Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Hyftor 2 mg/g
Hyftor je indiciran za liječenje facijalnog angiofibroma povezanog s tuberoznim skleroznim kompleksom u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 godina i starijih.
Doziranje
Lijek je potrebno nanositi na zahvaćeno područje dvaput dnevno (ujutro i pri odlasku na spavanje). Nanošenje se mora ograničiti na područja kože s angiofibromom.
Dozu od 125 mg gela (ili 0,5 cm gela, što odgovara 0,25 mg sirolimusa) potrebno je primijeniti po 50 cm2 lezije na licu.
Maksimalna preporučena dnevna doza na licu iznosi:
-
Bolesnici u dobi od 6-11 godina smiju nanositi do 600 mg gela (1,2 mg sirolimusa), što odgovara duljini od približno 2 cm gela dnevno.
-
Bolesnici u dobi od ≥ 12 godina smiju nanositi do 800 mg gela (1,6 mg sirolimusa), što odgovara duljini od približno 2,5 cm gela dnevno.
Dozu je potrebno ravnomjerno podijeliti za dvije primjene.
Propuštena doza
Ako se propustila prva doza ujutro, nanošenje je potrebno provesti čim se taj propust uoči, uz preduvjet da se nanošenje učini prije večere istog dana. U suprotnom je potrebno primijeniti lijek samo uvečer tog dana. Ako se propusti nanošenje uvečer, ono se ne smije učiniti kasnije.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (≥ 65 godina) (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena formalna ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, nije potrebna prilagodba doze u ovoj populaciji, jer je sistemska izloženost sirolimusu niska u osoba koje primjenjuju Hyftor.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena formalna ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Međutim, nije potrebna prilagodba doze u ovoj populaciji, jer je sistemska izloženost sirolimusu niska u osoba koje primjenjuju Hyftor (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Doziranje je isto u odraslih i djece u dobi od 12 godina i starijih (do ukupno 800 mg gela na dan). Maksimalna doza za bolesnike u dobi od 6-11 godina je ukupno 600 mg gela na dan.
Sigurnost i djelotvornost lijeka Hyftor u djece s manje od 6 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci prikazani su u dijelu 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Samo za kožu.
Nanošenje je potrebno ograničiti na područja s lezijama facijalnog angiofibroma (vidjeti dio 4.4). Tanki sloj gela potrebno je primijeniti na zahvaćenu kožu i nježno utrljati.
Mjesto nanošenja se ne smije prekriti.
Gel se ne smije nanositi oko očiju i na očne kapke (vidjeti dio 4.4).
Ako se ne vidi učinak liječenja, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Hyftor nakon 12 tjedana.
Prije i nakon primjene gela potrebno je pažljivo oprati ruke kako bi se osiguralo da na rukama nema nikakvih ostataka gela koji bi se mogli slučajno progutati ili izazvati izloženost sirolimusu na bilo kojim drugim dijelovima tijela ili u drugih osoba.
Imunosuprimirani bolesnici
Iako je sistemska izloženost nakon topikalnog liječenja lijekom Hyftor puno manja nego nakon sistemskog liječenja sirolimusom, gel se kao mjera predostrožnosti ne smije primjenjivati u imunokompromitiranih odraslih i djece.
Sluznice i oštećena koža
Hyftor se ne smije primjenjivati na ranama, nadraženoj koži ili koži s klinički potvrđenom dijagnozom infekcije niti u bolesnika s poznatim defektima kožne barijere.
Potrebno je izbjegavati dodirivanje očiju ili sluznica (usta, nos). Stoga se gel ne smije nanositi oko očiju i na očne kapke.
