Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg
Alyftrek tablete indicirane su za liječenje cistične fibroze (CF) u osoba u dobi od 6 i više godina koje imaju najmanje jednu mutaciju koja nije klase 1 u genu za transmembranski regulator provodljivosti za cističnu fibrozu (engl. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).
Alyftrek smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u liječenju cistične fibroze. Ako genotip osobe s CF-om nije poznat, potrebno je napraviti genotipizaciju preciznom i validiranom metodom kako bi se potvrdila prisutnost najmanje jedne CFTR mutacije koja, prema kliničkim i/ili in vitro podacima
(upotrebom genotipizacijskog testa), odgovara na liječenje (vidjeti dio 5.1). Alyftrek se smije primijeniti samo u osoba kojima je dijagnosticirana cistična fibroza. Dijagnozu cistične fibroze treba postaviti na temelju dijagnostičkih smjernica i kliničke prosudbe.
Ograničeni broj osoba s cističnom fibrozom ima mutacije koje nisu navedene u tablici 4, a možda odgovaraju na liječenje. U tim se slučajevima liječenje može razmotriti kada liječnici smatraju da će moguće koristi biti veće od mogućih rizika, a liječenje je potrebno provoditi pod pažljivim liječničkim nadzorom. To isključuje osobe s cističnom fibrozom koje imaju dvije mutacije klase I (null) (mutacije za koje je poznato da ne proizvode CFTR protein), jer se ne očekuje da će odgovoriti na modulacijsku terapiju (vidjeti dijelove 4.1, 4.4 i 5.1).
Doziranje
U svih se bolesnika preporučuje praćenje transaminaza (ALT i AST) i ukupnog bilirubina prije početka liječenja, a zatim svaka 3 mjeseca u prvoj godini liječenja te jedanput godišnje nakon toga. U bolesnika s bolešću jetre ili povišenjem transaminaza u povijesti bolesti, potrebno je razmotriti češće praćenje (vidjeti dio 4.4).
U odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 i više godina doziranje se provodi prema tablici 1.
| Tablica 1: Preporuke za doziranje u osoba s cističnom fibrozom u dobi od 6 i više godina | ||
| Dob | Tjelesna težina | Dnevna doza (jednom dnevno) |
| ≥ 6 godina | < 40 kg | Tri tablete deutivakaftora 50 mg/tezakaftora 20 mg/vanzakaftora 4 mg |
| ≥ 40 kg | Dvije tablete deutivakaftora 125 mg/tezakaftora 50 mg/vanzakaftora10 mg | |
Dozu treba uzimati cijelu s hranom koja sadrži masti, jednom dnevno, svaki dan u približno isto
vrijeme (vidjeti „Način primjene”).
Propuštena doza
Ako je od propuštene doze proteklo 6 sati ili manje, propuštenu dozu treba uzeti što prije i sljedećeg dana nastaviti s uzimanjem doza prema početnom rasporedu.
Ako je od propuštene doze proteklo više od 6 sati, propuštenu dozu treba preskočiti i sljedećeg dana nastaviti s uzimanjem doza prema početnom rasporedu.
Istodobna primjena inhibitora CYP3A
Kad se primjenjuje s umjerenim inhibitorima CYP3A (npr. flukonazolom, eritromicinom, verapamilom) ili s jakim inhibitorima CYP3A (npr. ketokonazolom, itrakonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, telitromicinom ili klaritromicinom), dozu je potrebno smanjiti kako se preporučuje u tablici 2 (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
| Tablica 2: Raspored doziranja kod istodobne primjene s umjerenim ili jakim inhibitorima CYP3A | |||
| Dob | Tjelesna težina | Umjereni inhibitori CYP3A | Jaki inhibitori CYP3A |
| ≥ 6 godina | < 40 kg | Dvije tablete deutivakaftora50 mg/tezakaftora20 mg/vanzakaftora 4 mg svaki drugi dan | Dvije tablete deutivakaftora50 mg/tezakaftora20 mg/vanzakaftora 4 mgjednom tjedno |
| Tablica 2: Raspored doziranja kod istodobne primjene s umjerenim ili jakim inhibitorima CYP3A | |||
| Dob | Tjelesna težina | Umjereni inhibitori CYP3A | Jaki inhibitori CYP3A |
| ≥ 40 kg | Jedna tableta deutivakaftora 125 mg/tezakaftora50 mg/vanzakaftora 10 mg svaki drugi dan | Jedna tableta deutivakaftora 125 mg/tezakaftora50 mg/vanzakaftora 10 mgjednom tjedno | |
Posebne populacije
Starije osobe
Ne preporučuje se prilagodba doze u populaciji bolesnika starije dobi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadij A)
Ne preporučuje se prilagodba doze. Potrebno je pažljivo pratiti rezultate pretraga funkcije jetre (vidjeti
Umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadij B)
Primjena se ne preporučuje. O primjeni D-IVA/TEZ/VNZ treba razmisliti samo u slučaju izrazite medicinske potrebe i kad je korist veća od rizika. Ako se primjenjuje, ne preporučuje se prilagodba doze. Potrebno je pažljivo pratiti rezultate pretraga funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).
Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadij C)
Ne smije se primjenjivati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilagodba doze u osoba s CF-om i blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema iskustava u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ u djece mlađe od 6 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja. Kombinacija D-IVA/TEZ/VNZ ne smije se primjenjivati u djece mlađe od 1 godine zbog nalaza o sigurnosti primjene dobivenih u ispitivanjima tezakaftora na mladim štakorima (vidjeti dio 5.3).
Način primjene
Za peroralnu primjenu. Osobama s CF-om treba savjetovati da tablete progutaju cijele. Tablete se prije gutanja ne smiju žvakati, drobiti niti lomiti jer trenutačno nema kliničkih podataka na temelju kojih bi drugi načini primjene bili prihvatljivi.
Tablete treba uzimati s hranom koja sadrži masti. Primjeri obroka ili međuobroka koji sadrže masti jesu oni pripremljeni na maslacu ili ulju ili oni koji sadrže jaja, sir, orašaste plodove, punomasno mlijeko ili meso (vidjeti dio 5.2).
Tijekom liječenja potrebno je izbjegavati hranu i pića koja sadrže grejpfrut (vidjeti dio 4.5).
Preosjetljivost na djelatnu(e) tvar(i) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Povišene transaminaze i oštećenje jetre
Slučajevi zatajenja jetre koje je dovelo do transplantacije zabilježeni su u prvih 6 mjeseci liječenja u bolesnika s postojećom uznapredovalom bolešću jetre i bez nje, koji su uzimali lijek koji sadrži eleksakaftor, tezakaftor i ivakaftor, a sadrži jednu istu (tezakaftor) i jednu sličnu (ivakaftor) djelatnu tvar kao i Alyftrek. Povišene transaminaze česte su u osoba s CF-om i opažene su u nekih osoba s
CF-om koje su liječene kombinacijom D-IVA/TEZ/VNZ (vidjeti dio 4.8). U bolesnika koji su uzimali IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA-om, povišenja transaminaza ponekad su bila povezana s istodobnim povišenjima ukupnog bilirubina. Određivanja transaminaza (ALT i AST) i ukupnog bilirubina preporučuju se u svih osoba s CF-om prije početka liječenja, svaka 3 mjeseca u prvoj godini liječenja te jedanput godišnje nakon toga. U osoba s CF-om i bolešću jetre ili povišenim transaminazama u povijesti bolesti potrebno je razmotriti učestalije praćenje.
Liječenje je potrebno prekinuti, a transaminaze i ukupni bilirubin u serumu što prije izmjeriti ako se u bolesnika pojave znakovi ili simptomi koji upućuju na oštećenje jetre (npr. žutica i/ili tamna mokraća, neobjašnjiva mučnina ili povraćanje, bol u gornjem desnom kvadrantu ili anoreksija). Primjenu doze treba prekinuti ako su vrijednosti ALT ili AST > 5 × gornje granice normale (GGN), ili je ALT ili AST > 3 × GGN, a bilirubin > 2 × GGN. Potrebno je pažljivo pratiti rezultate laboratorijskih pretraga sve dok se poremećene vrijednosti ne normaliziraju. Nakon normalizacije vrijednosti, potrebno je razmotriti koristi i rizike nastavka liječenja (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2). Bolesnike koji nastave liječenje nakon privremenog prekida terapije potrebno je pažljivo pratiti.
