Ceplene je kao terapija održavanja indiciran u odraslih bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) u prvoj remisiji, istodobno liječenih interleukinom-2 (IL-2). Djelotvornost Ceplenea nije u potpunosti dokazana u bolesnika starijih od 60 godina.

Ceplene je kao terapiju održavanja potrebno primijeniti nakon završetka konsolidacijske terapije u bolesnika istodobno liječenih s IL-2, pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju akutne mijeloične leukemije.

Doziranje

Za upute o doziranju Ceplenea u kombinaciji s IL-2, vidjeti niže navedeno doziranje.

Interleukin-2 (IL-2)

IL-2 se primjenjuje dvaput dnevno kao supkutana injekcija 1 do 3 minute prije primjene Ceplenea; svaka doza IL-2 je 16 400 IU/kg (1 µg/kg).

Interleukin-2 (IL-2) je komercijalno dostupan kao rekombinantni IL-2, aldesleukin. U dijelu 6.6 navedene su upute o izdavanju i uvjetima čuvanja specifične za aldesleukin.

Ceplene

0,5 ml otopine dovoljno je za jednu dozu (vidjeti dio 6.6).

Ceplene se primjenjuje 1 do 3 minute nakon svake injekcije IL-2. Svaka doza od 0,5 ml Ceplenea injicira se polagano, kroz 5-15 minuta.

Ciklusi liječenja

Ceplene i IL-2 primjenjuju se kroz 10 ciklusa liječenja: svaki ciklus sastoji se od razdoblja liječenja od 21 dana (3 tjedna) nakon čega slijedi trotjedno ili šesterotjedno razdoblje bez liječenja.

Kod 1. do 3. ciklusa, svaki se ciklus sastoji od 3 tjedna liječenja, nakon čega slijedi 3-tjedno razdoblje bez liječenja. Kod 4. do 10. ciklusa, svaki se ciklus sastoji od 3 tjedna liječenja, nakon čega slijedi 6- tjedno razdoblje bez liječenja.

Preporučeni režim doziranja nalazi se u tablicama 1 i 2.

*za odredbe o modifikaciji doze i rasporedu doziranja vidjeti modifikaciju doze.

*za odredbe o modifikaciji doze i rasporedu doziranja vidjeti modifikaciju doze.

Modifikacija doze

Bolesnike je potrebno pratiti zbog očekivanih simptomatskih nuspojava i laboratorijske promjene vezane uz ovo liječenje. Doze Ceplenea i IL-2 po potrebi se moraju modificirati, ovisno o podnošljivosti liječenja u svakog bolesnika. Preporučuje se da se modifikacija doza izvrši pri ranom liječenju. Smanjenje doze može biti privremeno ili trajno.

Ako dođe do toksičnosti povezane s Cepleneom (poput hipotenzije, glavobolje), vrijeme injiciranja može se povećati s 5 minuta na maksimalno trajanje do 15 minuta.

Za bolesnike sa stupnjem toksičnosti 1

Nema preporuka o izmjeni doze, uz izuzetak stupnja 1 neurološke toksičnosti i stupnja 1 generaliziranog toksičnog dermatitisa. Za preporuke doza za ove događaje toksičnosti stupnja 1 pogledajte odgovarajuće, niže navedene dijelove:

Za bolesnike sa stupnjem neurološke toksičnosti od 1-4

• za stupnjeve toksičnosti 1 do 3, liječenje se mora prekinuti dok se ne postigne stupanj toksičnosti 0. Liječenje je zatim potrebno nastaviti uz 20% smanjenje doze Ceplenea i IL-2.

• za toksičnost stupnja 4, potrebno je razmotriti prekid liječenja.

  Za bolesnike sa stupnjevima 1-4 generaliziranog toksičnog dermatitisa

• za toksičnost stupnja 1, liječenje se mora odgoditi za 48 sati ili dok se simptomi ne povuku. Liječenje je zatim potrebno nastaviti uz punu dozu Ceplenea, no uz smanjenje doze IL-2 za 20%.

• za toksičnost stupnja 2, doza IL-2 mora se smanjiti za 50% i povećati na punu dozu samo ako se simptomi ne vrate. Doze Ceplenea i IL-2 moraju se davati u razmaku od 60 minuta, što je potrebno održavati tijekom liječenja.

• za toksičnost stupnja 3 i 4, liječenje se mora prekinuti i ne smije se nastaviti dok se simptomi ne povuku. Liječenje se smije nastaviti tek nakon razmatranja rizika i koristi za bolesnika.