Fotoosjetljivost
Reakcije fotoosjetljivosti uočene su u bolesnika liječenih lijekom Hyftor (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3). Stoga bolesnici moraju izbjegavati izlaganje prirodnoj ili umjetnoj sunčevoj svjetlosti tijekom razdoblja liječenja. Potrebno je da liječnici savjetuju bolesnike o odgovarajućim metodama zaštite od sunca, poput minimalnog boravka na suncu, primjene krema za sunčanje i prekrivanja kože odgovarajućom odjećom i/ili pokrivalom za glavu.
Rak kože
Tijekom pretkliničkih ispitivanja uočen je rak kože nakon dugotrajnog liječenja peroralnim sirolimusom (vidjeti dio 5.3) i u bolesnika liječenih sistemskim putem radi imunosupresije. Iako je sistemska izloženost puno manja tijekom liječenja gelom sirolimusa nego što je to kod sistemski primijenjenog sirolimusa, potrebno je da bolesnici istim mjerama koje su prethodno navedene minimiziraju ili izbjegavaju izlaganje prirodnoj ili umjetnoj sunčevoj svjetlosti tijekom terapije radi sprečavanja fotoosjetljivosti.
Limfoproliferativni poremećaji
Sekundarno naspram kronične sistemske primjene imunosupresivnih tvari prijavljeni su limfoproliferativni poremećaji u bolesnika.
Teško oštećenje funkcije jetre
Sirolimus se metabolizira u jetri, a koncentracije u krvi su niske nakon topikalne primjene. Kao mjera predostrožnosti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, liječenje je potrebno prekinuti u slučaju zapažanja bilo kojih potencijalnih sistemskih nuspojava.
Hiperlipidemija
Tijekom liječenja sirolimusom uočene su povišene serumske razine kolesterola ili triglicerida, naročito nakon peroralne primjene. Potrebno je da bolesnici s ustanovljenom hiperlipidemijom redovito prate razine lipida u krvi tijekom liječenja gelom sirolimusa.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Etanol
Ovaj lijek sadrži 458 mg etanola u jednom gramu. Može izazvati osjećaj pečenja na oštećenoj koži.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
Sirolimus se opsežno metabolizira izoenzimom CYP3A4 i sirolimus je supstrat za P-glikoprotein (P-gp), pumpu za izbacivanje mnogih lijekova. Povrh toga, za sirolimus je pokazano da inhibira citokrom P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5 u mikrosomima ljudske jetre in vitro. S obzirom na malu sistemsku izloženost nakon topikalne primjene, ne očekuje se pojava klinički značajnih interakcija, ali potrebno je s oprezom primjenjivati Hyftor u bolesnika koji istodobno uzimaju druge lijekove. Potrebno je pratiti javljanje potencijalnih nuspojava, a u slučaju da se one jave, potrebno je prekinuti liječenje.
Osim krema za sunčanje, ne smiju se primjenjivati druga topikalna liječenja na lezijama facijalnog angiofibroma dok traje liječenje.
Cijepljenje
Tijekom liječenja lijekom Hyftor, cijepljenja mogu biti manje djelotvorna. Tijekom liječenja potrebno je izbjegavati cijepljenje živim cjepivima.
Oralni kontraceptivi
Nisu provedena ispitivanja interakcija između lijeka Hyftor i oralnih kontraceptiva. Zbog niske sistemske izloženosti sirolimusu tijekom topikalnog liječenja lijekom Hyftor, farmakokinetičke interakcije s drugim lijekovima nisu vjerojatne. Ne može se u potpunosti isključiti mogućnost promijenjene farmakokinetike koja bi mogla utjecati na djelotvornost oralnog kontraceptiva tijekom dugoročnog liječenja lijekom Hyftor. Iz tog razloga, bolesnicima je potrebno savjetovati da tijekom liječenja koriste nehormonske mjere kontracepcije.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni lijeka Hyftor u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost nakon sistemske primjene (vidjeti dio 5.3).
Hyftor se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje sirolimusom.
