Luxturna 5 × 10 vektorskih genoma/ml koncentrat i otapalo za otopinu za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Luxturna 10 vektorskih
Luxturna je indicirana za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika s gubitkom vida zbog naslijeđene distrofije mrežnice uzrokovane potvrđenim bialelnim RPE65 mutacijama, koji imaju dovoljno vijabilnih stanica mrežnice.
Liječenje mora započeti i primjenjivati retinalni kirurg s iskustvom u izvođenju operacija makule. Doziranje
Bolesnici će primiti jednokratnu dozu od 1,5 × 1011 vektorskih genoma voretigen neparvoveka u svako oko. Svaka će doza biti primijenjena u subretinalni prostor u ukupnom volumenu od 0,3 ml.
Pojedinačni postupak primjene u svako oko provodi se u zasebne dane u kratkom intervalu, ali u razmaku od najmanje 6 dana.
Imunomodulacijski režim
Prije početka imunomodulacijskog režima i prije primjene voretigen neparvoveka, kod bolesnika se mora provjeriti ima li simptoma aktivne infektivne bolesti bilo koje vrste te se u slučaju takve infekcije početak liječenja mora odgoditi dok se bolesnik ne oporavi.
Počevši 3 dana prije primjene voretigen neparvoveka u prvo oko, preporučuje se započeti imunomodulacijski režim prema rasporedu prikazanom u nastavku (Tablica 1). Započinjanje imunomodulacijskog režima za drugo oko treba pratiti isti raspored i zamijeniti dovršetak imunomodulacijskog režima za prvo oko.
Tablica 1 Imunomodulacijski režim prije i poslije operacije za svako oko
| Prije operacije | 3 dana prije primjene lijeka Luxturna | Prednizon (ili ekvivalent) 1 mg/kg/dan(najviše 40 mg/dan) |
| Poslije operacije | 4 dana(uključujući dan primjene) | Prednizon (ili ekvivalent) 1 mg/kg/dan(najviše 40 mg/dan) |
| Nakon čega slijedi 5 dana | Prednizon (ili ekvivalent) 0,5 mg/kg/dan(najviše 20 mg/dan) | |
| Nakon čega slijedi 5 danaprimjene jedne doze svaki drugi dan | Prednizon (ili ekvivalent)0,5 mg/kg svaki drugi dan (najviše 20 mg/dan) |
Posebne populacije Starije osobe
Sigurnost i djelotvornost voretigen neparvoveka u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina nisu ustanovljene.
Podaci su ograničeni. Međutim, nije potrebna prilagodba doze za starije bolesnike.
Oštećenje funkcije jetre i bubrega
Sigurnost i djelotvornost voretigen neparvoveka nisu ustanovljene u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega. Nije potrebna prilagodba doze u tih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost voretigen neparvoveka u djece u dobi do 4 godine nisu još ustanovljene. Podaci su ograničeni. Nije potrebna prilagodba doze za pedijatrijske bolesnike.
Način primjene
Subretinalno.
Luxturna je sterilni koncentrat otopine za subretinalnu injekciju koji se mora odmrznuti i razrijediti prije primjene (vidjeti dio 6.6).
Ovaj se lijek ne smije primjenjivati intravitrealnom injekcijom.
Luxturna je bočica za jednokratnu uporabu za jednokratnu primjenu samo u jedno oko. Lijek se primjenjuje kao subretinalna injekcija nakon vitrektomije u svako oko. Ne smije se primijeniti u neposrednoj blizini fovee kako bi se očuvala cjelovitost fovee (vidjeti dio 4.4).
Voretigen neparvovek mora se primijeniti u operacijskoj sali u kontroliranim aseptičnim uvjetima. Bolesniku treba dati odgovarajuću anesteziju prije postupka. Potrebno je raširiti zjenicu oka u koje će
se primijeniti injekcija te topikalno primijeniti mikrobicid širokog spektra prije zahvata sukladno standardnoj medicinskoj praksi.
Za upute o pripremi, slučajnom izlaganju lijeku Luxturna i zbrinjavanju, vidjeti dio 6.6.
Primjena
Slijedite korake u nastavku za primjenu voretigen neparvoveka bolesnicima:
-
Razrijeđeni lijek Luxturna potrebno je vizualno pregledati prije primjene. Ako su vidljive
čestice, zamućenost ili promjena boje, lijek se ne smije koristiti.
-
Spojite štrcaljku koja sadrži razrijeđeni lijek na produžnu cjevčicu i kanilu za subretinalnu injekciju. Lijek se polako injicira kroz produžnu cjevčicu i kanilu za subretinalnu injekciju kako bi se uklonili mogući mjehurići zraka u sustavu.
-
Volumen lijeka raspoloživ za injekciju potvrđuje se u štrcaljki tako da se vrh klipa poravna s
linijom koja označava 0,3 ml.
