Breyanzi 1,1 ‒ 70 × 10 6stanica/ml / 1,1 ‒ 70 × 10 stanica/ml disperzija za infuziju

Lijek Breyanzi indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s difuznim B-velikostaničnim limfomom (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), B-staničnim limfomom visokog stupnja (engl. high grade B-cell lymphoma, HGBCL), primarnim medijastinalnim B-velikostaničnim limfomom

(engl. primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) ili folikularnim limfomom stupnja 3B (FL3B) u kojih je unutar 12 mjeseci od završene prve linije kemoimunoterapije došlo do relapsa ili koji su na nju refraktorni.

Lijek Breyanzi indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om, PMBCL-om i FL3B-om nakon dvije ili više linija sistemske terapije.

Lijek Breyanzi indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom (FL) nakon dvije ili više linija sistemske terapije.

Lijek Breyanzi indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom plaštenih stanica (engl. mantle cell lymphoma, MCL) nakon najmanje dvije linije sistemske terapije uključujući inhibitor Brutonove tirozin kinaze (BTK).

Breyanzi se mora primjenjivati u specijaliziranoj zdravstvenoj ustanovi.

Liječenje treba započeti pod vodstvom i nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju zloćudnih hematoloških bolesti, osposobljenog za primjenu i vođenje liječenja bolesnika koji primaju lijek Breyanzi.

Prije infuzije lijeka Breyanzi mora biti dostupna najmanje 1 doza tocilizumaba po bolesniku u slučaju sindroma otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS), kao i oprema za hitne slučajeve. Zdravstvena ustanova mora imati pristup dodatnoj dozi tocilizumaba unutar 8 sati od svake prethodne doze. U iznimnom slučaju kada tocilizumab nije dostupan zbog nestašice koja je navedena u popisu nestašica Europske agencije za lijekove, prije infuzije moraju biti dostupne druge odgovarajuće mjere liječenja CRS-a umjesto tocilizumaba.

Doziranje

Lijek Breyanzi namijenjen je za autolognu primjenu (vidjeti dio 4.4).

Liječenje čini jedna doza za infuziju koja sadrži disperziju CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica za infuziju u jednoj ili više bočica.

Ciljana doza je 100 × 10⁶ CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica (sastoji se od staničnih komponenti CD4+ i CD8+ u ciljanom omjeru 1 : 1) u rasponu od 44 do 120 × 10⁶ CAR-pozitivnih vijabilnih

T-stanica. Dodatne informacije o dozi potrebno je potražiti u popratnom certifikatu koji dokazuje da infuzija ispunjava zahtjeve odobrenja za puštanje u promet (RfIC).

Dostupnost lijeka Breyanzi mora se potvrditi prije početka kemoterapije za limfocitnu depleciju.

Prije primjene kemoterapije za limfocitnu depleciju i primjene lijeka Breyanzi, u bolesnika je potrebno ponoviti kliničku procjenu kako bi se potvrdilo da nema razloga za odgodu terapije (vidjeti dio 4.4).

Kondicioniranje prije terapije (kemoterapija za limfocitnu depleciju)

Kemoterapija za limfocitnu depleciju, koja se sastoji od 300 mg/m² ciklofosfamida na dan i 30 mg/m² fludarabina na dan, primjenjuje se intravenski tijekom tri dana. Za informacije o prilagodbi doze kod oštećenja funkcije bubrega vidjeti informacije o propisivanju za fludarabin i ciklofosfamid.

Breyanzi se primjenjuje 2 do 7 dana nakon završetka kemoterapije za limfocitnu depleciju.

Ako je između završene kemoterapije za limfocitnu depleciju i infuzije lijeka Breyanzi proteklo više od 2 tjedna, bolesnika je potrebno ponovno podvrgnuti kemoterapiji za limfocitnu depleciju prije nego što primi infuziju (vidjeti dio 4.4).

Premedikacija

Preporučuje se da se premedikacija paracetamolom i difenhidraminom (25 ‒ 50 mg intravenski ili peroralno) ili nekim drugim H1-antihistaminikom primijeni 30 do 60 minuta prije infuzije lijeka Breyanzi kako bi se smanjila mogućnost pojave reakcije na infuziju.

Treba izbjegavati profilaktičku primjenu sistemskih kortikosteroida, jer njihova primjena može utjecati na aktivnost lijeka Breyanzi (vidjeti dio 4.4).

Praćenje nakon infuzije

• Tijekom prvog tjedna nakon infuzije bolesnike je potrebno nadzirati 2 ‒ 3 puta zbog mogućih znakova i simptoma CRS-a, neuroloških događaja i drugih toksičnosti. Pri prvoj pojavi znakova ili simptoma CRS-a i/ili neuroloških događaja, liječnici trebaju razmotriti potrebu za hospitalizacijom.

• O učestalosti praćenja nakon prvog tjedna odlučuje liječnik, a praćenje se treba nastaviti još

  najmanje 2 tjedna nakon infuzije.

• Bolesnike treba uputiti da ostanu u blizini specijalizirane zdravstvene ustanove još najmanje 2 tjedna nakon infuzije.

  Posebne populacije

  Bolesnici s infekcijom virusom humane imunodeficijencije (HIV), virusom hepatitisa B (HBV) i virusom hepatitisa C (HCV)

  Nema kliničkog iskustva s bolesnicima s aktivnom infekcijom HIV-om, HBV-om ili HCV-om.

  Probir na HIV, aktivni HBV i aktivni HCV mora se provesti prije prikupljanja stanica za proizvodnju. Materijal prikupljen leukaferezom od bolesnika s aktivnom infekcijom HIV-om ili aktivnom infekcijom HCV-om neće se prihvatiti za proizvodnju (vidjeti dio 4.4).

  Oštećenje bubrežne funkcije

  Nema kliničkog iskustva s bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina

  ≤ 30 ml/min).

  Starije osobe

  Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika starijih od 65 godina.

  Pedijatrijska populacija

  Sigurnost i djelotvornost lijeka Breyanzi u djece i adolescenata u dobi ispod 18 godina nisu još ustanovljene.

  Način primjene

  Breyanzi je samo za intravensku primjenu.

  Priprema lijeka Breyanzi

  Prije odmrzavanja bočica mora se potvrditi da identitet bolesnika odgovara jedinstvenim identifikacijskim oznakama bolesnika na pošiljci, vanjskoj kutiji i certifikatu koji dokazuje da infuzija ispunjava zahtjeve odobrenja za puštanje u promet (RfIC). Ukupni broj bočica koji je potrebno primijeniti također mora biti potvrđen specifičnim informacijama o bolesniku na certifikatu koji dokazuje da infuzija ispunjava zahtjeve odobrenja za puštanje u promet (RfIC) (vidjeti dio 4.4). Tvrtku treba odmah kontaktirati u slučaju neslaganja podataka na naljepnicama s identifikacijskim oznakama bolesnika.

  Primjena

• NEMOJTE upotrijebiti filtar za leukodepleciju.

• Prije infuzije i tijekom razdoblja oporavka osigurajte dostupnost tocilizumaba i opreme za hitnu pomoć, ili odgovarajućeg zamjenskog lijeka u iznimnom slučaju kada tocilizumab nije dostupan zbog nestašice koja je navedena u popisu nestašica Europske agencije za lijekove.

• Provjerite podudara li se bolesnikov identitet s identifikacijskim oznakama bolesnika na naljepnici štrcaljke priloženoj uz certifikat koji dokazuje da infuzija ispunjava zahtjeve odobrenja za puštanje u promet (RfIC).

• Nakon što se komponente lijeka Breyanzi uvuku u štrcaljke, primijenite ih što prije. Ukupno vrijeme između vađenja iz zamrzivača i primjene bolesniku ne smije biti dulje od 2 sata.

