QINLOCK 50 mg tablete

QINLOCK je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim gastrointestinalnim stromalnim tumorom (GIST) koji su prethodno liječeni s tri ili više inhibitora kinaze, uključujući imatinib.

QINLOCK trebaju propisati liječnici s iskustvom u primjeni lijekova protiv raka. Doziranje

Preporučena doza je 150 mg ripretiniba (tri tablete od 50 mg) koje se uzimaju jednom dnevno u isto vrijeme svakog dana, s hranom ili bez nje.

Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka QINLOCK i prođe manje od 8 sati od uobičajenog vremena uzimanja, treba ga uputiti da propuštenu dozu uzme što prije i da zatim sljedeću dozu uzme prema uobičajenom rasporedu. Ako bolesnik propusti uzeti dozu više od 8 sati nakon uobičajenog vremena uzimanja, treba ga uputiti da ne uzima propuštenu dozu te da sljedeći dan jednostavno nastavi s uobičajenim rasporedom doziranja.

U slučaju povraćanja nakon primjene lijeka QINLOCK bolesnik ne smije uzeti zamjensku dozu i treba nastaviti s rasporedom doziranja sljedećeg dana u uobičajeno vrijeme.

Liječenje lijekom QINLOCK treba nastaviti sve dok se primjećuju koristi ili do razvoja neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Prilagodbe doziranja

Na temelju pojedinačne sigurnosti i podnošljivosti može biti potrebno privremeno prekinuti primjenu ili smanjiti dozu. Preporučeno smanjenje doze u slučaju nuspojava je 100 mg peroralno, jednom dnevno.

Liječenje lijekom QINLOCK treba trajno prekinuti u bolesnika koji ne mogu podnijeti dozu od 100 mg peroralno jednom dnevno. Preporučene prilagodbe doze za QINLOCK u slučaju nuspojava navedene su u Tablici 1.

Tablica 1: Preporučene prilagodbe doze u slučaju nuspojava

• Privremeno prekinuti liječenje do oporavka do

• Razmotriti ponovno povećanje doze ako se nuspojava održava na ≤ 1. stupnju ili početnoj vrijednosti najmanje 28 dana.

• Ako se PPES vrati, privremeno prekinuti liječenje do oporavka do ≤ 1. stupnja ili početne vrijednosti, a zatim nastaviti sa smanjenom dozom bez obzira na vrijeme do poboljšanja.

• Privremeno prekinuti najmanje 7 dana ili do oporavka do ≤ 1. stupnja ili početne vrijednosti (najviše 28 dana). Nastaviti liječenje smanjenom dozom.

• Razmotrite ponovno povećanje doze ako se nuspojava održava na ≤ 1. stupnju ili početnoj

• Ako je simptomatska, privremeno prekinuti liječenje dok se simptomi ne povuku i ne postigne kontrola krvnog tlaka.

• Ako se postigne kontrola krvnog tlaka do ≤ 1. stupnja ili početne vrijednosti, nastaviti s istom dozom; u suprotnom nastaviti liječenje smanjenom dozom.

• Ako se ponovno javi hipertenzija 3. stupnja, privremeno prekinuti liječenje dok se simptomi ne povuku i ne postigne kontrola krvnog tlaka.

• Privremeno prekinuti liječenje do oporavka do

• Razmotrite ponovno povećanje doze ako se nuspojava održava na ≤ 1. stupnju ili početnoj vrijednosti najmanje 28 dana.

• Ako se ponovno pojavi artralgija ili mialgija, privremeno prekinuti liječenje do oporavka do

• Privremeno prekinuti liječenje najmanje 7 dana ili do oporavka do ≤ 1. stupnja ili početne

• Razmotrite ponovno povećanje doze ako se nuspojava održava na ≤ 1. stupnju ili početnoj

• Privremeno prekinuti liječenje do oporavka do

• Razmotriti ponovno povećanje doze ako ne dođe do ponovne pojave nuspojave najmanje 28 dana.

