Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Syrleno 5 mg
Uznapredovali rak dojke pozitivan na hormonske receptore
Syrleno je indiciran za liječenje uznapredovalog raka dojke pozitivnog na hormonske receptore i negativnog na receptor humanog epidermalnog čimbenika rasta 2 (HER2/neu) u kombinaciji s eksemestanom u žena u postmenopauzi bez simptomatske bolesti unutarnjih organa nakon recidiva ili progresije bolesti nakon primjene nesteroidnog inhibitora aromataze.
Neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u gušterači
H A L M E D
30 - 06 - 2026
O D O B R E N O
1
Syrleno je indiciran za liječenje neresektabilnih ili metastatskih, dobro ili umjereno diferenciranih neuroendokrinih tumora s primarnim sijelom u gušterači u odraslih osoba s progresivnom bolesti.
Neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima
Syrleno je indiciran za liječenje neresektabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih (1. stupanj ili 2. stupanj) nefunkcionalnih neuroendokrinih tumora s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima u odraslih osoba s progresivnom bolesti (vidjeti dio 4.4 i 5.1).
Karcinom bubrežnih stanica
Syrleno je indiciran za liječenje bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica, čija je bolest uznapredovala tijekom ili nakon liječenja lijekovima protiv vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (anti-VEGF lijekovima).
Liječenje lijekom Syrleno treba započeti i treba ga nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova protiv raka.
Doziranje
Lijek Syrleno dostupan je u obliku tableta od 2,5 mg, 5 mg i 10 mg za različite režime doziranja.
Preporučena je doza 10 mg everolimusa jednom dnevno. Liječenje je potrebno nastaviti sve dok postoji klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Ako se doza propusti, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu, već treba uzeti sljedeću propisanu dozu prema uobičajenom rasporedu.
Prilagodba doze zbog nuspojava
Za liječenje teških i/ili nepodnošljivih nuspojava na koje se sumnja može biti potrebno smanjenje doze i/ili privremeni prekid liječenja lijekom Syrleno. Za nuspojave 1. stupnja prilagodba doze obično nije potrebna. Ako je potrebno smanjenje doze, preporučena je doza 5 mg dnevno koja ne smije biti niža od toga.
Tablica 1 sažeto prikazuje preporuke za prilagodbu doze kod specifičnih nuspojava (također vidjeti dio 4.4).
Tablica 1 Preporuke za prilagodbu doze lijeka Syrleno
| Nuspojava | Težina1 | Prilagodba doze lijeka Syrleno | |
| Neinfektivni pneumonitis | 2. stupanj | Razmotriti privremeni prekid liječenja dok se simptomi ne poboljšaju na stupanj ≤ 1.Ponovno započeti s liječenjem pri dozi od 5 mg dnevno.Trajno prekinuti liječenje ako do oporavka ne dođe unutar četiri tjedna. | |
| 3. stupanj | Privremeno prekinuti liječenje dok se simptomi ne poboljšaju na stupanj ≤ 1. Razmotriti ponovni početak liječenja pri dozi od 5 mg dnevno. Ako se vrati toksičnost 3. stupnja, razmotriti trajni prekid liječenja. | ||
| 4. stupanj | Trajno prekinuti liječenje. | ||
| Stomatitis | 2. stupanj | Privremeno prekinuti primjenu doze do oporavka na stupanj ≤ 1.Ponovno započeti s liječenjem pri istoj dozi.Ako se vrati stomatitis 2. stupnja, privremeno prekinuti primjenu doze do oporavka na stupanj ≤ 1. Ponovno započeti s liječenjem pri dozi od 5 mg dnevno. | |
| 3. stupanj | Privremeno prekinuti primjenu doze do oporavka na stupanj < | ||
| 2 | H A L M E D30 - 06 - 2026O D O B R E N O | ||
| 1. Ponovno započeti s liječenjem pri dozi od 5 mg dnevno. | ||
| 4. stupanj | Trajno prekinuti liječenje. | |
| Drugioblici nehematološke toksičnosti (isključujući metaboličke događaje) | 2. stupanj | Ako je toksičnost podnošljiva, prilagodba doze nije potrebna. Ako toksičnost postane nepodnošljiva, privremeno prekinuti primjenu doze do oporavka na stupanj ≤ 1. Ponovno započeti s liječenjem pri istoj dozi.Ako se vrati toksičnost 2. stupnja, privremeno prekinuti liječenje do oporavka na stupanj ≤ 1. Ponovno započeti s liječenjem pri dozi od 5 mg dnevno. |