-
Nakon što se obavi vitrektomija, Luxturna se primjenjuje subretinalnom injekcijom pomoću
kanile za subretinalnu injekciju koja se uvodi kroz pars plana (Slika 1A).
-
Uz izravnu vizualizaciju, vrh kanile za subretinalnu injekciju postavlja se u dodir s površinom mrežnice. Preporučeno mjesto primjene injekcije treba biti smješteno uz gornju vaskularnu arkadu, najmanje 2 mm distalno od središta fovee (Slika 1B). Mala količina lijeka polako se injicira dok se ne vidi inicijalni subretinalni mjehurić, a zatim se preostali volumen polako injicira dok se ne injicira svih 0,3 ml.
Kanila za subretinalnu injekciju
Preporučeno mjesto
primjene injekcije
Troakar za vitrektomiju
Slika 1A Kanila za subretinalnu injekciju uvedena kroz pars plana
Slika 1B Vršak kanile za subretinalnu injekciju postavljen unutar preporučenog mjesta za
Inferiorno
Nazalno
Temporalno
Superiorno
Kanila za subretinalnu injekciju
Preporučeno mjesto
primjene injekcije
primjenu injekcije (iz perspektive kirurga)
-
Po dovršetku injekcije, kanila za subretinalnu injekciju uklanja se iz oka.
-
Nakon injekcije, neiskorišteni lijek mora se odbaciti. Rezervna štrcaljka ne smije se zadržati.
-
Provodi se razmjena tekućine i zraka, pažljivo izbjegavajući drenažu tekućine blizu retinotomije
napravljene za subretinalnu injekciju.
-
Glava se odmah postavlja vodoravno okrenuta prema gore u postoperativnom razdoblju, a nakon otpusta bolesnik je treba tako držati 24 sata.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Okularna ili periokularna infekcija.
Aktivna intraokularna upala.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati.
Reakcije povezane sa subretinalnom injekcijom
Potrebno je uvijek koristiti odgovarajuće aseptične tehnike za pripremu i primjenu lijeka Luxturna.
Sljedeće su nuspojave opažene uz postupak primjene:
-
Upala oka (uključujući endoftalmitis), ruptura mrežnice i ablacija mrežnice. Bolesnike je potrebno uputiti da odmah bez odgađanja prijave sve simptome koji ukazuju na endoftalmitis ili ablaciju mrežnice te ih je potrebno primjereno zbrinuti.
-
Poremećaj mrežnice (stanjenje fovee, gubitak funkcije fovee), rupa u makuli, makulopatija (epiretinalna membrana, makularno nabiranje) i poremećaj oka (fovealna dehiscencija).
-
Povećanje intraokularnog tlaka. Intraokularni tlak potrebno je pratiti prije i nakon primjene lijeka te ga primjereno liječiti. Bolesnike je potrebno uputiti da izbjegavaju putovanje avionom ili drugim prijevoznim sredstvima na velikim nadmorskim visinama dok mjehurić zraka koji nastane uslijed primjene lijeka Luxturna potpuno ne nestane iz oka. Za nestanak mjehurića zraka nakon injekcije može biti potrebno vremensko razdoblje od tjedan dana ili više; potrebno je potvrditi oftalmološkim pregledom. Naglo povećanje nadmorske visine dok je mjehurić zraka još uvijek prisutan može uzrokovati povećanje očnog tlaka i nepovratan gubitak vida.
Privremene vidne smetnje, kao što su zamućeni vid i fotofobija (vidjeti dio 4.8), mogu nastupiti tijekom tjedana koji uslijede nakon liječenja. Bolesnike je potrebno uputiti da se obrate svom zdravstvenom radniku u slučaju perzistentnih vidnih smetnji. Bolesnici trebaju izbjegavati plivanje zbog povećanog rizika of infekcije u oku. Bolesnici trebaju izbjegavati naporne fizičke aktivnosti zbog povećanog rizika od ozljede oka. Bolesnici mogu nastaviti s plivanjem i napornim aktivnostima nakon najmanje jednog do dva tjedna, prema savjetu svog zdravstvenog radnika.
Izlučivanje
U bolesnikovim suzama može doći do izlučivanja vektora koje je prolazno i niske razine (vidjeti dio 5.2). Bolesnike/njegovatelje potrebno je uputiti da na odgovarajući način postupaju s otpadnim materijalom nastalim od zavoja, suza i izlučevina iz nosa, što može uključivati spremanje otpadnog materijala u zapečaćene vrećice prije odlaganja. Te je mjere opreza kod rukovanja potrebno slijediti
tijekom 14 dana nakon primjene voretigen neparvoveka. Preporučuje se da bolesnici/njegovatelji nose rukavice kod mijenjanja zavoja i odlaganja otpada, osobito u slučaju trudnoće, dojenja ili imunodeficijencije kod njegovatelja.