U bolesnika s CF-om i postojećom uznapredovalom bolešću jetre (npr. cirozom, portalnom hipertenzijom) D-IVA/TEZ/VNZ treba primjenjivati uz oprez i samo onda kad se očekuje da će koristi biti veće od rizika. Ako se primjenjuje u tih bolesnika, nakon početka liječenja treba ih pomno pratiti (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2).
Bolesnici u kojih je primjena lijeka koji sadrži tezakaftor ili ivakaftor zbog nuspojava obustavljena ili privremeno prekinuta
Nema dostupnih podataka o sigurnosti primjene kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ u bolesnika u kojih je zbog nuspojava prethodno liječenje lijekom koji sadrži tezakaftor ili ivakaftor potpuno obustavljeno ili privremeno prekinuto. Prije nego što se kombinacija D-IVA/TEZ/VNZ primijeni u tih bolesnika, potrebno je razmotriti koristi i rizike. Ako se kombinacija D-IVA/TEZ/VNZ primjenjuje u tih bolesnika, treba ih pažljivo pratiti kako je klinički indicirano.
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se liječenje bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s CF-om i umjerenim oštećenjem funkcije jetre, o primjeni kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ treba razmisliti samo u slučaju izrazite medicinske potrebe i kad se očekuje da će koristi biti veće od rizika. Ako se primjenjuje, ne preporučuje se prilagodba doze.
Bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre ne smije se liječiti primjenom kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2).
Depresija i drugi psihijatrijski poremećaji
U bolesnika liječenih kombinacijom D-IVA/TEZ/VNZ zabilježene su depresija i anksioznost.
U nekim je slučajevima došlo do smanjenja simptoma nakon prestanka liječenja. Bolesnike
(i njegovatelje) treba upozoriti na potrebu praćenja svojega (bolesnikova) stanja radi moguće pojave depresivnog raspoloženja, suicidalnih misli, nesanice, anksioznosti ili neuobičajenih promjena u ponašanju i uputiti ih da obavijeste svoga (bolesnikova) liječnika ako se ti simptomi pojave (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Nema iskustva s primjenom kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ u bolesnika s CF-om i teškim oštećenjem funkcije bubrega / završnim stadijem bubrežne bolesti, pa se u toj populaciji preporučuje oprez (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Mutacije koje vjerojatno neće odgovoriti na modulatornu terapiju
Ne očekuje se da će bolesnici u kojih se genotip sastoji od dvije CFTR mutacije za koje je poznato da ne proizvode protein CFTR (tj. dvije mutacije klase I) odgovoriti na liječenje.
Klinička ispitivanja radi usporedbe D-IVA/TEZ/VNZ i TEZ/IVA ili IVA
Nije provedeno kliničko ispitivanje u kojem se kombinacija D-IVA/TEZ/VNZ izravno uspoređuje s TEZ/IVA ili IVA u bolesnika koji nemaju F508del varijante.
Bolesnici nakon presađivanja organa
Kombinacija D-IVA/TEZ/VNZ nije ispitana u osoba s CF-om kojima je presađen organ. Stoga se ne preporučuje primjena u bolesnika s presađenim organom. Ako se primjenjuje, vidjeti dio 4.5 za interakcije s često primjenjivanim imunosupresivnim lijekovima.
Događaji osipa
Incidencija osipa bila je viša u žena nego u muškaraca, a osobito u žena koje su uzimale hormonske kontraceptive. Uloga hormonskih kontraceptiva u pojavi osipa ne može se isključiti. U osoba s CF-om koje uzimaju hormonske kontraceptive i razviju osip potrebno je razmotriti prekid primjene kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ i hormonskih kontraceptiva. Kad se osip povuče, valja razmotriti je li primjenu D-IVA/TEZ/VNZ prikladno nastaviti bez hormonskih kontraceptiva. Ako se osip više ne pojavi, može se razmotriti mogućnost ponovnog uzimanja hormonskih kontraceptiva (vidjeti
dijelove 4.5 i 4.8). Starije osobe
Klinička ispitivanja kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ nisu obuhvatila dovoljan broj bolesnika s CF-om u dobi od 65 i više godina da bi se moglo odrediti razlikuje li se odgovor u tih bolesnika od onoga u mlađih odraslih bolesnika. Preporuke za doziranje temelje se na farmakokinetičkom profilu i saznanjima iz ispitivanja s tezakaftorom/ivakaftorom (TEZ/IVA) u kombinaciji s ivakaftorom (IVA), i ivakaftorom (IVA) u monoterapiji (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Interakcije s lijekovima
Induktori CYP3A
Očekuje se da će se uz istodobnu primjenu umjerenih ili jakih induktora CYP3A izloženost vanzakaftoru (VNZ), tezakaftoru (TEZ) i deutivakaftoru (D-IVA) smanjiti, što potencijalno može
rezultirati smanjenjem djelotvornosti kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ; stoga se istodobna primjena
umjerenih ili jakih induktora CYP3A ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Inhibitori CYP3A
Izloženost VNZ-u, TEZ-u i D-IVA-u povećava se kad se istodobno primjenjuju s umjerenim ili jakim inhibitorima CYP3A. Stoga je dozu potrebno smanjiti kad se primjenjuje istodobno s umjerenim ili jakim inhibitorima CYP3A (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Katarakta
Slučajevi zamućenja leće koje nije urođeno, bez utjecaja na vid, zabilježeni su u osoba s CF-om mlađih od 18 godina liječenih režimima koji sadrže ivakaftor (IVA). Iako su u nekim slučajevima bili prisutni drugi čimbenici rizika (kao što su primjena kortikosteroida, izloženost zračenju), mogući rizik koji bi se mogao pripisati liječenju IVA-om ne može se isključiti. Budući da je D-IVA deuterirani izotopolog ivakaftora (IVA), u osoba s CF-om mlađih od 18 godina koje započinju liječenje kombinacijom D-IVA/TEZ/VNZ preporučuje se napraviti oftalmološki pregled na početku, a kasnije ga ponavljati kao kontrolni pregled tijekom liječenja (vidjeti dio 5.3).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Lijekovi koji utječu na farmakokinetiku kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ
Induktori CYP3A
VNZ, TEZ i D-IVA supstrati su CYP3A. VNZ i D-IVA osjetljivi su supstrati CYP3A. Istodobna primjena induktora CYP3A može dovesti do smanjene izloženosti i time smanjene djelotvornosti kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ. Ne preporučuje se istodobna primjena s umjerenim ili jakim induktorima CYP3A (vidjeti dio 4.4).
Primjeri umjerenih ili jakih induktora CYP3A uključuju:
-
rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin, gospinu travu (Hypericum perforatum) i efavirenz.
Inhibitori CYP3A
Istodobna primjena s itrakonazolom, jakim inhibitorom CYP3A, povećala je AUC VNZ-a 10,5 puta, AUC TEZ-a od 4,0 do 4,5 puta, a AUC D-IVA-a 11,1 puta. Stoga je dozu kombinacije
D-IVA/TEZ/VNZ potrebno smanjiti kad se primjenjuje istodobno s jakim inhibitorima CYP3A
Primjeri jakih inhibitora CYP3A uključuju:
-
ketokonazol, itrakonazol, posakonazol i vorikonazol
-
telitromicin i klaritromicin.
Simulacije su pokazale da istodobna primjena s umjerenim inhibitorima CYP3A može povećati AUC VNZ-a, TEZ-a i D-IVA-a približno od 2,4 do 3,9 puta, 2,1 put odnosno od 2,9 do 4,8 puta. Stoga je dozu kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ potrebno smanjiti kad se primjenjuje istodobno s umjerenim inhibitorima CYP3A (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Primjeri umjerenih inhibitora CYP3A uključuju:
-
flukonazol
-
eritromicin
-
verapamil.
Istodobna primjena kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ sa sokom od grejpfruta, koji sadrži jednu ili više komponenti koje umjereno inhibiraju CYP3A, može povećati izloženost VNZ-u, TEZ-u i D-IVA-u. Tijekom liječenja potrebno je izbjegavati hranu i pića koja sadrže grejpfrut (vidjeti dio 4.2).
Ciprofloksacin
Nije procijenjena istodobna primjena kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ s ciprofloksacinom. Međutim, kako ciprofloksacin nije imao klinički relevantan učinak na izloženost TEZ-u ili IVA-u, ne očekuje se da će imati klinički relevantan učinak na izloženost VNZ-u ili D-IVA-u. Stoga nije potrebna prilagodba doze kad se kombinacija D-IVA/TEZ/VNZ primjenjuje istodobno s ciprofloksacinom.
