Xyrem 500 mg/mL oralna otopina

Liječenje narkolepsije s katapleksijom u odraslih bolesnika, adolescenata i djece od navršene 7. godine života.

Liječenje treba započeti i pratiti liječnik s iskustvom u liječenju narkolepsije. Liječnici se trebaju strogo pridržavati kontraindikacija, upozorenja i mjera opreza.

Doziranje

Odrasli

Preporučena početna doza je 4,5 g/dan natrijeva oksibata podijeljeno u dvije jednake doze od

2,25 g/dozi. Dozu treba titrirati do učinka ovisno o djelotvornosti i podnošljivosti (vidjeti dio 4.4) do najviše 9 g/dan podijeljeno u dvije jednake pojedinačne doze od 4,5 g/dozi, prilagođavajući dozu povećanjem ili smanjenjem za 1,5 g/dan (odnosno 0,75 g/dozi). Preporučuje se da se doze povećavaju u vremenskim intervalima od najmanje jednog do dva tjedna. Dozu od 9 g/dan ne smije se prekoračiti zbog mogućnosti pojave teških simptoma kod doza od 18 g/dan ili većih (vidjeti dio 4.4).

Pojedinačne doze od 4,5 g ne smiju se primijeniti, osim ako je u bolesnika prethodno provedena titracija do te doze.

Ako se natrijev oksibat i valproat koriste istodobno (vidjeti dio 4.5), preporučuje se smanjenje doze natrijeva oksibata za 20 %. Kada se koristi istodobno s valproatom, preporučena početna doza za natrijev oksibat je 3,6 g/dan primijenjeno peroralno i podijeljeno u dvije jednake doze od približno 1,8 g. Ako je istodobna primjena opravdana, treba pratiti odgovor bolesnika i podnošljivost te sukladno tome prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.4).

Prekid primjene lijeka Xyrem

Učinci prekida primjene natrijeva oksibata nisu sustavno procjenjivani u kontroliranim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.4).

Ako bolesnik ne uzima lijek uzastopno kroz 14 i više dana, treba započeti ponovnu titraciju od najmanje doze.

Posebne skupine Starije osobe

Starije bolesnike treba pomno nadzirati tijekom primjene natrijeva oksibata zbog mogućnosti oštećenja motoričke i/ili kognitivne funkcije (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Početna doza u svih bolesnika s oštećenjem funkcije jetre treba biti u pola manja i odgovor na povećanje doze treba pomno nadzirati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U svih bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega potrebno je preporučiti smanjenje unosa natrija (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Adolescenti i djeca od navršene 7. godine života s najmanje 15 kg tjelesne težine:

Xyrem se primjenjuje peroralno dvaput tijekom noći. Preporuke za doziranje navedene su u Tablici 1.

Tablica 1 Preporučena početna doza natrijeva oksibata i titracija u pedijatrijskih bolesnika

*Pri odlasku u krevet i 2,5 do 4 sata kasnije. U djece koja spavaju više od 8 sati tijekom noći, natrijev oksibat može se davati nakon odlaska na spavanje, dok je dijete u krevetu, u dvije jednako podijeljene doze u razmaku od 2,5 do 4 sata.

Dozu treba postupno titrirati do učinka temeljenog na djelotvornosti i podnošljivosti (vidjeti dio 4.4). Preporučuje se razmak od najmanje jedan do dva tjedna između povećavanja doza. Preporučena doza natrijeva oksibata (početna doza, režim titracije i maksimalna doza) za pedijatrijske bolesnike zasniva se na tjelesnoj težini. Stoga bolesnicima treba u redovitim intervalima provjeravati tjelesnu težinu, posebno tijekom titracije, kako bi se osigurala primjena odgovarajuće doze natrijeva oksibata.

Preporučena maksimalna ukupna dnevna doza iznosi 0,2 g/kg/dan u pedijatrijskih bolesnika čija je tjelesna težina manja od 45 kg. Za pedijatrijske bolesnike težine 45 kg ili više, maksimalna ukupna dnevna doza je 9 g/dan.