Doniranje krvi, organa, tkiva i stanica
Bolesnici na terapiji lijekom Luxturna ne smiju donirati krv, organe, tkiva ili stanice za transplantaciju.
Imunogenost
Da bi se smanjio potencijal za imunogenost, bolesnici trebaju primati sistemske kortikosteroide prije i nakon subretinalne injekcije voretigen neparvoveka u svako oko (vidjeti dio 4.2). Kortikosteroidi mogu smanjiti moguću imunološku reakciju ili na kapsidu vektora (vektor adeno-vezanog virusnog serotipa 2 [AAV2]) ili na produkt transgena (protein retinalnog pigmentnog epitela mase 65 kDa [RPE65]).
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Nema poznatih klinički značajnih interakcija. Nisu provedena ispitivanja interakcija.
Na temelju pretkliničkih ispitivanja i kliničkih podataka iz ispitivanja vektora AAV2 te uzimajući u obzir subretinalni način primjene lijeka Luxturna, vrlo je malo vjerojatna nehotična transmisija vektora AAV-a u genetski materijal gameta.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni voretigen neparvoveka u trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća). Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Luxturna tijekom trudnoće. Dojenje
Luxturna nije bila ispitivana u dojilja. Nije poznato izlučuje li se voretigen neparvovek u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja voretigen neparvovekom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nisu dostupni klinički podaci o učinku lijeka na plodnost. Učinci na mušku i žensku plodnost nisu bili procjenjivani u ispitivanjima na životinjama.
Voretigen neparvovek malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnici
mogu doživjeti privremene smetnje vida nakon primanja subretinalne injekcije lijeka Luxturna. Bolesnici ne smiju upravljati vozilima ili raditi s teškim strojevima dok se vidna funkcija dostatno ne oporavi, prema savjetu oftalmologa.
Sažetak sigurnosnog profila
U kliničkim ispitivanjima faze 1 i faze 3 bile su tri nuspojave retinalnih depozita u tri od 41 (7%) ispitanika koje nisu bile ozbiljne, a smatralo se da su povezane s voretigen neparvovekom. Sva tri događaja bila su prolazna pojava asimptomatskih subretinalnih precipitata ispod mjesta primjene retinalne injekcije, 1-6 dana nakon injekcije, i povukli su se bez posljedica.
Ozbiljne nuspojave povezane s postupkom primjene bile su zabilježene u tri ispitanika. Jedan od 41 (2%) ispitanika prijavio je ozbiljan događaj povišenog intraokularnog tlaka (nakon primjene depo steroida) koji je bio povezan s liječenjem endoftalmitisa povezanog s postupkom primjene i rezultirao je optičkom atrofijom, a jedan od 41 (2%) ispitanika prijavio je ozbiljan događaj poremećaja mrežnice (gubitak fovealne funkcije) za koji je bilo procijenjeno da je povezan s postupkom primjene. Jedan od 41 (2%) ispitanika prijavio je ozbiljan događaj ablacije mrežnice za koji je bilo procijenjeno da je povezan s postupkom primjene.
Najčešće nuspojave (incidencija ≥ 5%) povezane s postupkom primjene bile su hiperemija konjunktive, katarakta, povišeni intraokularni tlak, ruptura mrežnice, ulegnuća na rubu rožnice, rupa u makuli, subretinalni depoziti, upala oka, nadražaj oka, bol u oku i makulopatija (nabiranje na površini makule).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i
<1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 2 Nuspojave povezane s voretigen neparvovekom
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Poremećaji oka | Često | Retinalni depoziti |
| Nepoznato | Korioretinalna atrofija* | |
| * Uključuje retinalnu degeneraciju, retinalnu depigmentaciju i atrofiju na mjestu primjene injekcije | ||
Tablica 3 Nuspojave povezane s postupkom primjene
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Anksioznost |
| Poremećaji živčanog sustava | Često | Glavobolja, omaglica |
| Poremećaji oka | Vrlo često | Hiperemija konjunktive, katarakta |
| Često | Ruptura mrežnice, ulegnuća na rubu rožnice, rupa u makuli, upala oka, iritacija oka, bol u oku, makulopatija, krvarenje u žilnici, cista konjunktive, poremećaj oka, oticanje oka, osjećaj stranog tijela u očima, makularna degeneracija, endoftalmitis, ablacija mrežnice, poremećaj mrežnice, krvarenje umrežnici | |
| Nepoznato | Opaciteti u staklovini, korioretinalna atrofija* | |
| Poremećaji probavnogsustava | Često | Mučnina, povraćanje, bol u gornjem dijeluabdomena, bol u usnicama |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Često | Osip, oticanje lica |
| Pretrage | Vrlo često | Povišeni intraokularni tlak |
| Često | Inverzija T vala na elektrokardiogramu | |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | Često | Komplikacije s endotrahealnom intubacijom, dehiscencija rane |
| * Uključuje retinalnu degeneraciju, retinalnu depigmentaciju i atrofiju na mjestu primjene injekcije | ||
Opis odabranih nuspojava
Korioretinalna atrofija
Korioretinalna atrofija je prijavljena kao nuspojava nakon stavljanja lijeka u promet i u nekih bolesnika prijavljena kao progresivna. Događaji su bili vremenski povezani s liječenjem i javili su se u području procijenjenom kao tretirano područje mjesta mjehurića i izvan područja mjehurića. Retinalna atrofija može zahvatiti foveu s mogućim negativnim učincima na centralni vid.