| 3. stupanj | Privremeno prekinuti primjenu doze do oporavka na stupanj ≤1. Razmotriti ponovni početak liječenja pri dozi od 5 mg dnevno. Ako se vrati toksičnost 3. stupnja, razmotriti trajni prekid liječenja. | |
| 4. stupanj | Trajno prekinuti liječenje. | |
| Metabolički događaji (npr. hiperglikemija, dislipidemija) | 2. stupanj | Prilagodba doze nije potrebna. |
| 3. stupanj | Privremeno prekinuti primjenu doze.Ponovno započeti s liječenjem pri dozi od 5 mg dnevno. | |
| 4. stupanj | Trajno prekinuti liječenje. | |
| Trombocitopenija | 2. stupanj(< 75, ≥ 50 x109/l) | Privremeno prekinuti primjenu doze do oporavka na stupanj ≤ 1 (≥ 75 x 109/l). Ponovno započeti s liječenjem pri istoj dozi. |
| 3. i 4. stupanj (<50 x 109/l) | Privremeno prekinuti primjenu doze do oporavka na stupanj ≤ 1 (≥ 75 x 109/l). Ponovno započeti s liječenjem pri dozi od 5 mg dnevno. | |
| Neutropenija | 2. stupanj (≥ 1 x 109/l) | Prilagodba doze nije potrebna. |
| 3. stupanj(< 1, ≥ 0,5 x 109/l) | Privremeno prekinuti primjenu doze do oporavka na stupanj ≤ 2 (≥ 1 x 109/l). Ponovno započeti s liječenjem pri istoj dozi. | |
| 4. stupanj (< 0,5 x 109/l) | Privremeno prekinuti primjenu doze do oporavka na stupanj ≤ 2 (≥ 1 x 109/l). Ponovno započeti s liječenjem pri dozi od 5 mg dnevno. | |
| Febrilna neutropenija | 3. stupanj | Privremeno prekinuti primjenu doze do oporavka na stupanj ≤ 2 (≥ 1,25 x 109/l) i povlačenja vrućice.Ponovno započeti s liječenjem pri dozi od 5 mg dnevno. |
| 4. stupanj | Trajno prekinuti liječenje. | |
| 1 Stupnjevanje na temelju Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute, NCI), v3.0 | ||
Posebne populacije
Stariji bolesnici (≥ 65 godina)
Prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
-
Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A) – preporučena je doza 7,5 mg dnevno.
-
Umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B) – preporučena je doza 5 mg dnevno.
-
Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C) – lijek Syrleno preporučuje se samo ako željena korist nadilazi rizik. U tom se slučaju doza od 2,5 mg dnevno ne smije premašiti.
Prilagodbu doze potrebno je izvršiti ako se status jetre bolesnika (rezultat prema Child-Pugh klasifikaciji) promijeni tijekom liječenja (također vidjeti dio 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Syrleno u djece u dobi od 0 do 18 godina još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Syrleno potrebno je primjenjivati peroralnim putem jednom dnevno u isto vrijeme svaki dan i to dosljedno s hranom ili bez hrane (vidjeti dio 5.2). Tablete lijeka Syrleno potrebno je progutati cijele uz čašu vode. Tablete se ne smiju žvakati ni drobiti.
Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge derivate rapamicina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Neinfektivni pneumonitis
Neinfektivni pneumonitis učinak je koji je karakterističan za cijelu skupinu derivata rapamicina, uključujući everolimus. Neinfektivni pneumonitis (uključujući intersticijsku plućnu bolest) često je prijavljen u bolesnika koji uzimaju lijek Syrleno (vidjeti dio 4.8). Neki su slučajevi bili teški, a u rijetkim je slučajevima došlo do smrtnog ishoda. Dijagnozu neinfektivnog pneumonitisa potrebno je razmotriti u bolesnika s nespecifičnim respiratornim znakovima i simptomima kao što su hipoksija, pleuralni izljev, kašalj ili dispneja i u kojih su infektivni, neoplastični i drugi nemedicinski uzroci isključeni odgovarajućim pretragama. Oportunističke infekcije kao što je upala pluća uzrokovana gljivicom pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP) potrebno je isključiti u diferencijalnoj dijagnozi neinfektivnog pneumonitisa (vidjeti odjeljak „Infekcije” u nastavku). Bolesnike je potrebno savjetovati da odmah prijave sve nove respiratorne simptome ili pogoršanje postojećih simptoma.