Ako se istodobno primjenjuju natrijev oksibat i valproat (vidjeti dio 4.5), preporučuje se smanjenje doze natrijevog oksibata za 20%, npr. 4,8 g/dan umjesto 6 g/dan.

Sigurnost i djelotvornost natrijeva oksibata u djece mlađe od 7 godina nije ustanovljena, stoga se primjena natrijeva oksibata ne preporučuje u djece mlađe od 7 godina. Djeca tjelesne težine ispod 15 kg ne smiju primati natrijev oksibat.

Način primjene

Xyrem se uzima peroralno neposredno prije odlaska u krevet i zatim ponovno 2,5 do 4 sata kasnije. Preporučuje se da se obje doze lijeka Xyrem pripreme u isto vrijeme prije odlaska u krevet.

Uz Xyrem osigurana je graduirana mjerna štrcaljka i dvije 90 mL dozirne čaše sa zatvaračima sigurnima za djecu. Svaku izmjerenu dozu lijeka Xyrem mora se prenijeti u dozirnu čašu te prije

uzimanja razrijediti s 60 mL vode. Budući da hrana znatno smanjuje bioraspoloživost natrijeva oksibata, odrasli i pedijatrijski bolesnici trebaju jesti najmanje nekoliko (2-3) sati prije uzimanja prve doze lijeka Xyrem pred odlazak na spavanje. Odrasli i pedijatrijski bolesnici trebaju voditi računa o tome da lijek uvijek uzimaju u isto vrijeme u odnosu na obroke. Nakon pripreme, doze treba upotrijebiti unutar 24 sata ili u suprotnom baciti.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolesnici s teškom depresijom.

Bolesnici koji imaju deficijenciju sukcinat-semialdehid-dehidrogenaze. Bolesnici koji uzimaju opioide ili barbiturate.

Respiratorna depresija i depresija SŽS-a

Natrijev oksibat ima potencijal da uzrokuje respiratornu depresiju. Prije liječenja potrebno je procijeniti ima li bolesnik apneju u snu te je potreban oprez pri razmatranju liječenja. Apneja i respiratorna depresija zabilježene su u zdravih ispitanika nakon jednokratnog uzimanja 4,5 g natašte (dvostruko veća doza od preporučene početne doze). Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, primijećeno je da primjena natrijeva oksibata može predisponirati bolesnike za osjećaj gušenja tijekom spavanja. Bolesnike treba ispitati o znakovima povezanim s depresijom središnjeg živčanog sustava (SŽS-a) ili disanja. Poseban oprez je potreban kod bolesnika s postojećim poremećajem dišnog sustava. Bolesnike je potrebno pratiti u pogledu znakova respiratorne depresije tijekom liječenja. Zbog povećanog rizika od apneje u spavanju, bolesnike s BMI ≥ 40 kg/m² treba pomno nadzirati tijekom primjene natrijeva oksibata.

Približno 80 % bolesnika koji su uzimali natrijev oksibat tijekom kliničkih ispitivanja, nastavilo je uzimati i stimulanse SŽS-a. Nije poznato je li to utjecalo na disanje tijekom noći. Prije nego što se odluče na povećanje doze natrijeva oksibata (vidjeti dio 4.2), liječnici koji propisuju lijek moraju biti svjesni da se apneja u snu javlja u više od 50 % bolesnika s narkolepsijom.

• benzodiazepini

  Istodobnu primjenu benzodiazepina i natrijeva oksibata treba izbjegavati zbog mogućnosti povećanog rizika od respiratorne depresije.

• alkohol i depresori SŽS-a

  Istodobna primjena alkohola ili bilo kojeg depresora SŽS-a s natrijevim oksibatom može dovesti do pojačavanja depresornih učinaka natrijeva oksibata na SŽS kao i povećati rizik od respiratorne depresije. Stoga bolesnike treba upozoriti da ne konzumiraju alkohol za vrijeme trajanja liječenja natrijevim oksibatom.

