Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC21

Mehanizam djelovanja

Bimekizumab je humanizirano monoklonsko IgG1/κ antitijelo koje se selektivno veže s visokim afinitetom za citokine IL-17A, IL-17F i IL-17AF blokirajući njihovu interakciju s receptorskim kompleksom IL-17RA/IL-17RC. Povišene koncentracije IL-17A i IL-17F sudjeluju u patogenezi nekoliko imunološki posredovanih upalnih bolesti uključujući plak psorijazu, psorijatični artritis, aksijalni spondiloartritis i gnojni hidradenitis. Citokini IL-17A i IL-17F surađuju i/ili su u sinergiji s drugim upalnim citokinima kako bi inducirali upalu. Citokin IL-17F u značajnoj količini proizvode urođene imunološke stanice. Ta proizvodnja može biti neovisna o IL-23. Bimekizumab inhibira proupalne citokine, što dovodi do normalizacije upale kože i značajnog smanjenja lokalne i sistemske upale, a posljedica toga je poboljšanje kliničkih znakova i simptoma povezanih sa psorijazom, psorijatičnim artritisom, aksijalnim spondiloartritisom i gnojnim hidradenitisom. Kod in vitro modela pokazalo se da bimekizumab inhibira ekspresiju gena povezanih sa psorijazom, proizvodnju citokina, migraciju upalnih stanica i patološku osteogenezu u većoj mjeri nego što to čini samo inhibicija IL-17A.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Plak psorijaza

Sigurnost i djelotvornost bimekizumaba ispitivana je u 1480 bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom u tri multicentrična, randomizirana, placebom i/ili aktivnim komparatorom kontrolirana ispitivanja faze III.

Bolesnici su imali najmanje 18 godina, rezultat na ljestvici Indeks površine i stupnja težine psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12 i površinu tijela (eng. Body Surface Area, BSA) zahvaćenu psorijazom (PSO) ≥ 10 %, rezultat Globalne procjene ispitivača (eng. Investigators Global Assessment, IGA) ≥ 3 na ljestvici od 5 bodova i bili su kandidati za sistemsku terapiju psorijaze i/ili fototerapiju. Djelotvornost i sigurnost bimekizumaba procijenjene su naspram placeba i ustekinumaba (BE VIVID – PS0009), naspram placeba (BE READY – PS0013) i naspram adalimumaba (BE SURE

- PS0008).

U ispitivanju BE VIVID procijenjeno je 567 bolesnika tijekom 52 tjedna, a bolesnici su randomizirani na primanje ili 320 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna, ustekinumaba (45 mg ili 90 mg, ovisno o težini bolesnika, na početku ispitivanja i u 4. tjednu, a zatim svakih 12 tjedana) ili placeba u

početnih 16 tjedana, a nakon toga 320 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna.

U ispitivanju BE READY procijenjeno je 435 bolesnika tijekom 56 tjedana. Bolesnici su randomizirani na primanje 320 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna ili placeba. U 16. tjednu bolesnici koji su postigli odgovor PASI 90 ušli su u 40-tjedno randomizirano razdoblje povlačenja (engl. withdrawal). Bolesnici prvobitno randomizirani na 320 bimekizumaba mg svaka 4 tjedna bili su ponovno randomizirani na ili 320 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna ili na 320 mg bimekizumaba svakih 8 tjedana ili na placebo (tj. povlačenje liječenja bimekizumabom). Bolesnici koji su prvobitno randomizirani na placebo nastavili su primati placebo pod uvjetom da su imali odgovor PASI 90.

Bolesnici koji nisu postigli odgovor PASI 90 u 16. tjednu prebačeni su u skupinu pribjegavanja liječenju (engl. escape) s otvorenom primjenom lijeka i primali 320 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna tijekom 12 tjedana. Bolesnici kod kojih je došlo do relapsa (nisu postigli odgovor PASI 75) tijekom randomiziranog razdoblja povlačenja također su ušli u skupinu 12-tjednog pribjegavanja liječenju.

U ispitivanju BE SURE procijenjeno je 478 bolesnika tijekom 56 tjedana. Bolesnici su randomizirani na primanje ili 320 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna do 56. tjedna, 320 mg bimekizumaba

svaka 4 tjedna do 16. tjedna, a nakon toga 320 mg bimekizumaba svakih 8 tjedana do 56. tjedna ili adalimumaba prema preporuci u informacijama o lijeku do 24. tjedna, a nakon toga 320 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna do 56. tjedna.

Početne značajke ispitanika bile su konzistentne u sva 3 ispitivanja: bolesnici su bili većinom muškarci (70,7 %) i bijelci (84,1 %), prosječne dobi od 45,2 godine (od 18 do 83 godina) i 8,9 % imalo je ≥

65 godina. Medijan početne vrijednosti BSA bio je 20 %, medijan početnog rezultata PASI bio je 18, a

početni rezultat IGA bio je težak u 33 % bolesnika. Medijan početnih rezultata za stavke bol, svrbež i

ljuštenje u Dnevniku simptoma bolesnika (eng. Patient Symptoms Diary, PSD) bio je u rasponu

od 6 do 7 na ljestvici od 0-10 bodova, a medijan početnog Indeksa kvalitete života kod dermatoloških

bolesnika (eng. Dermatology Life Quality Index, DLQI) bio je 9.

U sva 3 ispitivanja 38 % bolesnika prethodno je primilo biološku terapiju; 23 % primilo je najmanje jedan anti-IL17 lijek (bili su isključeni bolesnici s prethodnom neuspješnom anti-IL17 terapijom) dok je 13 % primilo najmanje jedan TNF-antagonist. Dvadeset i dva posto nije bilo prethodno liječeno niti jednom sistemskom terapijom (uključujući nebiološke i biološke lijekove), a 39 % bolesnika prethodno je primilo fototerapiju ili fotokemoterapiju.

Djelotvornost bimekizumaba procijenjena je u odnosu na utjecaj na kožnu bolest općenito, specifična mjesta na tijelu (vlasište, nokti, dlanovi i tabani), simptome koje su prijavili bolesnici i utjecaj na kvalitetu života. Dvije koprimarne mjere ishoda u sva 3 ispitivanja bile su udio bolesnika koji su postigli 1) odgovor PASI 90 i 2) odgovor IGA „čisto ili gotovo čisto“ (IGA 0/1 s najmanje dva boda poboljšanja od početne vrijednosti) u 16. tjednu. U sva 3 ispitivanja odgovor PASI 100, IGA 0 u 16. tjednu i odgovor PASI 75 u 4. tjednu bili su sekundarne mjere ishoda.

Kožna bolest općenito

Liječenje bimekizumabom dovelo je do značajnog poboljšanja u svim mjerama ishoda za djelotvornost u usporedbi s placebom, ustekinumabom ili adalimumabom u 16. tjednu. Glavni rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 2.

Tablica 2: Sažetak kliničkih odgovora u BE VIVID, BE READY i BE SURE

Bimekizumab 320 mg Q4W = bimekizumab svaka 4 tjedna. Koristi se imputacija bolesnika bez odgovora (eng. Non-Responder Imputation, NRI) .

Odgovor IGA 0/1 definiran je kao „čisto” (0) ili „gotovo čisto” (1) s poboljšanjem u 16. tjednu za najmanje 2 kategorije od

početne vrijednosti.

Odgovor IGA 0 definiran je kao „čisto” (0) s poboljšanjem u 16. tjednu za najmanje 2 kategorije od početne vrijednosti. PSD je dnevnik simptoma bolesnika koji se također naziva Mjera simptoma i utjecaja psorijaze (engl. Psoriasis Symptoms and Impacts Measure, P-SIM) kojim se mjeri težina simptoma psorijaze na ljestvici od 0 (bez simptoma) do 10 (vrlo teški

simptomi). Odgovor se definira se kao smanjenje ≥ 4 od početne vrijednosti do 16. tjedna za bol, svrbež i ljuštenje na ljestvici od 0 do 10.

1. p<0,001 naspram placeba (BE VIVID i BE READY) naspram adalimumaba (BE SURE), prilagođen za višestrukost.

2. p<0,001 naspram ustekinumaba (BE VIVID), prilagođen za višestrukost.

Bimekizumab je povezan s brzim nastupom djelotvornosti. U ispitivanju BE VIVID u 2. i 4. tjednu stope odgovora PASI 90 bile su značajno veće za bolesnike liječene bimekizumabom

(12,1 % odnosno 43,6 %) u odnosu na placebo (1,2 % odnosno 2,4 %) i ustekinumab (1,2 % odnosno 3,1 %).

U ispitivanju BE VIVID u 52. tjednu bolesnici liječeni bimekizumabom (svaka 4 tjedna) postigli su

značajno višu stopu odgovora od bolesnika liječenih ustekinumabom za mjere ishoda

PASI 90 (81,9 % bimekizumab naspram 55,8 % ustekinumab, p < 0,001), IGA 0/1 (78,2 % bimekizumab naspram 60,7 % ustekinumab, <0,001) i PASI 100 (64,5 % bimekizumab naspram 38,0 % ustekinumab).