Detaljne upute o pripremi, primjeni, mjerama koje je potrebno poduzeti u slučaju nehotičnog izlaganja i zbrinjavanju lijeka Breyanzi potražite u dijelu 6.6.

Preosjetljivost na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Potrebno je razmotriti kontraindikacije kemoterapije za limfocitnu depleciju.

Sljedivost

Moraju se primjenjivati zahtjevi u pogledu sljedivosti lijekova za naprednu terapiju koji se temelje na stanicama. Kako bi se poboljšala sljedivost, naziv lijeka, broj serije i ime liječenog bolesnika moraju se čuvati tijekom razdoblja od 30 godina nakon isteka roka valjanosti lijeka.

Autologna primjena

Lijek Breyanzi namijenjen je isključivo za autolognu primjenu i ni u kojem slučaju ne smije se primijeniti drugim bolesnicima. Lijek Breyanzi ne smije se primijeniti ako informacije na

naljepnicama lijeka i certifikatu koji dokazuje da infuzija ispunjava zahtjeve odobrenja za puštanje u promet (RfIC) ne odgovaraju identitetu bolesnika.

Razlozi za odgodu liječenja

Zbog rizika povezanih s liječenjem lijekom Breyanzi, infuziju treba odgoditi ako bolesnik ima neko od sljedećih stanja:

• neriješene ozbiljne štetne događaje (naročito plućne događaje, srčane događaje ili hipotenziju) uključujući one nakon prethodnih kemoterapija

• aktivne nekontrolirane infekcije ili upalne poremećaje

• aktivnu bolest transplantata protiv primatelja (engl. graft-versus-host disease, GVHD).

  U slučaju odgođene infuzije lijeka Breyanzi, vidjeti dio 4.2. Doniranje krvi, organa, tkiva i stanica

  Bolesnici liječeni lijekom Breyanzi ne smiju donirati krv, organe, tkiva ili stanice za transplantaciju. Limfom središnjeg živčanog sustava (SŽS-a)

  Nema iskustva s primjenom lijeka Breyanzi u bolesnika s primarnim limfomom SŽS-a. Postoji ograničeno kliničko iskustvo s primjenom lijeka Breyanzi u liječenju sekundarnog limfoma SŽS-a (vidjeti dio 5.1).

  Prethodno liječenje anti-CD19 terapijom

  Postoji ograničeno kliničko iskustvo s lijekom Breyanzi u bolesnika koji su već bili izloženi

  anti-CD19 terapiji (vidjeti dio 5.1). Dostupni su ograničeni klinički podaci o CD19-negativnim bolesnicima koji su liječeni lijekom Breyanzi. Bolesnici u kojih se imunohistokemijskom analizom ustanovi negativan status CD19 ipak mogu izražavati CD19. Potrebno je razmotriti potencijalne rizike i koristi povezane s primjenom lijeka Breyanzi u CD19-negativnih bolesnika.

  Sindrom otpuštanja citokina

  Nakon infuzije lijeka Breyanzi može se razviti sindrom otpuštanja citokina (CRS), uključujući smrtonosne ili životno opasne reakcije. U bolesnika koji su prethodno primili jednu liniju terapije za liječenje B-velikostaničnog limfoma (engl. large B-cell lymphoma, LBCL), medijan vremena do nastupa CRS-a bio je 4 dana (raspon: od 1 do 63 dana, s gornjom granicom zbog početka CRS-a, bez vrućice, zabilježenog u jednog bolesnika). U bolesnika koji su prethodno primili dvije ili više linija terapije za liječenje LBCL-a, medijan vremena do nastupa CRS-a bio je 4 dana (raspon: od 1 do

  14 dana). U bolesnika koji su prethodno primili lijek Breyanzi za liječenje FL-a, medijan vremena do nastupa CRS-a bio je 6 dana (raspon: od 1 do 17 dana). U bolesnika koji su prethodno primili lijek Breyanzi za liječenje MCL-a, medijan vremena do nastupa CRS-a bio je 4 dana (raspon: od 1 do

  10 dana). Neki stupanj CRS-a razvio se u manje od polovice bolesnika liječenih lijekom Breyanzi (vidjeti dio 4.8).

  U kliničkim je ispitivanjima veliko tumorsko opterećenje prije infuzije lijeka Breyanzi bilo povezano s većom incidencijom CRS-a.

  Za liječenje CRS-a nakon infuzije lijeka Breyanzi primijenjeni su tocilizumab i/ili kortikosteroid (vidjeti dio 4.8).

  Praćenje i liječenje CRS-a

  CRS treba identificirati na temelju kliničke prezentacije. Bolesnike treba procijeniti i liječiti zbog drugih uzroka vrućice, hipoksije i hipotenzije.

  Prije infuzije lijeka Breyanzi, na mjestu liječenja mora biti dostupna najmanje jedna doza tocilizumaba po bolesniku. Zdravstvena ustanova mora imati pristup dodatnoj dozi tocilizumaba unutar 8 sati od svake prethodne doze. U iznimnom slučaju kada tocilizumab nije dostupan zbog nestašice koja je navedena u popisu nestašica Europske agencije za lijekove, zdravstvena ustanova mora imati pristup drugim odgovarajućim mjerama liječenja CRS-a umjesto tocilizumaba. Tijekom prvog tjedna nakon infuzije lijeka Breyanzi, bolesnike je potrebno nadzirati 2 – 3 puta u specijaliziranoj zdravstvenoj ustanovi zbog znakova i simptoma CRS-a. O učestalosti praćenja nakon prvog tjedna odlučuje liječnik, a praćenje se treba nastaviti još najmanje 2 tjedna nakon infuzije. Bolesnike i njegovatelje treba obavijestiti o mogućoj pojavi kasnog oblika CRS-a te ih uputiti da odmah potraže hitnu liječničku pomoć ako se pojave bilo kakvi znakovi ili simptomi CRS-a.

  Pri prvim znakovima CRS-a potrebno je uvesti potporno liječenje, liječenje tocilizumabom ili tocilizumabom i kortikosteroidima, kako je navedeno u tablici 1. Breyanzi se nastavlja ekspandirati i nakon primjene tocilizumaba i kortikosteroida (vidjeti dio 5.2).

  U bolesnika u kojih se pojavi CRS, treba pažljivo nadzirati rad srca i organa sve dok se simptomi ne povuku. Kod teškog ili po život opasnog CRS-a, treba razmotriti nadzor na razini jedinice intenzivne njege i potpornu terapiju.

  U bolesnika s teškim CRS-om ili CRS-om koji ne odgovara na terapiju, potrebno je razmotriti procjenu na hemofagocitnu limfohistiocitozu / sindrom aktivacije makrofaga (engl. haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS). Liječenje HLH/MAS-a provodi se prema smjernicama ustanove.

  U slučaju sumnje na istodobnu neurološku toksičnost tijekom CRS-a, primijenite:

• kortikosteroide u skladu s agresivnijom intervencijom za liječenje prema stupnju CRS-a i

  neurološke toksičnosti kako je navedeno u tablicama 1 i 2

• tocilizumab prema opisu za stupanj CRS-a u tablici 1

• lijek protiv napadaja prema stupnju neurološke toksičnosti u tablici 2.

  Tablica 1: Stupnjevi CRS-a i smjernice za liječenje

  Stupanj CRS-aa	Tocilizumab	Kortikosteroidib
  1. stupanjVrućica	Ako nastupi kada je od infuzije prošlo 72 sata ili više, liječiti simptomatski.Ako je od infuzije prošlo manje od 72 sata, razmotriti primjenu tocilizumaba u dozi od 8 mg/kgi.v. tijekom 1 sata (ne smije prelaziti 800 mg).	Ako nastupi kada je od infuzije prošlo 72 sata ili više, liječiti simptomatski.Ako je od infuzije prošlo manje od 72 sata, razmotriti primjenu deksametazona u dozi od 10 mg i.v. svaka24 sata.