• inhibitori gama-hidroksibutirat (GHB) dehidrogenaze

  Potreban je oprez u bolesnika koji se istodobno liječe valproatom ili drugim inhibitorima GHB-dehidrogenaze budući da su opažene farmakokinetičke i farmakodinamičke interakcije kada se natrijev oksibat istodobno primjenjuje s valproatom (vidjeti dio 4.5). Ako je istodobna primjena opravdana, treba razmotriti prilagodbu doze (vidjeti dio 4.2). Dodatno, treba oprezno pratiti odgovor bolesnika i podnošljivost te sukladno tome prilagoditi dozu.

• topiramat

  Nakon istodobne primjene natrijeva oksibata i topiramata prijavljeno(a) je(su) kliničko(a) opažanje(a) kome i povišene koncentracije GHB-a u plazmi. Stoga bolesnike treba upozoriti da ne uzimaju topiramat zajedno s natrijevim oksibatom (vidjeti dio 4.5).

  Rizik od zlouporabe i ovisnosti

  Natrijev oksibat, natrijeva sol GHB-a, je djelatna tvar koja uzrokuje depresiju SŽS-a s dobro poznatim potencijalom zlouporabe. Prije započinjanja liječenja liječnici moraju procijeniti bolesnike iz perspektive zlouporabe lijekova u anamnezi ili sklonosti da zlorabe lijekove. Bolesnike treba redovito nadzirati i u slučaju sumnje na zlouporabu, liječenje natrijevim oksibatom treba prekinuti.

  Postoje izvješća o ovisnosti koje su se javila nakon nedozvoljene primjene GHB-a u slučajevima učestale ponavljajuće primjene doza (18-250 g/dan) koje su veće od uobičajenog terapijskog raspona doza. Iako još nema jasnog dokaza o pojavi ovisnosti u bolesnika koji uzimaju natrijev oksibat u terapijskim dozama, ta se mogućnost ne može isključiti.

  Bolesnici s porfirijom

  Natrijev oksibat se ne smatra sigurnim za primjenu u bolesnika s porfirijom jer je utvrđeno da ima porfirogeni učinak u životinja kao i u in vitro sustavima.

  Neuropsihijatrijski događaji

  Bolesnici tijekom liječenja natrijevim oksibatom mogu postati konfuzni. U tim slučajevima bolesnike treba ponovno u potpunosti evaluirati i ako je potrebno, provesti odgovarajuću individualno prilagođenu intervenciju. Mogu se javiti i drugi neuropsihijatrijski događaji kao što su anksioznost, psihoza, paranoja, halucinacije i agitacija. Ako se tijekom liječenja natrijevim oksibatom jave poremećaji razmišljanja, uključujući razmišljanja o počinjenju nasilnih djela (uključujući povrede drugih) i/ili abnormalno ponašanje, potrebno je napraviti detaljnu i pravovremenu procjenu.

  Pojava depresije u bolesnika liječenih natrijevim oksibatom zahtijeva pravovremenu i detaljnu procjenu. Bolesnike s afektivnim poremećajima (uključujući depresiju, anksioznost i bipolarni poremećaj), pokušajem samoubojstva i psihozom u anamnezi, tijekom uzimanja natrijeva oksibata treba strogo nadzirati zbog mogućnosti pojave simptoma depresije i/ili suicidalnih misli. Primjena natrijeva oksibata u bolesnika s teškom depresijom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

  Ako se u bolesnika tijekom terapije natrijevim oksibatom javi inkontinencija urina i/ili stolice, liječnik koji je propisao lijek treba razmisliti o dodatnim pretragama kako bi se isključili drugi uzroci.

  U kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih natrijevim oksibatom zabilježeno je hodanje u snu. Nije poznato da li neke ili sve te epizode odgovaraju pravom somnambulizmu (parasomnija koja se javlja tijekom non-REM faze spavanja) ili nekom drugom specifičnom medicinskom poremećaju. Treba voditi računa o riziku od ozljede ili samoozljeđivanja u bolesnika koji hodaju u snu. Stoga epizode hodanja u snu treba u potpunosti evaluirati i razmisliti o provođenju odgovarajućih intervencija.