Lijekovi na koje utječu VNZ, TEZ i D-IVA
Supstrati CYP2C9
D-IVA može inhibirati CYP2C9; stoga se tijekom istodobne primjene kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ s varfarinom preporučuje praćenje međunarodnog normaliziranog omjera (engl. international normalized ratio, INR). Drugi lijekovi kojima kombinacija D-IVA/TEZ/VNZ može povećati izloženost uključuju glimepirid i glipizid; te je lijekove potrebno primjenjivati s oprezom.
Mogućnost interakcije s prijenosnicima
Istodobna primjena kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ sa supstratima P-glikoproteina (P-gp) nije bila procijenjena. Međutim, istodobna primjena tezakaftora/ivakaftora (TEZ/IVA) s digoksinom, osjetljivim supstratom P-gp-a, povećala je AUC digoksina 1,3 puta. Primjena kombinacije
D-IVA/TEZ/VNZ može povećati sistemsku izloženost lijekovima koji su osjetljivi supstrati P-gp-a, što može pojačati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave. Kod istodobne primjene s digoksinom ili drugim supstratima P-gp-a uskog terapijskog indeksa, kao što su ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus, potrebno je postupati oprezno uz odgovarajuće praćenje.
Na temelju in vitro podataka, VNZ, TEZ i D-IVA imaju nizak potencijal za inhibiciju OATP1B1 u klinički relevantnim koncentracijama. D-IVA ima sličan inhibicijski potencijal za OATP1B1, kao i IVA in vitro. Istodobna primjena TEZ/IVA s pitavastatinom, supstratom OATP1B1, nije imala klinički relevantan učinak na izloženost pitavastatinu.
Supstrati proteina rezistencije raka dojke (BCRP)
VNZ i D-IVA inhibitori su proteina rezistencije raka dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) in vitro. Istodobna primjena kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ sa supstratima BCRP-a može povećati izloženost tim supstratima; međutim, to nije klinički ispitano. Kad se primjenjuje istodobno sa supstratima BCRP-a, potreban je oprez i odgovarajuće praćenje.
Hormonski kontraceptivi
Istodobna primjena kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ s oralnim kontraceptivima nije bila procijenjena. TEZ u kombinaciji s IVA-om i samo IVA ispitani su s etinilestradiolom/noretindronom i ustanovljeno je da nemaju klinički relevantan učinak na izloženost oralnim kontraceptivima. VNZ, TEZ i D-IVA imaju nizak potencijal za indukciju ili inhibiciju CYP3A in vitro. Ne očekuje se da će kombinacija
D-IVA/TEZ/VNZ utjecati na djelotvornost oralnih kontraceptiva.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ u trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća). Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Alyftrek tijekom trudnoće.
Dojenje
Ograničeni podaci pokazuju da se TEZ izlučuje u majčino mlijeko i može se kvantificirati u plazmi novorođenčadi/dojenčadi liječenih žena. VNZ se izlučuje u mlijeko štakorica u laktaciji. Učinak
D-IVA-a nije se procjenjivao, međutim, ograničeni podaci pokazuju da se IVA izlučuje u majčino
mlijeko i može se kvantificirati u plazmi novorođenčadi/dojenčadi liječenih žena.
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Alyftrek uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku VNZ-a, TEZ-a i D-IVA-a na plodnost u ljudi. Učinci D-IVA-a na plodnost nisu procijenjeni u štakora, ali IVA je utjecao na plodnost u ženki i mužjaka štakora. VNZ i TEZ nisu utjecali na plodnost i pokazatelje reproduktivne funkcije u mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).
D-IVA/TEZ/VNZ malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U osoba s CF-om koje primaju TEZ/IVA u kombinaciji s IVA-om, kao i IVA u monoterapiji, zabilježena je
omaglica (vidjeti dio 4.8). Bolesnicima koji imaju omaglicu savjetuje se da ne upravljaju vozilima i ne rukuju strojevima dok se simptomi ne povuku.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave u osoba s CF-om u dobi od 12 i više godina liječenih lijekom Alyftrek uključuju glavobolju (15,8 %) i proljev (12,1 %). Učestalost trajnog prestanka liječenja zbog nuspojava bila je u kliničkim ispitivanjima 3,8 %. Najčešće nuspojave koje su dovele do trajnog prestanka liječenja bile su povišenje alanin aminotransferaze (1,5 %) i povišenje aspartat aminotransferaze (1,3 %).
Najčešće ozbiljne nuspojave koje su se pojavile kod primjene lijeka Alyftrek bile su povećanje ALT-a (0,4 %) i AST-a (0,4 %).
Tablični popis nuspojava
Tablica 3 prikazuje nuspojave opažene uz D-IVA/TEZ/VNZ, TEZ/IVA u kombinaciji s IVA-om i IVA u monoterapiji. Nuspojave su razvrstane prema MedDRA-inoj klasifikaciji učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| Tablica 3: Nuspojave lijeka prema preporučenom pojmu, incidenciji i učestalosti | ||
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | infekcija gornjih dišnih puteva | vrlo često |
| nazofaringitis | vrlo često | |
| influenca* | vrlo često | |
| rinitis | često | |
| Psihijatrijski poremećaji | depresija* | često |
| anksioznost* | često | |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja* | vrlo često |
| omaglica | vrlo često | |
| Poremećaji uha i labirinta | bol u uhu | često |
| nelagoda u uhu | često | |
| tinitus | često | |
| hiperemija bubnjića | često | |
| vestibularni poremećaj | često | |
| kongestija uha | manje često | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | orofaringealna bol | vrlo često |
| kongestija nosa | vrlo često | |
| kongestija sinusa | često | |
| faringealni eritem | često | |
| Poremećaji probavnog sustava | bol u abdomenu | vrlo često |
| proljev* | vrlo često | |
| mučnina | često | |
| Poremećaji jetre i žuči | povišenja transaminaza | vrlo često |
| povišena alanin aminotransferaza* | često | |
| povišena aspartat aminotransferaza* | često | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | osip* | često |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | tvorba u dojci | često |
| upala dojke | manje često | |
| ginekomastija | manje često | |
| poremećaj bradavice dojke | manje često | |
| bol u bradavici dojke | manje često | |
| Pretrage | bakterije u iskašljaju | vrlo često |
| povišena kreatin fosfokinaza ukrvi* | često | |
* Nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja s deutivakaftorom/tezakaftorom/vanzakaftorom. Opis odabranih nuspojava
Povišenje transaminaza
U ispitivanjima 121-102 i 121-103, incidencija maksimalne vrijednosti transaminaze (ALT ili AST)
> 8 ×, > 5 × ili > 3 × GGN uz primjenu kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ iznosila je 1,3 %, 2,5 % i 6,0 %. Uz D-IVA/TEZ/VNZ, incidencija nuspojava povišenja transaminaza iznosila je 9,0 %.
Liječenje je trajno obustavljeno zbog povišenih transaminaza u 1,5 % ispitanika liječenih kombinacijom D-IVA/TEZ/VNZ.
U ispitivanju 121-105, kohorti B1, u osoba s CF-om u dobi od 6 do manje od 12 godina, incidencija maksimalne vrijednosti transaminaze (ALT ili AST) > 8 ×, > 5 × i > 3 × GGN iznosila je 0 %, 1,3 % odnosno 3,8 %.
Događaji osipa
U ispitivanjima 121-102 i 121-103, incidencija događaja osipa (npr. osipa, pruritičkog osipa) uz primjenu kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ bila je 11,0 %. Događaji osipa bili su uglavnom blage do umjerene težine. Incidencija događaja osipa iznosila je u muškaraca 9,4 %, a u žena 13,0 % (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Povišena kreatin fosfokinaza
U ispitivanjima 121-102 i 121-103, uz primjenu kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ incidencija maksimalne vrijednosti kreatin fosfokinaze > 5 × GGN iznosila je 7,9 %. Liječenje je trajno obustavljeno zbog povišene kreatin fosfokinaze u 0,2 % ispitanika liječenih kombinacijom D-IVA/TEZ/VNZ.
Pedijatrijska populacija
Podaci o sigurnosti primjene kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ u ispitivanju 121-105, kohorta B1, procijenjeni su u 78 osoba s CF-om u dobi od 6 do manje od 12 godina. Podaci o sigurnosti primjene kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ u ispitivanju 121-102 i ispitivanju 121-103 procijenjeni su u 67 osoba s CF-om u dobi od 12 do manje od 18 godina. Sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika uglavnom je sukladan onome u odraslih bolesnika.