  Stupanj CRS-aa	Tocilizumab	Kortikosteroidib
  2. stupanjSimptomi zahtijevaju i reagiraju na umjerenu intervenciju.Vrućica, potreba za kisikom manja od 40% frakcije udahnutog kisika (engl. fraction of inspired oxygen, FiO2) ili hipotenzija koja reagira na tekućine ili nisku dozu jednog vazopresora, ili toksičnost organa 2. stupnja.	Primijeniti tocilizumab u dozi od 8 mg/kg i.v. tijekom 1 sata (ne smije prelaziti 800 mg).	Ako je od infuzije prošlo 72 sata ili više, razmotriti primjenu deksametazona u dozi od 10 mg i.v. svakih 12 ‒ 24 sata.Ako je od infuzije prošlo manje od 72 sata, primijeniti deksametazon u dozi od10 mg i.v. svakih 12 ‒ 24 sata.
  	Ako nema poboljšanja unutar 24 sata ili dođe do brze progresije, ponoviti primjenu tocilizumaba i povećati dozu i učestalost primjene deksametazona (10 ‒ 20 mg i.v. svakih 6 do 12 sati).Ako nema poboljšanja ili se nastavi brza progresija, primijeniti maksimalnu dozu deksametazona, prijeći na visoku dozu od2 mg/kg metilprednizolona, ako je potrebno. Nakon 2 doze tocilizumaba, razmotriti alternativne imunosupresive. Nemojte prelaziti 3 doze tocilizumaba u 24 sata ili ukupno 4 doze.
  3. stupanjSimptomi zahtijevaju i reagiraju na agresivnu intervenciju.Vrućica, potreba za kisikom veća ili jednaka 40% FiO2 ili hipotenzija koja zahtijeva visoku dozu ili više vazopresora ili toksičnost organa3. stupnja ili transaminitis 4. stupnja.	Kao za 2. stupanj	Primijeniti deksametazon10 mg i.v. svakih 12 sati.
  	Ako nema poboljšanja unutar 24 sata ili dođe do brze progresije CRS-a, povećati dozu tocilizumaba i kortikosteroida kao za2. stupanj.
  4. stupanjSimptomi opasni za život.Potrebna ventilacijska potpora ili kontinuirana venovenska hemodijaliza (engl. continuous veno-venous haemodialysis, CVVHD) ili toksičnost organa 4. stupnja (osim transaminitisa).	Kao za 2. stupanj	Primijeniti deksametazon u dozi od 20 mg i.v. svakih6 sati.
  	Ako nema poboljšanja unutar 24 sata ili dođe do brze progresije CRS-a, povećati dozu tocilizumaba i kortikosteroida kao za2. stupanj.

  a Lee i sur., 2014.

  b Ako se započne terapija kortikosteroidima, nastaviti s primjenom najmanje 3 doze ili do potpunog povlačenja simptoma i razmotriti postupno sniženje doze.

  Neurološke nuspojave

  Nakon liječenja lijekom Breyanzi, neurološke toksičnosti, uključujući sindrom neurotoksičnosti povezane s imunosnim efektorskim stanicama (engl. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), koji može biti smrtonosan ili životno opasan, razvile su se istodobno s CRS-om, nakon povlačenja CRS-a ili u odsutnosti CRS-a. U bolesnika koji su prethodno primili jednu liniju terapije za liječenje LBCL-a, medijan vremena do nastupa prvog događaja bio je 8 dana (raspon: od 1 do 63 dana), u bolesnika koji su prethodno primili dvije ili više linija terapije za liječenje LBCL-a medijan vremena do nastupa prvog događaja iznosio 9 dana (raspon: od 1 do 66 dana), dok je u bolesnika koji su prethodno primili lijek Breyanzi za liječenje FL-a medijan vremena do nastupa prvog događaja iznosio 8 dana (raspon: od 4 do 16 dana), a u bolesnika koji su prethodno primili Breyanzi za liječenje MCL-a, medijan vremena do nastupa prvog događaja iznosio je 8 dana (raspon: od 1 do

  25 dana). Najčešći neurološki simptomi uključivali su encefalopatiju, tremor, afaziju, delirij, omaglicu i glavobolju (vidjeti dio 4.8).

  Praćenje i liječenje neuroloških toksičnosti

  Nakon infuzije bolesnike je potrebno nadzirati 2 – 3 puta tijekom prvog tjedna u specijaliziranoj zdravstvenoj ustanovi zbog znakova i simptoma neuroloških toksičnosti. O učestalosti praćenja nakon prvog tjedna odlučuje liječnik, a praćenje se treba nastaviti još najmanje 2 tjedna nakon infuzije.

  Bolesnike i njegovatelje treba obavijestiti o mogućoj pojavi kasnog oblika neuroloških toksičnosti te ih uputiti da odmah potraže hitnu liječničku pomoć ako se pojave bilo kakvi znakovi ili simptomi neuroloških toksičnosti.

  Ako se sumnja na neurološku toksičnost, treba je liječiti prema preporukama iz tablice 2. Potrebno je isključiti druge uzroke neuroloških simptoma, uključujući vaskularne događaje. Za teške ili životno opasne neurološke toksičnosti treba osigurati intenzivnu potpornu terapiju.

  U slučaju sumnje na istodobni CRS tijekom reakcije neurološke toksičnosti, primijenite:

• kortikosteroide u skladu s agresivnijom intervencijom za liječenje prema stupnju CRS-a i

  neurološke toksičnosti kako je navedeno u tablicama 1 i 2

• tocilizumab prema opisu za stupanj CRS-a u tablici 1

• lijek protiv napadaja prema stupnju neurološke toksičnosti u tablici 2.

Tablica 2: Smjernice za određivanje stupnja i liječenje neurološke toksičnosti (NT) / uključujući ICANS

1. stupanj*

   • bilo koji klinički napadaj, žarišni ili generalizirani, koji se brzo povlači ili

   • nekonvulzivni napadaji na EEG-u koji se povlače uz intervenciju

1. stupanj*

   • bolesnik se ne budi ili se budi samo na grube ili opetovane taktilne podražaje ili

   • stupor ili koma

   • dugotrajan, po život opasan napadaj (> 5 min)

   • opetovani klinički napadaji ili električna izbijanja između kojih nema povrata u početno stanje

   • duboka žarišna motorička slabost, kao što su hemipareza ili parapareza

   • difuzni edem mozga na snimkama živčanog sustava ili

   • položaj decerebracije ili dekortikacije ili

   • pareza šestog moždanog živca ili

   • edem papile ili

   • Cushingova trijada.

EEG = elektroencefalogram; ICE = encefalopatija povezana s imunosnim efektorskim stanicama.

*NCI CTCAE ili ASTCT/ICANS kriteriji za stupnjevanje neuroloških toksičnosti

a Liječenje se određuje prema najtežem događaju koji se ne može pripisati nijednom drugom uzroku.

b Ako se bolesnik može probuditi i podvrgnuti procjeni ICE-a, treba procijeniti sljedeće: orijentaciju (bolesnik zna koja je godina i mjesec te u kojem se gradu i bolnici nalazi = 4 boda); imenovanje (bolesnik može imenovati 3 predmeta, npr. pokazati prstom na zidni sat, olovku, gumb = 3 boda); praćenje naredbi (npr. „pokažite 2 prsta” ili „zatvorite očite i isplazite jezik” = 1 bod); pisanje (sposobnost pisanja standardne rečenice = 1 bod); i pažnju (brojanje desetica unatrag od

100 = 1 bod). Ako se bolesnik ne može probuditi i nije sposoban obaviti procjenu ICE-a (ICANS 4. stupnja) = 0 bodova.

c Ne može se pripisati nijednom drugom uzroku.