  Pedijatrijska populacija:

  Praćenje tijekom faze titracije

  Bolesnikovu podnošljivost lijeka, posebice u pogledu potencijalnih znakova središnjeg živčanog sustava i depresije disanja, treba pažljivo nadzirati prilikom svakog povećanja doze tijekom titracije. Pozorno praćenje obuhvaća i to da roditelj/njegovatelji promatraju disanje djeteta nakon unosa natrijeva oksibata kako bi se procijenilo postoji li ikakva abnormalnost u disanju tijekom prva dva sata, na primjer, otežano disanje, apneja u snu, cijanoza usana/lica. Ako se primijeti abnormalnost u disanju, treba potražiti liječničku pomoć. Ako se nakon prve doze uoči bilo kakva abnormalnost, ne smije se primijeniti druga doza. Ako se ne primijeti abnormalnost, može se primijeniti druga doza. Druga doza ne smije se primijeniti ranije od 2,5 sata ili kasnije od 4 sata nakon prve doze. U pojedinačnim slučajevima, primjerice, ako nije sigurno da roditelj/njegovatelji mogu provoditi

  pažljivo praćenje kako je opisano, ne preporučuje se primjena natrijeva oksibata osim u slučaju da je moguće organizirati medicinski nadzor liječenja.

  Ako niste sigurni u vezi s primijenjenom dozom, nemojte ponovno primijeniti dozu, kako biste smanjili rizik od predoziranja.

  Gubitak tjelesne težine

  U bolesnika liječenih natrijevim oksibatom često je smanjenje tjelesne težine (vidjeti dio 4.8). U pedijatrijskih bolesnika važno je redovito provjeravati tjelesnu težinu, pogotovo tijekom titracije doze, kako bi se osigurala primjena odgovarajuće doze natrijeva oksibata (vidjeti dio 4.2).

  Neuropsihijatrijski događaji

  Prije početka liječenja natrijevim oksibatom, posebnu pažnju treba posvetiti djeci i adolescentima kako bi se procijenila moguća suicidalna ili depresivna stanja (vidjeti dio 4.8) te kako bi se pratili eventualni događaji nastali tijekom liječenja.

  Alkohol i depresori SŽS-a

  S obzirom na rizik uzimanja alkohola među adolescentima, zabilježeno je da alkohol može dodatno povećati depresorne učinke natrijevog oksibata na središnji živčani sustav i respiratorni sustav u djece – adolescenata koji uzimaju natrijev oksibat (vidjeti dio 4.5).

  Unos natrija

  Ovaj lijek sadrži 182,24 mg natrija po doznoj jedinici 1 g natrijeva oksida, što odgovara 9,11 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

  Maksimalna dnevna doza ovog lijeka odgovara 82 % maksimalnog dnevnog unosa natrija prema preporukama SZO za natrij.

  Smatra se da Xyrem ima visoki udio natrija. To posebno treba uzeti u obzir kod osoba koje su na prehrani s niskim udjelom soli. Preporučuje se pažljivo razmotriti preporuku za smanjenje unosa natrija u bolesnika sa zatajenjem srca, hipertenzijom ili oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.9).

  Starije osobe

  Iskustva s primjenom natrijevog oksibata u starijih osoba su vrlo ograničena. Stoga je u starijih bolesnika tijekom uzimanja natrijeva oksibata potrebno pomno nadzirati pojavu znakova poremećaja motoričkih i/ili kognitivnih funkcija.

  Bolesnici s epilepsijom

  U bolesnika liječenih natrijevim oksibatom zabilježeni su napadaji. U bolesnika s epilepsijom, sigurnost i djelotvornost natrijeva oksibata nisu ustanovljene, stoga se njegova primjena ne preporučuje.

  Povratno djelovanje i simptomi ustezanja

  Učinci prekida primjene natrijeva oksibata nisu sustavno ispitivani u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. U nekih se bolesnika po ukidanju terapije natrijevim oksibatom može opet početi javljati katapleksija i to s većom učestalošću. Međutim, to može biti i posljedica normalne varijabilnosti osnovne bolesti. Iako iskustva iz kliničkih ispitivanja s primjenom natrijevog oksibata u terapijskim dozama u bolesnika s narkolepsijom/katapleksijom ne ukazuju na mogućnost pojave simptoma ustezanja, u rijetkim slučajevima nakon prekida primjene GHB-a zabilježeni su događaji kao što su insomnija, glavobolja, anksioznost, omaglica, poremećaj spavanja, pospanost, halucinacije i psihotični poremećaji.