  Za bolesnike sa stupnjem toksičnosti 2 (uključujući funkciju srca, bubrega, jetre)

• liječenje se mora prekinuti do povrata na stupanj 1

• vrijeme injiciranja doze Ceplenea mora se produljiti na maksimalno 15 minuta.

• za kardijalnu, hepatičnu i renalnu toksičnost, doza Ceplenea i IL-2 mora se smanjiti za 20%.

  Za bolesnike sa stupnjem toksičnosti 3 i 4 (uključujući hipotenziju, aritmiju)

• liječenje se mora prekinuti dok se toksičnost ne povuče. Za povlačenje toksičnosti stupnja 3 i 4, može se razmotriti maksimalna odgoda jednog ciklusa liječenja.

  Kod ustrajne hipotenzije, glavobolje, aritmije, kardijalne, hepatične i renalne toksičnosti

• vrijeme injiciranja doze Ceplenea mora se produljiti na maksimalno 15 minuta.

• količinu doze Ceplenea i IL-2 potrebno je smanjiti za 20%.

  Vrućica

• primjena IL-2 može se prekinuti na 24 sata, a zatim ponovno početi smanjenjem razine doze od 20%.

  Abnormalan broj bijelih krvnih stanica

• doza IL-2 može se smanjiti za 20% za preostalo trajanje tijeka liječenja, a ako se tijekom sljedećeg ciklusa liječenja opet pojavi abnormalan broj bijelih krvnih stanica, preporučuje se trajno smanjenje IL-2.

  Lokalizirani toksični dermatitis

• liječenje se mora prekinuti dok se simptomi ne povuku. Liječenje se može nastaviti primjenom pune doze Ceplenea i 50% doze IL-2.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Djelotvornost Ceplenea nije u potpunosti dokazana u bolesnika starijih od 60 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega mogu biti osjetljiviji na Cepleneov učinak snižavanja krvnog tlaka. Iako stupanj oštećenja funkcije bubrega nema dokazani učinak na farmakokinetiku Ceplenea, nalaže se oprez kada se Ceplene primjenjuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Međutim, u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega obično nije potrebno smanjiti dozu Ceplenea.

Oštećenje funkcije jetre

Ceplene se u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2) mora oprezno primjenjivati. Razine Ceplenea u plazmi više su u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre te su, za razliku od bolesnika s normalnom ili blago oštećenom funkcijom jetre, ove skupine bolesnika sklonije tahikardiji i nižem krvnom tlaku nakon primjene doze Ceplenea. Razine lijeka u plazmi nisu pretkazivale nuspojave, a nuspojave nisu bile uzajamno povezane s izlaganjem

lijeku. U bolesnika s oštećenjem jetre obično nije potrebno smanjiti dozu Ceplenea, no potreban je oprez.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Ceplenea u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Ceplene se primjenjuje samo supkutano.

Jednu do 3 minute nakon dovršetka supkutane primjene IL-2, Ceplene se mora primjeniti polaganim supkutanim injiciranjem brzinom koja ne smije prelaziti 0,1 ml (0,1 mg histamindiklorida) po minuti. Uobičajeno vrijeme za primjenu doze 0,5 ml Ceplenea je 5 minuta. Kako bi se smanjile moguće nuspojave, vrijeme primjene može se produljiti na maksimalno 15 minuta, vidjeti dolje. Ceplene se može primjenjivati pomoću pumpe za štrcaljku za ambulantnu infuziju ili pomoću štrcaljke s programatorom vremena, rukom kontroliranim supkutanim injiciranjem.

Prva doza Ceplenea i IL-2 na 1. dan pokretanja prvog ciklusa liječenja mora se primijeniti u klinici, pod izravnim nadzorom liječnika. Praćenje bolesnika 1. dan mora obuhvaćati vitalne znakove uključujući puls, krvni tlak i frekvenciju disanja. Ako bolesnik ima znatno promijenjene vitalne znakove, liječnik mora procijeniti status bolesnika i nastaviti pratiti vitalne znakove; ovi bolesnici moraju se pratiti tijekom sljedećih liječenja.

Bolesnici koji su pokazali dobro razumijevanje nužnih mjera opreza i koji su pokazali odgovarajuće vještine injiciranja, sljedeće injekcije Ceplenea mogu primjenjivati sami, kod kuće.