• Ako se nuspojave 3. ili 4. stupnja ponovo jave, trajno prekinuti liječenje.

a Ocjenjuje se prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave Nacionalnog instituta za rak, verzija 4.03 (NCI CTCAE v4.03).

Istodobna primjena lijekova

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijekova koji su snažni ili umjereni induktori CYP3A (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ako se istodobna primjena snažnog ili umjerenog induktora enzima CYP3A ne može izbjeći, učestalost doziranja lijeka QINLOCK može se povećati tijekom razdoblja istodobne primjene. Kod snažnih induktora doza se može povećati sa 150 mg jednom dnevno na 150 mg dvaput dnevno. U slučaju bolesnika koji uzimaju QINLOCK dvaput dnevno, ako bolesnik propusti dozu i prođe manje od 4 sata od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnika treba uputiti da propuštenu dozu uzme što prije te da zatim sljedeću dozu uzme prema uobičajenom rasporedu. Ako bolesnik propusti uzeti dozu više od 4 sata nakon uobičajenog vremena uzimanja, treba ga uputiti da

ne uzima propuštenu dozu i da jednostavno nastavi s uobičajenim rasporedom doziranja. Preporučuje se pomno praćenje ukupne djelotvornosti i sigurnosti primjene u tih bolesnika.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Dostupni su samo ograničeni klinički podaci za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega [klirens kreatinina (CLcr) < 30 ml/min]. Preporučena doza lijeka QINLOCK nije utvrđena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C). Podaci za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, stoga se preporučuje pomno praćenje ukupne sigurnosti primjene u tih bolesnika.

Starije osobe

U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene klinički relevantne razlike između starijih (u dobi

> 65 godina) i mlađih bolesnika (u dobi ≤ 65 i ≥ 18 godina) (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka QINLOCK u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene (vidjeti dio 5.1). Nema dostupnih podataka.

Način primjene

QINLOCK je namijenjen za peroralnu primjenu.

Tablete treba uzimati svaki dan u isto vrijeme, s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

Liječnici moraju bolesnike uputiti da tablete moraju progutati cijele, ne smije ih se žvakati, dijeliti ni drobiti. Bolesnici ne smiju uzimati tablete ako su slomljene, napuknute ili ako na drugi način nisu cjelovite jer potencijalni učinci tih izmjena nisu procijenjeni.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES)

PPES se pojavio u bolesnika liječenih ripretinibom (vidjeti dio 4.8). Na temelju težine, liječenje ripretinibom treba obustaviti i zatim nastaviti istom ili smanjenom dozom (vidjeti dio 4.2).

Hipertenzija

Hipertenzija je opažena kod primjene ripretiniba (vidjeti dio 4.8). Liječenje ripretinibom ne smije se započeti ako krvni tlak nije na odgovarajući način kontroliran. Krvni tlak treba pratiti kako je klinički indicirano. Na temelju težine, potrebno je privremeno prekinuti liječenje ripretinibom i zatim nastaviti istom ili smanjenom dozom ili trajno prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.2).

Zatajenje srca

Zatajenje srca (uključujući zatajenje srca, akutno zatajenje srca, akutno zatajenje lijeve klijetke i dijastoličku disfunkciju) opaženo je nakon primjene ripretiniba (vidjeti dio 4.8). Ejekcijsku frakciju potrebno je procijeniti ehokardiogramom ili ekvilibrijskom radionuklidnom ventrikulografijom (engl. multiple-gated acquisition, MUGA) prije uvođenja ripretiniba i tijekom liječenja, kako je klinički indicirano. Potrebno je trajno prekinuti liječenje ripretinibom u slučaju sistoličke disfunkcije lijeve klijetke 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.2). Sigurnost ripretiniba nije procijenjena u bolesnika s početnom vrijednosti ejekcijske frakcije lijeve klijetke ispod 50 %.