  Edukacijski materijali

  Kako bi se pomoglo liječnicima koji propisuju lijek i bolesnicima/njegovateljima u vezi s važnim informacijama o lijeku Xyrem, oni će dobiti edukacijske materijale. U tim će se materijalima posebno istaknuti kako kod pedijatrijskih bolesnika treba napraviti početnu procjenu bolesnika u pogledu rasta i sposobnosti učenja te kako bi djetetovom liječniku trebalo prijaviti, uz bilo koje druge nuspojave, i sve promjene u ponašanju (društvenom i vezano uz učenje).

Istodobna primjena alkohola i natrijeva oksibata može uzrokovati pojačanje depresorskih učinaka natrijeva oksibata na SŽS. Bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja natrijevim oksibatom ne smiju konzumirati alkoholna pića.

Natrijev oksibat se ne smije primjenjivati u kombinaciji s hipnoticima sa sedacijskim djelovanjem ili nekim drugim depresorima SŽS-a.

Hipnotici sa sedacijskim djelovanjem

U ispitivanjima interakcija lijekova u zdravih odraslih osoba u kojih su istodobno primjenjivani natrijev oksibat (jednokratna doza od 2,25 g) i lorazepam (jednokratna doza od 2 mg) i zolpidemtartarat (jednokratna doza od 5 mg) nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije. Pojačana pospanost zabilježena je nakon istodobne primjene natrijeva oksibata (2,25 g) i lorazepama (2 mg). Farmakodinamičke interakcije sa zolpidemom nisu ispitivane. Kad se istodobno primjenjuju visoke doze natrijeva oksibata do 9 g/dan s visokim dozama hipnotika (unutar preporučenog terapijskog raspona) ne može se isključiti pojava farmakodinamičkih interakcija povezanih sa simptomima depresije SŽS-a i/ili respiratorne depresije (vidjeti dio 4.3).

Tramadol

U ispitivanju interakcija lijekova u zdravih odraslih osoba u kojih su istodobno primjenjivani natrijev oksibat (jednokratna doza 2,25 g) i tramadol (jednokratna doza od 100 mg) nisu zabilježene farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije. Kod istodobne primjene visokih doza natrijeva oksibata do 9 g/dan i visokih doza opioida (koje su unutar preporučenog terapijskog raspona) ne može se isključiti pojava farmakodinamičkih interakcija povezanih sa simptomima depresije SŽS-a i/ili respiratorne depresije (vidjeti dio 4.3).

Antidepresivi

U ispitivanjima interakcija lijekova u zdravih odraslih osoba u kojih su istodobno primjenjivani natrijev oksibat (jednokratna doza od 2,25 g) i antidepresiv protriptilinklorid (jednokratna doza od 10 mg) i duloksetin (60 mg u stanju dinamičke ravnoteže) nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije. Kad je uspoređivana primjena jednokratnih doza samo natrijeva oksibata (2,25 g) i kombinacije natrijeva oksibata (2,25 g) i duloksetina (60 mg u stanju dinamičke ravnoteže) nije

zabilježen dodatni učinak na pospanost. Antidepresivi se također primjenjuju u liječenju katapleksije. Mogući aditivni učinak antidepresiva i natrijeva oksibata ne može se isključiti. Stopa nuspojava se povećala kod istodobne primjene natrijeva oksibata i tricikličkih antidepresiva.

Modafinil

U ispitivanju interakcije lijekova u zdravih odraslih osoba u kojih su istodobno primjenjivani natrijev oksibat (u jednokratnoj dozi od 4,5 g) i modafinil (u jednokratnoj dozi od 200 mg) nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s narkolepsijom, približno 80 % bolesnika uzimalo je natrijev oksibat istodobno sa stimulansima SŽS-a. Nije utvrđeno ima li to utjecaja na disanje tijekom noći.

Omeprazol

Istodobna primjena omeprazola nema značajnog kliničkog učinka na farmakokinetiku natrijeva oksibata. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu natrijeva oksibata tijekom istodobne primjene s inhibitorima protonske pumpe.