Placebo (N=83) BKZ 320mg Q4W (N=321)

Uste (N=163)

Postotak bolesnika (%)

Slika 1: Stope bolesnika s odgovorom PASI 90 tijekom vremena u ispitivanju BE VIVID

BKZ 320 mg Q4W = bimekizumab svaka 4 tjedna; Uste = ustekinumab. Koristi se NRI.

U ispitivanju BE SURE u 24. tjednu značajno viši postotak bolesnika liječenih bimekizumabom (kombinirane skupine doziranja Q4W/Q4W i Q4W/Q8W) postigao je odgovore PASI 90 i IGA 0/1 u odnosu na adalimumab (85,6 % odnosno 86,5 % naspram 51,6 % odnosno 57,9 %, p<0,001). U 56. tjednu 70,2 % bolesnika liječenih bimekizumabom Q8W postiglo je odgovor PASI 100. Od 65 osoba koje nisu odgovorile na adalimumab u 24. tjednu (< PASI 90), 78,5 % postiglo je odgovor

PASI 90 nakon 16 tjedana liječenja bimekizumabom. Sigurnosni profil opažen u bolesnika koji su prešli s adalimumaba na bimekizumab bez razdoblja ispiranja lijeka (engl. wash-out) bio je sličan onom u bolesnika koji su započeli primjenu bimekizumaba nakon razdoblja ispiranja prethodnih sistemskih terapija.

Stopa bolesnika s odgovorom (%)

Slika 2: Stope bolesnika s odgovorom PASI 90 tijekom vremena u ispitivanju BE SURE

BKZ 320 mg Q4W = bimekizumab svaka 4 tjedna; BKZ 320 mg Q8W = bimekizumab svakih 8 tjedana; ADA = adalimumab.

Bolesnici u skupini BKZ Q4W/Q8W prešli su sa Q4W na Q8W režim u 16. tjednu. Bolesnici u skupini ADA/BKZ 320 mg Q4W prešli su s ADA na BKZ Q4W u 24. tjednu. Koristi se NRI.

Djelotvornost bimekizumaba dokazana je bez obzira na dob, spol, rasu, trajanje bolesti, tjelesnu težinu, početnu težinu PASI i prethodno liječenje biološkim lijekom. Bimekizumab je bio djelotvoran u bolesnika koji su prethodno primali biološku terapiju, uključujući anti-TNF/anti-IL-17 terapiju te u bolesnika koji nisu prethodno primali sistemsku terapiju. Djelotvornost u bolesnika s prethodnom neuspješnom anti-IL17 terapijom nije ispitivana.

Na temelju populacijske FK/FD analize i potkrijepljeno kliničkim podacima, bolesnici s većom tjelesnom težinom (≥ 120 kg) koji nisu postigli potpuni klirens kože u 16. tjednu imali su koristi od nastavka primjene bimekizumaba u dozi od 320 mg svaka četiri tjedna (Q4W) nakon

početnih 16 tjedana liječenja. U ispitivanju BE SURE bolesnici su primali bimekizumab u dozi

od 320mg Q4W do 16. tjedna, a nakon toga ili Q4W ili svakih osam tjedana (Q8W) do 56. tjedna, bez obzira na status odgovora u 16. tjednu. Bolesnici u skupini ≥ 120 kg (N = 37) na režimu održavanja Q4W pokazali su veće poboljšanje u PASI 100 između 16. tjedna (23,5 %) i 56. tjedna (70,6 %) u odnosu na one na režimu održavanja Q8W (16. tjedan: 45,0 % naspram 56. tjedna: 60,0 %).

Poboljšanja su zabilježena kod psorijaze koja je zahvatila vlasište, nokte, dlanove i tabane u bolesnika

liječenih bimekizumabom u 16. tjednu (vidjeti Tablicu 3).

Tablica 3: Odgovori vlasišta, palmoplantarnog područja i noktiju u ispitivanjima BE VIVID, BE

READY i BE SURE u 16. tjednu

Bimekizumab 320 mg Q4W= bimekizumab svaka 4 tjedna. Korištena je imputacija bolesnika bez odgovora (NRI).

Odgovori IGA vlasišta 0/1 i pp-IGA 0/1 definirani su kao „čisto” (0) ili „gotovo čisto” (1) s poboljšanjem od ≥ 2 kategorije u

odnosu na početne vrijednosti.

a) Uključuje samo bolesnike s Globalnom procjenom ispitivača (IGA) za vlasište od 2 ili većom, palmoplantarnom IGA

od 2 ili većom i rezultatom modificiranog Indeksa psorijaze noktiju i težine (eng. modified Nail Psoriasis and Severity Index, mNAPSI) > 0 na početku.

b) p < 0,001 naspram placeba, prilagođen za višestrukost

Odgovori IGA vlasišta i palmoplantarnog IGA u bolesnika liječenih bimekizumabom održani su do 52./56. tjedna. Psorijaza noktiju nastavila se poboljšavati i nakon 16. tjedna. U ispitivanju BE VIVID u 52. tjednu 60,3 % bolesnika liječenih bimekizumabom u dozi od 320 mg svaka 4 tjedna postigao je potpuni klirens noktiju (mNAPSI 100). U ispitivanju BE READY u 56.

tjednu 67,7 % i 69,8 % bolesnika s odgovorom PASI 90 u 16. tjednu postiglo je kompletan klirens noktiju primjenom bimekizumaba u dozi od 320 mg svakih 8 tjedana odnosno bimekizumaba u dozi od 320 mg svaka 4 tjedna.

Održavanje odgovora

Tablica 4: Održavanje odgovora s bimekizumabom u 52. tjednu za PASI 100, PASI 90, IGA 0/1 i

bolesnici s apsolutnim odgovorom PASI ≤ 2 u 16. tjednu*

* Integrirana analiza ispitivanja BE VIVID, READY i BE SURE. Koristi se NRI.

320 mg Q4W: 320 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna, a nakon toga 320 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna od 16. tjedna. 320 mg Q8W: 320 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna, a nakon toga 320 mg bimekizumaba svakih 8 tjedana od 16. tjedna.

Trajnost odgovora (nakon prekida primjene bimekizumaba)

BKZ 320mg Q4W/Placebo

BKZ 320mg Q4W 320mg Q8W

BKZ 320mg Q4W 320mg Q4W

Postotak bolesnika (%)

Slika 3: Stope bolesnika s odgovorom PASI 90 tijekom vremena za bolesnike s odgovorom PASI 90 u 16. tjednu – randomizirano razdoblje povlačenja u ispitivanju BE READY

Koristi se NRI.

U 16. tjednu 105 sudionika u ispitivanju započelo je randomizirano razdoblje povlačenja u skupini bimekizumab 320mg Q4W/placebo, 100 u skupini bimekizumab 320mg Q4W/Q8W i 106 u skupini bimekizumab 320mg Q4W/Q4W.

U ispitivanju BE READY za bolesnike s odgovorom PASI 90 u 16. tjednu koji su ponovno randomizirani na placebo i kojima je povučeno liječenje bimekizumabom medijan vremena do relapsa, definiran kao gubitak PASI 75, iznosio je približno 28 tjedana (32 tjedna nakon posljednje doze bimekizumaba). Od tih je bolesnika 88,1 % ponovno postiglo odgovor PASI 90 unutar 12 tjedana od ponovnog početka liječenja bimekizumabom u dozi od 320 mg svaka 4 tjedna.

Kvaliteta života povezana sa zdravljem / ishodi prema prijavi bolesnika

U sva 3 ispitivanja veći udio bolesnika liječenih bimekizumabom nije osjetio utjecaj psorijaze na

kvalitetu života prema rezultatu Indeksa kvalitete života kod dermatoloških bolesnika (eng. Dermatology Life Quality Index, DLQI) u 16. tjednu, u odnosu na bolesnike liječene placebom i aktivnim komparatorom (Tablica 5).

Tablica 5: Kvaliteta života u ispitivanju BE VIVID, BE READY i BE SURE

a) Apsolutni rezultat DLQI od 0 ili 1 ukazuje da bolest nije utjecala na kvalitetu života povezanu sa zdravljem. Koristi se NRI.

Odgovori DLQI 0/1 nastavili su se povećavati nakon 16. tjedna, a zatim su se održavali do 52./56. tjedna. U ispitivanju BE VIVID stopa odgovora DLQI 0/1 u 52. tjednu bila je 74,8 % u bolesnika liječenih bimekizumabom u dozi od 320 mg svaka 4 tjedna. U ispitivanju BE SURE u 56. tjednu 78,9

% bolesnika imalo je DLQI 0/1 s 320 mg bimekizumaba primjenjivanih svakih 8 tjedana, a 74,1 % s 320 mg bimekizumaba primjenjivanih svaka 4 tjedna.