Nakon izvješća o korioretinalnoj atrofiji u postmarketinškom okruženju, napravljen je retrospektivni pregled dostupnih fotografija fundusa od 39 bolesnika od ukupno 41 bolesnika uključenih u klinička ispitivanja.
U ispitivanju faze 3, korioretinalna atrofija makule liječenih očiju nađena je u 15,4% prije liječenja, u 42,6% u prvoj godini i u 55,6% nakon prve godine. U ispitivanju faze 1, korioretinalna atrofija makule bila je prisutna u 35% prije liječenja, u 66,7% u prvoj godini i u 73,9% nakon prve godine. Neliječene kontrolne oči pokazale su sljedeće vrijednosti korioretinalne atrofije: 5,9% na početku i 11,1% u prvoj godini u ispitivanju faze 3, a u ispitivanju faze 1 40% na početku, 42,9% u prvoj godini i 41,7% nakon prve godine.
Neke od ovih atrofija zahvatile su foveu. U ispitivanju faze 3, fovea je bila zahvaćena u 1,9% liječenih očiju prije liječenja, kao i u prvoj godini te u 5,6% nakon prve godine. U ispitivanju faze 1, fovea je bila zahvaćena u 30% liječenih očiju prije liječenja, u 38,9% u prvoj godini i u 47,8% nakon prve godine. U ispitivanju faze 3, atrofije u neliječenim kontrolnim očima nisu uključivale foveu. U ispitivanju faze 1, 40% atrofija u neliječenim kontrolnim očima zahvaćalo je foveu na početku, 42,9% u prvoj godini i 33,3% nakon prve godine.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Luxturna 10 vektorskih
Farmakoterapijska skupina: oftalmici, ostali oftalmici, ATK oznaka: S01XA27. Mehanizam djelovanja
Protein od 65 kilodaltona specifičan za retinalni pigmentni epitel (RPE65) nalazi se u stanicama retinalnog pigmentnog epitela i pretvara sav-trans-retinol u 11-cis-retinol, koji zatim tijekom vidnog (retinoidnog) ciklusa stvara kromofor, 11-cis-retinal. Ti su koraci ključni u biološkoj konverziji fotona svjetlosti u električni signal unutar mrežnice. Mutacije u RPE65 genu dovode do smanjene ili odsutne aktivnosti RPE65 sav-trans-retinil izomeraze, što blokira vidni ciklus i dovodi do gubitka vida.
Tijekom vremena, nakupljanje toksičnih prekursora dovodi do smrti stanica retinalnog pigmentnog epitela te zatim do progresivne smrti fotoreceptorskih stanica. U pojedinaca s retinalnom distrofijom povezanom s bialelnom RPE65 mutacijom dolazi do gubitka vida, što uključuje smanjene parametre vidne funkcije kao što su vidna oštrina i vidna polja, često tijekom djetinjstva ili adolescencije; ovaj gubitak vida na kraju progredira do potpune sljepoće.
Injekcija voretigen neparvoveka u subretinalni prostor rezultira transdukcijom stanica retinalnog pigmentnog epitela s cDNA koja kodira normalni humani RPE65 protein (terapija augmentacije gena), što stvara mogućnost obnove vidnog ciklusa.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Dugoročna sigurnost i djelotvornost lijeka Luxturna procjenjivane su u ispitivanju sigurnosti i postupnog povećavanja doze faze 1 (101), u kojem je 12 ispitanika primilo subretinalnu injekciju voretigen neparvoveka u jedno oko; u pratećem ispitivanju (102) u kojem je voretigen neparvovek bio primijenjen u suprotno oko u 11 od 12 ispitanika koji su sudjelovali u ispitivanju postupnog povećanja doze; u jednogodišnjem otvorenom, kontroliranom ispitivanju faze 3 (301) u kojem je 31 ispitanik bio randomiziran u dva centra; te u nastavku ispitivanja faze 3, u kojem je 9 ispitanika koji su bili u kontrolnoj skupini prešlo u skupinu koja je primila lijek. Ukupno je 41 ispitanik sudjelovao u kliničkom programu (81 oko u koje je primijenjena injekcija [jedan ispitanik u fazi 1 nije ispunio kriterije prihvatljivosti za primjenu injekcije u drugo oko]). Svi sudionici imali su kliničku dijagnozu Leberove kongenitalne amauroze, a neki su moguće imali i prethodne ili dodatne kliničke dijagnoze, uključujući pigmentozni retinitis. Potvrđene bialelne RPE65 mutacije i prisutnost dostatnog broja vijabilnih stanica mrežnice (područje mrežnice unutar stražnjeg pola debljine od > 100 mikrona, procijenjeno optičkom koherentnom tomografijom [OCT]) bile su utvrđene za sve sudionike.