Ibuprofen

Studije interakcija lijekova u zdravih odraslih ispitanika pokazale su da nema farmakokinetičkih interakcija između natrijeva oksibata i ibuprofena.

Diklofenak

Studije interakcija lijekova u zdravih odraslih ispitanika pokazale su da nema farmakokinetičkih interakcija između natrijeva oksibata i diklofenaka. Prema mjerenjima pomoću psihometrijskih testova

istodobna primjena natrijeva oksibata i diklofenaka u zdravih dobrovoljaca smanjila je poremećaj pažnje uzrokovan primjenom samog lijeka Xyrem.

Inhibitori GHB-dehidrogenaze

Budući da se natrijev oksibat metabolizira putem GHB-dehidrogenaze postoji potencijalni rizik interakcije s lijekovima koji stimuliraju ili inhibiraju ovaj enzim (kao što su valproat, fenitoin ili etosuksimid) (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena natrijeva oksibata (6 g na dan) s valproatom (1250 mg na dan) dovela je do povećanja u sistemskoj izloženosti natrijevu oksibatu za približno 25 % i neznatne promjene u Cmax. Nije uočen utjecaj na farmakokinetiku valproata. Nastali farmakodinamički učinci, uključujući povećano oštećenje kognitivne funkcije i pospanost, bili su veći kod istodobne primjene nego kada se primjenjivao lijek sam. Ako je istodobna primjena opravdana, treba pratiti odgovor bolesnika i podnošljivost te sukladno tome ako treba prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.2).

Topiramat

Moguće farmakodinamičke i farmakokinetičke interakcije kod istodobnog uzimanja natrijeva oksibata i topiramata nije moguće isključiti budući da je(su) prijavljeno(a) kliničko(a) opažanje(a) kome i povišene koncentracije GHB-a u plazmi u bolesnika koji su istodobno uzimali natrijev oksibat i topiramat (vidjeti dio 4.4).

Ispitivanja in vitro na združenim ljudskim jetrenim mikrosomima ukazuju da natrijev oksibat nema značajnog utjecaja na aktivnost ljudskih izoenzima (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogenost, ali je zabilježena smrtnost zametaka i u ispitivanjima sa štakorima i u ispitivanjima s kunićima (vidjeti dio 5.3).

Podaci dobiveni primjenom lijeka u malog broja trudnica izloženih lijeku u prvom tromjesečju trudnoće ukazuju na mogući povećani rizik spontanih pobačaja. Za sada ne postoje odgovarajući epidemiološki podaci. Primjena natrijeva oksibata u malog broja trudnih bolesnica tijekom drugog i trećeg tromjesečja nije uzrokovalo pojavu malformacija niti toksičnih učinaka na plod/novorođenče.

Primjena natrijeva oksibata tijekom trudnoće se ne preporučuje.

Dojenje

Natrijev oksibat i/ili njegovi metaboliti izlučuju se u majčino mlijeko. Opažena je promjena obrasca spavanja u dojenčadi na majčinom mlijeku liječenih žena, što može biti u skladu s učinkom natrijevog oksibata na živčani sustav. Natrijev oksibat se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o utjecaju natrijeva oksibata na plodnost. Studije na mužjacima i ženkama štakora kod doza do 1000 mg/kg/dan GHB-a su pokazale da nema dokaza o štetnom učinku na plodnost.

Natrijev oksibat značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Unutar najmanje 6 sati od uzimanja natrijeva oksibata, bolesnici ne smiju započinjati s aktivnostima koje zahtijevaju potpunu budnost ili motoričku koordinaciju, kao što je upravljanje strojevima ili vožnja.

Kad bolesnici prvi put počinju uzimati natrijev oksibat moraju biti vrlo oprezni za vrijeme vožnje automobila, upravljanja velikim strojevima ili izvođenja bilo kojeg drugog zadatka koji bi mogao biti opasan ili zahtijeva punu budnost dok ne utvrde kako lijek utječe na njih idući dan.