Otvoreni nastavak ispitivanja faze 3

Bolesnici koji su završili jedno od pivotalnih ispitivanja faze 3 („matičnih ispitivanja“) mogli su se uključiti u 144-tjedni otvoreni nastavak ispitivanja (PS0014) za procjenu dugoročne sigurnosti i djelotvornosti bimekizumaba.

344 bolesnika koji su liječeni bimekizumabom u dozi od 320 mg svakih 8 tjedana (BKZ 320 mg Q8W) ili svaka 4 tjedna (BKZ 320 mg Q4W) tijekom matičnog ispitivanja i koji su postigli odgovor PASI 90 na kraju matičnog ispitivanja, primali su bimekizumab u dozi od 320 mg Q8W tijekom ispitivanja PS0014. Od njih su 293 (85,2 %) bolesnika završila 144 tjedna liječenja bimekizumabom u dozi od 320 mg Q8W. 48 bolesnika (14,0 %) prekinulo je sudjelovanje u ispitivanju tijekom razdoblja liječenja, od kojih je 21 (6,1 %) prekinuo sudjelovanje zbog štetnog događaja, a 4 (1,2 %) su prekinula sudjelovanje zbog nedostatka djelotvornosti.

Od bolesnika koji su ostali u ispitivanju, poboljšanja postignuta bimekizumabom u pogledu mjera ishoda djelotvornosti PASI 90 i IGA 0/1 u matičnim ispitivanjima održana su tijekom dodatna 144 tjedna otvorenog liječenja.

Izravno komparativno ispitivanje faze 3b naspram sekukinumaba

Djelotvornost i sigurnost bimekizumaba također su procijenjene u dvostruko slijepom ispitivanju u usporedbi sa sekukinumabom, inhibitorom IL-17A (BE RADIANT - PS0015). Bolesnici su randomizirani na primanje bimekizumaba (N = 373, 320 mg u 0., 4., 8., 12. i 16. tjednu (svaka 4 tjedna, Q4W), a zatim 320 mg svaka 4 tjedna (Q4W/Q4W) ili 320 mg svakih 8 tjedana (Q4W/Q8W)) ili sekukinumaba (N = 370, 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, a zatim 300 mg svaka 4 tjedna). Početne značajke bile su konzistentne s populacijom bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom s medijanom BSA 19 % i medijanom rezultata PASI 18.

Bolesnici liječeni bimekizumabom postigli su značajno veće stope odgovora u usporedbi sa sekukinumabom za primarnu mjeru ishoda PASI 100 (potpuno čista koža) u 16. tjednu. Značajno veće stope odgovora također su postignute bimekizumabom za sekundarnu mjeru ishoda PASI 100 u

48. tjednu (i za režim Q4W/Q4W i za režim Q4W/Q8W). Komparativne stope odgovora PASI prikazane su u Tablici 6.

Razlike u stopama odgovora između bolesnika liječenih bimekizumabom i sekukinumabom primijećene su već u 1. tjednu za PASI 75 (7,2 % odnosno 1,4 %) i već u 2. tjednu za PASI 90 (7,5 % odnosno 2,4 %).

Tablica 6: Stope odgovora PASI iz ispitivanja BE RADIANT - bimekizumab naspram sekukinumaba

a) Podaci su iz skupine održavanja koja se sastoji od bolesnika koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog liječenja u

16. tjednu ili kasnije

*p < 0,001 naspram sekukinumaba, prilagođen za višestrukost. Koristi se NRI.

Stope odgovora PASI 100 za bimekizumab i sekukinumab do 48. tjedna prikazane su na Slici 4.

Stopa odgovora (%)

Slika 4: Stopa odgovora PASI 100 tijekom vremena u ispitivanju BE RADIANT

Koristi se NRI. Skupina održavanja koja se sastoji od bolesnika koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog liječenja u

16. tjednu ili kasnije

Djelotvornost bimekizumaba u ispitivanju BE RADIANT bila je konzistentna s ispitivanjima BE VIVID, BE READY i BE SURE.

Otvoreni nastavak ispitivanja faze 3b

Bolesnicima je u 48. tjednu dopušteno da uđu u 96-tjedni otvoreni nastavak ispitivanja (engl.

open-label extension period, OLE) i započeli su ili nastavili liječenje bimekizumabom u dozi od

320 mg svaka 4 tjedna (Q4W) ili 320 mg svakih 8 tjedana (Q8W), ovisno o statusu odgovora PASI 90 u 48. tjednu. Ispitanici koji su u početku primali bimekizumab u dozi od 320 mg Q4W tijekom OLE-a prebačeni su na bimekizumab u dozi od 320 mg Q8W u 72. tjednu ili kasnije.

231 bolesnik koji je liječen bimekizumabom u dozi od 320 mg Q8W ili bimekizumabom u dozi od 320 mg Q4W i koji su postigli odgovor PASI 90 u 48. tjednu, primali su bimekizumab u dozi od 320 mg Q8W tijekom OLE-a. Od njih je 31 (13,4 %) bolesnik prekinuo sudjelovanje u ispitivanju tijekom OLE-a, od kojih je 10 (4,3 %) prekinulo sudjelovanje zbog štetnog događaja, a 1 (0,4 %) je prekinuo sudjelovanje zbog nedostatka djelotvornosti.

116 bolesnika koji su liječeni sekukinumabom i koji su postigli odgovor PASI 90 u 48. tjednu, primali su bimekizumab u dozi od 320 mg Q8W tijekom OLE-a. Od njih su 16 (13,8 %) bolesnika prekinula sudjelovanje u ispitivanju tijekom OLE-a, od kojih je 6 (5,2 %) prekinulo sudjelovanje zbog štetnog događaja, a 1 (0,9 %) je prekinuo sudjelovanje zbog nedostatka djelotvornosti.

Od bolesnika koji su ostali u ispitivanju, poboljšanja postignuta bimekizumabom ili sekukinumabom u pogledu mjera ishoda djelotvornosti PASI 100, PASI 90, PASI 75 i PASI ≤ 2 odgovora u 48. tjednu zadržala su se na liječenju bimekizumabom u dozi od 320 mg Q8W tijekom dodatna 96 tjedna otvorenog liječenja.

Sigurnosni profil bimekizumaba do 144. tjedna bio je u skladu sa sigurnosnim profilom promatranim do 48 tjedana.

Psorijatični artritis (PsA)

Sigurnost i djelotvornost bimekizumaba procijenjene su u 1112 odraslih bolesnika (u dobi od najmanje 18 godina) s aktivnim psorijatičnim artritisom (PsA) u dva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja (PA0010 - BE OPTIMAL i PA0011- BE COMPLETE).

Ispitivanje BE OPTIMAL uključivalo je skupinu aktivnog referentnog liječenja (adalimumab)

(N=140).

U oba ispitivanja, bolesnici su imali dijagnozu aktivnog psorijatičnog artritisa tijekom najmanje 6 mjeseci na temelju Klasifikacijskih kriterija za psorijatični artritis (engl. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR) i imali su aktivnu bolest s brojem osjetljivih zglobova (engl. tender joint count, TJC) ≥ 3 i brojem otečenih zglobova (engl. swollen joint count, SJC) ≥ 3. Bolesnici su imali dijagnozu PsA-a tijekom medijana vremena od 3,6 godina u ispitivanju BE OPTIMAL i 6,8 godina u ispitivanju BE COMPLETE. Bolesnici sa svakim podtipom PsA-a bili su uključeni u ta ispitivanja, uključujući poliartikularni simetrični artritis, oligoartikularni asimetrični artritis, predominantno distalni interfalangealni zglob, predominantni spondilitis i artritis mutilans. Početne vrijednosti bile su sljedeće: 55,9 % bolesnika imalo je ≥ 3 % površine tijela (engl. Body Surface Area, BSA) s aktivnom plak psorijazom, 10,4 % bolesnika imalo je umjerenu do tešku plak psorijazu, a 31,9 % odnosno

12,3 % imalo je entezitis i daktilitis na početku. Primarna mjera ishoda u oba ispitivanja bila je odgovor 50 prema Američkom koledžu za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology, ACR) u 16. tjednu.

Ispitivanje BE OPTIMAL procijenilo je 852 bolesnika koji prethodno nisu bili izloženi nijednom biološkom antireumatskom lijeku koji modificira tijek bolesti (bDMARD) za liječenje psorijatičnog artritisa ili psorijaze. Bolesnici su bili randomizirani (3:2:1) za primanje bimekizumaba 160 mg svaka 4 tjedna do 52. tjedna ili placeba do 16. tjedna nakon čega je slijedio bimekizumab 160 mg svaka 4 tjedna do 52. tjedna ili skupinu aktivnog referentnog liječenja (adalimumab 40 mg svaka 2 tjedna) do

52. tjedna. U tom ispitivanju 78,3 % bolesnika primilo je prethodno liječenje s ≥ 1 cDMARD lijekovima, a 21,7 % bolesnika prethodno nije bilo liječeno cDMARD lijekovima. Na početku ispitivanja, 58,2 % bolesnika istodobno je primalo metotreksat (MTX), 11,3 % istodobno je primalo cDMARD lijekove koji nisu MTX, a 30,5 % nije primalo cDMARD lijekove.