Ispitivanje faze 3
Ispitivanje 301 bilo je otvoreno, randomizirano, kontrolirano ispitivanje. Bio je uključen 31 ispitanik, 13 muških i 18 ženskih. Prosječna dob bila je 15 godina (raspon od 4 do 44 godine), uključujući 64% pedijatrijskih ispitanika (n=20, dob od 4 do 17 godina) i 36% odraslih (n=11). Svi su ispitanici imali dijagnozu Leberove kongenitalne amauroze zbog RPE65 mutacija potvrđenih genetskom analizom u ovlaštenom laboratoriju.
21 ispitanik bio je randomiziran na primanje subretinalne injekcije voretigen neparvoveka. Vidna oštrina (LogMAR) prvog oka tih ispitanika na početku bila je 1,18 (0,14), srednja vrijednost (SE). Jedan je ispitanik prekinuo ispitivanje prije liječenja. Deset ispitanika bilo je randomizirano u kontrolnu (neintervencijsku) skupinu. Vidna oštrina (LogMAR) prvog oka tih ispitanika na početku
bila je 1,29 (0,21), srednja vrijednost (SE). Jedan je ispitanik u kontrolnoj skupini povukao pristanak i prekinuo sudjelovanje u ispitivanju. Devet ispitanika koji su bili randomizirani u kontrolnu skupinu prebačeni su nakon godine dana promatranja u drugu skupinu kako bi primili subretinalnu injekciju voretigen neparvoveka. U svako oko bila je primijenjena jednokratna subretinalna injekcija od
1,5 × 1011 vektorskih genoma voretigen neparvoveka u ukupnom volumenu od 300 μl. Interval između
injekcija u pojedino oko za svakog ispitanika bio je od 6 do 18 dana.
Mjera primarnog ishoda ispitivanja faze 3 mjerila je srednju vrijednost promjene od početne vrijednosti do jedne godine u binokularnom testu mobilnosti uz različita osvjetljenja (engl. binocular multi-luminance mobility testing, MLMT) između skupine koja je dobivala lijek i kontrolne skupine. MLMT je bio osmišljen da izmjeri promjene u funkcionalnom vidu, posebno sposobnost ispitanika da se kreće određenim smjerom točno i razumnom brzinom pri različitim razinama osvjetljenja okoline. Ta sposobnost ovisi o ispitanikovoj vidnoj oštrini, vidnom polju i razmjeru niktalopije (smanjene sposobnosti percipiranja i/ili gledanja pri prigušenom svjetlu), što su sve funkcije na koje specifično utječe bolest mrežnice povezana s RPE65 mutacijama. U ispitivanju faze 3, MLMT je koristio sedam razina osvjetljenja u rasponu od 400 luksa do 1 luksa (što odgovara, primjerice, rasponu od dobro osvijetljenog ureda do ljetne večeri bez mjesečine). Testiranje svakog ispitanika snimano je video kamerom, a snimke su ocjenjivali neovisni ocjenjivači. Pozitivan rezultat za promjenu odražava prolaženje MLMT-a pri nižim razinama svjetlosti, a rezultat od 6 odražava najveće moguće poboljšanje MLMT-a. Tri mjere sekundarnih ishoda također su bile testirane: testiranje praga fotoosjetljivosti u punom vidnom polju (engl. full-field light sensitivity threshold, FST) korištenjem bijelog svjetla; promjena u rezultatu za MLMT za prvo oko; te testiranje vidne oštrine.
Na početku su ispitanici postizali prolazne ocjene na testu mobilnosti na između 4 i 400 luksa ambijentalnog osvjetljenja.
Tablica 4 Promjene u rezultatu za MLMT: 1. godina, u usporedbi s početnim vrijednostima (ITT populacija: n=21 intervencijska skupina, n=10 kontrolna skupina)
| Promjena u rezultatu za MLMT | Razlika (95% CI)intervencijska-kontrolna | p-vrijednost |
| koristeći binokularni vid | 1,6 (0,72; 2,41) | 0,001 |
| koristeći samo prvo oko | 1,7 (0,89; 2,52) | 0,001 |
| koristeći samo drugo oko | 2,0 (1,14; 2,85) | < 0,001 |
Rezultat za promjenu u monokularnom MLMT-u značajno se poboljšao u terapijskoj skupini i bio je
sličan rezultatima za binokularni MLMT (vidjeti Tablicu 4).