Povišenje transaminaza
Tijekom ispitivanja 121-105, kohorta B1, u osoba s CF-om u dobi od 6 do manje od 12 godina, incidencija maksimalne vrijednosti transaminaze (ALT ili AST) > 8 ×, > 5 × i > 3 × GGN iznosila je 0,0 %, 1,3 % odnosno 3,8 %. Nijedan bolesnik liječen lijekom Alyftrek nije imao povišenje transaminaza > 3 × GGN povezano s povišenim ukupnim bilirubinom > 2 × GGN niti je prekinuo liječenje zbog povišenja transaminaza (vidjeti dio 4.4).
Osip
Tijekom ispitivanja 121-105 provedenog u bolesnika u dobi od 6 do manje od 12 godina, 4 (5,1 %) ispitanika imala su najmanje 1 događaj osipa. Događaji osipa bili su blage težine. Ti događaji nisu doveli do trajnog prestanka ili privremenog prekida liječenja.
Zamućenje leće
Tijekom ispitivanja 121-105 provedenog u bolesnika u dobi od 6 do manje od 12 godina, zamućenje leće imao je 1 bolesnik (1,3 %) s CF-om.
Ostale posebne populacije
Sigurnosni profil kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ bio je uglavnom sličan u svim podskupinama bolesnika, uključujući podskupine analizirane prema dobi, spolu, početnom postotku predviđenog forsiranog ekspiracijskog volumena u jednoj sekundi (ppFEV1) i zemljopisnoj regiji.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg
Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi za dišni sustav, ATK oznaka: R07AX33 Mehanizam djelovanja
VNZ i TEZ korektori su CFTR-a koji se vežu na različita mjesta proteina CFTR i imaju aditivni učinak u pogledu ubrzavanja stanične obrade i transporta odabranih mutiranih oblika CFTR-a (uključujući F508del-CFTR), kako bi se povećala količina proteina CFTR koji se doprema do površine stanice u usporedbi s primjenom samo jedne ili druge molekule. D-IVA povećava vjerojatnost otvaranja kanala (engl. gating) proteina CFTR na površini stanice.
Kombinirani učinak VNZ-a, TEZ-a i D-IVA-a očituje se kao veća količina i bolja funkcija CFTR-a na površini stanice, što rezultira većom aktivnošću CFTR-a mjerenom i CFTR posredovanim prijenosom kloridnih iona in vitro i koncentracijom klorida u znoju u osoba s CF-om.
Test prijenosa kloridnih iona putem CFTR kanala na stanicama štitnjače štakora soja Fischer (engl. Fischer Rat Thyroid, FRT) koje izražavaju mutirane oblike CFTR-a
Odgovor mutiranog oblika proteina CFTR na primjenu D-IVA/TEZ/VNZ prijenosom kloridnih iona utvrđen je elektrofiziološkim ispitivanjima pomoću Ussingove komore i panela staničnih linija štitnjače štakora soja Fischer transfektiranih pojedinačnim mutacijama u genu CFTR. Kombinacija D-IVA/TEZ/VNZ povećala je prijenos kloridnih iona u stanicama štitnjače štakora soja Fischer koje su izražavale odabrane CFTR mutacije.
Prag odgovora CFTR-a u vidu prijenosa klorida in vitro određen je kao neto povećanje od najmanje 10 % normale iznad početne vrijednosti, jer se njime predviđa klinički odgovor ili je to razumno očekivati. U pojedinačnim mutacijama magnituda neto promjene iznad početne vrijednosti prijenosa kloridnih iona posredovanog CFTR-om in vitro ne korelira s magnitudom kliničkog odgovora.
Na temelju in vitro podataka dobivenih na FRT stanicama, prisutnost jedne CFTR mutacije koja odgovara na kombinaciju D-IVA/TEZ/VNZ vjerojatno će rezultirati kliničkim odgovorom u bolesnika s cističnom fibrozom.
U tablici 4 naveden je popis CFTR mutacija uključenih u indikaciju za liječenje lijekom Alyftrek. Prisutnost CFTR mutacija navedenih u tablici u nastavku ne smije se upotrijebiti umjesto dijagnoze cistične fibroze niti kao jedini odlučujući čimbenik u svrhu propisivanja lijeka.
| Tablica 4: CFTR mutacije za koje je prema kliničkim podacima i/ili podacima in vitro ustanovljeno da mogu odgovoriti na D-IVA/TEZ/VNZ | ||||
| 1140-1151dup | E116Q | H147del | N1088D | S1118F |
| 1461insGAT | E1221V | H147P | N1195T | S1159F⁎ |
| 1507_1515del9 | E1228K | H199Q | N1303I | S1159P# |
| 2055del9 | E1409K | H199R | N1303K¶ | S1188L |
| 2183A→G2789+5G→A†2851A/G | E1433K E193K# E217G | H199Y H609L H609R | N186K N187K N396Y | S1251N⁎ S1255P S13F |
| Tablica 4: CFTR mutacije za koje je prema kliničkim podacima i/ili podacima in vitro ustanovljeno da mogu odgovoriti na D-IVA/TEZ/VNZ | ||||
| 293A→G | E264V | H620P | N418S | S13P S158N S182R S18I S18N S308P S341P S364P S434P S492F S50P S519G S531P S549I S549N⁎ S549R⁎ S557F S589I S589N# S624R S686Y S737F# S821G S898R S912L#S912L;G1244V‡ S912TS945L⁎ S955P S977F#S977F;R1438W‡T1036N# T1057R T1086A T1086I T1246I T1299I T1299K T164P T338I# T351I T351ST351S;R851L‡ T388MT465I T465N T501A T582S T604I T908N T990I V1008DV1010D V1153E# |
| 3007del6 | E282D | H620Q | N900K | |
| 3131del15 | E292K | H939R# | P1013H | |
| 3132T→G | E384K | H939R;H949L | P1013L | |
| 3141del9 | E403D# | ‡ | P1021L | |
| 3143del9 | E474K | H954P | P1021T | |
| 314del9 | E527G | I1023R | P111L | |
| 3195del6 | E56K# | I105N | P1372T | |
| 3199del6 | E588V# | I1139V# | P140S | |
| 3272-26A→G† | E60K# | I1203V | P205S# | |
| 3331del6 | E822K# | I1234L | P439S | |
| 3410T→C | E831X† | I1234Vdel6aa | P499A | |
| 3523A→G | E92K# | I125T | P574H | |
| 3601A→C | F1016S# | I1269N# | P5L# | |
| 3761T→G | F1052V# | I1366N# | P67L# | |
| 3791C/T | F1074L# | I1366T | P750L | |
| 3849+10kbC→T† | F1078S | I1398S | P798S | |
| 3850G→A | F1099L# | I148L | P988R | |
| 3978G→C | F1107L | I148N | P99L | |
| 4193T→G | F191V# | I148T;H609R‡ | Q1012P | |
| 546insCTA# | F200I | I175V# | Q1100P | |
| 548insTAC | F311del# | I331N | Q1209P | |
| 711+3A→G† | F311L# | I336K⁎ | Q1291H | |
| A1006E# | F312del | I336L | Q1291R# | |
| A1025D | F433L | I444S | Q1313K | |
| A1067P | F508C;S1251N‡# | I497S | Q1352H | |
| A1067T# | F508del⁎ | I502T⁎ | Q151K | |
| A1067V | F508del;R1438W‡ | I506L | Q179K | |
| A107G | F575Y# | I506T | Q237E# | |
| A1081V | F587I | I506V | Q237H# | |
| A1087P | F587L | I506V;D1168 | Q237P | |
| A120T# | F693L(TTG) | G‡ | Q30P | |
| A1319E | F87L | I521S | Q359K/T360K‡ | |
| A1374D | F932S | I530N | Q359R# | |
| A141D | G1047D | I556V | Q372H | |
| A1466S | G1047R | I586V | Q452P | |
| A155P | G1061R | I601F# | Q493L | |
| A234D# | G1069R# | I601T | Q493R | |
| A234V | G1123R | I618N | Q552P | |
| A238V | G1173S | I618T# | Q98P | |
| A309D | G1237V | I86M | Q98R# | |
