Xydalba 500 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Xydalba 500 mg
Doziranje
Odrasli
Preporučena doza dalbavancina je 1500 mg primijenjena kao jednokratna infuzija u dozi od 1500 mg ili kao infuzija u dozi od 1000 mg nakon koje tjedan dana kasnije slijedi druga infuzija u dozi
od 500 mg (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Pedijatrijski bolesnici
Preporučena doza dalbavancina je jednokratna doza na temelju dobi i težine bolesnika.
Doza dalbavancina u pedijatrijskih bolesnika
| Dobna skupina | Doza (režim s jednokratnom dozom) |
| Od rođenja do manje od 6 godina | 22,5 mg/kg (najviše 1500 mg) |
| Od 6 do manje od 18 godina | 18 mg/kg (najviše 1500 mg) |
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze za odrasle i pedijatrijske bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 do 79 ml/min). Nije potrebno prilagođavanje doze za odrasle bolesnike koji se redovito liječe hemodijalizom (3 puta tjedno) i dalbavancin se može davati bez obzira na vrijeme hemodijalize.
U odraslih bolesnika s kroničnim oštećenjem funkcije bubrega čiji je klirens kreatinina < 30 ml/min i koji se ne liječe redovitom hemodijalizom, preporučena doza se smanjuje na 1000 mg dalbavancina primijenjenih kao jednokratna infuzija ili 750 mg nakon koje tjedan dana kasnije slijedi doza od
375 mg (vidjeti dio 5.2).
Nema dovoljno podataka za davanje preporuke o prilagodbi doze u bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 18 godina s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min/1,73 m2 i bolesnika u dobi od < 3 mjeseca s oštećenjem funkcije bubrega koje je definirano kao kreatinin u serumu ≥ 2 puta veći od gornje granice normale, ili izlučivanje urina < 0,5 ml/kg/h, ili potreba za dijalizom. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2, ali se ne može dati preporuka o doziranju.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze dalbavancina za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A). Pri propisivanju dalbavancina bolesnicima s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B & C) potreban je oprez, jer nema raspoloživih podataka za određivanje odgovarajućeg doziranja (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Intravenska primjena
Xydalba se mora rekonstituirati i nakon toga razrijediti prije primjene intravenskom infuzijom tijekom 30-minutnog razdoblja. Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Reakcije preosjetljivosti
Dalbavancin je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatom preosjetljivosti na ostale glikopeptide jer može doći do križne preosjetljivosti. Ako se pojavi alergijska reakcija na dalbavancin, potrebno je prekinuti primjenu lijeka i započeti odgovarajuću terapiju za alergijsku reakciju.
Proljev povezan s Clostridioides (prijašnji Clostridium) difficile
Kolitis i pseudomembranozni kolitis povezani s antibakterijskim lijekovima prijavljeni su pri primjeni gotovo svih antibiotika te mogu varirati u težini od blagih do po život opasnih. Stoga je važno uzeti u obzir tu dijagnozu u bolesnika u kojih se pojavi proljev za vrijeme ili neposredno nakon liječenja dalbavancinom (vidjeti dio 4.8). U takvim okolnostima, potrebno je razmotriti prestanak primjene dalbavancina i primjenu potpornih mjera zajedno s primjenom specifične terapije za Clostridioides (prijašnji Clostridium) difficile. Ti se bolesnici nikada ne smiju liječiti lijekovima koji smanjuju peristaltiku.
Reakcije povezane s infuzijom
Xydalba se primjenjuje intravenskom infuzijom u ukupnom trajanju od 30 minuta kako bi se smanjio rizik od reakcija povezanih s infuzijom. Brze intravenske infuzije glikopeptidnih antibakterijskih lijekova mogu uzrokovati reakcije, uključujući navale crvenila u gornjem dijelu tijela, urtikariju, svrbež i/ili osip. Prekid ili usporavanje infuzije može rezultirati prestankom ovih reakcija.