Ispitivanje BE COMPLETE procijenilo je 400 bolesnika s neodgovarajućim odgovorom (nedostatak djelotvornosti) ili nepodnošenjem liječenja s 1 ili 2 inhibitora faktora nekroze tumora alfa

(anti-TNFα – IR) ili za psorijatični artritis ili za psorijazu. Bolesnici su bili randomizirani (2:1) za primanje bimekizumaba 160 mg svaka 4 tjedna ili placeba do 16. tjedna. Na početku ispitivanja je 42,5 % bolesnika istodobno primalo MTX, 8,0 % je istodobno primalo cDMARD lijekove koji nisu MTX, a 49,5 % nije primalo cDMARD lijekove. U tom ispitivanju, 76,5 % sudionika imalo je neodgovarajući odgovor na 1 inhibitor TNFα, 11,3 % imalo je neodgovarajući odgovor na 2 inhibitora TNFα, a 12,3 % nisu podnosili inhibitore TNFα.

Znakovi i simptomi

U bolesnika koji nisu primali bDMARD lijekove (BE OPTIMAL) i anti-TNFα IR bolesnika (BE COMPLETE) liječenje bimekizumabom rezultiralo je značajnim poboljšanjem znakova i simptoma te mjerenjima aktivnosti bolesti u usporedbi s placebom u 16. tjednu, sa sličnim stopama odgovora opaženim u obje populacije bolesnika (vidjeti Tablicu 7). Klinički su se odgovori održali do 52. tjedna u ispitivanju BE OPTIMAL kako je procijenjeno s ACR 20, ACR 50, ACR 70, MDA, PASI 90,

PASI 100 i ACR 50 / PASI 100.

Tablica 7: Klinički odgovor u ispitivanju BE OPTIMAL i BE COMPLETE

ACR 50/PASI 100= kompozitni ACR 50 i PASI 100 odgovor. BKZ 160 mg Q4W= bimekizumab 160 mg svaka 4 tjedna.

CI= interval pouzdanosti. NI=Nije izračunljivo

^(a)Bolesnik je klasificiran kao bolesnik s minimalnom aktivnošću bolesti (engl. Minimal Disease Activity, MDA) kada ispunjava 5 od 7 sljedećih kriterija: broj osjetljivih zglobova ≤ 1; broj otečenih zglobova ≤ 1; Indeks aktivnosti i težine psorijaze ≤ 1 ili površina tijela ≤ 3; vizualna analogna ljestvica bola bolesnika (engl. visual analogue scale, VAS) ≤ 15; globalna aktivnost bolesti kod bolesnika VAS ≤ 20; Upitnik za procjenu zdravlja - Indeks invaliditeta ≤ 0,5; osjetljive entezijske točke ≤ 1

(b) Na temelju objedinjenih podataka iz ispitivanja BE OPTIMAL i BE COMPLETE za bolesnike s početnim vrijednostima

Leeds indeksa za daktilitis (engl. Leeds Dactylitis Index, LDI) > 0. Stanje bez daktilitisa je LDI=0

(c) Na temelju objedinjenih podataka iz ispitivanja BE OPTIMAL i BE COMPLETE za bolesnike s početnim vrijednostima

Leeds indeksa za entezitis (engl. Leeds Enthesitis Index, LEI) >0. Stanje bez entezitisa je LEI =0

(d) Prikazane su neprilagođene vrijednosti

(e) Nije provedena statistička usporedba s bimekizumabom ili placebom

* p < 0,001 naspram placeba prilagođen zbog mnogostrukosti. ** p = 0,008 naspram placeba prilagođen zbog mnogostrukosti. *** p = 0,002 naspram placeba prilagođen zbog mnogostrukosti. Koristi se NRI. Ostale mjere ishoda u 16. tjednu i sve mjere ishoda u 24. i 52. tjednu nisu bile dio hijerarhije sekvencijalnog testiranja i sve usporedbe su nominalne.

Poboljšanja od početnih vrijednosti prikazana su u svim individualnim komponentama ACR-a s bimekizumabom u 16. tjednu i održala su se do 52. tjedna u ispitivanju BE OPTIMAL.

Odgovori na liječenje bimekizumabom bili su značajno veći nego odgovori na placebo još od 2. tjedna za ACR 20 (BE OPTIMAL, 27,1 % naspram 7,8%, nominalno p<0,001) i 4. tjedna za ACR 50 (BE OPTIMAL, 17,6 % naspram 3,2 %, nominalno p<0,001 i BE COMPLETE, 16,1 % naspram 1,5 %, nominalno p<0,001).

Tjedan

ACR50 stopa bolesnika s odgovorom (%)

Slika 5: Odgovor ACR 50 tijekom vremena do 52. tjedna u ispitivanju BE OPTIMAL (NRI)

Bolesnici na placebu koji su prešli na bimekizumab 160 mg Q4W u 16. tjednu.

Tjedan

ACR50 stopa bolesnika s odgovorom (%)

Slika 6: Odgovor ACR 50 tijekom vremena do 16. tjedna u ispitivanja BE COMPLETE (NRI)

Za bolesnike liječene bimekizumabom koji su postigli odgovor ACR 50 u 16. tjednu u ispitivanju BE

OPTIMAL, 87,2 % održalo je taj odgovor u 52. tjednu.

Djelotvornost i sigurnost bimekizumaba dokazani su bez obzira na dob, spol, rasu, početnu tjelesnu težinu, početnu zahvaćenost psorijazom, početni CRP, trajanje bolesti i prethodnu uporabu cDMARD lijekova. U oba ispitivanja, slični odgovori opaženi su s bimekizumabom bez obzira na to jesu li bolesnici istodobno bili na cDMARD lijekovima, uključujući MTX, ili nisu.

Modificiran Kriterij odgovora na psorijatični artritis (engl. Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) specifični je kompozitni indeks odgovora koji se sastoji od broja osjetljivih zglobova, broja otečenih zglobova, bolesnikove i liječnikove opće procjene. Udio bolesnika koji su postigli modificiran PsARC u 16. tjednu bio je veći u bolesnika liječenih bimekizumabom u usporedbi s placebom (80,3 % naspram 40,2 % u ispitivanju BE OPTIMAL odnosno 85,4 % naspram 30,8 % u ispitivanju BE COMPLETE). PsARC odgovor održan je do 52. tjedna u ispitivanju BE OPTIMAL.

Radiografski odgovor

Inhibicija progresije strukturnog oštećenja u ispitivanju BE OPTIMAL procijenjena je radiografski i izražena kao promjena od početne vrijednosti u Van der Heijde modificiranom ukupnom rezultatu Sharp (vdHmTSS) i njegovim komponentama, rezultatu erozije (engl. Erosion Score, ES) i rezultatu smanjenja prostora zgloba (engl. Joint Space Narrowing, JSN) u 16. tjednu (vidjeti Tablicu 8).

Tablica 8: Promjena u vdHmTSS u ispitivanju BE OPTIMAL u 16. tjednu

*p = 0,001 naspram placeba. p-vrijednosti temelje se na imputaciji temeljenoj na referenci koristeći razliku u srednjoj vrijednosti metodom najmanjih kvadrata, uporabom ANCOVA modela s liječenjem, erozijom kosti na početku i regijom kao fiksnim efektima, a početni rezultat kao kovarijatu.

Sažetak podataka iz 16. tjedna temelji se na prvom skupu očitanja za primarnu analizu.

a) Prikazane su neprilagođene razlike

Bimekizumab je značajno inhibirao progresiju oštećenja zgloba u 16. tjednu kako u populaciji s povišenim hs-CRP-om i/ili najmanje 1 erozijom kosti na početku tako i u ukupnoj populaciji u usporedbi s placebom. Dok je referentna imputacija navedena kao metoda upravljanja podacima koji nedostaju u statističkom postupku testiranja usporedbe bimekizumaba i placeba, promjene u odnosu na početnu vrijednost također su izračunate korištenjem standardne višestruke imputacije u populaciji s povišenim hs-CRP-om i/ili najmanje 1 erozijom kosti na početku i u ukupnoj populaciji u 16. tjednu u skupini s bimekizumabom (srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost 0,01 odnosno 0,01) i skupini s adalimumabom (srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost -0,05 odnosno -0,03). Inhibicija progresije oštećenja zglobova održana je i u populaciji s povišenim

hs-CRP-om i/ili najmanje 1 erozijom kosti na početku i u ukupnoj populaciji do 52. tjedna u obje skupine, s bimekizumabom (srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost 0,10 odnosno 0,10) i skupini s adalimumabom (srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost -0,17 odnosno -0,12).