Zloćudne bolesti kože

U bolesnika koji su primali ripretinib prijavljeni su karcinom pločastih stanica kože i melanom (vidjeti dio 4.8). Pri uvođenju ripretiniba i rutinski tijekom liječenja potrebno je provoditi dermatološke procjene. Sumnjive lezije na koži potrebno je liječiti ekscizijom i dermatopatološkom procjenom.

Ripretinib treba nastaviti uzimati u istoj dozi. Komplikacije cijeljenja rane

Nisu provedena formalna ispitivanja za procjenu učinka ripretiniba na zacjeljivanje rana. U bolesnika koji primaju lijekove koji inhibiraju signalni put vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF) mogu se pojaviti komplikacije cijeljenja rana. Stoga ripretinib može štetno utjecati na zacjeljivanje rana.

Liječenje ripretinibom treba privremeno prekinuti najmanje tri dana prije i nakon manjeg kirurškog zahvata te najmanje pet dana prije i nakon većeg kirurškog zahvata. Liječenje ripretinibom nakon kirurškog zahvata može se nastaviti na temelju kliničke procjene odgovarajućeg zacjeljivanja rana.

Embriofetalna toksičnost

Na temelju nalaza iz ispitivanja na životinjama ripretinib može štetno djelovati na fetus kada se primjenjuje u trudnica (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Preporučuje se savjetovati ženama da izbjegavaju trudnoću dok uzimaju ripretinib. Status trudnoće žena reproduktivne dobi mora se provjeriti prije početka uzimanja ripretiniba i tijekom liječenja. Žene reproduktivne dobi i muškarci s partnericama

reproduktivne dobi moraju upotrebljavati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje tjedan dana nakon posljednje doze ripretiniba (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Učinci ripretiniba na kontracepcijske steroide nisu ispitani. Uz sistemske kontracepcijske steroide treba upotrebljavati i mehaničku metodu kontracepcije.

Fototoksičnost

Ripretinib pokazuje potencijal za fototoksičnost (vidjeti dio 5.3). Preporučuje se savjetovati bolesnicima da izbjegavaju ili smanje na najmanju moguću mjeru izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti, UV lampama i drugim izvorima ultraljubičastog zračenja zbog rizika od fototoksičnosti povezane s ripretinibom. Bolesnicima treba savjetovati da primjenjuju mjere kao što su zaštitna odjeća (dugi rukavi i šešir) te zaštita od sunca s visokim zaštitnim faktorom.

Inhibitori i induktori CYP3A

Ripretinib je supstrat enzima CYP3A. Istodobna primjena ripretiniba i snažnog inhibitora CYP3A i

P-glikoproteina (P-gp), itrakonazola, rezultirala je povećanjem izloženosti ripretinibu u plazmi (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez prilikom primjene ripretiniba s tvarima koje su snažni inhibitori CYP3A i P-gp-a.

Istodobna primjena ripretiniba sa snažnim induktorom CYP3A rifampicinom dovela je do smanjenja izloženosti ripretinibu u plazmi. Stoga je potrebno izbjegavati kroničnu primjenu tvari koje su snažni ili umjereni induktori CYP3A s ripretinibom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Važne informacije o nekim pomoćnim tvarima

QINLOCK sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

I ripretinib i njegov aktivni metabolit DP-5439 uglavnom se izlučuju putem enzima CYP3A4/5 i supstrati su P-gp-a i proteina rezistencije raka dojke (BCRP).

Učinak drugih lijekova na ripretinib

Učinak snažnih inhibitora enzima CYP3A/P-gp-a

Istodobna primjena itrakonazola (snažnog inhibitora enzima CYP3A) i inhibitora P-gp-a povećala je Cmax ripretiniba za 36 %, a AUC0-∞ za 99 %. Cmax aktivnog metabolita DP-5439 nije se mijenjao; AUC0-∞ povećao se za 99 %. Treba oprezno primjenjivati snažne inhibitore enzima CYP3A/P-gp-a (npr. ketokonazol, eritromicin, klaritromicin, itrakonazol, ritonavir, posakonazol i vorikonazol) te je bolesnike potrebno pratiti. Ne preporučuje se konzumacija soka od grejpa.