Dojenje
Dostupni farmakokinetički podaci u štakora pokazuju da se sistemski primijenjen sirolimus izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se sirolimus u majčino mlijeko, iako su klinički podaci pokazali malu sistemsku izloženost nakon primjene lijeka Hyftor.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Hyftor uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
U nekih bolesnika sistemski liječenih sirolimusom uočena su oštećenja kod parametara spermija. Ti učinci su u većini slučajeva bili reverzibilni nakon prekida sistemskog liječenja sirolimusom.
Hyftor ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave bili su događaji nadraženosti kože, uključujući nadraženo mjesto primjene (34,7 %), suhu kožu (33,7 %), akne (19,4 %) i pruritus (11,2 %). Ti događaji su općenito bili blagog ili umjerenog intenziteta, nisu bili ozbiljni niti su doveli do prekida liječenja.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave prijavljene iz kliničkih ispitivanja navedene su u tablici 1 grupirane prema organskim sustavima i učestalosti primjenom sljedeće konvencije: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 i < 1/10), manje česte (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetke (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i nepoznate (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u redoslijedu prema smanjujućoj ozbiljnosti.
Tablica 1: Nuspojave| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često |
| Infekcije i infestacije | konjunktivitis; folikulitis; furunkul;Tinea versicolor | |
| Poremećaji oka | nadraženost oka; eritem očnog kapka;okularna hiperemija | |
| Poremećaji dišnogsustava, prsišta i sredoprsja | nelagoda u nosu | |
| Poremećaji probavnog sustava | stomatitis | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | suha koža; pruritus; akne | asteatoza; dermatitis; kontaktni dermatitis;akneiformni dermatitis; dermalna cista;ekcem; papula;reakcija fotoosjetljivosti; pruritični osip; seboroični dermatitis; solarni dermatitis; urtikarija;kseroderma; eritem; osip;eksfolijacija kože; nadraženost kože;krvarenje kože |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | nadraženost na mjestu primjene | krvarenje na mjestu primjene;parestezija na mjestu primjene; oticanje na mjestu primjene |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | abrazija kože |
Opis odabranih nuspojava
Nadraženost na mjestu primjene
Nadraženost blagog ili umjerenog intenziteta na mjestu primjene javila se u 34,7 % bolesnika liječenih gelom sirolimusa tijekom kliničkih ispitivanja. Nadraženost na mjestu primjene nije zahtijevala prekid liječenja ovim lijekom.
Suha koža
Suha koža blagog ili umjerenog intenziteta javila se u 33,7 % bolesnika liječenih gelom sirolimusa tijekom kliničkih ispitivanja. Suha koža nije zahtijevala prekid liječenja ovim lijekom.
Akne
Akne su bile prijavljene u ukupno 19,4 % bolesnika liječenih gelom sirolimusa tijekom kliničkih ispitivanja. Akne su bile blagog ili umjerenog intenziteta; teške akne nisu bile prijavljene.
Akne/akneiformni dermatitis nisu zahtijevale prekid liječenja ovim lijekom.
Pruritus
Pruritus blagog ili umjerenog intenziteta javio se u 11,2 % bolesnika liječenih gelom sirolimusa tijekom kliničkih ispitivanja. Pruritus nije zahtijevao prekid liječenja ovim lijekom.
Pedijatrijska populacija
Tijekom kliničkog razvoja, nisu primijećene razlike u sigurnosti primjene između pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 godina i starijih te odraslih bolesnika obuhvaćenih u ispitivanju faze III koje je uključivalo 27 bolesnika ≤ 18 godina (Hyftor: n = 13) i u dugoročnom ispitivanju koje je uključivalo 50 bolesnika ≤ 18 godina (Hyftor: svi).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Hyftor 2 mg/g
Farmakoterapijska skupina: inhibitori protein kinaze, inhibitori kinaze koja je ciljna molekula za rapamicin u sisavaca (mTOR), ATK oznaka: L01EG04
Mehanizam djelovanja
Točan mehanizam djelovanja sirolimusa tijekom liječenja angiofibroma u tuberoznom skleroznom kompleksu nije posve poznat.