Oštećenje funkcije bubrega
Podaci o djelotvornosti i sigurnosti dalbavancina u bolesnika s klirensom kreatinina < 30 ml/min su ograničeni. Na temelju simulacija, potrebno je prilagođavanje doze za odrasle bolesnike s kroničnim oštećenjem funkcije bubrega čiji je klirens kreatinina < 30 ml/min i koji se ne liječe redovitom hemodijalizom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Nema dovoljno podataka za davanje preporuke o prilagodbi doze u bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 18 godina s klirensom kreatinina manjim od
30 ml/min/1,73 m2 i bolesnika u dobi od < 3 mjeseca s oštećenjem funkcije bubrega, koje je definirano kao kreatinin u serumu ≥ 2 puta veći od gornje granice normale, ili izlučivanje urina < 0,5 ml/kg/h, ili potreba za dijalizom.
Mješovite infekcije
Kad se kod mješovitih infekcija posumnja na gram-negativne bakterije, bolesnike također treba liječiti odgovarajućim antibakterijskim lijekovima protiv gram-negativnih bakterija (vidjeti dio 5.1).
Organizmi koji nisu osjetljivi na lijek
Primjena antibiotika može potaknuti prekomjerni rast mikroorganizama koji nisu osjetljivi na lijek. Ako se pojavi superinfekcija za vrijeme liječenja, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere.
Ograničenja kliničkih podataka
Podaci o sigurnosti i djelotvornosti dalbavancina kad se primjenjuje u više od dvije doze (u razmaku od jednog tjedna) su ograničeni. U glavnim ispitivanjima akutnih bakterijskih infekcija kože i kožnih struktura, vrste liječenih infekcija bile su ograničene samo na celulitis/erizipel, apscese i infekcije rana. Nema iskustva s dalbavancinom u liječenju teško imunokompromitiranih bolesnika.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Rezultati in vitro ispitivanja receptora (engl. receptor screening study) ne upućuju na vjerojatnu interakciju s drugim terapijskim metama ili potencijal za klinički relevantne farmakodinamičke interakcije (vidjeti dio 5.1).
Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija lijekova s dalbavancinom. Potencijal utjecaja drugih lijekova na farmakokinetiku dalbavancina.
Dalbavancin se ne metabolizira putem enzima CYP in vitro, stoga nije vjerojatno da istodobna primjena s induktorima ili inhibitorima CYP-a utječe na farmakokinetiku dalbavancina.
Nije poznato je li dalbavancin supstrat jetrenih transportera zaduženih za unos i efluks. Istodobna primjena s inhibitorima tih transportera može povećati izloženost dalbavancinu. Primjeri takvih inhibitora transportera su: pojačani inhibitori proteaze, verapamil, kinidin, itrakonazol, klaritromicin i ciklosporin.
Potencijal utjecaja dalbavancina na farmakokinetiku drugih lijekova.
Očekuje se nizak potencijal interakcije dalbavancina s lijekovima koji se metaboliziraju putem enzima CYP jer dalbavancin nije ni inhibitor ni induktor enzima CYP in vitro. Nema podataka o dalbavancinu kao inhibitoru CYP2C8.
Nije poznato je li dalbavancin inhibitor transportera. Ne može se isključiti povećana izloženost supstratima transportera osjetljivim na inhibiciju aktivnosti transportera, kao što su statini i digoksin, ako se primjenjuju u kombinaciji s dalbavancinom.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni dalbavancina u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Ne preporučuje se koristiti lijek Xydalba tijekom trudnoće, osim ako potencijalna očekivana korist jasno opravdava potencijalni rizik za plod.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se dalbavancin u majčino mlijeko. Međutim, dalbavancin se izlučuje u mlijeko štakora u laktaciji i mogao bi se izlučivati u majčino mlijeko u ljudi. Dalbavancin se peroralno ne apsorbira dobro; međutim, ne može se isključiti utjecaj na gastrointestinalnu ili oralnu floru dojenčeta. Potrebno je odlučiti da li nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti liječenje lijekom Xydalba uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama pokazala su smanjenu plodnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Xydalba može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, s obzirom na to da je kod malog broja bolesnika prijavljena omaglica (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
U kliničkim ispitivanjima faze 2/3, 2473 odrasla bolesnika primila su dalbavancin u obliku jednokratne infuzije od 1500 mg ili kao 1000 mg nakon čega je tjedan dana kasnije slijedila doza od 500 mg. Najčešće nuspojave koje su se pojavile u ≥ 1 % bolesnika liječenih dalbavancinom bile su mučnina (2,4 %), proljev (1,9 %) i glavobolja (1,3 %), te su uglavnom bile blage ili umjerene težine.