Učinak induktora enzima CYP3A

Istodobnom primjenom lijeka QINLOCK i rifampicina, snažnog induktora enzima CYP3A, Cmax ripretiniba smanjio se za 18 %, AUC0-∞ za 61 %, a AUC0-∞ aktivnog metabolita DP-5439 smanjio se za 57 % dok se njegov Cmax povećao za 37 %.

Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu lijeka QINLOCK sa snažnim induktorima CYP3A (npr. karbamazepinom, fenitoinom, rifampicinom, fenobarbitalom i gospinom travom) i umjerenim induktorima CYP3A (npr. efavirenzom i etravirinom). Ako se istodobno mora primijeniti snažni ili umjereni induktor enzima CYP3A, učestalost doziranja lijeka QINLOCK može se povećati tijekom razdoblja istodobne primjene. Kod snažnih induktora doza se može povećati sa 150 mg jednom dnevno na 150 mg dvaput dnevno. U slučaju bolesnika koji uzimaju QINLOCK dvaput dnevno, ako bolesnik propusti dozu i prođe manje od 4 sata od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnika treba uputiti da propuštenu dozu uzme što prije te da zatim sljedeću dozu uzme prema uobičajenom rasporedu. Ako bolesnik propusti uzeti dozu za više od 4 sata od uobičajenog vremena uzimanja, treba

ga uputiti da ne uzima propuštenu dozu i da jednostavno nastavi s uobičajenim rasporedom doziranja. Treba pratiti klinički odgovor i podnošljivost.

Učinak lijekova za smanjivanje lučenja kiseline

Nisu primijećene klinički značajne razlike u izlaganju ripretinibu i DP-5439 u plazmi kada se QINLOCK primjenjivao istodobno s pantoprazolom (inhibitorom protonske pumpe).

Sustavi prijenosnika lijekova

Na temelju in vitro podataka, lijekove koji su inhibitori BCRP-a (npr. ciklosporin A, eltrombopag) treba primjenjivati s oprezom u kombinaciji s lijekom QINLOCK jer može doći do povećanja koncentracije ripretiniba ili DP-5439 u plazmi.

Učinak ripretiniba na druge lijekove

Supstrati selektivni za CYP izoforme

Ripretinib je slabi inhibitor CYP2C8. Istodobna primjena lijeka QINLOCK s repaglinidom (osjetljivi supstrat pokazatelj za CYP2C8) povećala je AUC0-∞ repaglinida za 26 %. Cmax repaglinida ostala je nepromijenjena; stoga prilagodba doze nije potrebna.

Istodobna primjena lijeka QINLOCK i midazolama (osjetljivog supstrata pokazatelja za CYP3A4) nije utjecala na farmakokinetiku midazolama i 1-hidroksimidazolama; stoga nije potrebno prilagođavati dozu kada se lijek QINLOCK primjenjuje istodobno sa supstratima CYP3A4.

Ripretinib i DP-5439 su in vitro inducirali enzim CYP2B6. Istodobna primjena ripretiniba sa supstratima CYP2B6 s uskim terapijskim indeksom (npr. efavirenzom) može umanjiti njihovu djelotvornost.

Ripretinib i DP-5439 smanjili su aktivnost enzima CYP1A2 in vitro. Istodobna primjena ripretiniba sa supstratima CYP1A2 s uskim terapijskim indeksom (npr. tizanidinom) može dovesti do povećanih koncentracija te se preporučuje praćenje.

Supstrati za UGT1A

In vitro ispitivanja ukazuju na to da je ripretinib inhibitor UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A7 i UGT1A8. QINLOCK treba primjenjivati s oprezom u kombinaciji s kliničkim supstratima za enzime UGT1A (npr. biktegravir, kabotegravir, dolutegravir, raltegravir, lamotrigin), jer istodobna primjena može dovesti do povećane izloženosti ovim supstratima. Klinička ispitivanja sa supstratima za UGT1A nisu provedena.