Općenito, sirolimus inhibira aktivaciju mTOR-a, koji je serin/treonin proteinska kinaza i spada u obitelj kinaza povezanih s fosfatidilinozitol-3-kinazom (PI3K) te regulira stanični metabolizam, rast i proliferaciju. U stanicama se sirolimus veže za imunofilin, FK vezujući protein-12 (engl. FK Binding Protein-12, FKBP-12), radi stvaranja imunosupresivnog kompleksa. Taj se kompleks veže za mTOR i inhibira njegovu aktivaciju.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Gel sirolimusa je bio ocijenjen u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (NPC-12G-1).
Bolesnici uključeni u to ispitivanje bili su u dobi ≥ 6 godine i imali su dijagnozu tuberoznog skleroznog kompleksa s ≥ 3 facijalne, crvene lezije angiofibroma (AF) promjera ≥ 2 mm te nisu ranije primili lasersku terapiju ili kirurški zahvat. Bolesnici s kliničkim nalazima poput erozije, ulkusa i erupcije na ili oko lezije angiofibroma, što može utjecati na ocjenu sigurnosti i djelotvornosti, bili su isključeni iz ispitivanja.
Gel sirolimusa (ili odgovarajući placebo) stavljan je na facijalne lezije AF-a dvaput dnevno tijekom 12 tjedana, pri čemu je količina Hyftor gela iznosila 125 mg (što odgovara 0,25 mg sirolimusa) po
50 cm2 zahvaćenog područja kože. Nisu bili dopušteni nikakvi drugi lijekovi za koje se očekuje učinak liječenja na AF povezan s tuberoznim skleroznim kompleksom.
Ukupno je bilo uključeno 62 bolesnika (30 u skupini gel sirolimusa, 32 u skupini placebo). Srednja vrijednost dobi je iznosila 21,6 godina u skupini gel sirolimusa i 23,3 godine u skupini placebo, a pedijatrijski bolesnici su činili 44 % ukupne populacije u ispitivanju.
Rezultati ispitivanja su pokazali statistički značajno povećanje kompozitnog poboljšanja za AF (definiranog kao istodobno poboljšanje u veličini AF-a i crvenilu AF-a) nakon 12 tjedana liječenja gelom sirolimusa u usporedbi s placebom, na temelju ocjene nezavisnog odbora za procjenu (engl. independent review committee, IRC). Stopa bolesnika s odgovorom na terapiju, definiranim kao poboljšanje ili izrazito poboljšanje, iznosila je 60 % uz gel sirolimusa naspram 0 % uz placebo (vidjeti tablicu 2).
Tablica 2: Rezultati djelotvornosti tijekom ispitivanja NPC-12G-1: kompozitno poboljšanje za AF prema IRC-u u 12. tjednu| Gel sirolimusa | Placebo | ||
| Bolesnici, n (%) | 30 (100,0) | 32 (100,0) | |
| Značajno poboljšanje | 5 (16,7) | 0 | |
| Poboljšanje | 13 (43,3) | 0 | |
| Blago poboljšanje | 11 (36,7) | 5 (15,6) | |
| Nepromijenjeno | 1 (3,3) | 26 (81,3) | |
| Blago pogoršanje | 0 | 0 | |
| Pogoršanje | 0 | 0 | |
| Nije ocijenjeno | 0 | 1 (3,1) | |
| p-vrijednost (Wilcoxonov test sume | < 0,001 | ||
| rangova) |
Promjena u veličini AF-a u 12. tjednu u usporedbi s početnom vrijednošću bila je izrazito poboljšanje ili poboljšanje u 60 % (95 % interval pouzdanosti (CI): 41 %-77 %) bolesnika koji su primali gel sirolimusa naspram 3 % (95 % CI: 0 %-11 %) bolesnika koji su primali placebo. Promjena u crvenilu AF-a u 12. tjednu u usporedbi s početnom vrijednošću (prema IRC-u) bila je izrazito poboljšanje ili poboljšanje u 40 % (95 % CI: 23 %-59 %) bolesnika koji su primali gel sirolimusa naspram 0 % (95 % CI: 0 %-11 %) bolesnika koji su primali placebo. Tablica 3 prikazuje djelotvornost u različitim dobnim skupinama.