Infekcije i febrilna neutropenija

Breyanzi se ne smije primjenjivati u bolesnika s klinički značajnom aktivnom infekcijom ili upalnim poremećajem. Nakon što su primili ovaj lijek u bolesnika su se pojavile teške infekcije, uključujući životno opasne ili smrtonosne infekcije (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi infekcije prije i nakon primjene lijeka i odgovarajuće liječili. Profilaktičke protumikrobne lijekove treba davati u skladu sa standardnim smjernicama ustanove.

U bolesnika je nakon liječenja lijekom Breyanzi opažena febrilna neutropenija (vidjeti dio 4.8), koja može biti istodobna s CRS-om. U slučaju febrilne neutropenije, potrebno je procijeniti infekciju i liječiti antibioticima širokog spektra, tekućinama i drugim potpornim liječenjem kako je medicinski indicirano.

Bolesnici liječeni lijekom Breyanzi mogu biti pod povećanim rizikom od teških/smrtonosnih infekcija bolešću COVID-19. Bolesnike je potrebno upozoriti na važnost mjera sprječavanja zaraze.

Reaktivacija virusa

U imunosuprimiranih bolesnika može doći do reaktivacije virusa (npr. HBV-a, humanog herpesvirusa

tipa 6 [HHV-6] i virusa John Cunningham [JC]).

Manifestacije reaktivacije virusa mogu otežati i odgoditi dijagnozu i odgovarajuće liječenje štetnih događaja povezanih s CAR T-stanicama. Kako bi se lakše uočila razlika između tih manifestacija i štetnih događaja povezanih s CAR T-stanicama, potrebno je provesti odgovarajuću dijagnostičku obradu.

U bolesnika liječenih lijekovima usmjerenim protiv B-stanica može doći do reaktivacije HBV-a, zbog čega se u nekim slučajevima pojavljuju fulminantni hepatitis, zatajenje jetre i smrt. U bolesnika s HBV-om u anamnezi preporučuje se profilaktička antivirusna supresivna terapija tijekom i nakon terapije lijekom Breyanzi kako bi se spriječila reaktivacija HBV-a (vidjeti dio 5.1).

Reaktivacija virusa JC, koja vodi do progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) prijavljena je u bolesnika liječenih lijekom Breyanzi koji su također prethodno liječeni drugim imunosupresivnim lijekovima. Prijavljeni su i slučajevi sa smrtnim ishodom.

Serološko testiranje

Probir na HBV, HCV i HIV mora se provesti prije prikupljanja stanica za proizvodnju (vidjeti

dio 4.2).

Produljene citopenije

Bolesnici mogu imati citopenije tijekom nekoliko tjedana nakon kemoterapije za limfocitnu depleciju i primanja lijeka Breyanzi (vidjeti dio 4.8). Krvna slika mora se nadzirati prije i nakon primjene lijeka Breyanzi. Produljene citopenije treba liječiti u skladu s kliničkim smjernicama.

Hipogamaglobulinemija

U bolesnika koji prime Breyanzi može se pojaviti aplazija B-stanica koja dovodi do hipogamaglobulinemije. Hipogamaglobulinemija je vrlo često opažena u bolesnika liječenih lijekom Breyanzi (vidjeti dio 4.8). Nakon liječenja potrebno je pratiti razine imunoglobulina i liječiti prema kliničkim smjernicama, uključujući mjere opreza za infekcije, antibiotsku profilaksu i/ili nadoknadu imunoglobulina.

Sekundarne zloćudne bolesti, uključujući one podrijetlom iz T-stanica

Bolesnici liječeni lijekom Breyanzi mogu razviti sekundarne zloćudne bolesti. Prijavljene su zloćudne bolesti T-stanica nakon liječenja hematoloških zloćudnih bolesti terapijom CAR T-stanicama usmjerenim na antigene BCMA ili CD19, uključujući lijek Breyanzi. Zloćudne bolesti T-stanica, uključujući one pozitivne na CAR, prijavljene su u razdoblju od nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon primjene terapije CAR T-stanicama usmjerenim na antigene CD19 ili BCMA. Prijavljeni su smrtni ishodi. Bolesnike treba pratiti tijekom cijelog života zbog moguće pojave sekundarnih zloćudnih bolesti. U slučaju da se razvije sekundarni malignitet s podrijetlom u T-stanicama, potrebno je kontaktirati tvrtku kako bi se dobile upute o prikupljanju uzoraka tumora za testiranje.

Sindrom lize tumora (SLT)

SLT se može pojaviti u bolesnika liječenih CAR T-staničnim terapijama. Kako bi se smanjio rizik od razvoja SLT-a, bolesnici s povišenim vrijednostima mokraćne kiseline ili velikim tumorskim opterećenjem trebaju primati alopurinol ili neku zamjensku profilaksu prije infuzije lijeka Breyanzi. Znakove i simptome SLT-a valja pratiti i liječiti u skladu s kliničkim smjernicama.

Reakcije preosjetljivosti

Kod primjene infuzije lijeka Breyanzi moguće su alergijske reakcije. Ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, mogu biti uzrokovane dimetilsulfoksidom.

Prijenos uzročnika infekcije

Iako se lijeku Breyanzi ispituje sterilnost i prisutnost mikoplazmi, postoji rizik od prijenosa uzročnika infekcije. Stoga zdravstveni radnici koji primjenjuju Breyanzi moraju pratiti bolesnike kako bi uočili znakove i simptome infekcija nakon liječenja i, prema potrebi, liječiti ih na odgovarajući način.

Interferencija s virološkim testiranjem

Zbog ograničenog broja i kratkih sekvenci identičnih genetskih informacija između lentivirusnog vektora koji se koristi za proizvodnju lijeka Breyanzi i HIV-a, neki komercijalni testovi za otkrivanje nukleinske kiseline (engl. nucleic acid tests, NAT) HIV-a mogu dati lažno pozitivan rezultat.

Prethodna transplantacija matičnih stanica (bolest transplantata protiv primatelja (engl.

graft-versus-host disease, GVHD))

Bolesnike kojima je provedena transplantacija alogenih matičnih stanica i imaju aktivan akutni ili kronični GVHD ne preporučuje se liječiti lijekom Breyanzi zbog potencijalnog rizika da Breyanzi pogorša GVHD.

Dugotrajno praćenje

Očekuje se da će bolesnici biti uključeni u registar i praćeni u registru kako bi se bolje razumjela dugoročna sigurnost i djelotvornost lijeka Breyanzi.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži 12,5 mg natrija po bočici, što odgovara 0,6% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.

Ovaj lijek sadrži 0,2 mmol (ili 6,5 mg) kalija po bočici. O tome treba voditi računa u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega ili bolesnika na prehrani s ograničenjem unosa kalija.

Nisu provedena ispitivanja interakcija u ljudi.

Monoklonska protutijela usmjerena protiv receptora epidermalnog čimbenika rasta (anti-EGFR monoklonska protutijela)

Na dugotrajnu prisutnost CAR T-stanica može utjecati kasnija primjena anti-EGFR monoklonskih protutijela. Međutim, ograničeni su podaci o kliničkoj primjeni anti-EGFR monoklonskih protutijela u bolesnika liječenih lijekom Breyanzi.

Živa cjepiva

Sigurnost imunizacije živim cjepivima tijekom ili nakon terapije lijekom Breyanzi nije bila ispitivana. Kao mjera opreza, cijepljenje živim cjepivima ne preporučuje se tijekom najmanje 6 tjedana prije početka kemoterapije za limfocitnu depleciju, tijekom terapije lijekom Breyanzi i do imunosnog oporavka nakon liječenja.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija kod muškaraca i žena

Status trudnoće za žene u reproduktivnoj dobi potrebno je provjeriti testom na trudnoću prije početka liječenja lijekom Breyanzi.