Sustavi prijenosnika lijekova

U in vitro ispitivanjima ripretinib je bio inhibitor P-gp-a i BCRP-a. DP-5439 je supstrat za P-gp i BCRP. DP-5439 je inhibitor BCRP-a i proteina ekstruzije više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE-1).

Lijekove koji su supstrati P-gp-a s uskim terapijskim indeksima (npr. digoksin, dabigatraneteksilat) treba primjenjivati s oprezom u kombinaciji s lijekom QINLOCK zbog vjerojatnosti povećane koncentracije tih supstrata u plazmi.

Potreban je oprez kod istodobne primjene lijeka QINLOCK sa supstratima BCRP-a (npr. rosuvastatinom, sulfasalazinom i irinotekanom) i supstratima MATE-1 (npr. metforminom) jer može doći do povećanja izloženosti tim supstratima. Nisu provedena klinička ispitivanja sa supstratima BCRP-a ili MATE-1.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi i muškarci s partnericama reproduktivne dobi moraju biti upućeni da QINLOCK može uzrokovati oštećenje fetusa i moraju tijekom liječenja i najmanje tjedan dana nakon posljednje doze lijeka QINLOCK upotrebljavati učinkovitu metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.4).

Status trudnoće žena reproduktivne dobi mora se provjeriti prije početka uzimanja lijeka QINLOCK i tijekom liječenja.

Učinci lijeka QINLOCK na kontracepcijske steroide nisu ispitani. Ako se kao kontracepcija upotrebljavaju sistemski steroidi, treba upotrebljavati i mehaničku metodu zaštite.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni ripretiniba u trudnica.

Na temelju mehanizma djelovanja, sumnja se da ripretinib uzrokuje oštećenje fetusa kada se primjenjuje tijekom trudnoće, a ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3). QINLOCK se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje ripretinibom.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se ripretinib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojeno dijete. Tijekom liječenja lijekom QINLOCK i najmanje jedan tjedan nakon primanja posljednje doze potrebno je prekinuti dojenje.

Plodnost

Nema podataka o učincima ripretiniba na plodnost u ljudi. Na temelju nalaza iz ispitivanja na životinjama, plodnost mužjaka i ženki može biti ugrožena liječenjem lijekom QINLOCK (vidjeti dio 5.3).

QINLOCK malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U nekih bolesnika zabilježen je umor nakon primjene lijeka QINLOCK. Ako bolesnik osjeti umor, to može utjecati na njegovu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

U dvostruko slijepom, randomiziranom (2:1), placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 (INVICTUS), 129 sudionika s dijagnozom uznapredovalog GIST-a koji nisu reagirali na najmanje tri odobrene prethodne linije liječenja randomizirano je u skupine koje su primale lijek QINLOCK

(n = 85) ili placebo (n = 44) (vidjeti dio 5.1). U ispitivanje faze 1 DCC-2618-01-001 uključeno je ukupno 277 bolesnika s uznapredovalim zloćudnim bolestima, a 218 bolesnika liječeno je preporučenom dozom lijeka QINLOCK u fazi 2, od 150 mg jedanput dnevno.

Medijan trajanja liječenja lijekom QINLOCK u dvostruko slijepom razdoblju ispitivanja INVICTUS iznosio je 5,49 mjeseci.

Najčešće uočene nuspojave (≥ 25 %) u bolesnika liječenih lijekom QINLOCK u objedinjenoj populaciji za ispitivanje sigurnosti (n = 392) bile su umor (51,0 %), alopecija (50,8 %), mučnina (39,8 %), mialgija (37,8 %), zatvor (37,2 %), proljev (32,7 %), PPES (29,8 %), smanjena težina

(26,5 %) i povraćanje (25,8 %).