Tablica 3: Rezultati djelotvornosti tijekom ispitivanja NPC-12G-1: kompozitno poboljšanje za AF prema IRC-u u 12. tjednu, stratificirano prema dobi. Prikazani podaci ukazali su na ishod „izrazito poboljšanje“ i „poboljšanje“.| Gel sirolimusa | Placebo | p-vrijednost* | |
| 6-11 godina | 5/6 (83,3 %) | 0/6 (0,0 %) | 0,004 |
| 12-17 godina | 6/7 (85,7 %) | 0/6 (0,0 %) | 0,010 |
| ≥ 18 godina | 7/17 (41,2 %) | 0/20 (0,0 %) | 0,000 |
* Wilcoxonov test na osnovu dva uzorka
Apsorpcija
Tijekom ispitivanja faze III u bolesnika liječenih radi angiofibroma, 70 % bolesnika je imalo mjerljive koncentracije sirolimusa u plazmi nakon 12 tjedana liječenja (raspon 0,11-0,50 ng/ml). Uzorci krvi uzimani su u prethodno definiranim vremenskim točkama tijekom dugotrajnog ispitivanja od
52 tjedna, a maksimalna koncentracija sirolimusa izmjerena u bilo kojem trenutku u odraslih bolesnika bila je 3,27 ng/ml, dok je maksimalna koncentracija sirolimusa izmjerena u bilo kojem trenutku u pedijatrijskih bolesnika bila 1,80 ng/ml.
Distribucija
Za sistemski primijenjen sirolimus, terminalni poluvijek u stabilnih bolesnika s presađenim bubregom nakon višekratnih peroralnih doza bio je 62 ± 16 sati.
Omjer krvi naspram plazme u iznosu od 36 ukazuje da se sirolimus opsežno raspodjeljuje u formirane krvne elemente.
Biotransformacija
Sirolimus je supstrat i za citokrom CYP3A4 i za P-gp. Sirolimus se opsežno metabolizira putem O-demetilacije i/ili hidroksilacije. Sedam glavnih metabolita, uključujući hidroksil, demetil i
hidroksidemetil, mogu se identificirati u punoj krvi. Sirolimus je glavna komponenta u ljudskoj punoj krvi i doprinosi imunosupresivnoj aktivnosti u iznosu od više od 90 %.
Eliminacija
Izlučivanje sirolimusa je uglavnom kroz hepatički/fekalni put. Nakon jednokratne peroralne doze [14C]-sirolimusa u zdravih dobrovoljaca, najveća količina (91,1 %) radioaktivnosti pronađena je u fecesu, a samo mala količina (2,2 %) se izlučila u mokraću.
Posebne populacije
Starije osobe
Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka nakon primjene gela sirolimusa u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, jer ispitivanja provedena sa gelom sirolimusa nisu uključivala bolesnike te dobi (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu dostupni farmakokinetički podaci od bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu dostupni farmakokinetički podaci od bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Deskriptivna statistika za koncentracije sirolimusa u krvi nije otkrila značajne razlike za uzorke nakon primjene doze uzete nakon 4 i 12 tjedana liječenja između odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6-11 godina i 12-17 godina.
Farmaceutski podaci - Hyftor 2 mg/g
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Držati dalje od vatre.
Aluminijska tuba sa zatvaračem od polietilena visoke gustoće. Veličina pakiranja: 1 tuba koja sadrži 10 g gela.