Tablični popis nuspojava (tablica 1)
Sljedeće su nuspojave identificirane u kliničkim ispitivanjima faze 2/3 s dalbavancinom. Nuspojave su klasificirane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Kategorije učestalosti proizlaze iz sljedeće konvencije: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).
Tablica 1.
| Klasifikacija organskih sustava | Često | Manje često | Rijetko |
| Infekcije i infestacije | vulvovaginalna gljivična infekcija, infekcija mokraćnog trakta, gljivična infekcija, kolitis uzrokovan bakterijom Clostridioides(prijašnji Clostridium) difficile, oralna kandidijaza | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | anemija, trombocitoza, eozinofilija, leukopenija, neutropenija | ||
| Poremećaji imunološkogsustava | anafilaktoidna reakcija | ||
| Poremećajimetabolizma i prehrane | smanjeni apetit | ||
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica | ||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | disgeuzija, omaglica | |
| Krvožilni poremećaji | navale crvenila, flebitis | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | kašalj | bronhospazam | |
| Poremećajiprobavnog sustava | mučnina, proljev | konstipacija, bol u abdomenu, dispepsija, nelagoda u abdomenu, povraćanje | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | pruritus, urtikarija, osip | ||
| Poremećaji reproduktivnogsustava i dojki | vulvovaginalni pruritus | ||
| Opći poremećaji ireakcije na mjestu primjene | reakcije povezane s infuzijom | ||
| Pretrage | povišena laktat-dehidrogenaza u krvi, povišena alanin aminotransferaza, povišena aspartat aminotransferaza, povišena mokraćna kiselina u krvi, poremećeni testovi funkcije jetre, povišene transaminaze, povišena alkalna fosfataza u krvi, povećan broj trombocita, povišena tjelesna temperatura, povišeni jetreni enzimi,povišena gama-glutamil transferaza |
Opis odabranih nuspojava
Nuspojave skupine lijekova
Ototoksičnost je povezana s primjenom glikopeptida (vankomicin i teikoplanin). Bolesnici koji primaju terapiju istodobno s ototoksičnim lijekom, kao što je aminoglikozid, mogu biti pod povećanim rizikom.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost dalbavancina procijenjena je u jednom kliničkom ispitivanju faze 3 koje je uključivalo 169 pedijatrijskih bolesnika u dobi od rođenja do manje od 18 godina s akutnom bakterijskom
infekcijom kože i kožnih struktura (ili sumnjom na ili potvrđenom sepsom ako su mlađi od 3 mjeseca) liječenih dalbavancinom (91 bolesnik liječen jednokratnom dozom dalbavancina i 78 bolesnika, svi u dobi od 3 mjeseca i stariji, liječeni režimom od dvije doze dalbavancina). Od tih 169 pedijatrijskih bolesnika, 58 su bili adolescenti (12 godina i stariji), 49 su bila djeca u dobi od 6 godina do manje od 12 godina, 35 su bila djeca u dobi od 2 godine do manje od 6 godina, 17 su bila djeca u dobi od
3 mjeseca do manje od 2 godine, a 10 je bilo mlađe od 3 mjeseca. Dodatno, u otvorenom farmakokinetičkom ispitivanju faze 1, jednokratna primjena dalbavancina procijenjena je u
8 bolesnika mlađih od 3 mjeseca. U ova dva klinička ispitivanja 18 djece bilo je mlađe od 3 mjeseca, uključujući 3 nedonoščadi i 5 novorođenčadi rođenih u terminu. Sveukupno, dobivena saznanja o sigurnosti dalbavancina u tih pedijatrijskih bolesnika bila su slična onima uočenima u odraslih.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V
Nisu dostupne specifične informacije o liječenju predoziranja dalbavancinom jer toksičnost koja ograničava dozu nije uočena u kliničkim ispitivanjima. U ispitivanjima faze 1, zdravi dobrovoljci primili su jednokratne doze do 1500 mg i kumulativne doze do 4500 mg tijekom razdoblja do
8 tjedana bez znakova toksičnosti ili laboratorijskih rezultata koji bi uzrokovali kliničku zabrinutost. U ispitivanjima faze 3 bolesnici su primili jednokratne doze do 1500 mg.