Za informacije o potrebi za učinkovitom kontracepcijom u bolesnika koji primaju kemoterapiju za limfocitnu depleciju, vidjeti informacije za propisivanje fludarabina i ciklofosfamida.

Nema dovoljno podataka o izloženosti kako bi se pružila preporuka o trajanju kontracepcije nakon liječenja lijekom Breyanzi.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lizokaptagen maraleucela u trudnica. Nisu provedena ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti na životinjama kako bi se procijenilo može li on uzrokovati oštećenje fetusa ako se primjenjuje trudnicama (vidjeti dio 5.3).

Nije poznato ima li lizokaptagen maraleucel potencijal za prijenos na fetus. Na temelju mehanizma djelovanja, ako transducirane stanice prolaze kroz posteljicu, mogu uzrokovati toksičnost za fetus, uključujući limfocitopeniju B-stanica. Prema tome, ne preporučuje se primjena lijeka Breyanzi u trudnica ili žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Trudnice treba upoznati s mogućim rizicima za fetus. Trudnoću nakon liječenja lijekom Breyanzi treba razmotriti s nadležnim liječnikom.

Treba razmotriti procjenu razina imunoglobulina i B-stanica u novorođenčadi liječenih majki. Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lizokaptagen maraleucel u majčino mlijeko ili prenosi na dojenče. Žene koje doje treba obavijestiti o mogućem riziku za dojenče.

Plodnost

Ne postoje podaci o učinku lizokaptagen maraleucela na plodnost.

Breyanzi može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Zbog mogućih neuroloških događaja zbog primjene lijeka Breyanzi, uključujući izmijenjen mentalni status ili napadaje, bolesnici koji primaju lijek Breyanzi trebaju se suzdržati od upravljanja vozilima ili rukovanja teškim ili potencijalno opasnim strojevima najmanje 4 tjedna nakon infuzije lijeka Breyanzi ili duže ako tako odluči liječnik.

Sažetak sigurnosnog profila

B-velikostanični limfom (LBCL)

Bolesnici koji su prethodno primili jednu liniju terapije za liječenje LBCL-a

Nuspojave opisane u ovom dijelu, zabilježene u 177 bolesnika koji su primili infuziju lijeka Breyanzi, odnose se na 3 objedinjena ispitivanja: TRANSFORM [BCM-003], PILOT [017006] i TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, kohorta 2].

Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja bile su neutropenija (71%), anemija (45%), CRS (45%) i trombocitopenija (43%).

Najčešće ozbiljne nuspojave bile su CRS (12%), neutropenija (3%), poremećaj prouzročen bakterijskom infekcijom (3%), infekcija nespecificiranim patogenom (3%), trombocitopenija (2%),

febrilna neutropenija (2%), pireksija (2%), afazija (2%), glavobolja (2%), stanje konfuzije (2%), plućna embolija (2%), anemija (1%), krvarenje iz gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta (1%) i tremor (1%).

Najčešće nuspojave 3. ili višeg stupnja uključivale su neutropeniju (68%), trombocitopeniju (33%), anemiju (31%), limfopeniju (17%), leukopeniju (17%), febrilnu neutropeniju (5%) i bakterijske

infekcije (5%).

Bolesnici koji su prethodno primili dvije ili više linija terapije za liječenje LBCL-a

Nuspojave opisane u ovom dijelu, zabilježene u 384 bolesnika koja su primila infuziju lijeka Breyanzi, odnose se na 4 objedinjena ispitivanja: TRANSCEND [017001], TRANSCEND WORLD

[JCAR017-BCM-001, kohorte 1, 3 i 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002] i OUTREACH [017007].

Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja bile su neutropenija (68%), anemija (45%), CRS (38%), umor (37%) i trombocitopenija (36%).

Najčešće ozbiljne nuspojave bile su CRS (18%), infekcija nespecificiranim patogenom (6%), pireksija (4%), encefalopatija (4%), febrilna neutropenija (4%), neutropenija (3%),

trombocitopenija (3%), afazija (3%), poremećaj prouzročen bakterijskom infekcijom (3%),

tremor (3%), stanje konfuzije (3%), anemija (2%) i hipotenzija (2%).

Najčešće nuspojave 3. ili višeg stupnja uključivale su neutropeniju (64%), anemiju (34%), trombocitopeniju (29%), leukopeniju (25%), limfopeniju (9%), infekciju nespecificiranim

patogenom (8%) i febrilnu neutropeniju (8%). Folikularni limfom (FL)

Nuspojave opisane u ovom dijelu, zabilježene u 130 bolesnika koji su primili infuziju lijeka Breyanzi, odnose se na ispitivanje TRANSCEND-FL (FOL-001).

Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja bile su neutropenija (68%), CRS (58%), anemija (40%), glavobolja (29%), trombocitopenija (29%) i konstipacija (21%).

Najčešće ozbiljne nuspojave bile su CRS (9%), afazija (4%), febrilna neutropenija (3%), pireksija (2%) i tremor (2%).

Najčešće nuspojave 3. ili višeg stupnja uključivale su neutropeniju (61%), leukopeniju (12%), limfopeniju (12%), trombocitopeniju (12%) i anemiju (10%).

Limfom plaštenih stanica (MCL)

Nuspojave opisane u ovom dijelu, zabilježene u 88 bolesnika koji su primili infuziju lijeka Breyanzi, odnose se na ispitivanje TRANSCEND, kohorta MCL [017001].

Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja bile su CRS (61%), neutropenija (59%), anemija (44%), umor (35%), trombocitopenija (30%) i glavobolja (23%).

Najčešće ozbiljne nuspojave bile su CRS (24%), stanje konfuzije (6%), pireksija (3%), promjene mentalnog statusa (2%), encefalopatija (2%), infekcija gornjeg dišnog sustava (2%) i pleuralni izljev (2%).

Najčešće nuspojave 3. ili višeg stupnja uključivale su neutropeniju (56%), anemiju (38%), trombocitopeniju (25%) hipofosfatemiju (9%) i leukopeniju (7%).

Tablični popis nuspojava

Učestalosti nuspojava temelje se na objedinjenim podacima iz 7 ispitivanja (TRANSCEND [017001], uključujući kohorte LBCL i MCL, TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, kohorte 1, 2, 3 i 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002], OUTREACH [017007], TRANSFORM [BCM-003], PILOT

[017006] i TRANSCEND-FL (JCAR017-FOL-001)) provedenih u 779 odraslih bolesnika i iz prijava nakon stavljanja lijeka u promet koji su primili dozu lizokaptagen maraleucela. Učestalosti nuspojava iz kliničkih ispitivanja temelje se na učestalostima štetnih događaja svih uzroka, pri čemu udio događaja u nekoj nuspojavi može biti drugog uzroka.