Opaženi postotak bolesnika bez radiografske progresije oštećenja zgloba (definirano kao promjena od početne vrijednosti u mTSS od ≤ 0,5) od randomizacije do 52. tjedna bio je 87,9 % (N=276/314) za bimekizumab i 84,8% (N=168/198) za placebo ispitanike koji prelaze na bimekizumab i 94,1% (N=96/102) za adalimumab u populaciji s povišenim hs-CRP-om i/ili najmanje 1 erozijom kosti.

Slične stope opažene su u ukupnoj populaciji (89,3% (N=326/365) za bimekizumab i 87,3% (N=207/237) za placebo ispitanike koji prelaze na bimekizumab i 94,1% (N=111/118) za adalimumab).

Fizička funkcija i drugi ishodi povezani sa zdravljem

I bolesnici koji nisu primali bDMARD lijekove (BE OPTIMAL) i anti-TNFα-IR (BE COMPLETE) bolesnici koji su primali bimekizumab pokazali su značajno poboljšanje od početnih vrijednosti u fizičkoj funkciji u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u 16. tjednu (p < 0,001) kako je procijenjeno HAQ-DI-om (srednja vrijednost promjene od početka metodom najmanjih kvadrata: - 0,3 naspram - 0,1 u BE OPTIMAL odnosno - 0,3 naspram 0 u BE COMPLETE). U oba ispitivanja veći udio bolesnika koji su postigli klinički značajno smanjenje od najmanje 0,35 u HAQ-DI rezultatu od početka u skupini bimekizumaba u usporedbi s placebom u 16. tjednu.

Bolesnici liječeni bimekizumabom prijavili su značajno poboljšanje od početnih vrijednosti u rezultatu Kratkog obrasca-36 stavki Sažetka fizičke komponente ankete o zdravlju (engl. Short Form-36 item Health Survey Physical Component Summary, SF-36 PCS) u 16. tjednu u usporedbi s placebom

(srednja vrijednost promjene od početka metodom najmanjih kvadrata: 6,3 naspram 1,9, p < 0,001 u BE OPTIMAL i 6,2 naspram 0,1, p < 0,001 u BE COMPLETE).

U oba ispitivanja bolesnici liječeni bimekizumabom prijavili su značajno smanjenje od početnih vrijednosti umora mjereno Funkcionalnom procjenom liječenja kroničnih bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) - rezultat za umor u 16. tjednu u usporedbi s placebom. Značajno poboljšanje od početnih vrijednosti opaženo je i u rezultatu Utjecaj bolesti psorijatični artritis-12 (engl. Psoriatic Arthritis Impact of Disease-12, PsAID-12) u skupini liječenoj bimekizumabom u usporedbi sa skupinom placeba u 16. tjednu.

Bolesnici s aksijalnom zahvaćenošću na početku, otprilike 74 % bolesnika (definirano kao Bath indeks aktivnosti bolesti za ankilozantni spondilitis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) rezultat ≥ 4), pokazali su veće poboljšanje od početnih vrijednosti BASDAI rezultata u usporedbi s placebom u 16. tjednu.

Poboljšanja postignuta u 16. tjednu u svim mjerenjima fizičke funkcije i drugih ishoda povezanih sa zdravljem navedenim iznad (rezultati HAQ-DI, SF-36 PCS, FACIT-Umor, PsAID-12 i BASDAI) održana su do 52. tjedna u ispitivanju BE OPTIMAL.

U ispitivanju BE OPTIMAL, u 52. tjednu, 65,5 % bolesnika liječenih bimekizumabom postiglo je potpuno čišćenje noktiju (poboljšanje mNAPSI u bolesnika s mNAPSI višim od 0 na početku).

Aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA i AS)

Djelotvornost i sigurnost bimekizumaba ispitivane su u 586 odraslih bolesnika (u dobi od 18 i više godina) s aktivnim aksijalnim spondiloartritisom (axSpA) u dva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja; jedno ispitivanje bilo je za neradiografski aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA), a drugo za ankilozantni spondilitis (AS), također poznat i kao radiografski aksijalni spondiloartritis. Primarna mjera ishoda u oba ispitivanja bio je postotak bolesnika koji su postigli rezultat 40 na Procjeni Međunarodne udruge za spondiloartritis (engl.

Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS) u 16. tjednu. Zabilježeni su dosljedni rezultati u obje populacije bolesnika.

U ispitivanju BE MOBILE 1 (AS0010) sudjelovala su 254 bolesnika s aktivnim nr-axSpA. Bolesnici su imali axSpA (starosna dob pojave simptoma < 45 godina) koji je ispunjavao ASAS kriterije za klasifikaciju te su imali aktivnu bolest prema definiciji Bath indeksa aktivnosti bolesti za ankilozantni spondilitis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) od ≥ 4 te bolove u kralježnici od ≥ 4 na brojčanoj ljestvici za ocjenjivanje od 0 do 10 (engl. numeric rating scale, NRS) (iz BASDAI stavke 2), a nisu imali dokaze o radiografskim promjenama sakroilijačnih zglobova koji bi ispunjavali modificirane njujorške kriterije za AS. Bolesnici su također ispoljavali objektivne znakove upale na koje su ukazivale povišene razine C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili dokazi o postojanju sakroiliitisa na magnetskoj rezonanciji (MR), kao i anamneza postizanja neodgovarajućeg odgovora na dva različita nesteroidna protuupalna lijeka (NSAIL) ili nepodnošenja ili kontraindikacija na NSAIL-ove. Bolesnici su randomizirani (1:1) na primanje 160 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna do

52. tjedna ili placebo do 16. tjedna, a zatim 160 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna do 52. tjedna. Na

početku liječenja bolesnici su imali simptome nr-axSpA tijekom srednje vrijednosti vremena od

9 godina (medijan 5,5 godina). 10,6 % bolesnika prethodno je liječeno nekim lijekom s djelovanjem protiv TNFα.

U ispitivanju BE MOBILE 2 (AS0011) sudjelovala su 332 bolesnika s aktivnim AS-om prema dokumentiranim radiološkim dokazima (rendgenske snimke) koji je ispunjavao Modificirane njujorške kriterije za AS. Bolesnici su imali aktivnu bolest prema definiciji BASDAI od ≥ 4 te bolove u kralježnici od ≥ 4 na brojčanoj ljestvici za ocjenjivanje od 0 do 10 (NRS) (iz BASDAI stavke 2).

Bolesnici su morali imati anamnezu postizanja neodgovarajućeg odgovora na 2 različita NSAIL-a ili nepodnošenja ili kontraindikacija na NSAIL-ove. Bolesnici su randomizirani (2:1) na primanje

160 mg bimekizumaba svaka 4 tjedna do 52. tjedna ili placeba do 16. tjedna, a zatim 160 mg

bimekizumaba svaka 4 tjedna do 52. tjedna. Na početku liječenja bolesnici su imali simptome AS-a

tijekom srednje vrijednosti vremena od 13,5 godina (medijan 11 godina). 16,3 % bolesnika prethodno

je liječeno nekim lijekom s djelovanjem protiv TNFα.

Klinički odgovor

Liječenje bimekizumabom dovelo je do značajnog poboljšanja znakova i simptoma te mjera aktivnosti bolesti u usporedbi s placebom u 16. tjednu i u populaciji bolesnika s nr-axSpA i u populaciji bolesnika s AS-om (vidjeti Tablicu 9). Klinički odgovori održani su do 52. tjedna u obje populacije bolesnika temeljem procjena svih mjera ishoda prikazanih u Tablici 9.

Tablica 9: Klinički odgovori u ispitivanjima BE MOBILE 1 i BE MOBILE 2

BKZ 160 mg Q4W = bimekizumab 160 mg svaka 4 tjedna. ASDAS = Rezultat aktivnosti bolesti za ankilozantni spondilitis. NRI se koristi.

a) Prikazuju se razlike bez korekcije.

*p<0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za višestrukost.

Udio bolesnika u ispitivanju BE MOBILE 1 koji su postigli ASDAS rezultat <2,1 (kombinacija neaktivne bolesti prema ASDAS-u i niske razine bolesti prema ASDAS-u) u 16. tjednu iznosio je 46,1 % u skupini koja je primala bimekizumab u odnosu na 21,1 % u skupini koja je primala placebo (višestruka imputacija). U 52. tjednu, 61,6 % bolesnika u skupini koja je primala bimekizumab

postiglo je ASDAS rezultat <2,1, uključujući 25,2 % bolesnika s neaktivnom bolešću (ASDAS rezultat

<1,3).

Udio bolesnika u ispitivanju BE MOBILE 2 koji su postigli ASDAS rezultat <2,1 (kombinacija neaktivne bolesti prema ASDAS-u i niske razine bolesti prema ASDAS-u) u 16. tjednu iznosio je 44,8 % u skupini koja je primala bimekizumab u odnosu na 17,4 % u skupini koja je primala placebo (višestruka imputacija). U 52. tjednu, 57,1 % bolesnika u skupini koja je primala bimekizumab

postiglo je ASDAS rezultat <2,1, uključujući 23,4 % bolesnika s neaktivnom bolešću (ASDAS rezultat

<1,3).