Nuspojave (≥ 10 do < 25 %) opažene u bolesnika liječenih lijekom QINLOCK u objedinjenoj populaciji za ispitivanje sigurnosti (n = 392) bile su povišene razine lipaze (23,7 %), grčevi u mišićima (23,7 %), artralgija (21,2 %), glavobolja (20,7 %), dispneja (20,2 %), hipertenzija (19,4 %), suha koža (17,6 %), bol u leđima (15,6 %), kašalj (15,6 %), povišene razine bilirubina u krvi (14,0 %), periferni

edem (13,8 %), hipofosfatemija (12,2 %), bol u udovima (12,0 %), pruritus (11,0 %) i seboroična keratoza (11,0 %).

Nuspojave 3./4. stupnja (≥ 2 %) opažene u bolesnika liječenih lijekom QINLOCK u objedinjenoj populaciji za ispitivanje sigurnosti (n = 392) bile su povišene razine lipaze (14,8 %), anemija (14,0 %), bol u abdomenu (8,2 %), hipertenzija (6,9 %), umor (4,1 %), hipofosfatemija (4,1 %), povraćanje

(2,6 %), dispneja (2,0 %), proljev (2,0 %) i povišene razine bilirubina u krvi (2,0 %). Ozbiljne nuspojave (≥ 1 %) opažene u bolesnika liječenih lijekom QINLOCK bile su anemija (3,8 %), dispneja (2,3 %), povraćanje (2,0 %), mučnina (1,8 %), umor (1,5 %), povišene razine bilirubina u krvi (1,3 %), zatvor (1,0 %) i mišićna slabost (1,0 %).

Tablični popis nuspojava

Ukupni sigurnosni profil lijeka QINLOCK temelji se na objedinjenim podacima za 392 bolesnika (objedinjena populacija za ocjenu sigurnosti) koji su primili najmanje jednu dozu lijeka QINLOCK. Provedena su dva klinička ispitivanja s lijekom QINLOCK u odraslih bolesnika s uznapredovalim zloćudnim bolestima koja su bila primarna osnova za ocjenu ukupne sigurnosti: pivotalno ispitivanje faze 3 u odraslih bolesnika s GIST-om, ispitivanje DCC-2618-03-001 (INVICTUS) (vidjeti dio 5.1) i otvoreno, prvo ispitivanje na ljudima u odraslih bolesnika s uznapredovalim zloćudnim bolestima (ispitivanje DCC-2618-01-001).

Dvostruko slijepo razdoblje ispitivanja INVICTUS činilo je primarnu osnovu za utvrđivanje nuspojava. Štetni događaji nastali tijekom liječenja koji su imali najmanje 5 % veću učestalost u skupini koja je primala QINLOCK u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo i oni koji su imali najmanje 1,5 puta veću učestalost u skupini koja je primala QINLOCK nego u onoj koja je primala placebo u ispitivanju INVICTUS smatrali su se nuspojavama lijeka. Štetni događaji nastali tijekom liječenja koji su utvrđeni u ispitivanju INVICTUS također su procijenjeni u objedinjenoj populaciji za ispitivanje sigurnosti (n = 392). Ti su se događaji smatrali nuspojavama prema procjeni naručitelja.

Klasificirani su prema klasifikaciji organskih sustava, a za opisivanje određene nuspojave te njezinih sinonima i povezanih stanja upotrijebljen je najprikladniji pojam prema MedDRA-i.

Težina nuspojava lijeka procijenjena je na temelju Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave (CTCAE), a stupnjevi su definirani na sljedeći način: 1. stupanj = blaga nuspojava, 2. stupanj = umjerena nuspojava, 3. stupanj = teška nuspojava, 4. stupanj = nuspojava opasna po život i 5. stupanj

= smrt.