Zabilježene nuspojave prikazane su u nastavku. Navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 3. Nuspojave lijeka zabilježene uz primjenu lijeka Breyanzi

* Podaci o događaju nisu sustavno prikupljani u kliničkim ispitivanjima.

a Infekcije i infestacije razvrstane su prema MedDRA-inom pojmu više razine.

b Delirij uključuje agitaciju, delirij, deluzije, dezorijentiranost, halucinacije, vizualne halucinacije, iritabilnost, nemir.

c Glavobolja uključuje glavobolju, migrenu, oftalmičku (očnu) migrenu, sinusnu glavobolju.

d Encefalopatija uključuje amneziju, kognitivni poremećaj, stanje konfuzije, poremećaj depersonalizacije/derealizacije, smanjenu razinu svijesti, poremećaj pozornosti, encefalopatiju, zaravnjeni afekt, letargiju, leukoencefalopatiju, gubitak svijesti, oštećenje pamćenja, mentalno oštećenje, promjene mentalnog statusa, paranoju, somnolenciju, stupor.

e Omaglica uključuje omaglicu, posturalnu omaglicu, presinkopu, sinkopu.

f Tremor uključuje esencijalni tremor, intencijski tremor, tremor u mirovanju, tremor.

g Afazija uključuje afaziju, dezorganiziran govor, dizartriju, disfoniju, usporen govor, poremećaj govora.

h Periferna neuropatija uključuje demijelinizacijsku polineuropatiju, hiperesteziju, hipoesteziju, hiporefleksiju, gubitak propriocepcije, perifernu neuropatiju, paresteziju, perifernu motoričku neuropatiju, perifernu senzornu neuropatiju, gubitak osjeta, sindrom karpalnog tunela.

i Poremećaj vida uključuje sljepoću, unilateralnu sljepoću, kljenut očnih mišića, midrijazu, nistagmus, zamagljen vid, defekt vidnog polja, oštećenje vida.

j Ataksija uključuje ataksiju, poremećaj hoda.

k Poremećaj okusa uključuje disgeuziju, poremećaj okusa.

l Cerebelarni sindrom uključuje poremećaj ravnoteže, disdiadohokinezu, diskineziju, dizmetriju, oštećenje koordinacije

oko-ruka.

m Cerebrovaskularni poremećaj uključuje cerebralni infarkt, trombozu cerebralnih venskih sinusa, embolijski cerebralni infarkt, intrakranijalnu hemoragiju, tranzitorni ishemijski napadaj.

n Napadaj uključuje napadaj, status epileptikus.

o Pareza uključuje paralizu lica, parezu lica, paralizu glasnica.

p Aritmija uključuje aritmiju, fibrilaciju atrija, potpuni atrioventrikularni blok, atrioventrikularni blok drugog stupnja, supraventrikularnu tahikardiju, ekstrasistole, ventrikularne ekstrasistole, ventrikularnu tahikardiju.

r Tromboza uključuje duboku vensku trombozu, emboliju, plućnu emboliju, trombozu, trombozu šuplje vene, vensku trombozu, vensku trombozu ekstremiteta.

s Dispneja uključuje akutno zatajenje disanja, dispneju, dispneju pri naporu, zatajenje disanja.

t Gastrointestinalno krvarenje uključuje želučano krvarenje, krvarenje iz želučanog vrijeda, gastrointestinalno krvarenje, hematoheziju, krvarenje iz donjeg dijela gastrointestinalnog trakta, melenu, rektalno krvarenje, krvarenje iz gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta.

u Akutno oštećenje bubrega uključuje akutno oštećenje bubrega, povišen kreatinin u krvi, smanjenu brzinu glomerularne filtracije, zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, oštećenje bubrega.

v Edem uključuje edem lica, generalizirani edem, lokalizirani edem, edem, genitalni edem, periferni edem, periferno oticanje, edem skrotuma, oticanje, oticanje lica.

v Hipogamaglobulinemija uključuje snižen imunoglobulin A u krvi, snižen imunoglobulin G u krvi, snižen imunoglobulin M u krvi, hipogamaglobulinemiju, snižene imunoglobuline.

w Hipofibrinogenemija uključuje snižen fibrinogen u krvi, hipofibrinogenemiju.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom otpuštanja citokina

Od bolesnika koji su prethodno primili jednu liniju terapije za LBCL, CRS je zabilježen u 45% bolesnika od kojih je u 1% CRS bio 3. stupnja. Medijan vremena do početka iznosio je 4 dana (raspon: od 1 do 63 dana, s gornjom granicom zbog početka CRS-a, bez vrućice, zabilježenom u jednog bolesnika), a medijan trajanja CRS-a iznosio je 4 dana (raspon: od 1 do 16 dana).

Najčešće manifestacije CRS-a uključivale su pireksiju (44%), hipotenziju (12%), zimicu (5%), hipoksiju (5%), tahikardiju (4%), glavobolju (3%) i umor (2%).

U kliničkim ispitivanjima za LBCL, 42 od 177 (24%) bolesnika primila su tocilizumab i/ili kortikosteroid za liječenje CRS-a nakon infuzije lijeka Breyanzi. Osamnaest (10%) bolesnika primilo je samo tocilizumab, 24 (14%) ih je primilo tocilizumab i kortikosteroid, a nijedan bolesnik nije primio samo kortikosteroide.

Od bolesnika koji su prethodno primili dvije ili više linija terapije za liječenje LBCL-a, CRS je zabilježen u 38% bolesnika od kojih je u 2% CRS bio 3. ili 4. stupnja (težak ili životno opasan). Među bolesnicima koji su umrli nakon što su primili lijek Breyanzi, u 4 bolesnika događaji CRS-a bili su prisutni u vrijeme smrti. Medijan vremena do početka iznosio je 4 dana (raspon: od 1 do 14 dana), a medijan trajanja CRS-a iznosio je 5 dana (raspon: od 1 do 17 dana).

Najčešće manifestacije CRS-a uključivale su pireksiju (38%), hipotenziju (18%), tahikardiju (13%), zimicu (9%) i hipoksiju (8%).

U kliničkim ispitivanjima za LBCL, 74 od 384 (19%) bolesnika primila su tocilizumab i/ili kortikosteroid za liječenje CRS-a nakon infuzije lijeka Breyanzi. Trideset i sedam (10%) bolesnika primilo je samo tocilizumab, 29 (8%) ih je primilo tocilizumab i kortikosteroid, a 8 (2%) bolesnika primilo je samo kortikosteroide.

U bolesnika koji su primili lijek Breyanzi za liječenje FL-a, CRS je zabilježen u 58% bolesnika od kojih je u 0,8% CRS bio 3. stupnja. Medijan vremena do početka iznosio je 6 dana (raspon: od

1 do 17 dana), a medijan trajanja CRS-a iznosio je 3 dana (raspon: od 1 do 10 dana).

Najčešće manifestacije CRS-a uključivale su pireksiju (57%), hipotenziju (14%), zimicu (4%), hipoksiju (2%) i tahikardiju (0,8%).

U kliničkom ispitivanju za FL, 33 od 130 (25%) bolesnika primilo je tocilizumab i/ili kortikosteroid za liječenje CRS-a nakon infuzije lijeka Breyanzi. Osamnaest (14%) bolesnika primilo je samo tocilizumab, 15 (12%) ih je primilo tocilizumab i kortikosteroid, a nijedan bolesnik nije primio samo kortikosteroide. Vidjeti dio 4.4 za smjernice o praćenju i zbrinjavanju.

U bolesnika koji su primili lijek Breyanzi za liječenje MCL-a, CRS je zabilježen u 61% bolesnika od kojih je u 1% CRS bio 3. ili 4. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 4 dana

(raspon: od 1 do 10 dana), a medijan trajanja CRS-a iznosio je 4 dana (raspon: od 1 do 14 dana).

Najčešće manifestacije CRS-a uključivale su pireksiju (60%), hipotenziju (22%), hipoksiju (11%), tahikardiju (10%), zimicu (8%), glavobolju (8%), mučninu (3%) i dispneju (2%).

U ispitivanju TRANSCEND, kohorti MCL, 24 od 88 (27%) bolesnika primila su tocilizumab i/ili kortikosteroid za liječenje CRS-a nakon infuzije lijeka Breyanzi. 15 (17%) bolesnika primilo je samo tocilizumab, 8 (9%) ih je primilo tocilizumab i kortikosteroid, a 1 (1%) bolesnik primio je samo kortikosteroide.