Zabilježeno je poboljšanje sve četiri komponente rezultata ASAS 40 (ukupni bolovi u kralježnici, jutarnja ukočenost, Bath funkcionalni indeks za ankilozantni spondilitis [engl. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI] i Bolesnikova globalna procjena aktivnosti bolesti [engl.

Patient’s Global Assessment of Disease Activity, PGADA]) prilikom liječenja bimekizumabom, što je doprinijelo ukupnom rezultatu ASAS 40 u 16. tjednu, a ta su poboljšanja održana do 52. tjedna u obje populacije bolesnika.

Poboljšanja ostalih mjera djelotvornosti prikazana su u Tablici 10.

Tablica 10: Ostale mjere djelotvornosti u ispitivanjima BE MOBILE 1 i BE MOBILE 2

BASMI = Bath metrološki indeks za ankilozantni spondilitis. Hs-CRP = visokoosjetljivi C-reaktivni protein Koristi se višestruka imputacija.

*p<0,001 referentna imputacija, u odnosu na placebo, prilagođeno za višestrukost. **p<0,01 referentna imputacija, u odnosu na placebo, prilagođeno za višestrukost.

Bimekizumab je bio povezan s brzim postizanjem djelotvornosti i u populaciji bolesnika s nr-axSpA i u populaciji bolesnika s AS-om.

Odgovori na liječenje u bolesnika koji su primali bimekizumab za ASAS 40 bili su veći nego kod bolesnika koji su primali placebo već u 1. tjednu u ispitivanju BE MOBILE 1 (16,4 % naspram 1,6 %, nominalno p<0,001) i u 2. tjednu u ispitivanju BE MOBILE 2 (16,7 % naspram 7,2 %, nominalno p=0,019).

Bimekizumab je također bio povezan s brzim smanjenjem sistemske upale, što je mjereno razinama hs-CRP-a već u 2. tjednu i u populaciji bolesnika s nr-axSpA i u populaciji bolesnika s AS-om, s nominalnim p-vrijednostima <0,001 u oba ispitivanja.

Slika 7: Odgovor ASAS 40 tijekom vremena do 52. tjedna u ispitivanju BE MOBILE 1 (NRI)

Bolesnici na placebu prešli su na 160 mg bimekizumaba jednom svaka 4 tjedna u 16. tjednu

Slika 8: Odgovor ASAS 40 tijekom vremena do 52. tjedna u ispitivanju BE MOBILE 2 (NRI)

Bolesnici na placebu prešli su na 160 mg bimekizumaba jednom svaka 4 tjedna u 16. tjednu

U integriranoj analizi ispitivanja BE MOBILE 1 i BE MOBILE 2, 82,1 % bolesnika liječenih

bimekizumabom koji su postigli odgovor ASAS 40 u 16. tjednu održalo je taj odgovor u 52. tjednu.

Djelotvornost bimekizumaba dokazana je neovisno o starosnoj dobi, spolu, rasi, trajanju bolesti, statusu upale na početku ispitivanja, ASDAS rezultatu na početku ispitivanja i istodobno primjenjivanim cDMARD-ovima.

Odgovor ASAS 40 bio je sličan u bolesnika bez obzira na to jesu li prethodno izlagani lijekovima s djelovanjem protiv TNFα.

U 16. tjednu, među bolesnicima s entezitisom na početku ispitivanja, udio bolesnika (NRI) s povlačenjem entezitisa procijenjeno Maastricht indeksom entezitisa kod ankilozantnog spondilitisa (engl. Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis, MASES) bio je veći u skupini koja je primala bimekizumab nego u skupini koja je primala placebo (BE MOBILE 1: 51,1 % naspram 23,9 %; BE MOBILE 2: 51,5 % naspram 32,8 %). Povlačenje entezitisa uz bimekizumab održano je do 52. tjedna u oba ispitivanja (BE MOBILE 1: 54,3 % i BE MOBILE 2: 50,8 %).

Smanjenje upale

Bimekizumab je doveo do smanjenja upale što je mjereno hs-CRP-om (vidjeti Tablicu 10) te procijenjeno na MR-u u podispitivanju slikovne dijagnostike. Znakovi upale procijenjeni su na MR-u na početku ispitivanja i u 16. tjednu te su izraženi kao promjena u odnosu na početne vrijednosti za rezultat prema organizaciji Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) za sakroilijačne zglobove i rezultat Aktivnosti ankilozantnog spondilitisa u kralježnici na magnetnoj rezonanciji (ASspiMRI-a rezultat u Berlinskoj modifikaciji) za kralježnicu. Smanjenje znakova upale u sakroilijačnim zglobovima i u kralježnici primijećeno je u bolesnika koji su primali bimekizumab u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (vidjeti Tablicu 11). Smanjenje upale mjereno

hs-CRP-om i procijenjeno na MR-u održano je do 52. tjedna.

Tablica 11: Smanjenje upale procijenjeno na MR-u u ispitivanjima BE MOBILE 1 i BE MOBILE 2

a) Promjena u odnosu na početne vrijednosti temelji se na opaženim slučajevima procijenjenim očitavanjem skupa podataka iz

52. tjedna u središnjem laboratoriju.

Tjelesna funkcija i drugi ishodi povezani sa zdravljem

Bolesnici koji su primali bimekizumab pokazali su značajno poboljšanje tjelesne funkcije procijenjeno indeksom BASFI u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (promjena srednje vrijednosti metodom najmanjih kvadrata u 16. tjednu u odnosu na početne vrijednosti u ispitivanju BE MOBILE 1: -2,4 naspram -0,9, p<0,001 te u ispitivanju BE MOBILE

2: -2,0 naspram -1,0, p<0,001). Bolesnici koji su primali bimekizumab prijavili su značajno poboljšanje SF-36 PCS rezultata u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (promjena srednje vrijednosti metodom najmanjih kvadrata u 16. tjednu u odnosu na početne vrijednosti u ispitivanju BE MOBILE 1: 9,3 naspram 5,4, p<0,001 te u ispitivanju BE MOBILE 2: 8,5 naspram 5,2, p<0,001).

Bolesnici koji su primali bimekizumab prijavili su značajno poboljšanje kvalitete života povezane sa zdravljem mjerene Upitnikom o kvaliteti života za ankilozantni spondilitis (engl. AS Quality of Life Questionnaire, ASQoL) u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (promjena srednje vrijednosti metodom najmanjih kvadrata u 16. tjednu u odnosu na početne vrijednosti u ispitivanju BE MOBILE 1: -4,9 naspram -2,3, p<0,001 te u ispitivanju BE MOBILE

2: -4,6 naspram -3,0, p<0,001), kao i značajno smanjenje umora procijenjeno rezultatom na ljestvici FACIT-Fatigue (promjena srednje vrijednosti metodom najmanjih kvadrata u 16. tjednu u odnosu na početne vrijednosti u ispitivanju BE MOBILE 1: 8,5 za bimekizumab naspram 3,9 za placebo te u ispitivanju BE MOBILE 2: 8,4 za bimekizumab naspram 5,0 za placebo).

Poboljšanja postignuta u 16. tjednu za sve mjere tjelesne funkcije i druge prethodno navedene ishode povezane sa zdravljem (rezultati BASFI, SF-36 PCS, ASQoL i FACIT-Fatigue) održana su do 52. tjedna u oba ispitivanja.

Izvanzglobna manifestacija

Objedinjeni podaci iz ispitivanja BE MOBILE 1 (nr-axSpA) i BE MOBILE 2 (AS) pokazuju da je u

16. tjednu udio bolesnika kod kojih se javio uveitis bio niži s bimekizumabom (0,6 %) u usporedbi s placebom (4,6 %). Incidencija uveitisa ostala je niska uz dugotrajno liječenje bimekizumabom (1,2/100 bolesnik-godina u objedinjenim ispitivanjima faze 2/3).

Gnojni hidradenitis (HS)

Sigurnost i djelotvornost bimekizumaba procijenjena je u 1014 odrasla bolesnika (u dobi od najmanje 18 godina) s umjerenim do teškim oblikom gnojnog hidradenitisa u dva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 (HS0003 – BE HEARD I i HS0004 – BE HEARD II). Bolesnici su imali dijagnozu HS-a najmanje 6 mjeseci s bolešću stadija II ili III prema Hurleyju i s ≥ 5 upalnih lezija (tj. broj apscesa plus broj upalnih nodula), te anamnezu neodgovarajućeg odgovora na terapiju sistemskim antibioticima za liječenje HS-a.