Učestalost se određuje kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) i prikazana je u tablici 2. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 2: Nuspojave prijavljene u ispitivanju INVICTUS i ispitivanju DCC-2618-01-001

aKarcinom pločastih stanica kože (planocelularni karcinom kože, keratoakantom, planocelularni karcinom glave i vrata)

bZatajenje srca (zatajenje srca, akutno zatajenje lijeve klijetke, akutno zatajenje srca, dijastolička disfunkcija)

cHipertenzija (hipertenzija, povišen krvni tlak) Opis odabranih nuspojava lijeka

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES)

U dvostruko slijepom razdoblju ispitivanja INVICTUS, PPES je prijavljen u 19 od 85 (22,4 %) bolesnika u skupini koja je primala QINLOCK, a ni u jednog bolesnika u skupini koja je primala placebo. PPES je doveo do prestanka primjene lijeka u 1,2 % bolesnika, privremenog prekida primjene lijeka u 3,5 % bolesnika i smanjenja doze u 2,4 % bolesnika. Svi su događaji bili blage ili umjerene težine (58 % 1. stupnja i 42 % 2. stupnja).

U objedinjenoj populaciji za ispitivanje sigurnosti, PPES se pojavio u 29,8 % od 392 bolesnika, uključujući nuspojave 3. stupnja u 0,5 % bolesnika. Medijan vremena do pojave prvog događaja iznosio je 8,1 tjedan (raspon: 0.3 tjedna do 112,1 tjedan), a medijan trajanja 24,3 tjedna (raspon: 0,9 tjedana do 191,7 tjedana). Vidjeti dijelove 4.2 i 4.4 za dodatne informacije.

Hipertenzija

U dvostruko slijepom razdoblju ispitivanja INVICTUS incidencija hipertenzije (svi događaji bez obzira na uzročnost) bila je veća u bolesnika liječenih lijekom QINLOCK (15,3 %) u odnosu na 4,7 % bolesnika koji su primali placebo.

U objedinjenoj populaciji za ispitivanje sigurnosti hipertenzija se javila u 19,4 % od 392 bolesnika, uključujući nuspojave 3. stupnja u 6,9 % bolesnika. Vidjeti dijelove 4.2 i 4.4 za dodatne informacije.

Zatajenje srca

U dvostruko slijepom razdoblju ispitivanja INVICTUS zatajenje srca (svi događaji bez obzira na uzročnost) zabilježeno je u 1,2 % od 85 bolesnika koji su primali QINLOCK. Zatajenje srca dovelo je do prestanka primjene lijeka u 1,2 % od 85 bolesnika koji su primali QINLOCK.

U objedinjenoj populaciji za ispitivanje sigurnosti do zatajenja srca došlo je u 1,5 % od 392 bolesnika, uključujući nuspojave 3. stupnja u 1,0 % bolesnika.

U toj je populaciji u 299 od 392 bolesnika proveden ehokardiogram za utvrđivanje početnih vrijednosti i najmanje jedan ehokardiogram nakon toga. U 2,0 % od 299 bolesnika došlo je do smanjenja ejekcijske frakcije lijeve klijetke 3. stupnja.

Vidjeti dio 4.4 za dodatne informacije.

Maligna kožna oboljenja

U dvostruko slijepom razdoblju ispitivanja INVICTUS, karcinom pločastih stanica kože (svi događaji bez obzira na uzročnost) prijavljen je u 5,9 % od 85 bolesnika koji su primali QINLOCK. U bolesnika koji su primali placebo nije zabilježen karcinom pločastih stanica kože. Vidjeti dijelove 4.2 i 4.4 za dodatne informacije.

U objedinjenoj populaciji za ispitivanje sigurnosti, karcinom pločastih stanica kože se pojavio u 8,7 %

od 392 bolesnika, uključujući nuspojave 3. stupnja u 0,5 % bolesnika. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nije poznat poseban antidot za predoziranje lijekom QINLOCK.

U slučaju sumnje na predoziranje, liječenje lijekom QINLOCK mora se odmah prekinuti, zdravstveni radnik mora započeti najbolju potpornu skrb, a bolesnika se mora nadzirati do kliničke stabilizacije.