| A349V#A357T | G1244E⁎ G1244R | I980K# K1060T# | R1048GR1066C | |
| A455E⁎ | G1247R | K162E | R1066G | |
| A455V | G1249E | K464E | R1066H⁎ | |
| A457T | G1249R# | K464N | R1066L | |
| A462P | G1265V | K522E | R1066M | |
| A46D | G126D# | K522Q | R1070P | |
| A534E | G1298V | K951E | R1070Q# | |
| A554E# | G1349D# | L1011S | R1070W# | |
| A559T | G149R | L102R | R1162Q | |
| A559V | G149R;G576A;R668 | L102R;F1016 | R117C | |
| A561E | C‡ | S‡ | R117C;G576A;R668C‡ | |
| A566D | G178E# | L1065P | R117G# | |
| A613T | G178R# | L1065R | R117H | |
| Tablica 4: CFTR mutacije za koje je prema kliničkim podacima i/ili podacima in vitro ustanovljeno da mogu odgovoriti na D-IVA/TEZ/VNZ | ||||
| A62P | G194R# G194V# G213EG213E;R668C‡ G213VG226R G239R G253R G27E G27R G314E# G314R G424S G437D G451V G461R G461V G463V G480C G480D G480S G500D G545R G551A G551D⁎ G551R G551S#G576A;R668C‡# G576A;S1359Y‡ G622D#G622V G628A G628R G85E⁎ G85V G91R G930E G970D# G970S G970V H1054D⁎ H1079P H1085P H1085R H1375N H1375P# H139L H139R H146R | L1077P⁎ L1227S L1324P# L1335P# L137P L137R L1388P L1480P# L159S L15P#L15P;L1253F‡ L165SL167R L206W⁎ L210P L293P L327P L32P L333F L333H L346P# L441P L453S L467F L558F L594P L610S L619S L633P L636P L88S L927PL967F;L1096R‡ L973FM1101K⁎ M1101R M1137R M1137V M1210K M150K M150R M152L M152V# M265R# M348K M394L M469V M498I M952I# M952T#M961L | R117L# | V11I |
| A72D | R117L;L997F‡ | V1240G# | ||
| A872E | R117P# | V1293G# | ||
| c.1367_1369dupTTG | R1239S | V1293I | ||
| C225R | R1283G | V1415F | ||
| C491R | R1283M# | V201M# | ||
| C590Y | R1283S# | V232A | ||
| C866Y | R1438W | V232D# | ||
| D110E# | R248K | V317A | ||
| D110H# | R258G# | V322M | ||
| D110N | R297Q | V392G | ||
| D1152A | R31L# | V456A | ||
| D1152H⁎ | R334L# | V456F | ||
| D1270N# | R334Q# | V520F | ||
| D1270Y | R347H# | V520I | ||
| D1312G | R347L# | V562I;A1006E‡ | ||
| D1377H | R347P⁎ | V562L | ||
| D1445N | R352Q⁎ | V591A | ||
| D192G# | R352W# | V603F | ||
| D192N | R516G | V920L | ||
| D373N | R516S | V920M | ||
| D426N | R553Q# | V93D | ||
| D443Y# | R555G | W1098C⁎ | ||
| D443Y;G576A;R668C‡ # | R560S R560T | W1282GW1282R⁎ | ||
| D513G | R600S | W202C | ||
| D529G | R709Q | W361R | ||
| D565G | R74Q# | W496R | ||
| D567N | R74Q;R297Q‡ | Y1014C# | ||
| D572N | R74Q;V201M;D1270N‡ | Y1032C# | ||
| D579G# | R74W# | Y1032N | ||
| D58H | R74W;D1270N‡# | Y1073C | ||
| D58VD614G# | R74W;R1070W;D1270N‡ | Y1092H Y109C | ||
| D651H | R74W;S945L‡ | Y109H | ||
| D651N | R74W;V201M‡# | Y109N# | ||
| D806G | R74W;V201M;D1270N | Y122C | ||
| D924N# | ‡# | Y1381H | ||
| D979A | R74W;V201M;L997F‡ | Y161C | ||
| D979V# | R751L# | Y161D | ||
| D985H | R75L | Y161S# | ||
| D985Y | R75Q;L1065P‡ | Y301C | ||
| D993A | R75Q;N1088D‡ | Y517C | ||
| D993G | R75Q;S549N‡ | Y563N⁎ | ||
| D993Y | R792G# | Y569C | ||
| E1104K | R792Q | Y89C | ||
| E1104V | R810G | Y913C | ||
| E1126K | R851L | Y913S | ||
| E116K# | R933G# S1045Y | Y919C | ||
| S108F | ||||
| Neki bolesnici s cističnom fibrozom imaju dvije rijetke ne-F508del mutacije gena CFTR koje nisu navedene u tablici 4. Uz pretpostavku da nemaju dvije mutacije klase I (null) (mutacije za koje je poznato da ne proizvode protein CFTR)(vidjeti dio 4.1), ti bi bolesnici mogli odgovoriti na liječenje. U tim se slučajevima o primjeni lijeka Alyftrek može | ||||
| Tablica 4: CFTR mutacije za koje je prema kliničkim podacima i/ili podacima in vitro ustanovljeno da mogu odgovoriti na D-IVA/TEZ/VNZ |
| razmisliti kada liječnik smatra da će moguće koristi biti veće od mogućih rizika, a liječenje je potrebno provoditi pod pažljivim liječničkim nadzorom.Postavljanje dijagnoze cistične fibroze u pojedinog bolesnika treba se temeljiti na dijagnostičkim smjernicama i kliničkoj prosudbi, jer među bolesnicima s istim genotipom postoji znatna varijabilnost u fenotipu.⁎ Mutacije potkrijepljene kliničkim podacima.† Ne-kanonične mutacije mjesta izrezivanja (engl. splicing), kod kojih je djelotvornost ekstrapolirana iz kliničkih podataka za druge CFTR modulatore jer te mutacije nisu pogodne za FRT test.‡ Kompleksne/složene mutacije kod kojih jedan alel gena CFTR ima višestruke mutacije, a one postoje neovisno o prisutnosti mutacija na drugom alelu.¶ Mutacija N1303K ekstrapolirana je iz kliničkih podataka o primjeni IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA i potkrijepljena podacima testa na ljudskim epitelnim stanicama bronhija (engl. Human Bronchial Epithelial, HBE).# Mutacije su ekstrapolirane iz podataka dobivenih na stanicama štitnjače štakora soja Fischer kod primjene TEZ/IVA ili IVA-a u monoterapiji u kojima pozitivan odgovor označava klinički odgovor.Mutacije bez popratnog objašnjenja uključene su na temelju testa provedenog s D-IVA/TEZ/VNZ na stanicama štitnjače štakora soja Fischer u kojem pozitivan odgovor označava klinički odgovor. |
Farmakodinamički učinci
Učinci na kloride u znoju
U ispitivanju 121-102 (osobe s CF-om koje su heterozigoti za mutaciju F508del i imaju mutaciju u genu CFTR zbog čega se očekuje da ili nema proizvodnje proteina CFTR ili protein CFTR ne prenosi kloridne ione i ne odgovara na druge CFTR modulatore (IVA i TEZ/IVA) in vitro), terapijska razlika između kombinacija D-IVA/TEZ/VNZ i IVA/TEZ/ELX u srednjoj vrijednosti apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna iznosila je -8,4 mmol/l
(95 % CI: -10,5; -6,3; P < 0,0001).
U ispitivanju 121-103 (osobe s CF-om koje su homozigoti za mutaciju F508del, heterozigoti za mutaciju F508del i imaju ili mutaciju koja dovodi do poremećaja otvaranja kanala ili mutaciju s rezidualnom funkcijom, ili najmanje jednu mutaciju koja odgovara na liječenje kombinacijom IVA/TEZ/ELX bez mutacije F508del), terapijska razlika između kombinacija D-IVA/TEZ/VNZ i IVA/TEZ/ELX u srednjoj vrijednosti apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna iznosila je -2,8 mmol/l (95 % CI: -4,7; -0,9; P = 0,0034).
U ispitivanju 121-105, kohorta B1 (osobe s CF-om u dobi od 6 do manje od 12 godina s najmanje jednom mutacijom koja odgovara na liječenje kombinacijom IVA/TEZ/ELX), srednja vrijednost apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna iznosila je -8,6 mmol/l (95 % CI: -11; -6,3).