Liječenje predoziranja dalbavancinom sastoji se od promatranja i općih mjera potpore. Iako ciljani podaci u vezi primjene hemodijalize za liječenje predoziranja nisu dostupni, potrebno je napomenuti da je u ispitivanju faze 1 kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega hemodijalizom u roku od 3 sata uklonjeno manje od 6 % preporučene doze dalbavancina.
Farmakološka svojstva - Xydalba 500 mg
Farmakoterapijska skupina: antibakterijski lijekovi za sistemsku primjenu, glikopeptidni antibakterijski lijekovi, ATK oznaka: J01XA04.
Mehanizam djelovanja
Dalbavancin je baktericidni lipoglikopeptid.
Njegov mehanizam djelovanja na osjetljive gram-pozitivne bakterije uključuje prekid sinteze stanične stijenke vezanjem na terminalni D-alanil-D-alanin osnovnog peptida u nastajućem peptidoglikanu stanične stijenke, što sprječava unakrsno povezivanje (transpeptidaciju i transglikozilaciju) podjedinica disaharida i rezultira smrću bakterijske stanice.
Mehanizam rezistencije
Sve gram-negativne bakterije urođeno su rezistentne na dalbavancin.
Rezistencija na dalbavancin kod Staphylococcus spp. i Enterococcus spp. posredovana je s VanA, genotipom koji rezultira modifikacijom ciljnog peptida u nastajućoj staničnoj stijenci. Na temelju in vitro ispitivanja, na aktivnost dalbavancina ne utječu druge skupine gena rezistencije na vankomicin.
MIK vrijednosti dalbavancina više su za stafilokoke umjereno osjetljive na vankomicin (VISA) nego za sojeve potpuno osjetljive na vankomicin. Ako izolati s višim MIK-om dalbavancina predstavljaju stabilne fenotipove i koreliraju s rezistencijom na druge glikopeptide, tada bi vjerojatan mehanizam mogao biti porast broja glikopeptidnih ciljeva u nastajućem peptidoglikanu.
Križna rezistencija između dalbavancina i drugih skupina antibiotika nije primijećena u in vitro
ispitivanjima. Rezistencija na meticilin ne utječe na aktivnost dalbavancina. Interakcije s drugim antibakterijskim lijekovima
U in vitro ispitivanjima, nije primijećen antagonizam između dalbavancina i drugih antibiotika koji se često primjenjuju (npr. cefepim, ceftazidim, ceftriakson, imipenem, meropenem, amikacin, aztreonam, ciprofloksacin, piperacilin/tazobaktam i trimetoprim/sulfametoksazol) kad su ispitivani na 12 vrsti gram-negativnih patogena (vidjeti dio 4.5).
Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti
Kriterije za tumačenje minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) pri ispitivanju osjetljivosti utvrdio je European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) za dalbavancin, a navedeni su ovdje: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD)
Baktericidna aktivnost protiv stafilokoka in vitro ovisno je o vremenu pri serumskim koncentracijama dalbavancina sličnim onima dobivenim pri preporučenim dozama u ljudi. In vivo odnos farmakokinetike i farmakodinamike dalbavancina za S. aureus ispitivan je pomoću neutropenijskog modela infekcije na životinjama. To je pokazalo da antibakterijska aktivnost dalbavancina, kako se čini, najbolje korelira s omjerom površine ispod krivulje koncentracije i vremena za nevezani lijek u plazmi prema minimalnoj inhibitornoj koncentraciji (fAUC/MIK).