Slika 2 prikazuje učinak lijeka tijekom trogodišnjeg razdoblja u terapijskoj skupini koja je primila voretigen neparvovek, kao i učinak u kontrolnoj skupini nakon prijelaza na primanje subretinalne injekcije voretigen neparvoveka. Značajne razlike u izvođenju binokularnog MLMT-a bile su uočene za terapijsku skupinu liječenu voretigen neparvovekom 30. dana i održale su se tijekom preostalih kontrolnih posjeta u trogodišnjem razdoblju, u usporedbi s izostankom promjene u kontrolnoj skupini. Međutim, nakon prijelaza na primanje subretinalne injekcije voretigen neparvoveka, ispitanici u kontrolnoj skupini imali su sličan odgovor na voretigen neparvovek u usporedbi s ispitanicima u terapijskoj skupini koja je primila voretigen neparvovek.
Slika 2 Promjena u rezultatu za MLMT uz korištenje binokularnog vida u odnosu na
Kontrolna skupina/Intervencijska skupina (N=9) Prvobitna intervencija (N=20)
Promjena u rezultatu za bilateralni MLMT
BL D30 D90 D180 G1XBLXD30 XD90 XD180
Posjet u ispitivanju
G2XG1
G3XG2
vrijeme prije / nakon izloženosti voretigen neparvoveku
Svaki pravokutnik predstavlja srednjih 50% distribucije promjene rezultata za MLMT. Okomite isprekidane linije predstavljaju dodatnih 25% iznad i ispod pravokutnika. Vodoravna crta unutar svakog pravokutnika predstavlja medijan. Točka unutar svakog pravokutnika predstavlja srednju vrijednost. Puna linija povezuje srednje vrijednosti promjene rezultata za MLMT tijekom posjeta za terapijsku skupinu. Isprekidana linija povezuje srednje vrijednosti promjene rezultata za MLMT tijekom posjeta za kontrolnu skupinu, uključujući pet posjeta tijekom prve godine bez primanja voretigen neparvoveka. U kontrolnoj skupini primijenjen je voretigen neparvovek nakon 1 godine promatranja.
BL (Baseline) = Početak praćenja
D30, D90, D180: 30, 90 i 180 dana nakon početka ispitivanja; G1, G2, G3: jedna, dvije i tri godine nakon početka ispitivanja.
XBL; XD30; XD90; XD180: početak praćenja, 30, 90 i 180 dana nakon početka ispitivanja za kontrolnu skupinu
koja je prešla na voretigen neparvovek;
XG1; XG2: jedna i dvije godine nakon početka ispitivanja za kontrolnu skupinu koja je prešla na voretigen
neparvovek.
Rezultati testiranja fotoosjetljivosti u punom vidnom polju u prvoj godini ispitivanja: bijela svjetlost [Log10(cd.s/m2)] prikazani su u Tablici 5 u nastavku.
Tablica 5 Testiranje fotoosjetljivosti u punom vidnom polju
| Testiranje fotoosjetljivosti u punom vidnom polju – Prvo oko (ITT) | |||
| Intervencijska skupina, N = 21 | |||
| Početak ispitivanja | 1. godina | Promjena | |
| N | 20 | 20 | 19 |
| Srednja vrijednost (SE) | -1,23 (0,10) | -3,44 (0,30) | -2,21 (0,30) |
| Kontrolna skupina, N = 10 | |||
| N | 9 | 9 | 9 |
| Srednja vrijednost (SE) | -1,65 (0,14) | -1,54 (0,44) | 0,12 (0,45) |
| Razlika (95% CI) (intervencijska-kontrolna)-2,33 (-3,44; -1,22), p<0,001 | |||
| Testiranje fotoosjetljivosti u punom vidnom polju – Drugo oko (ITT) | |||
| Intervencijska skupina, N = 21 | |||
| Početak ispitivanja | 1. godina | Promjena | |
| N | 20 | 20 | 19 |
| Srednja vrijednost (SE) | -1,35 (0,09) | -3,28 (0,29) | -1,93 (0,31) |
| Kontrolna skupina, N = 10 | |||
| N | 9 | 9 | 9 |
| Srednja vrijednost (SE) | -1,64 (0,14) | -1,69 (0,44) | 0,04 (0,46) |
| Razlika (95% CI) (intervencijska-kontrolna)-1,89 (-3,03; -0,75), p=0,002 | |||
| Testiranje fotoosjetljivosti u punom vidnom polju-prosječno za oba oka (ITT)Razlika (95% CI) (intervencijska-kontrolna): -2,11 (-3,19; -1,04), p<0,001 | |||
Poboljšanje u fotoosjetljivosti u punom vidnom polju bilo je održano do 3 godine nakon izloženosti
voretigen neparvoveku.