Injiciranje se, po mogućnosti, mora izvršiti u nadziranom okruženju, u prisutnosti odraslog člana obitelji, prijatelja ili zdravstvenog djelatnika koji su sposobni reagirati na odgovarajući način u slučaju pojavljivanja znakova ili simptoma hipotenzije.

Preferirana mjesta injiciranja su bedra i abdomen. Ceplene se ne smije injicirati u istu anatomsku regiju kao i IL-2.

Razmak između doziranja IL-2 i Ceplenea dvaput dnevno mora biti najmanje 6 sati. Bolesnici moraju mirovati najmanje 20 minuta nakon injiciranja Ceplenea.

Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju interleukina-2 (aldesleukina) prije primjene vidjeti komercijalno dostupan sažetak opisa svojstava lijeka za IL-2.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Bolesnici sa znatno narušenom funkcijom srca, npr. NYHA klasa III/IV.

• Bolesnici koji primaju sistemsku terapiju steroidima, klonidin i blokatore H2.

• Bolesnici kojima su presađene alogene matične stanice.

• Tijekom trudnoće.

• Tijekom dojenja.

Ceplene se mora primjenjivati 1 do 3 minute nakon primjene IL-2, a ne istodobno.

Brzo supkutano injiciranje ili injiciranje u krvožilni prostor može rezultirati teškom hipotenzijom, tahikardijom ili sinkopom.

Liječenje Cepleneom u kombinaciji s IL-2 u bolesnika sa slabo kompenziranom funkcijom srca mora se primjenjivati s oprezom. U bolesnika s bolešću srca potrebno je ehokardiografijom ili nuklearno medicinskim stres testom procijeniti ejekcijsku frakciju ventrikula i funkciju stijenke, a zatim liječenje nastaviti s oprezom.

Bolesnike je tijekom liječenja potrebno pratiti zbog mogućih kliničkih komplikacija uzrokovanih hipotenzijom ili hipovolemijom. Na 1. dan pokretanja ciklusa liječenja, Ceplene se mora primjenjivati u klinici, pod nadzorom liječnika. Praćenje bolesnika 1. dan mora obuhvaćati vitalne znakove uključujući puls, krvni tlak i frekvenciju disanja.

Potrebno je nadzirati bolesnika tijekom sljedećih dana ili ciklusa liječenja dok god on i dalje ima znatno promijenjene vitalne znakove tijekom primjene Ceplenea. Ako se tijekom sljedećih ciklusa liječenja uoče znatna hipotenzija ili povezani simptomi mora se smanjiti doza te se po potrebi ona mora primijenjivati u bolnici dok odgovor na liječenje ne omogući primjenu kod kuće.

Oprez je potreban u bolesnika koji imaju bilo što od sljedećeg: simptomatsku bolest perifernih arterija, koji su imali ili imaju peptički ulkus ili ulkus na jednjaku uz anamnezu krvarenja, klinički značajnu bolest bubrega i moždani udar unutar 12 mjeseci. Kada je prikladno, mora se razmotriti istodobno liječenje inhibitorom protonske pumpe.

Bolesnike s klinički značajnom infekcijom koja zahtijeva primjenu antibiotika, antimikotika ili antivirotika ili koji su unutar 14 dana od početka liječenja dovršili antiinfektivnu terapiju, mora se oprezno liječiti, osim ako su se antibiotici i antivirotici primjenjivali u profilaktične svrhe.

Bolesnike s prethodnom anamnezom autoimune bolesti (uključujući sistemski lupus, upalnu bolest crijeva, psorijazu i reumatoidni artritis) potrebno je oprezno liječiti.

Preporučuje se pratiti rezultate laboratorijskih pretraga, uključujući standardne hematološke pretrage i biokemijske pretrage krvi.

Bolesnike koji primaju sljedeće lijekove mora se oprezno liječiti (vidjeti dio 4.5):

• beta-blokatore ili druge antihipertenzive

• blokatore H1 i neuroleptike (antipsihotike) sa svojstvima blokiranja H1 receptora

• tricikličke antidepresive koji mogu imati svojstva blokiranja H1 i H2 receptora

• inhibitore monoaminooksidaze te tvari protiv malarije i protiv tripanosoma

• neuromuskularne blokatore, narkotičke analgetike i razna kontrastna sredstva.

Iako se doziranje razlikuje, kada se Ceplene primjenjuje u kombinaciji s IL-2, liječnici moraju pogledati i sažetak opisa svojstava lijeka za IL-2 te paziti i na interakcije tog lijeka.