U oba ispitivanja bolesnici su bili randomizirani (2:2:2:1) na primanje bimekizumaba u dozi od

320 mg svaka 2 tjedna tijekom 48 tjedana (320 mg Q2W/Q2W) ili bimekizumaba u dozi od 320 mg svaka 4 tjedna tijekom 48 tjedana (320 mg Q4W/Q4W) ili bimekizumaba u dozi od 320 mg svaka 2 tjedna do 16. tjedna, a nakon toga 320 mg svaka 4 tjedna do 48. tjedna (320 mg Q2W/Q4W) ili placeba do 16. tjedna, a nakon toga bimekizumaba u dozi od 320 mg svaka 2 tjedna do 48. tjedna. Istodobna primjena peroralnih antibiotika bila je dozvoljena ako je bolesnik bio na stabilnom doznom režimu doksiciklina, minociklina ili ekvivalentom sistemskog tetraciklina 28 dana prije početka ispitivanja.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti u oba ispitivanja bio je 50%-tni klinički odgovor gnojnog hidradenitisa mjereno na temelju lezija (engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response 50, ^HiSCR50^{) u 16. tjednu, tj. smanjenje ukupnog broja apscesa i upalnih nodula od najmanje 50 % bez} povećanja broja apscesa ili drenažnih fistula u odnosu na početnu vrijednost.

Početne značajke bile su konzistentne u oba ispitivanja i odražavale su populaciju s umjerenim do teškim oblikom HS-a. Bolesnici su imali medijan trajanja bolesti od 5,3 godine (srednja vrijednost 8,0 godina). Udjeli bolesnika sa stadijem II i stadijem III prema Hurleyju bili su 55,7 % (50,3 % u ispitivanju HS0003 i 61,1 % u HS0004) odnosno 44,3 % (49,7 % u ispitivanju HS0003 i 38,9% u HS0004), a 8,5 % primalo je istodobnu antibiotsku terapiju za HS. Srednja vrijednost početnog ukupnog rezultata na ljestvici Dermatološkog indeksa kvalitete života (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) bila je 11,4. Bolesnice su činile 56,8 % ispitanika, a srednja dob svih bolesnika bila je 36,6 godina. Ukupno 79,7 % bolesnika bili su bijelci, a 10,8 % bili su crnci ili Afroamerikanci. Udio bolesnika koji su trenutno bili pušači iznosio je 45,6 %.

Klinički odgovor

Liječenje bimekizumabom rezultiralo je klinički relevantnim poboljšanjem u aktivnosti bolesti u usporedbi s placebom u 16. tjednu. Ključni rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 12 i 13. Rezultati u Tablici 12 odražavaju prethodno definiranu primarnu analizu u kojoj je svaka primjena sistemskih antibiotika prije 16. tjedna rezultirala imputacijom bolesnika bez odgovora. U Tablici 13, samo je primjena sistemskih antibiotika koju je liječnik ispitivač smatrao terapijom za hitno ublažavanje simptoma HS-a rezultirala imputacijom bolesnika bez odgovora.

Tablica 12: Odgovor u ispitivanjima BE HEARD I i BE HEARD II u 16. tjednu – primarna analiza^a

a) Bolesnici koji uzimaju sistemske antibiotike iz bilo kojeg razloga ili koji prekinu primjenu zbog štetnog događaja ili nedostatka djelotvornosti smatraju se bolesnicima bez odgovora na svim narednim posjetima za varijable bolesnika s odgovorom (ili su podložni višestrukoj imputaciji za kontinuirane varijable). Drugi nedostajući podaci imputiraju se putem višestruke imputacije.

b) Odgovor za bol u koži, temeljen na bodovnom pragu za klinički značajnu promjenu u pojedinog bolesnika (definiranom kao smanjenje od najmanje 3 boda od početne vrijednosti za tjedni rezultat najgore boli u koži u Svakodnevnom dnevniku simptoma gnojnog hidradenitisa (engl. Hidradenitis Suppurativa Symptom Daily Diary, HSSDD)) u 16. tjednu među sudionicima ispitivanja s rezultatom od ≥ 3 na početku ispitivanja. Za ispitivanje BE HEARD I: N = 46 za placebo, N = 103 za BKZ Q4W i N = 190 za BKZ Q2W; ispitivanje BE HEARD II: N = 49 za placebo, N = 108 za BKZ Q4W i N = 209 BKZ Q2W.

*p<0.025 naspram placeba, prilagođeno za višestrukost.

Tablica 13: Odgovor u ispitivanjima BE HEARD I i BE HEARD II u 16. tjednu - potporna analiza^a

^a)Post-hoc analiza (modificirana imputacija bolesnika bez odgovora [engl. modified nonresponder imputation, mNRI]): Bolesnici koji uzimaju sistemske antibiotike kao terapiju za hitno ublažavanje simptoma za HS kako je odredio liječnik ispitivač ili koji prekinu primjenu zbog štetnog događaja ili nedostatka djelotvornosti smatraju se bolesnicima bez odgovora na svim narednim posjetima za varijable bolesnika s odgovorom (ili su podložni višestrukoj imputaciji za kontinuirane varijable). Drugi nedostajući podaci imputiraju se putem višestruke imputacije.

b) Odgovor za bol u koži, temeljen na bodovnom pragu za klinički značajnu promjenu u pojedinog bolesnika (definiran kao smanjenje od najmanje 3 boda od početne vrijednosti za tjedni rezultat najgore boli u koži u Svakodnevnom dnevniku simptoma gnojnog hidradenitisa (HSSDD)) u 16. tjednu među sudionicima ispitivanja s rezultatom od ≥ 3 na početku ispitivanja. Za ispitivanje BE HEARD I: N = 46 za placebo, N = 103 za BKZ Q4W i N = 190 za BKZ Q2W; BE HEARD II: N = 49 za placebo, N = 108 za BKZ Q4W i N = 209 BKZ Q2W.

U oba ispitivanja bimekizumab je počeo djelovati već u 2. tjednu.

Djelotvornost bimekizumaba dokazana je bez obzira na prethodnu terapiju biološkim lijekovima i

upotrebu sistemskih antibiotika na početku.

Klinički odgovori održali su se do 48. tjedna u oba ispitivanja (vidjeti Tablicu 14).

Tablica 14: Odgovor u ispitivanjima BE HEARD I i BE HEARD II u 48. tjednu (mNRI*)

* mNRI (modificirana imputacija bolesnika bez odgovora): Bolesnici koji uzimaju sistemske antibiotike kao terapiju za hitno ublažavanje simptoma za HS kako je odredio liječnik ispitivač ili koji prekinu primjenu zbog štetnog događaja ili nedostatka djelotvornosti smatraju se bolesnicima bez odgovora na svim narednim posjetima za varijable bolesnika s odgovorom (ili su podložni višestrukoj imputaciji za kontinuirane varijable). Ostali nedostajući podaci imputirani su putem višestruke imputacije. Ovaj eksplorativni pristup rukovanju podacima koji nedostaju proveden je naknadno.

Kvaliteta života povezana sa zdravljem

U oba ispitivanja, bolesnici koji su primali bimekizumab doživjeli su veće značajno poboljšanje kvalitete života povezne sa zdravljem u usporedbi s placebom što je izmjereno standardnim upitnikom DLQI specifičnim za kožu (Tablica 15).

Tablica 15: Kvaliteta života povezana sa zdravljem u ispitivanjima BE HEARD I i BE HEARD II u 16. tjednu

Ukupni rezultat DLQI kreće se od 0 do 30 pri čemu viši rezultati ukazuju na nižu kvalitetu života povezanu sa zdravljem

(engl. health-related quality of life, HRQoL).

Bolesnici koji uzimaju sistemske antibiotike kao terapiju za hitno ublažavanje simptoma za HS kako je odredio liječnik ispitivač ili koji prekinu primjenu zbog štetnog događaja ili nedostatka djelotvornosti podložni su višestrukoj imputaciji. Drugi nedostajući podaci imputiraju se putem višestruke imputacije.

Poboljšanje u rezultatima kvalitete života povezane sa zdravljem postignuto u 16. tjednu s bimekizumabom održalo se do 48. tjedna.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Bimzelx u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za psorijazu, kronični idiopatski artritis i gnojni hidradenitis (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetička svojstva bimekizumaba bila su slična u bolesnika s plak psorijazom, psorijatičnim

artritisom i aksijalnim spondiloartritisom (nr-axSpA i AS).

Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza i korištenjem referentne tjelesne težine od 90 kg, procijenjeno je da su prividni klirens bimekizumaba odnosno volumen distribucije u bolesnika s gnojnim hidradenitisom približno 31 odnosno 18 % viši nego za prethodno navedene indikacije, s procijenjenim poluvijekom kod HS-a od 20 dana. Posljedično je medijan najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od 320 mg svaka 4 tjedna bio približno 40 % niži kod HS-a u usporedbi s ostalim indikacijama.

Apsorpcija

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, nakon jednokratne supkutane doze od 320 mg u bolesnika s plak psorijazom bimekizumab je dosegao medijan (2,5-ti i 97,5-ti percentil) vršne koncentracije u plazmi od 25 (12-50) μg/ml između 3. i 4. dana nakon primjene doze.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da se bimekizumab u zdravih dobrovoljaca apsorbirao uz prosječnu apsolutnu bioraspoloživost od 70,1 %.