Godinu dana nakon izloženosti voretigen neparvoveku, do poboljšanja vidne oštrine od najmanje
0,3 LogMAR došlo je u 11/20 (55%) očiju koja su prva liječena te u 4/20 (20%) očiju koja su druga liječena u intervencijskoj skupini; nitko u kontrolnoj skupini nije imao takva poboljšanja vidne oštrine ni u prvom ni u drugom oku.
Očekuje se da će voretigen neparvovek ući u stanice putem receptora heparan sulfat proteoglikana te
da će ga razgraditi endogeni proteini i katabolički putevi DNA. Neklinička biodistribucija
Biodistribucija voretigen neparvoveka ocijenjena je tri mjeseca nakon subretinalne primjene u ne- ljudskih primata. Najviše razine sekvenci vektorske DNA bile su uočene u intraokularnim tekućinama (tekućina prednje očne komore i staklovina) očiju u koje je bio injiciran vektor. Niske razine sekvenci vektorske DNA bile su uočene u optičkom živcu oka u koje je bio injiciran vektor, optičkoj hijazmi (križanje vidnog živca), slezeni i jetri, te sporadično u želucu i limfnim čvorovima. U jedne životinje kojoj je primijenjen voretigen neparvovek u dozi od 7,5 × 1011 vektorskih genoma (5 puta više od preporučene doze po oku), sekvence vektorske DNA bile su otkrivene u debelom crijevu, dvanaesniku i dušniku. Sekvence vektorske DNA nisu bile otkrivene u spolnim žlijezdama.
Klinička farmakokinetika i izlučivanje
Izlučivanje i biodistribucija vektora ocijenjeni su u suzama iz oba oka, serumu i punoj krvi ispitanika u kliničkom ispitivanju faze 3. U 13/29 (45%) ispitanika kojima je lijek primijenjen u oba oka, sekvence vektorske DNA voretigen neparvoveka bile su otkrivene u uzorcima suza; većina tih ispitanika bila je negativna nakon posjeta 1. dana nakon injekcije, međutim, četvero od tih ispitanika imalo je pozitivne uzorke suza i nakon prvog dana, jedan ispitanik do 14. dana nakon injekcije u drugo oko. Sekvence vektorske DNA bile su otkrivene u serumu u 3/29 (10%) ispitanika, uključujući dva s pozitivnim uzorcima suza, te samo do 3. dana nakon svake injekcije. Općenito su prolazne i niske razine vektorske DNA bile otkrivene u uzorcima suza i ponekom uzorku seruma od 14/29 (48%) ispitanika u ispitivanju faze 3.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja s voretigen neparvovekom u posebnim populacijama.
Oštećenje funkcije jetre i bubrega
Luxturna se injicira izravno u oko. Ne očekuje se da će jetrena i bubrežna funkcija, polimorfizmi citokroma P450 i starenje utjecati na kliničku djelotvornost ili sigurnost lijeka. Stoga nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.
Farmaceutski podaci - Luxturna 10 vektorskih
Koncentrat
natrijev klorid
natrijev dihidrogenfosfat hidrat (za prilagodbu pH) natrijev hidrogenfosfat dihidrat (za prilagodbu pH) poloksamer 188
voda za injekcije Otapalo
natrijev klorid
natrijev dihidrogenfosfat hidrat (za prilagodbu pH) natrijev hidrogenfosfat dihidrat (za prilagodbu pH) poloksamer 188
voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Neotvorene zamrznute bočice
3 godine
Nakon odmrzavanja
Nakon što se odmrzne, lijek se ne smije ponovo zamrzavati i mora se ostaviti na sobnoj temperaturi (ispod 25 °C).
Nakon razrjeđivanja
Nakon razrjeđivanja u aseptičnim uvjetima, otopina se mora odmah upotrijebiti; ako se ne upotrijebi
odmah, vrijeme čuvanja na sobnoj temperaturi (ispod 25 °C) ne smije biti dulje od 4 sata.
Koncentrat i otapalo moraju se čuvati i prevoziti zamrznuti na temperaturi od ≤ -65 ºC.
Uvjete čuvanja nakon odmrzavanja i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Koncentrat
0,5 ml raspoloživog volumena koncentrata u bočici od 2 ml od cikličkog olefinskog polimera s čepom od klorobutilne gume koji je zapečaćen zaštitnim aluminijskim prstenom s flip-off kapicom.