Za pedijatrijske bolesnike, liječnici i roditelji ili njegovatelji trebaju biti upoznati da, ako omjer dnevne doze i tjelesne težine prelazi 0,1 g/kg/dan, vrijeme čekanja do izvođenja aktivnosti može biti dulje od 6 sati, ovisno o individualnoj osjetljivosti.

Sažetak sigurnosnog profila

Klinička ispitivanja

Sigurnosni profil bio je kvalitativno isti u ispitivanjima u odraslih i pedijatrijskih bolesnika.

U odraslih najčešće zabilježene nuspojave bile su omaglica, mučnina i glavobolja, a javljaju se u 10 % do 20 % bolesnika. Najozbiljnije nuspojave su pokušaj samoubojstva, psihoza, respiratorna depresija i konvulzije.

U odraslih djelotvornost i sigurnost natrijeva oksibata u liječenju simptoma narkolepsije ustanovljene su u četiri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja s paralelnim skupinama u bolesnika s narkolepsijom s katapleksijom, osim jednog ispitivanja u kojem katapleksija nije bila uvjet za uključenje. Provedena su dva dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja s paralelnim skupinama faze 3 i jedno faze 2 radi ocjene indikacije natrijeva oksibata za fibromijalgiju u odraslih. Osim toga, provedena su randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ukrižena ispitivanja interakcija među lijekovima s ibuprofenom, diklofenakom i valproatom u zdravih odraslih ispitanika te je sažetak naveden u dijelu 4.5.

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

Pored nuspojava prijavljenih tijekom kliničkih ispitivanja, prijavljene su i nuspojave tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. Nije uvijek moguće pouzdano procijeniti učestalost njihove incidencije u liječenoj populaciji.

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave su navedene sukladno MedDRA klasifikaciji organskih sustava.

Učestalost nuspojava: vrlo često (≥1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene redoslijedom prema opadanju njihove ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

Često: nazofaringitis, sinusitis

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često: preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i prehrane Često: anoreksija, smanjenje apetita Nepoznato: dehidracija, pojačan apetit

Psihijatrijski poremećaji

Često: depresija, katapleksija, anksioznost, neuobičajeni snovi, stanje smetenosti, dezorijentacija, noćne more, hodanje u snu, poremećaj spavanja, insomnija, srednja insomnija, nervoza

Manje često: pokušaj samoubojstva, psihoza, paranoja, halucinacija, neuobičajeno razmišljanje, agitacija, početna insomnija

Nepoznato: suicidalne ideje, ideje o počinjenju ubojstva, agresija, euforično raspoloženje, poremećaj hranjenja povezan sa spavanjem, napadaj panike, manija/bipolarni poremećaj, deluzija, bruksizam, iritabilnost i povećani libido

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: omaglica, glavobolja

Često: paraliza u snu, somnolencija, tremor, poremećaj ravnoteže, poremećaj pažnje, hipoestezija, parestezija, sedacija, disgeuzija

Manje često: mioklonus, amnezija, sindrom nemirnih nogu

Nepoznato: konvulzije, gubitak svijesti, diskinezija

Poremećaji oka

Često: zamagljen vid

Poremećaji uha i labirinta Često: vrtoglavica Nepoznato: tinitus

Srčani poremećaji

Često: palpitacije

Krvožilni poremećaji

Često: hipertenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često: dispneja, hrkanje, kongestija nosa

Nepoznato: respiratorna depresija, apneja u snu, osjećaj gušenja

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: mučnina (učestalost mučnine je veća u žena nego u muškaraca)

Često: povraćanje, proljev, bol u gornjem dijelu abdomena

Manje često: inkontinencija stolice

Nepoznato: suha usta

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: pojačano znojenje, osip

Nepoznato: urtikarija, angioedem, seboreja

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: artralgija, grčevi u mišićima, bol u leđima

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često: noćno mokrenje, urinarna inkontinencija

Nepoznato: polakizurija/neodgodiva potreba za mokrenjem, nokturija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: astenija, umor, osjećaj opijenosti, periferni edem

Pretrage

Često: povećanje krvnog tlaka, smanjenje tjelesne težine

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Često: pad

Opis izdvojenih nuspojava

U nekih se bolesnika ukidanjem terapije natrijeva oksibata može ponovno javiti katapleksija i to s većom učestalošću; međutim to može biti posljedica normalne varijabilnosti osnovne bolesti. Iako iskustvo iz kliničkog ispitivanja s natrijevim oksibatom u terapijskim dozama u bolesnika s narkolepsijom/katapleksijom ne ukazuje na mogućnost pojave simptoma ustezanja, u rijetkim slučajevima, nakon prekida primjene GHB-a zabilježene su nuspojave kao što su insomnija,

glavobolja, anksioznost, omaglica, poremećaj spavanja, somnolencija, halucinacija i psihotični poremećaji.