Kardiovaskularni učinci
Učinak na QT interval
Pri izloženostima koje odgovaraju onima do 6 puta većim od izloženosti kod primjene maksimalne preporučene doze VNZ-a i dozama do 3 puta većim od maksimalnih preporučenih doza za TEZ i D-IVA, QT/QTc interval u zdravih ispitanika nije bio produljen u klinički relevantnoj mjeri.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ u osoba s CF-om u dobi od 12 i više godina procijenjena je u dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja faze 3 kontrolirana kombinacijom IVA/TEZ/ELX (ispitivanja 121-102 i 121-103). Farmakokinetički profil, sigurnost primjene i djelotvornost
kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ u osoba s CF-om u dobi od 6 do manje od 12 godina potkrijepljeni su dokazima iz ispitivanja kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ u osoba s CF-om u dobi od 12 i više godina (ispitivanja 121-102 i 121-103) i dodatnim podacima iz otvorenog ispitivanja faze 3 (ispitivanje
121-105, kohorta B1).
Ispitivanja 121-102 i 121-103
Ispitivanje 121-102 bilo je 52-tjedno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje kontrolirano kombinacijom IVA/TEZ/ELX, provedeno u osoba s CF-om koje su heterozigoti za mutaciju F508del i imaju mutaciju u genu CFTR zbog čega se očekuje da nema proizvodnje proteina CFTR ili da protein CFTR ne prenosi kloridne ione i ne odgovara na druge CFTR modulatore (IVA i TEZ/IVA) in vitro. Ukupno 398 osoba s CF-om u dobi od 12 i više godina primalo je IVA/TEZ/ELX tijekom 4-tjednog uvodnog (engl. run-in) razdoblja, nakon kojeg su randomizirani na primanje kombinacije
D-IVA/TEZ/VNZ ili kombinacije IVA/TEZ/ELX tijekom 52-tjednog razdoblja liječenja. Srednja vrijednost dobi bila je 30,8 godina (raspon: od 12,2 godine do 71,6 godina; 14,3 % bilo je mlađe od 18 godina), 41 % bile su žene, a 59 % muškarci. Nakon 4-tjednog uvodnog razdoblja, srednja vrijednost ppFEV1 na početku iznosila je 67,1 postotnih bodova (raspon: 28,0; 108,6), srednja vrijednost rezultata upitnika CFQ-R RD na početku bila je 84,4 (raspon: 22,2; 100), a srednja vrijednost koncentracije klorida u znoju iznosila je na početku 53,9 mmol/l (raspon: 10,0 mmol/l; 113,5 mmol/l).
Ispitivanje 121-103 bilo je 52-tjedno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje kontrolirano kombinacijom IVA/TEZ/ELX, provedeno u osoba s CF-om koje imaju jedan od sljedećih genotipova: homozigoti za mutaciju F508del, heterozigoti za mutaciju F508del te ili mutaciju zbog koje je poremećeno otvaranje kanala ili mutaciju rezidualne funkcije, ili najmanje jednu mutaciju koja odgovara na kombinaciju IVA/TEZ/ELX a bez mutacije F508del. Ukupno 573 osobe s CF-om u dobi od 12 i više godina primale su IVA/TEZ/ELX tijekom 4-tjednog uvodnog razdoblja, a zatim su randomizirane na primanje kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ ili kombinacije IVA/TEZ/ELX tijekom
52-tjednog razdoblja liječenja. Srednja vrijednost dobi bila je 33,7 godina (raspon: od 12,2 godine do 71,2 godine; 13,8 % bilo je mlađe od 18 godina), 48,9 % bile su žene, a 51,1 % muškarci. Nakon
4-tjednog uvodnog razdoblja, srednja vrijednost ppFEV1 na početku iznosila je 66,8 postotnih bodova (raspon: 36,4; 112,5), srednja vrijednost rezultata upitnika CFQ-R RD na početku bila je 85,7 (raspon: 27,8; 100), a srednja vrijednost koncentracije klorida u znoju iznosila je na početku 42,8 mmol/l (raspon: 10,0 mmol/l; 113,3 mmol/l).
U oba ispitivanja mjera primarnog ishoda bila je neinferiornost u pogledu srednje vrijednosti apsolutne promjene ppFEV1 od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna. Ključna mjera sekundarnog ishoda bila je superiornost u pogledu srednje vrijednosti apsolutne promjene u koncentraciji klorida u znoju od početka do kraja 24. tjedna.
Vidjeti u tablici 5 sažeti prikaz ključnih ishoda za djelotvornost u ispitivanjima 121-102 i 121-103.
| Tablica 5: Analize djelotvornosti u ispitivanjima 121-102 i 121-103 | |||||
| Analiza* | Statistika | Ispitivanje 121-102 | Ispitivanje 121-103 | ||
| D-IVA/TEZ/ VNZN = 196 | IVA/TEZ/ELXN = 202 | D-IVA/TEZ/ VNZN = 284 | IVA/TEZ/ELXN = 289 | ||
| Primarni ishodi | |||||
| Početna vrijednost ppFEV1 (postotni bodovi) | Srednja vrijednost (SD) | 67,0 (15,3) | 67,2 (14,6) | 67,2 (14,6) | 66,4 (14,9) |
| Apsolutna promjena vrijednosti ppFEV1 od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna(postotni bodovi) | n | 187 | 193 | 268 | 276 |
| Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata(SE) | 0,5 (0,3) | 0,3 (0,3) | 0,2 (0,3) | 0,0 (0,2) | |
| Tablica 5: Analize djelotvornosti u ispitivanjima 121-102 i 121-103 | |||||
| Analiza* | Statistika | Ispitivanje 121-102 | Ispitivanje 121-103 | ||
| D-IVA/TEZ/ VNZN = 196 | IVA/TEZ/ELXN = 202 | D-IVA/TEZ/ VNZN = 284 | IVA/TEZ/ELXN = 289 | ||
| Srednja vrijednost razlike dobivenametodom najmanjih kvadrata, 95 % CI | 0,2 (-0,7; 1,1) | 0,2 (-0,5; 0,9) | |||
| P-vrijednost(jednostrana) za neinferiornost† | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Ključni sekundarni ishodi | |||||
| Početna vrijednost koncentracije klorida u znoju (mmol/l) | Srednja vrijednost (SD) | 53,6 (17,0) | 54,3 (18,2) | 43,4 (18,5) | 42,1 (17,9) |
| Apsolutna promjena vrijednosti koncentracije klorida u znoju od početka do kraja 24. tjedna (mmol/l) | n | 185 | 194 | 270 | 276 |
| Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata(SE) | -7,5 (0,8) | 0,9 (0,8) | -5,1 (0,7) | -2,3 (0,7) | |
| Srednja vrijednost razlike dobivena metodom najmanjihkvadrata, 95 % CI | -8,4 (-10,5; -6,3) | -2,8 (-4,7; -0,9) | |||
| P-vrijednost (dvostrana) | < 0,0001 | 0,0034 | |||
| Ostali sekundarni ishodi § | |||||
| Broj plućnih egzacerbacijado kraja 52. tjedna | Broj događaja | 67 | 90 | 86 | 79 |
| Stopa događaja godišnje | 0,32 | 0,42 | 0,29 | 0,26 | |
| Razlika stopa, 95 % CI | -0,10 (-0,24; 0,04) | 0,03 (-0,07; 0,13) | |||
| Apsolutna promjena rezultata u respiratornoj domeni upitnika CFQ-R od početka ispitivanja do kraja 24 tjedna (bodovi) | n | 186 | 192 | 268 | 270 |
| Srednja vrijednost dobivena metodomnajmanjih kvadrata (SE) | 0,5 (1,1) | -1,7 (1,0) | -1,2 (0,8) | -1,2 (0,8) | |
| Srednja vrijednost razlike dobivenametodom najmanjih kvadrata, 95 % CI | 2,3 (-0,6; 5,2) | -0,1 (-2,3; 2,1) | |||
| ppFEV1: postotak predviđenog forsiranog ekspiratornog volumena u 1 sekundi; CI (engl. confidence interval): interval pouzdanosti; SD: standardna devijacija; SE (engl. standard error): standardna pogreška; CFQ-R RD: revidirani upitnik o cističnoj fibrozi (respiratorna domena) (engl. Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (respiratory domain), CFQ-R RD)Napomena: Analize su se temeljile na potpunom skupu podataka za analizu (engl. full analysis set, FAS). FAS je definiran kao svi randomizirani ispitanici koji imaju određenu mutaciju alela CFTR-a i primili su najmanje 1 dozu ispitivane terapije.* Svrha 4-tjedne primjene kombinacije IVA/TEZ/ELX kao uvodnog razdoblja bila je da se odrede početne vrijednosti uz liječenje.† Unaprijed određena granica neinferiornosti iznosila je -3,0 postotna boda.§ Nije kontrolirano za multiplicitet. | |||||
U ispitivanjima 121-102 i 121-103, srednja vrijednost apsolutne promjene ppFEV1 i apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna održala se do
52. tjedna.