Otapalo
1,7 ml raspoloživog volumena otapala u bočici od 2 ml od cikličkog olefinskog polimera s čepom od klorobutilne gume koji je zapečaćen zaštitnim aluminijskim prstenom s flip-off kapicom.
Svaka vrećica od folije uključuje kutiju koja sadrži 1 bočicu koncentrata od 0,5 ml i 2 bočice otapala
(svaka sadrži 1,7 ml).
i druga rukovanja lijekom
Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja lijekom ili primjene lijeka
Ovaj lijek sadrži genetski modificirane organizme. Potrebno je nositi osobnu zaštitnu opremu (što uključuje laboratorijsku kutu, zaštitne naočale i rukavice) tijekom rukovanja ili primjene voretigen neparvoveka.
Priprema prije primjene
Jedno pakiranje sadrži 1 bočicu koncentrata i 2 bočice otapala namijenjene samo za jednokratnu
uporabu.
Lijek Luxturna treba vizualno pregledati prije primjene. Ako su vidljive čestice, zamućenost ili
promjena boje, jednodozna bočica se ne smije upotrijebiti.
Priprema lijeka Luxturna mora se obaviti u roku od 4 sata od početka postupka primjene, u skladu sa sljedećim preporučenim postupkom koji se provodi u aseptičnim uvjetima.
Odmrznite jednu jednodoznu bočicu koncentrata i dvije bočice otapala na sobnoj temperaturi. Nakon što se sve 3 bočice (1 bočica koncentrata i 2 bočice otapala) odmrznu, potrebno je započeti s razrjeđivanjem. Lagano preokrenite bočice pet puta da se pomiješa sadržaj.
Pregledajte ima li kakvih vidljivih čestica ili anomalija. Svaku anomaliju ili pojavu vidljivih čestica treba prijaviti nositelju odobrenja, a lijek se u tom slučaju ne smije koristiti.
Prenesite 2,7 ml otapala iz dvije odmrznute bočice i stavite u sterilnu praznu staklenu bočicu od 10 ml
pomoću štrcaljke od 3 ml.
Za razrjeđivanje izvucite 0,3 ml odmrznutog koncentrata u štrcaljku od 1 ml i dodajte ga u sterilnu bočicu od 10 ml koja sadrži otapalo. Lagano preokrenite bočicu najmanje pet puta da bi se sadržaj dobro promiješao. Pregledajte ima li kakvih vidljivih čestica. Razrijeđena otopina mora biti bistra do blago opalescentna. Označite staklenu bočicu od 10 ml koja sadrži razrijeđeni koncentrat sa:
„Razrijeđena Luxturna“.
Ne pripremajte štrcaljke ako bočice imaju bilo kakve znakove oštećenja ili ako uočite bilo kakve vidljive čestice. Pripremite štrcaljke za injekciju tako što ćete izvući 0,8 ml razrijeđene otopine u sterilnu štrcaljku od 1 ml. Ponovite isti postupak za pripremu rezervne štrcaljke. Štrcaljke napunjene lijekom zatim treba prenijeti u za to određenom spremniku za transport do operacijske sale.
Mjere koje se trebaju poduzeti u slučaju slučajnog izlaganja
Mora se izbjegavati slučajno izlaganje. Potrebno je slijediti lokalne smjernice za biološki opasne
materijale kod pripreme, primjene i rukovanja voretigen neparvovekom.
-
Potrebno je nositi osobnu zaštitnu opremu (što uključuje laboratorijsku kutu, zaštitne naočale i
rukavice) tijekom rukovanja ili primjene voretigen neparvoveka.
-
Treba izbjegavati slučajno izlaganje voretigen neparvoveku, uključujući kontakt s kožom, očima i sluznicama. Ako postoji kakva izložena rana, potrebno ju je prekriti prije rukovanja.
-
Mogući proliveni voretigen neparvovek mora se tretirati virucidnim sredstvom kao što je 1%-tni natrijev hipoklorit i upiti upijajućim materijalom.
-
Svi materijali koji su mogli doći u kontakt s voretigen neparvovekom (npr. bočica, štrcaljka, igla, pamučna gaza, rukavice, maske ili zavoji) moraju se odložiti u skladu s lokalnim smjernicama za biološki opasne materijale.
Slučajno izlaganje
-
Ako dođe do slučajnog izlaganja tijekom rada (npr. putem prskanja u oči ili na sluznice), ispirite
čistom vodom najmanje 5 minuta.
-
U slučaju izlaganja raspuknute kože ili ozljede ubodom igle, temeljito očistite zahvaćeno područje sapunom i vodom i/ili dezinficirajućim sredstvom.
Mjere opreza koje je potrebno poduzeti pri zbrinjavanju lijeka
Ovaj lijek sadrži genetski modificirane organizme. Neiskorišteni lijek ili otpad potrebno je zbrinuti sukladno lokalnim smjernicama za farmaceutski otpad.