Klinička djelotvornost protiv specifičnih patogena
Djelotvornost je dokazana u kliničkim ispitivanjima protiv patogena navedenih za akutne bakterijske infekcije kože i kožnih struktura koji su bili osjetljivi na dalbavancin in vitro:
-
Staphylococcus aureus
-
Streptococcus pyogenes
-
Streptococcus agalactiae
-
Streptococcus dysgalactiae
-
skupina Streptococcus anginosus (uključujući S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus)
Antibakterijska aktivnost protiv drugih relevantnih patogena
Klinička djelotvornost nije ustanovljena protiv sljedećih patogena iako in vitro ispitivanja upućuju na to da su možda osjetljivi na dalbavancin u odsustvu stečenih mehanizama rezistencije:
-
streptokoki skupine G
-
Clostridium perfringens
-
Peptostreptococcus spp.
Pedijatrijska populacija
Lijek Xydalba je procijenjen u pedijatrijskih bolesnika u dobi od rođenja do < 18 godina s akutnom bakterijskom infekcijom kože i kožnih struktura, ili sumnjom na ili potvrđenom sepsom ako su mlađi od 3 mjeseca, u jednom otvorenom, randomiziranom, usporednim lijekom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze 3. Ispitivanje je uključivalo 169 bolesnika liječenih dalbavancinom (91 bolesnik liječen jednom dozom dalbavancina i 78 bolesnika, svi u dobi od 3 mjeseca i stariji, liječenih režimom od dvije doze dalbavancina) i 30 bolesnika liječenih usporednim lijekom. Sedam od 10 uključenih bolesnika mlađih od 3 mjeseca imalo je sumnju na ili potvrđenu sepsu. Primarni cilj bio je procijeniti sigurnost i podnošljivost dalbavancina, a sekundarni ciljevi uključivali su procjenu djelotvornosti i farmakokinetike. Djelotvornost je bila deskriptivna mjera ishoda. Stopa kliničkog izlječenja pri TOC (engl. test of cure, TOC) kontroli (mITT) bila je 95,2 % (79/83) u skupini s jednokratnom dozom dalbavancina, 97,3 % (72/74) u skupini s dvije doze dalbavancina i 100 % (30/30) u usporednoj skupini.
Farmakokinetika dalbavancina opisana je u zdravih ispitanika, bolesnika i posebnih populacija. Sistemska izloženost dalbavancinu proporcionalna je dozi nakon jednokratnih doza u rasponu od
140 do 1120 mg, što ukazuje na linearnu farmakokinetiku dalbavancina. Nije primijećena akumulacija dalbavancina nakon višestrukih intravenskih infuzija primijenjenih jednom tjedno u trajanju do
8 tjedana (1000 mg prvi dan, nakon čega je slijedilo do 7 tjednih doza od 500 mg) u zdravih odraslih osoba.
Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije (t1/2) iznosila je 372 (raspon 333 do 405) sata. Farmakokinetiku dalbavancina najbolje opisuje model s tri odjeljka (α i β faze distribucije nakon čega slijedi faza terminalne eliminacije). Tako se distribucijski poluvijek (t1/2β), koji čini većinu klinički relevantnog profila koncentracija-vrijeme nalazi u rasponu od 5 do 7 dana i u skladu je s doziranjem jednom tjedno.
Procijenjeni farmakokinetički parametri dalbavancina nakon primjene režima s dvije doze i režima s jednokratnom dozom prikazani su u tablici 2. u nastavku.
Tablica 2.
Srednje vrijednosti (SD) farmakokinetičkih parametara dalbavancina za odrasle određenih analizom populacijske farmakokinetike1
| Parametar | Režim s dvije doze2 | Režim s jednokratnom dozom3 |
| Cmax (mg/l) | 1. dan: 281 (52) | 1. dan: 411 (86) |
| 8. dan: 141 (26) | ||
| AUC0-dan14 (mg•h/l) | 18 100 (4600) | 20 300 (5300) |
| CL (l/h) | 0,048 (0,0086) | 0,049 (0,0096) |
1 Izvor: DAL-MS-01.
2 1000 mg 1. dan + 500 mg 8. dan; ispitanici u ispitivanju DUR001-303 s PK uzorkom koji se mogao ocijeniti.