Antagonisti H2 receptora s imidazolskim strukturama sličnim histaminu, npr. cimetidin, sistemski steroidi i klonidin, ne smiju se primjenjivati tijekom liječenja Cepleneom (vidjeti dio 4.3).

Beta-blokatori i drugi antihipertenzivi tijekom liječenja Cepleneom moraju se primjenjivati s oprezom. Istodobna primjena kardiotoksičnih lijekova ili lijekova s učinkom snižavanja krvnog tlaka mogu povećati toksičnost Ceplenea.

Moraju se izbjegavati antihistaminici koji blokiraju H1 receptor ili neuroleptici (antispihotici) koji imaju svojstvo blokiranja H1 receptora što može smanjiti djelotvornost Ceplenea.

Triciklički antidepresivi mogu imati svojstvo blokiranja H1 i H2 receptora te ih se mora izbjegavati.

Inhibitori monoaminooksidaze, djelatne tvari protiv malarije i protiv tripanosoma mogu izmjeniti metabolizam Ceplenea te ih se mora izbjegavati (vidjeti dio 4.4).

Zapaženo je da neuromuskularni blokatori, narkotički analgetici i razna kontrastna sredstva mogu izazvati otpuštanje endogenog histamina; stoga se u bolesnika koji se podvrgavaju dijagnostičkim ili operativnim zahvatima prije postupka mora razmotriti aditivni učinak liječenja Cepleneom (vidjeti dio 4.4).

Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene u reproduktivnoj dobi i seksualno aktivni muškarci tijekom liječenja Cepleneom i IL-2 moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije.

Trudnoća

Za Ceplene nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, no samo pri dozama toksičnim za majku te nisu ukazivala na izravne štetne učinke s obzirom na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Tijekom trudnoće, Ceplene se ne smije primjenjivati u kombinaciji s IL-2.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se histamin u majčino mlijeko kod ljudi. Na životinjama nije ispitano izlučivanje histamina u mlijeko, no pri dozama toksičnim za majku u štakora, potomci su pokazali blagu toksičnost u početku dojenja (vidjeti dio 5.3). Tijekom dojenja, Ceplene se ne smije primjenjivati u kombinaciji s IL-2.

Za informacije o primjeni IL-2 tijekom trudnoće i dojenja pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za IL-2.

Plodnost

Nema dostupnih kliničkih podataka o učincima Ceplenea na plodnost. Ispitivanja na životinjama nisu otkrila nuspojave vezane uz plodnost, osim blagog smanjenja broja implantiranja i vitalnih fetusa (vidjeti dio 5.3).

Ceplene umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Primjena Ceplenea može uzrokovati hipotenziju što može rezultirati omaglicom, ošamućenošću i zamagljenim vidom.

Bolesnici ne smiju upravljati vozilima ili raditi sa strojevima najmanje 1 sat nakon primjene Ceplenea.

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom ispitivanja AML-a, kod gotovo svih bolesnika zabilježene su nuspojave za koje je malo vjerojatno da su povezane s liječenjem IL-2 i Cepleneom.

Najčešće nuspojave koje je imalo 30% ili više bolesnika koji su primali IL-2 i Ceplene (navedene prema padajućem redoslijedu učestalosti) su: crvenilo uz osjećaj vrućine, glavobolja, umor, granulom na mjestu injiciranja, pireksija i eritem na mjestu injiciranja.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave za koje se smatralo kako je malo vjerojatno da su povezane s liječenjem niskom dozom

IL-2 i Ceplenea tijekom ispitivanja AML-a (n=280 za skupinu liječenu IL-2 i Cepleneom) dolje su navedene prema tjelesnim organskim sustavima, klasi i učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti,

nuspojave su navedene prema ozbiljnosti, padajućim redoslijedom. Učestalosti su definirane kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i

< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Druga onkološka ispitivanja (uznapredovali tumor)

Ceplene i niska doza IL-2 istraživani su i u drugim kliničkim ispitivanjima pri različitim dozama (1,0 mg histamindiklorida dvaput na dan) i pri različitim režimima niske doze IL-2 i interferona-alfa. Sljedeće nuspojave, koje nisu gore navedene, bile su barem moguće povezane uz ispitivani lijek:

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Primjena Ceplenea ili IL-2 brzim infundiranjem ili njihova primjena u krvožilne prostore, pri višim dozama od odobrenih, može prekomjerno pojačati nuspojave povezane s Cepleneom.