Na temelju simuliranih podataka medijan (2,5-ti i 97,5-ti percentil) vršne i najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže nakon supkutane primjene 320 mg svaka 4 tjedna su 43 (20-91) μg/ml odnosno 20 (7-50) μg/ml, a stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon približno 16 tjedana uz režim primjene svaka 4 tjedna. U usporedbi s izloženošću nakon jedne doze, populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da su se u bolesnika vršne koncentracije u plazmi i površina ispod krivulje (AUC) povećale 1,74 puta nakon ponovljene primjene svaka četiri tjedna.

Nakon prelaska s režima primjene od 320 mg svaka 4 tjedna na režim primjene od 320 mg svakih 8 tjedana u 16. tjednu, stanje dinamičke ravnoteže postiže se približno 16 tjedana nakon

prelaska. Medijani (2,5-ti i 97,5-ti percentil) vršne i najniže koncentracije u plazmi iznose 30 (14-60)

μg/ml odnosno 5 (1-16) μg/ml.

Distribucija

Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza medijan (% koeficijenta varijacije) volumena distribucije (V/F) u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 11,2 (30,5 %) l u bolesnika s plak psorijazom.

Biotransformacija

Bimekizumab je monoklonsko antitijelo i očekuje se da će se razgraditi na male peptide i aminokiseline kataboličkim putovima na isti način kao i endogeni imunoglobulini.

Eliminacija

Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza medijan (% koeficijenta varijacije) prividnog klirensa (CL/F) bimekizumaba iznosio je 0,337 l/dan (32,7 %), a srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije bimekizumaba bila je 23 dana u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s plak psorijazom.

Linearnost/nelinearnost

Bimekizumab je pokazao farmakokinetiku proporcionalnu dozi u bolesnika s plak psorijazom u rasponu doza od 64 mg do 480 mg nakon višestrukih supkutanih primjena, s prividnim klirensom (CL/F) neovisnim o dozi.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Populacijski farmakokinetički/farmakodinamički model razvijen je koristeći sve dostupne podatke u bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom. Analiza je pokazala da su veće koncentracije bimekizumaba povezane s boljim odgovorom Indeksa površine i stupnja težine psorijaze (PASI) te Globalne procjene istraživača (IGA). Pokazalo se da je doza od 320 mg svaka 4 tjedna odgovarajuća doza za početno razdoblje liječenja, a 320 mg svakih 8 tjedana nakon toga je odgovarajuće za razdoblje održavanja za većinu bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom (vidjeti Posebne populacije, Tjelesna težina).

Posebne populacije

Tjelesna težina

Populacijsko farmakokinetičko modeliranje pokazalo je da se izloženost smanjila povećanjem tjelesne težine. Predviđa se da je prosječna koncentracija u plazmi u odraslih bolesnika koji teže ≥120 kg nakon primjene supkutane injekcije od 320 mg najmanje 30 % niža nego u odraslih bolesnika koji teže 90 kg. U nekih bolesnika može biti prikladna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize s ograničenim brojem starijih bolesnika (n = 355 za dob ≥ 65 godina i n = 47 za dob ≥ 75 godina), prividni klirens (CL/F) u starijih bolesnika i bolesnika mlađih od 65 godina bio je sličan. Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega ili oštećenje jetre

Nisu provedena posebna ispitivanja kojima bi se odredio učinak oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku bimekizumaba. Očekuje se da će bubrežna eliminacija intaktnog bimekizumaba, monoklonskog IgG antitijela, biti niska i manje važna. Slično tome, IgG-i se uglavnom eliminiraju unutarstaničnim katabolizmom te se ne očekuje da će oštećenje jetre utjecati na klirens bimekizumaba. Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza markeri jetrene funkcije (ALT/bilirubin) nisu imali nikakav utjecaj na klirens bimekizumaba u bolesnika s plak psorijazom.

Rasa

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju nisu opažene klinički značajne razlike u izloženosti

bimekizumabu između japanskih ili kineskih ispitanika i bijelaca. Nije potrebno prilagođavati dozu.

Spol

Populacijsko farmakokinetičko modeliranje pokazalo je da žene mogu imati 10 % brži prividni klirens

(CL/F) u odnosu na muškarce, a to nije klinički značajno. Nije potrebno prilagođavati dozu.

glicin

natrijev acetat trihidrat acetatna kiselina, ledena polisorbat 80

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine

Bimzelx 160 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Napunjena štrcaljka može se čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) tijekom jednokratnog razdoblja od maksimalno 25 dana, zaštićena od svjetlosti. Nakon vađenja iz hladnjaka i čuvanja u skladu s ovim uvjetima, štrcaljku treba baciti nakon 25 dana ili po isteku roka valjanosti koji je otisnut na spremniku, ovisno o tome što se prije dogodi. Na kutiji se nalazi polje za bilježenje datuma vađenja iz hladnjaka.

Bimzelx 320 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Napunjena štrcaljka može se čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) tijekom jednokratnog razdoblja od maksimalno 25 dana, zaštićena od svjetlosti. Nakon vađenja iz hladnjaka i čuvanja u skladu s ovim uvjetima, štrcaljku treba baciti nakon 25 dana ili po isteku roka valjanosti koji je otisnut na spremniku, ovisno o tome što se prije dogodi. Na kutiji se nalazi polje za bilježenje datuma vađenja iz hladnjaka.

Bimzelx 160 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Napunjena brizgalica može se čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) tijekom jednokratnog razdoblja od maksimalno 25 dana, zaštićena od svjetlosti. Nakon vađenja iz hladnjaka i čuvanja u skladu s ovim uvjetima, brizgalicu treba baciti nakon 25 dana ili po isteku roka valjanosti koji je otisnut na spremniku, ovisno o tome što se prije dogodi. Na kutiji se nalazi polje za bilježenje datuma vađenja iz hladnjaka.

Bimzelx 320 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Napunjena brizgalica može se čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) tijekom jednokratnog razdoblja od maksimalno 25 dana, zaštićena od svjetlosti. Nakon vađenja iz hladnjaka i čuvanja u skladu s ovim uvjetima, brizgalicu treba baciti nakon 25 dana ili po isteku roka valjanosti koji je otisnut na spremniku, ovisno o tome što se prije dogodi. Na kutiji se nalazi polje za bilježenje datuma vađenja iz hladnjaka.

Bimzelx 160 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Napunjena štrcaljka od jednog ml (staklo tipa I) s čepom od bromobutilne gume laminirane fluoropolimerom, integriranom iglom od 27G, ½” s tankom stijenkom i krutim štitnikom igle (koji se sastoji od poklopca igle od termoplastičnog elastomera i polipropilenskog krutog štita) spojenim u automatski štitnik igle.

Pakiranje od 1 napunjene štrcaljke. Pakiranje od 2 napunjene štrcaljke.

Višestruko pakiranje koje sadrži 3 (3 pakiranja od 1) napunjene štrcaljke. Višestruko pakiranje koje sadrži 4 (2 pakiranja od 2) napunjene štrcaljke.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Bimzelx 320 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Napunjena štrcaljka od dva ml (staklo tipa I) s čepom od bromobutilne gume laminirane fluoropolimerom, integriranom iglom od 27G, ½” s tankom stijenkom i krutim štitnikom igle (koji se sastoji od poklopca igle od termoplastičnog elastomera i polipropilenskog krutog štita) spojenim u automatski štitnik igle.

Pakiranje od 1 napunjene štrcaljke.

Višestruko pakiranje koje sadrži 3 (3 pakiranja od 1) napunjene štrcaljke.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Bimzelx 160 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Napunjena brizgalica od jednog ml koja sadrži napunjenu štrcaljku (staklo tipa I) s čepom od bromobutilne gume laminirane fluoropolimerom, integriranom iglom od 27G, ½” s tankom stijenkom i krutim štitnikom igle koji se sastoji od poklopca igle od termoplastičnog elastomera i polipropilenskog krutog štita.

Pakiranje od 1 napunjene brizgalice. Pakiranje od 2 napunjene brizgalice.

Višestruko pakiranje koje sadrži 3 (3 pakiranja od 1) napunjene brizgalice. Višestruko pakiranje koje sadrži 4 (2 pakiranja od 2) napunjene brizgalice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Bimzelx 320 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Napunjena brizgalica od dva ml koja sadrži napunjenu štrcaljku (staklo tipa I) s čepom od bromobutilne gume laminirane fluoropolimerom, integriranom iglom od 27G, ½” s tankom stijenkom i krutim štitnikom igle koji se sastoji od poklopca igle od termoplastičnog elastomera i polipropilenskog krutog štita.

Pakiranje od 1 napunjene brizgalice.

Višestruko pakiranje koje sadrži 3 (3 pakiranja od 1) napunjene brizgalice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja

i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.