3 1500 mg; ispitanici u ispitivanju DUR001-303 s PK uzorkom koji se mogao ocijeniti.
Krivulja ovisnosti koncentracije dalbavancina u plazmi o vremenu nakon režima s dvije doze odnosno režima s jednokratnom dozom prikazana je na slici 1.
Slika 1. Koncentracije dalbavancina u plazmi u odnosu na vrijeme u tipičnog odraslog bolesnika s bakterijskom infekcijom kože i kožnih struktura (simulacija pomoću populacijskog
Režim
400
1000 mg 1. dana + 500 mg 8. dana
300
200
100
0
1
8
Vrijeme (dani)
15
1500 mg 1. dana
Koncentracija dalbavancina (mg/l)
farmakokinetičkog modela) za režim s jednokratnom dozom i režim s dvije doze.
Distribucija
Klirens i volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih ispitanika usporedivi su s onima u bolesnika s infekcijom. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je sličan volumenu izvanstanične tekućine. Dalbavancin se reverzibilno veže na proteine ljudske plazme, prvenstveno na albumin. Vezanje dalbavancina na proteine plazme iznosi 93 % i ne mijenja se kao funkcija koncentracije lijeka, bubrežne ili jetrene insuficijencije. Nakon jednokratne intravenske doze od
1000 mg u zdravih dobrovoljaca AUC u tekućini u mjehurićima na koži (vezani i nevezani dalbavancin) iznosio je oko 60 % AUC-a plazme 7. dan nakon primjene doze.
Biotransformacija
Metaboliti u ljudskoj plazmi nisu uočeni u značajnim količinama. Metaboliti hidroksidalbavancin
i manozil aglikon otkriveni su u urinu (< 25 % od primijenjene doze). Metabolički putovi odgovorni za stvaranje tih metabolita nisu identificirani; međutim, zahvaljujući relativno malom doprinosu metabolizma ukupnoj eliminaciji dalbavancina, ne očekuju se interakcije lijekova putem inhibicije ili indukcije metabolizma dalbavancina. Hidroksidalbavancin i manozil aglikon pokazali su značajno slabiju antibakterijsku aktivnost u usporedbi s dalbavancinom.
Eliminacija
Nakon primjene jednokratne doze od 1000 mg zdravim ispitanicima, prosječno je 19 % do 33 % primijenjene doze dalbavancina izlučeno u urinu u obliku dalbavancina, a 8 % do 12 % u obliku metabolita hidroksidalbavancina. Oko 20 % primijenjene doze je izlučeno u stolici.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika dalbavancina procijenjena je u 28 odraslih ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega i u 15 podudarnih kontrolnih ispitanika s normalnom funkcijom bubrega. Nakon jednokratne doze od 500 mg ili 1000 mg dalbavancina, srednja vrijednost klirensa u plazmi (CLT) smanjena je 11 %, 35 %, i 47 % u ispitanika s blagim (CLCR 50 – 79 ml/min), umjerenim (CLCR 30 – 49 ml/min) odnosno teškim (CLCR < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Srednja vrijednost AUC-a u ispitanika s klirensom
kreatinina < 30 ml/min je bila otprilike dvaput veća. Klinički značaj smanjenja srednje vrijednosti CLT u plazmi i povezano povećanje AUC0-∞ uočeno u ovim farmakokinetičkim ispitivanjima dalbavancina u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega nije ustanovljen. Farmakokinetika dalbavancina u ispitanika u završnom stadiju bolesti bubrega u kojih se redovito provodi hemodijaliza (3 puta tjedno) bila je slična onoj uočenoj u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, te se manje od 6 % primijenjene doze ukloni nakon 3 sata hemodijalize. Za upute o doziranju u odraslih ispitanika s oštećenjem funkcije bubrega vidjeti dio 4.2.