Vidjeti dio 4.4 za smjernice o praćenju i zbrinjavanju.

Neurološke nuspojave

U bolesnika koji su prethodno primili jednu liniju terapije za liječenje LBCL-a, neurološke toksičnosti povezane s CAR T-stanicama pojavile su se prema procjeni ispitivača u 18% bolesnika koji su primili lijek Breyanzi, uključujući one 3. stupnja u 5% bolesnika. Medijan vremena do nastupa prvog događaja iznosio je 8 dana (raspon: od 1 do 63 dana); 84% svih neuroloških toksičnosti pojavilo se u 2 tjedna nakon infuzije lijeka Breyanzi. Medijan trajanja neuroloških toksičnosti iznosio je 6 dana (raspon: od 1 do 89 dana).

Najčešće neurološke toksičnosti uključivale su encefalopatiju (10%), tremor (8%), afaziju (5%), omaglicu (2%) i glavobolju (1%).

Od bolesnika koji su prethodno primili dvije ili više linija terapije za liječenje LBCL-a, neurološke toksičnosti povezane s CAR T-stanicama pojavile su se prema procjeni ispitivača u 26% bolesnika koji su primili lijek Breyanzi, uključujući one 3. ili 4. stupnja u 10% bolesnika. Medijan vremena do nastupa prvog događaja iznosio je 9 dana (raspon: od 1 do 66 dana); 83% svih neuroloških toksičnosti pojavilo se unutar 2 tjedna nakon infuzije lijeka Breyanzi. Medijan trajanja neuroloških toksičnosti iznosio je 10 dana (raspon: od 1 do 84 dana).

Najčešće neurološke toksičnosti uključivale su encefalopatiju (18%), tremor (9%), afaziju (8%), delirij (7%), glavobolju (4%), ataksiju (3%) i omaglicu (3%). U bolesnika liječenih lijekom Breyanzi zabilježeni su i napadaji (2%) i cerebralni edem (0,3%).

U bolesnika koji su primili lijek Breyanzi za liječenje FL-a, neurološke toksičnosti povezane s CAR T-stanicama pojavile su se prema procjeni ispitivača u 16% bolesnika koji su primili lijek Breyanzi, uključujući one 3. stupnja u 3% bolesnika. Medijan vremena do nastupa prvog događaja iznosio je 8 dana (raspon: od 4 do 16 dana); 95% svih neuroloških toksičnosti pojavilo se u 2 tjedna nakon infuzije lijeka Breyanzi. Medijan trajanja neuroloških toksičnosti iznosio je 3 dana (raspon: od

1 do 17 dana).

Najčešće neurološke toksičnosti uključivale su tremor (8%), afaziju (8%), encefalopatiju (5%), delirij (4%) i glavobolju (2%). Vidjeti dio 4.4 za smjernice o praćenju i zbrinjavanju neuroloških toksičnosti.

U bolesnika koji su primili lijek Breyanzi za liječenje MCL-a, neurološke toksičnosti povezane s CAR T-stanicama pojavile su se prema procjeni ispitivača u 31% bolesnika koji su primili lijek Breyanzi, uključujući one 3. ili 4. stupnja u 9% bolesnika. Medijan vremena do nastupa prvog događaja iznosio je 8 dana (raspon: od 1 do 25 dana); 100% svih neuroloških toksičnosti pojavilo se u prvih 8 tjedana

nakon infuzije lijeka Breyanzi. Medijan trajanja neuroloških toksičnosti iznosio je 5 dana (raspon:

od 1 do 45 dana).

Najčešće neurološke toksičnosti uključivale su encefalopatiju (26%), tremor (7%), delirij (6%), afaziju (6%), glavobolju (5%) i omaglicu (3%). U bolesnika liječenih lijekom Breyanzi zabilježeni su napadaji (1%).

Vidjeti dio 4.4 za smjernice o praćenju i zbrinjavanju neuroloških toksičnosti.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su događaji ICANS-a sa smrtnim ishodom.

Febrilna neutropenija i infekcije

Febrilna neutropenija opažena je u 7% bolesnika koji su primili lijek Breyanzi za liječenje LBCL-a nakon što su prethodno primili jednu liniju terapije odnosno u 9% bolesnika koji su prethodno primili dvije ili više linija terapije, u 5% bolesnika koji su primili lijek Breyanzi za liječenje FL-a te u 6% bolesnika nakon što su primili lijek Breyanzi za liječenje MCL-a.

U bolesnika koji su prethodno primili jednu liniju terapije za liječenje LBCL-a, infekcije (svih stupnjeva) pojavile su se u 25% bolesnika. Infekcije 3. ili višeg stupnja pojavile su se u 10% bolesnika. Infekcije nespecificiranim patogenom 3. ili višeg stupnja pojavile su se u 3% bolesnika, bakterijske infekcije u 5%, virusne infekcije u 2% bolesnika, a gljivične infekcije ni u jednog bolesnika.

U bolesnika koji su prethodno primili dvije ili više linija terapije za liječenje LBCL-a, infekcije (svih stupnjeva) pojavile su se u 38% bolesnika. Infekcije 3. ili višeg stupnja pojavile su se u 12% bolesnika. Infekcije nespecificiranim patogenom 3. ili višeg stupnja pojavile su se u 8% bolesnika, bakterijske infekcije u 4%, a virusne i gljivične infekcije u 1% bolesnika.

U bolesnika koji su primili lijek Breyanzi za liječenje FL-a, infekcije (svih stupnjeva) pojavile su se u 20% bolesnika. Infekcije 3. stupnja pojavile su se u 5% bolesnika. Infekcije nespecificiranim patogenom 3. ili višeg stupnja pojavile su se u 4% bolesnika, bakterijske infekcije u 2%, virusne infekcije u 1% bolesnika, a gljivične infekcije ni u jednog bolesnika.

U bolesnika koji su primili lijek Breyanzi za liječenje MCL-a, infekcije (svih stupnjeva) pojavile su se u 35% bolesnika. Infekcije 3. ili višeg stupnja pojavile su se u 15% bolesnika. Infekcije nespecificiranim patogenom 3. ili višeg stupnja pojavile su se u 6% bolesnika, bakterijske infekcije u 5% bolesnika, virusne infekcije u 5% bolesnika, a gljivične infekcije u 1% bolesnika.

Oportunističke infekcije (svih stupnjeva) zabilježene su u 2% od 177 bolesnika liječenih lijekom Breyanzi koji su prethodno primili jednu liniju terapije za liječenje LBCL-a, s time da su se oportunističke infekcije 3. ili višeg stupnja pojavile u 0,6% bolesnika. Oportunističke infekcije (svih stupnjeva) zabilježene su u 3% od 384 bolesnika liječena lijekom Breyanzi koja su prethodno primila dvije ili više linija terapije za liječenje LBCL-a, s time da su se oportunističke infekcije 3. ili višeg stupnja pojavile u 1% bolesnika. Oportunističke infekcije (svih stupnjeva) zabilježene su u 0,8% od 130 bolesnika liječenih lijekom Breyanzi koji su primili lijek Breyanzi za liječenje FL-a, s time da se oportunističke infekcije 3. ili višeg stupnja nisu pojavile ni u jednog bolesnika. Oportunističke infekcije (svih stupnjeva) zabilježene su u 1% od 88 bolesnika koji su primili lijek Breyanzi za liječenje MCL-a, a sve su bile 3. ili višeg stupnja.