Ispitivanje 121-105
Ispitivanje 121-105 bilo je otvoreno ispitivanje provedeno u osoba s CF-om i najmanje jednom mutacijom koja odgovara na liječenje kombinacijom IVA/TEZ/ELX. U kohorti B1 procjenjivale su se sigurnost primjene, podnošljivost i djelotvornost kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja u ukupno 78 osoba s CF-om u dobi od 6 do manje od 12 godina (srednja vrijednost
dobi bila je 9,1 godina (raspon: od 6,2 godine do 12,0 godina), 43,6 % bile su djevojčice, 56,4 % dječaci). Svi ispitanici u kohorti B1 primali su na početku IVA/TEZ/ELX. Srednja vrijednost ppFEV1 uz kombinaciju IVA/TEZ/ELX iznosila je na početku 99,7 postotnih bodova (raspon: 29,3; 146,0), srednja vrijednost rezultata upitnika CFQ-R RD uz IVA/TEZ/ELX iznosila je na početku 84,8 boda (raspon: 16,7; 100), a srednja vrijednost koncentracije klorida u znoju uz IVA/TEZ/ELX iznosila je na početku 40,4 mmol/l (raspon: 11,5 mmol/l; 109,5 mmol/l).
U ispitivanju 121-105, kohorti B1, sigurnost primjene i podnošljivost bile su primarne mjere ishoda. Mjere ishoda za djelotvornost uključivale su apsolutnu promjenu vrijednosti ppFEV1, apsolutnu promjenu koncentracije klorida u znoju, apsolutnu promjenu rezultata za respiratornu domenu upitnika CFQ-R i broj plućnih egzacerbacija do 24. tjedna.
Vidjeti tablicu 6 za sažeti prikaz ishoda za djelotvornost.
| Tablica 6: Analize djelotvornosti, ispitivanje 121-105 (kohorta B1) | ||
| Analiza | Statistika | D-IVA/TEZ/VNZN = 78 |
| Sekundarna djelotvornost | ||
| Početna vrijednost ppFEV1 | Srednja vrijednost (SD) | 99,7 (15,1) |
| Početna vrijednost koncentracije klorida u znoju | Srednja vrijednost (SD) | 40,4 (20,9) |
| Apsolutna promjena vrijednosti ppFEV1 od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna (postotni bodovi) | Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (95 % CI) | 0,0 (-2,0; 1,9) |
| Apsolutna promjena vrijednosti koncentracije klorida u znoju od početkaispitivanja do kraja 24. tjedna (mmol/l) | Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata(95 % CI) | -8,6 (-11,0; -6,3) |
| Apsolutna promjena rezultata u respiratornoj domeni upitnika CFQ-R od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna (bodovi) | Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (95 % CI) | 3,9 (1,5; 6,3) |
| Broj plućnih egzacerbacija do kraja 24 tjedna | Stopa događaja godišnje | 0,15 |
| CI: interval pouzdanosti; ppFEV1: postotak predviđenog forsiranog ekspiratornog volumena u 1 sekundi; SD: standardna devijacija; CFQ-R: revidirani upitnik o cističnoj fibrozi | ||
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja kombinacije
D-IVA/TEZ/VNZ u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s cističnom fibrozom (vidjeti
dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetika VNZ-a, TEZ-a i D-IVA-a u osoba s CF-om slična je onoj u zdravih odraslih ispitanika. Nakon započetog doziranja kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ jednom dnevno, koncentracija VNZ-a u plazmi dosegla je stanje dinamičke ravnoteže u roku od 20 dana, TEZ-a u roku od 8 dana, a D-IVA-a također u roku od 8 dana.
Pri doziranju kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ do stanja dinamičke ravnoteže, omjer akumulacije na temelju AUC-a iznosi približno 6,09 za VNZ, 1,92 za TEZ i 1,74 za D-IVA. Ključni farmakokinetički parametri za kombinaciju D-IVA/TEZ/VNZ u stanju dinamičke ravnoteže u osoba s CF-om u dobi od 12 i više godina prikazani su u tablici 7.
| Tablica 7: Srednja vrijednost (SD) farmakokinetičkih parametara za VNZ, TEZ i D-IVA u stanju dinamičke ravnoteže u osoba s CF-om u dobi od 12 i više godina | |||
| Doza | Djelatna tvar | Cmax (µg/ml) | AUC0-24h (µg∙h/ml) |
| D-IVA 250 mg /TEZ100 mg /VNZ 20 mg | VNZ | 0,812 (0,344) | 18,6 (8,08) |
| TEZ | 6,77 (1,24) | 89,5 (28,0) | |
| D-IVA | 2,33 (0,637) | 39,0 (15,3) | |
| SD: standardna devijacija; Cmax: maksimalna opažena koncentracija; AUC0-24h: površina ispod krivuljekoncentracija-vrijeme u stanju dinamičke ravnoteže | |||
Apsorpcija
VNZ, TEZ i D-IVA apsorbiraju se s medijanom vremena (raspon) do maksimalne koncentracije (tmax) od približno 7,80 sati (od 3,70 do 11,9 sati), 1,60 sati (od 1,40 do 1,70 sati) odnosno 3,7 sati (od 2,7 do
11,4 sata).
Kad se primjenjuje s hranom koja sadrži masti, izloženost VNZ-u (AUC) povećava se približno
4 ‒ 6 puta u usporedbi s primjenom natašte. Kad se primjenjuje s hranom koja sadrži masti, izloženost D-IVA-u povećava se približno 3 ‒ 4 puta u usporedbi s primjenom natašte, dok na izloženost TEZ-u hrana nema klinički značajan učinak (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
VNZ i D-IVA vezani su > 99 % za proteine plazme, prvenstveno za albumin i alfa 1-kiseli glikoprotein. Približno 99 % TEZ-a vezano je za proteine plazme, prvenstveno za albumin.
Nakon peroralne primjene kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ, srednja vrijednost (SD) prividnog volumena distribucije VNZ-a, TEZ-a i D-IVA-a iznosila je 90,4 l (31,3), 123 l (43,2) odnosno 157 l (47,3). VNZ, TEZ i D-IVA ne raspodjeljuju se prvenstveno u ljudske crvene krvne stanice.
Biotransformacija
VNZ se opsežno metabolizira u ljudi, uglavnom putem CYP3A4/5. VNZ nema glavne cirkulirajuće metabolite.
TEZ se opsežno metabolizira u ljudi, uglavnom putem CYP3A4/5. Nakon peroralne primjene jedne doze od 100 mg 14C-TEZ-a zdravim muškim ispitanicima, M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ tri su glavna cirkulirajuća metabolita TEZ-a u ljudi. M1-TEZ ima sličnu potentnost kao i TEZ i smatra se farmakološki aktivnim. M2-TEZ je znatno manje farmakološki aktivan nego TEZ ili M1-TEZ, a
M5-TEZ se ne smatra farmakološki aktivnim. Drugi manji cirkulirajući metabolit, M3-TEZ, nastaje izravnom glukuronidacijom TEZ-a.
D-IVA se primarno metabolizira putem CYP3A4/5 čime nastaju dva glavna cirkulirajuća metabolita, M1-D-IVA i M6-D-IVA. M1-D-IVA ima približno jednu petinu jačine D-IVA-a i smatra se farmakološki aktivnim. M6-D-IVA se ne smatra farmakološki aktivnim.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ, srednje vrijednosti (SD) prividnog klirensa VNZ-a, TEZ-a i D-IVA-a iznosile su 1,18 (0,455) l/h, 0,937 (0,338) l/h odnosno 6,52 (2,77) l/h.
Nakon primjene tableta s fiksnom kombinacijom D-IVA/TEZ/VNZ, srednje vrijednosti (SD) terminalnog poluvijeka VNZ-a, TEZ-a i D-IVA-a iznosile su približno 54,0 (10,1) sata,
92,4 (23,1) sata odnosno 17,3 (2,67) sata. Na temelju analize populacijske farmakokinetike, nakon primjene tableta s fiksnom kombinacijom D-IVA/TEZ/VNZ u osoba s CF-om, srednje vrijednosti (SD) efektivnog poluvijeka VNZ-a, TEZ-a i D-IVA-a iznosile su približno 92,8 (30,2) sati,
22,5 (5,85) sati odnosno 19,2 (8,71) sata.