Posebne populacije Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj je populaciji djelotvornost i sigurnost natrijeva oksibata za liječenje narkolepsije sa simptomima katapleksije utvrđena u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju faze 2/3 s randomiziranim prekidom doziranja.

U ispitivanju u djece i adolescenata najčešće prijavljivani štetni događaji nastali tijekom liječenja bili su enureza (18,3%), mučnina (12,5%), povraćanje (8,7%), smanjena tjelesna težina (8,7%), smanjen apetit (6,7%), glavobolja (5,8%) i omaglica (5,8%). Zabilježene su također nuspojave suicidalne misli (1%) i akutna psihoza (1%) (vidjeti dijelove 4.4 i 5).

Iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet pokazalo se da je u neke djece u dobi od 7 i < 18 godina, primjena natrijeva oksibata prekinuta zbog abnormalnog ponašanja, agresije i promjene raspoloženja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Informacije o znakovima i simptomima povezanim s predoziranjem natrijevim oksibatom su ograničene. Većina podataka proizlazi iz iskustva s nedozvoljenom primjenom GHB-a. Natrijev oksibat je natrijeva sol GHB-a. Događaji povezani sa simptomima ustezanja zabilježeni su pri dozama koje su bile izvan terapijskog raspona.

Simptomi

Bolesnici su pokazivali različit stupanj suženog stanja svijesti koje može značajno varirati od konfuzije, agitiranog borbenog stanja s ataksijom do kome. Isto tako može se javiti povraćanje (čak i kod poremećaja svijesti), pojačano znojenje, glavobolja i poremećaj psihomotoričkih vještina.

Zabilježen je i zamagljen vid. Pri većim dozama uočeno je povećanje stupnja kome, kao i acidoza. Zabilježeni su i mioklonus te toničko-klonički napadaji. Postoje izvješća o smanjenoj frekvenciji i dubini disanja te po život opasnoj respiratornoj depresiji koja je zahtijevala intubaciju i umjetnu ventilaciju. Uočeno je i Cheyne-Stokesovo disanje te apneja. Gubitak svijesti može biti praćen bradikardijom i hipotermijom kao i mišićnim hipotonusom, uz očuvane tetivne reflekse. Bradikardija reagira na intravensku primjenu atropina. Događaji hipernatrijemije s metaboličkom alkalozom prijavljeni su u kontekstu istodobne primjene infuzije NaCl-a.

Zbrinjavanje

Ako postoji sumnja na istodobno uzimanje drugih tvari, može se primijeniti ispiranje želuca. Budući da može doći do povraćanja u stanju poremećaja svijesti, bolesnika treba staviti u odgovarajući položaj (lijevi postranični ležeći položaj) i omogućiti prohodnost dišnih puteva intubacijom. Iako refleks povraćanja može biti odsutan u bolesnika u dubokoj komi, čak i bolesnici bez svijesti mogu postati agresivni kod intubacije te treba razmisliti o brzoj intubaciji u slijedu (bez primjene sedativa).

Primjena flumazenila neće dovesti do povlačenja simptoma depresije SŽS-a zbog uzimanja natrijeva oksibata. Nema dovoljno dokaza za preporuku primjene naloksona u liječenju predoziranja GHB-om. Primjena hemodijalize i drugih oblika uklanjanja lijekova iz tijela nije ispitivana u slučajevima predoziranja natrijevim oksibatom, ali je zabilježena u slučajevima acidoze zbog predoziranja GHB- om. Međutim, zbog brzog metabolizma natrijeva oksibata, ove mjere možda nisu opravdane.