U 177 bolesnika liječenih lijekom Breyanzi koji su prethodno primili jednu liniju terapije za liječenje LBCL-a zabilježene su dvije infekcije sa smrtnim ishodom. U objedinjenima ispitivanjima LBCL-a, među 384 bolesnika liječena lijekom Breyanzi koji su prethodno primili dvije ili više linija terapije za liječenje LBCL-a zabilježene su 4 infekcije sa smrtnim ishodom, od kojih je 1 prijavljena kao oportunistička infekcija sa smrtnim ishodom. U 130 bolesnika koji su primali lijek Breyanzi za liječenje FL-a nisu zabilježene infekcije sa smrtnim ishodom. U 88 bolesnika koji su primali lijek Breyanzi za liječenje MCL-a prijavljene su dvije infekcije sa smrtnim ishodom.

Vidjeti dio 4.4 za smjernice o praćenju i zbrinjavanju.

Produljene citopenije

U bolesnika koji su prethodno primili jednu liniju terapije za liječenje LBCL-a, citopenije 3. ili višeg stupnja prisutne 35. dan nakon primjene lijeka Breyanzi zabilježene su u 35% bolesnika, a uključivale su trombocitopeniju (28%), neutropeniju (26%) i anemiju (9%).

Od ukupno 177 bolesnika liječenih u ispitivanjima TRANSFORM, PILOT i TRANSCEND WORLD (kohorta 2) u kojih su laboratorijski nalazi 35. dana, odnosno 29. dana pokazivali trombocitopeniju

1. – 4. stupnja (n = 50) ili neutropeniju 3. – 4. stupnja (n = 46) ili anemiju 3. – 4. stupnja (n = 15), i za koje su bili dostupni laboratorijski podaci za citopeniju iz razdoblja praćenja, medijan vremena (min, maks) do povlačenja simptoma (citopenija se oporavila do 2. ili nižeg stupnja) iznosio je u danima: za trombocitopeniju 32 dana (4; 309); neutropeniju 32 dana (8; 339) i anemiju 22 dana (4; 64).

   U bolesnika koji su prethodno primili dvije ili više linija terapije za liječenje LBCL-a, citopenije 3. ili višeg stupnja prisutne 29. dan nakon primjene lijeka Breyanzi zabilježene su u 38% bolesnika, a uključivale su trombocitopeniju (31%), neutropeniju (21%) i anemiju (7%).

   Od ukupno 384 bolesnika liječenih u ispitivanjima TRANSCEND, TRANSCEND WORLD (kohorte 1, 3 i 7), PLATFORM i OUTREACH u kojih su laboratorijski nalazi 29. dana pokazivali trombocitopeniju 3. – 4. stupnja (n = 117) ili neutropeniju 3. – 4. stupnja (n = 80) ili anemiju 3. –

2. stupnja (n = 27), i za koje su bili dostupni laboratorijski podaci za citopeniju iz razdoblja praćenja, medijan vremena (min, maks) do povlačenja simptoma (citopenija se oporavila do 2. ili nižeg stupnja) iznosio je u danima: za trombocitopeniju 30 dana (2; 329); neutropeniju 29 dana (3; 337) i anemiju

15 dana (3; 78).

U bolesnika koji su primili lijek Breyanzi za liječenje FL-a, citopenije 3. ili višeg stupnja prisutne

29. dan nakon primjene lijeka Breyanzi zabilježene su u 22% bolesnika, a uključivale su trombocitopeniju (15%), neutropeniju (15%) i anemiju (5%). Vidjeti dio 4.4 za smjernice o praćenju i zbrinjavanju.

Od ukupno 130 bolesnika liječenih u ispitivanju TRANSCEND-FL u kojih su laboratorijski nalazi

29. dana pokazivali trombocitopeniju 3. – 4. stupnja (n = 19) ili neutropeniju 3. – 4. stupnja (n = 20) ili anemiju 3. – 4. stupnja (n = 6), i za koje su bili dostupni laboratorijski podaci za citopeniju iz razdoblja praćenja, medijan vremena (min, maks) do povlačenja simptoma (citopenija se oporavila do 2. ili nižeg stupnja) iznosio je u danima: za trombocitopeniju 36 dana (16; 694);

neutropeniju 30 dana (5; 110) i anemiju 36 dana (8; 64).

U bolesnika koji su primili lijek Breyanzi za liječenje MCL-a, citopenije 3. ili višeg stupnja prisutne

29. dan nakon primjene lijeka Breyanzi zabilježene su u 40% bolesnika, a uključivale su trombocitopeniju (32%), neutropeniju (24%) i anemiju (5%).

Od ukupno 88 bolesnika liječenih u ispitivanju TRANSCEND, kohorti MCL, u kojih su laboratorijski nalazi 29. dana pokazivali trombocitopeniju 3. – 4. stupnja (n = 28) ili neutropeniju 3. – 4. stupnja

(n = 21) ili anemiju 3. – 4. stupnja (n = 4), za koje su bili dostupni laboratorijski podaci za citopeniju iz razdoblja praćenja, medijan vremena (min, maks) do povlačenja simptoma (citopenija se oporavila do 2. ili nižeg stupnja) iznosio je u danima: za trombocitopeniju 30 dana (5; 302);

neutropeniju 30 dana (8; 275) i anemiju 18 dana (9; 32). Vidjeti dio 4.4 za smjernice o praćenju i zbrinjavanju.

Hipogamaglobulinemija

U bolesnika koji su prethodno primili jednu liniju terapije za liječenje LBCL-a, štetni događaji hipogamaglobulinemije zabilježeni su u 7% bolesnika. U bolesnika koji su prethodno primili dvije ili više linija terapije za liječenje LBCL-a, štetni događaji hipogamaglobulinemije zabilježeni su u 11% bolesnika. U bolesnika koji su primili lijek Breyanzi za liječenje FL-a, štetni događaji hipogamaglobulinemije zabilježeni su u 2% bolesnika. U bolesnika koji su primili lijek Breyanzi za

liječenje MCL-a, štetni događaji hipogamaglobulinemije zabilježeni su u 7% bolesnika. Vidjeti dio 4.4 za smjernice o praćenju i zbrinjavanju.

Imunogeničnost

Breyanzi ima potencijal potaknuti nastanak protutijela na lijek. Humoralna imunogeničnost lijeka Breyanzi mjerena je određivanjem anti-CAR protutijela prije i poslije primjene. U bolesnika koji su prethodno primili jednu liniju terapije za liječenje LBCL-a (ispitivanja TRANSFORM, PILOT i TRANSCEND WORLD, kohorta 2) postojeća protutijela na terapiju (engl. anti-therapeutic antibodies, ATA) otkrivena su u 0,6% (1/172) bolesnika, a ATA izazvana liječenjem u 19% (32/172) bolesnika. U objedinjenim ispitivanjima bolesnika koji su prethodno primili dvije ili više linija terapije za liječenje LBCL-a (TRANSCEND i TRANSCEND WORLD, kohorte 1 i 3), postojeća ATA otkrivena su u 9% (29/309) bolesnika, a ATA izazvana ili pojačana liječenjem u 16% (48/304) bolesnika. U bolesnika koji su primili lijek Breyanzi za liječenje FL-a (ispitivanje TRANSCEND-FL) prethodno postojeća protutijela na terapiju (ATA) otkrivena su u 1,6% (2/124) bolesnika, a ATA izazvana liječenjem u 26,8% (33/123) bolesnika. U bolesnika koji su primili lijek Breyanzi za liječenje MCL-a (ispitivanje TRANSCEND, kohorta MCL) prethodno postojeća protutijela na terapiju (ATA) otkrivena su u 13% (11/88) bolesnika, a ATA izazvana ili pojačana liječenjem u 20% (17/86) bolesnika. Zbog ograničenog broja bolesnika koji su imali ATA, odnos između statusa ATA i djelotvornosti, sigurnosti ili farmakokinetike nije bio utvrđen na razini ispitivanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nisu dostupni podaci iz kliničkih ispitivanja o predoziranju lijekom Breyanzi.