Izlučivanje
Nakon peroralne primjene samo 14C-VNZ-a veći dio radioaktivnosti (91,6 %) bio je eliminiran stolicom, primarno u obliku metabolita.
Nakon peroralne primjene samo 14C-TEZ-a, veći dio doze (72 %) bio je izlučen stolicom (nepromijenjen ili kao M2-TEZ), a oko 14 % otkriveno je u mokraći (uglavnom kao M2-TEZ), što je do 26. dana od primjene dovelo do srednje vrijednosti ukupno otkrivene doze od 86 %.
Prema nekliničkim podacima, većina 14C-D-IVA-a izlučuje se stolicom. Glavni izlučeni metaboliti D-IVA bili su M1-D-IVA i M6-D-IVA. Na temelju strukture D-IVA (deuterirani izotopolog) slične onoj IVA te nekliničkih podataka, očekuje se da će njihovo izlučivanje u ljudi biti slično.
Nakon peroralne primjene samo 14C-IVA-a, veći dio IVA-a (87,8 %) bio je eliminiran stolicom nakon metaboličke konverzije. Izlučivanje IVA-a i metabolita u mokraći bilo je minimalno (u mokraći je otkriveno samo 6,6 % IVA).
Oštećenje funkcije jetre
Kombinacija D-IVA/TEZ/VNZ nije ispitivana u osoba s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C). Nakon jedne doze kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ, u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre ukupna izloženost VNZ-u bila je približno 30 % manja, slično ukupnoj izloženosti
TEZ-u, dok je ukupna izloženost D-IVA-u bila 20 % manja u usporedbi sa zdravim, demografski podudarnim ispitanicima.
Oštećenje funkcije bubrega
VNZ, TEZ i D-IVA zanemarivo se izlučuju mokraćom (vidjeti „Eliminacija”).
VNZ sam ili u kombinaciji s TEZ-om i D-IVA-om nije ispitivan u osoba s CF-om i teškim oštećenjem funkcije bubrega [procijenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) manja od 30 ml/min] ili u onih sa završnim stadijem bolesti bubrega. Na temelju analize populacijske farmakokinetike, izloženost VNZ-u izgleda slično u bolesnika s blagim (N = 126; eGFR od 60 do manje od 90 ml/min/1,73 m2) i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (N = 2; eGFR od 30 do manje od 60 ml/min/1,73 m2) u usporedbi s onima s normalnom funkcijom bubrega (N = 580; eGFR od 90 ml/min/1,73 m2 ili više).
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, izloženost TEZ-u bila je slična u bolesnika s blagim
(N = 172; eGFR od 60 do manje od 90 ml/min/1,73 m2) i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (N = 8; eGFR od 30 do manje od 60 ml/min/1,73 m2) u usporedbi s onima s normalnom funkcijom bubrega (N = 637; eGFR od 90 ml/min/1,73 m2 ili više).
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, izloženost D-IVA-u bila je slična u bolesnika s blagim (N = 132; eGFR od 60 do manje od 90 ml/min/1,73 m2) i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (N = 2; eGFR od 30 do manje od 60 ml/min/1,73 m2) u usporedbi s onima s normalnom funkcijom bubrega (N = 577; eGFR od 90 ml/min/1,73 m2 ili više) (vidjeti dio 4.2).
Rasna pripadnost
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, rasna pripadnost nije imala klinički važan učinak na izloženost VNZ-u u bijelaca (N = 664) i onih koji nisu bijelci (N = 44). Ispitanike nebjelačke rase činilo je 9 crnaca ili Afroamerikanaca, 7 Azijaca, 7 potomaka više rasa, 2 Američka Indijanca ili domoroca Aljaske, 2 ispitanika drugog etničkog podrijetla, dok za njih 17 podaci nisu prikupljeni.
Vrlo ograničeni farmakokinetički podaci pokazuju usporedivu izloženost TEZ-u u bijelaca (N = 652) i onih koji nisu bijelci (N = 8). Ispitanike nebjelačke rase činilo je 5 crnaca ili Afroamerikanaca i
3 starosjedioca Havaja ili drugih otoka u Tihom oceanu.
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, rasna pripadnost nije imala klinički važan učinak na farmakokinetiku D-IVA-a u bijelaca (N = 670) i onih koji nisu bijelci (N = 41). Ispitanike nebjelačke rase činilo je 18 crnaca ili Afroamerikanaca, 2 Azijca, 3 ispitanika bila su potomci više rasa, 1 je bio drugog etničkog podrijetla, a za njih 17 podaci nisu prikupljeni.
Spol
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, između muškaraca i žena nema klinički relevantnih razlika u izloženosti VNZ-u (433 muškarca u usporedbi s 275 žena), TEZ-u i D-IVA-u.
Starije osobe
U klinička ispitivanja kombinacije D-IVA/TEZ/VNZ bile su uključene 2 osobe s CF-om u dobi od 65 i više godina. Taj broj nije bio dovoljan da bi se moglo odrediti odgovaraju li oni na liječenje drugačije od mlađih osoba s CF-om (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Pedijatrijski ispitanici s CF-om u dobi od 6 do manje od 18 godina
Izloženost VNZ-u, TEZ-u i D-IVA-u opažena u ispitivanjima faze 3 i utvrđena na temelju analize populacijske farmakokinetike prikazana je u tablici 8 prema dobnim skupinama. U dobnoj skupini od 6 do manje od 18 godina, izloženost VNZ-u, TEZ-u i D-IVA-u nalazi se unutar raspona zabilježenog u odraslih s CF-om.
| Tablica 8: Srednja vrijednost (SD) izloženosti vanzakaftoru, tezakaftoru i deutivakaftoru po dobnoj skupini | ||||||
| Dobna skupina | Tjelesna težina | Doza | VNZ AUC0-24h(µg∙h/ml) | TEZ AUC0-24h(µg∙h/ml) | M1-TEZ AUC0-24h, ss(μg∙h/ml) | D-IVA AUC0-24h(µg∙h/ml) |
| od 6 do< 12 godina | < 40 kg(N = 70) | VNZ 12 mgjednom dnevnoTEZ 60 mgjednom dnevnoD-IVA 150 mgjednom dnevno | 13,0 (4,90) | 69,1 (20,7) | 163 (42,2) | 30,2 (11,6) |
| ≥ 40 kg(N = 8) | VNZ 20 mgjednom dnevnoTEZ 100 mgjednom dnevnoD-IVA 250 mgjednom dnevno | 18,6 (7,49) | 101 (33,7) | 162 (51,5) | 48,5 (18,7) | |
| od 12 do< 18 godina | -(N = 66) | VNZ 20 mgjednom dnevnoTEZ 100 mgjednom dnevnoD-IVA 250 mgjednom dnevno | 15,8 (6,52) | 93,0 (32,5) | 149 (41,2) | 37,1 (15,3) |
| ≥ 18 godina | -(N = 414) | 19,0 (8,22) | 89,0 (27,2) | 130 (35,2) | 39,3 (15,3) | |
| SD: standardna devijacija; AUC0-24h: površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme u stanju dinamičke ravnoteže | ||||||
Farmaceutski podaci - Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg
Jezgra tablete
karmelozanatrij, umrežena (E468) hipromeloza (E464) hipromelozaacetatsukcinat magnezijev stearat (E470b) celuloza, mikrokristalična (E460(i)) natrijev laurilsulfat (E487)
Film-ovojnica tablete
bojilo Carmine (E120)
bojilo Brilliant Blue FCF aluminium lake (E133) hidroksipropilceluloza (E463)
hipromeloza (E464)
željezov oksid, crveni (E172) talk (E553b)
titanijev dioksid (E171)
Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg filmom obložene tablete
3 godine
Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg filmom obložene tablete
3 godine
Termoformni blister izrađen od poli(klorotrifluoroetilenskog) (PCTFE) filma laminiranog na film od poli(vinilklorida) (PVC), nepropusno zatvoren (aluminijskom) folijom.
Veličina pakiranja
Deutivakaftor 125 mg/tezakaftor 50 mg/vanzakaftor 10 mg filmom obložene tablete
Alyftrek veličina pakiranja od 56 tableta (4 blistera, svaki po 14 tableta) Deutivakaftor 50 mg/tezakaftor 20 mg/vanzakaftor 4 mg filmom obložene tablete Alyftrek veličina pakiranja od 84 tablete (4 blistera, svaki po 21 tabletu)