Nema dovoljno podataka za davanje preporuke o prilagodbi doze u bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 18 godina s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min/1,73 m2. Bolesnici u dobi od < 3 mjeseca s oštećenjem funkcije bubrega, koje je definirano kao kreatinin u serumu ≥ 2 puta veći od gornje granice normale, ili izlučivanje urina < 0,5 ml/kg/h, ili potreba za dijalizom, bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Za 18 pedijatrijskih bolesnika u dobi od < 3 mjeseca koji su bili uključeni u klinička ispitivanja, raspon normaliziranog klirensa kreatinina (na temelju Schwartzove jednadžbe) bio je od 34 do 118 ml/min/1,73 m2. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici u pedijatrijskih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. Predviđena srednja vrijednost AUC-a dalbavancina za pedijatrijske ispitanike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR ≤ 30 ml/min/1,73 m2) bila je približno 13 – 30 % viša u usporedbi s pedijatrijskim bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega liječenih istom dozom, na temelju populacijskog farmakokinetičkog modeliranja.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika dalbavancina procijenjena je u 17 ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre i uspoređena je s 9 podudarnih zdravih ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Srednja vrijednost AUC-a bila je nepromijenjena u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. Međutim, srednja vrijednost AUC-a smanjena je za 28 % kod ispitanika s umjerenim, odnosno 31 % kod ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Uzrok i klinički značaj smanjene izloženosti kod ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre nisu poznati. Za upute o doziranju u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre vidjeti dio 4.2.
Spol
Nisu uočene klinički značajne razlike povezane sa spolom u farmakokinetici dalbavancina u zdravih ispitanika ili bolesnika s infekcijom. Nije potrebno prilagođavanje doze na temelju spola.
Starije osobe
Farmakokinetika dalbavancina nije se značajno mijenjala s dobi; prema tome, nije potrebno prilagođavanje doze na temelju dobi (vidjeti dio 4.2). Iskustvo s dalbavancinom kod starijih osoba je ograničeno: 276 bolesnika u dobi od ≥ 75 godina bilo je uključeno u klinička ispitivanja faze 2/3, od kojih je 173 primilo dalbavancin. Bolesnici u dobi do 93 godine starosti bili su uključeni u klinička ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika dalbavancina procijenjena je u 219 pedijatrijskih bolesnika [u dobi od 4 dana do 17 godina, uključujući nedonoščad (gestacijska dob od 32 do < 37 tjedana; n = 3) i novorođenčad u
terminu (gestacijska dob od 37 do 40 tjedana; n = 5)]. Modelom predviđena srednja vrijednost AUC0-120h dalbavancina u plazmi u nedonoščadi pri rođenju (gestacijska dob od 32 tjedna do < 37 tjedana) iznosila je približno 62 % vrijednosti u odraslih bolesnika, dok je vrijednost AUC0-120h u starijim pedijatrijskim skupinama bila 84 % – 96 % vrijednosti u odraslih bolesnika. Međutim, u svim pedijatrijskim dobnim skupinama, postotak bolesnika koji su postigli farmakokinetičko/farmakodinamičke ciljeve povezane s in vivo aktivnosti lijeka bio je iznad 90 % za MIK-ove do 0,5 mg/l.
Tablica 3.
| Paramet Nedonoš Novorođear če nče u | Mlađe dojenče | Dojenče | Mlađe dijete | Dijete | Adolesce nt | Odrasli |
| Dobni GD 26 – Rođenje –<37 tjeda | 1 mjesec – | 3 mjesec a – | 2 godine – | 6 godina – | 12 godin a – | ≥ 18 godi |
| raspon na 1 mjesec | < 3 mjeseca | < 2 godine | < 6 godina | < 12 godina | < 18 godina | na |
Doza 22,5 mg/ kg
22,5 mg/kg 22,5 mg/
kg
22,5 mg/ kg
22,5 mg/ kg
18 mg/kg 18 mg/kg 1500 mg
| Cmax 228 (88)(mg/l) | 305 (130) | 305 (130) | 306(130) | 303(130) | 258 (110) | 250 (110) | 417 (110) |
| AUC0- 6480 | 8930 | 9040 | 9470 | 10 100 | 8850 | 9030 | 10 500 |
| 120h (2000) | (2900) | (3000) | (3100) | (3300) | (2900) | (3100) | (3100) |
(mg•h/l)
1 Izvor: DAL-MS-03.