Bolesnici u kojih dođe do radioloških promjena koje ukazuju na neinfektivni pneumonitis i u kojih postoji nekoliko simptoma ili ih uopće nema mogu nastaviti liječenje lijekom Syrleno bez prilagodbe doze. Ako su simptomi umjereni (2. stupanj) ili teški (3. stupanj), može biti indicirana primjena kortikosteroida do povlačenja kliničkih simptoma.
U bolesnika u kojih je potrebna primjena kortikosteroida za liječenje neinfektivnog pneumonitisa može se razmotriti profilaksa za PJP/PCP.
Infekcije
Everolimus ima imunosupresivna svojstva i može izložiti bolesnike bakterijskim, gljivičnim, virusnim ili protozoalnim infekcijama, uključujući infekcije oportunističkim patogenima (vidjeti dio 4.8). Lokalizirane i sistemske infekcije, uključujući upalu pluća, ostale bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije kao što je aspergiloza, kandidijaza ili PJP/PCP i virusne infekcije, uključujući ponovnu aktivaciju virusa hepatitisa B, prijavljene su u bolesnika koji su uzimali everolimus. Neke od tih infekcija bile su teške (npr. dovele su do sepse te zatajenja disanja ili jetre), a povremeno je došlo i do smrtnog ishoda.
Liječnici i bolesnici moraju biti svjesni povećanog rizika od infekcije prilikom primjene lijeka Syrleno. Postojeće infekcije potrebno je liječiti na odgovarajući način te se one moraju potpuno povući prije početka liječenja lijekom Syrleno. Tijekom primjene lijeka Syrleno obratite pozornost na simptome i znakove infekcije; ako se uspostavi dijagnoza infekcije, odmah započnite s odgovarajućim liječenjem i razmotrite privremeni ili trajni prekid primjene lijeka Syrleno.
Ako se uspostavi dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, liječenje lijekom Syrleno potrebno je odmah i trajno prekinuti, a bolesnika je potrebno liječiti odgovarajućim antimikoticima.
Slučajevi PJP-a / PCP-a, od kojih su neki završili smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika koji su primali everolimus. PJP/PCP može biti povezan s istodobnom primjenom kortikosteroida ili drugih imunosupresiva. Profilaksu za PJP/PCP potrebno je razmotriti kada je nužna istodobna primjena kortikosteroida ili drugih imunosupresiva.
Reakcije preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti koje se očituju simptomima koji između ostaloga uključuju anafilaksiju, dispneju, navale crvenila, bol u prsnom košu ili angioedem (npr. oticanje dišnih putova ili jezika, s poremećajem disanja ili bez njega) uočene su prilikom primjene everolimusa (vidjeti dio 4.3).
Istodobna primjena inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE)
Bolesnici koji istodobno uzimaju inhibitor ACE-a (npr. ramipril) mogu biti izloženi povećanom riziku od angioedema (npr. oticanje dišnih putova ili jezika, s poremećajem disanja ili bez njega) (vidjeti dio 4.5).
Stomatitis
Stomatitis, uključujući ulkuse u ustima i upalu sluznice usta, najčešće je prijavljena nuspojava koja je uočena u bolesnika liječenih everolimusom (vidjeti dio 4.8). Stomatitis se uglavnom javlja unutar prvih osam tjedana liječenja. Ispitivanje provedeno na jednoj skupini u ispitanica s rakom dojke i u postmenopauzi koje su bile liječene everolimusom i eksemestanom ukazalo je na to da bezalkoholna otopina kortikosteroida za peroralnu primjenu, koja je primijenjena u obliku vodice za usta tijekom prvih osam tjedana liječenja, može smanjiti incidenciju i težinu stomatitisa (vidjeti dio 5.1). Liječenje stomatitisa stoga može uključivati profilaktičku i/ili terapijsku primjenu topikalnih lijekova kao što je bezalkoholna otopina kortikosteroida za peroralnu primjenu u obliku vodice za usta. Međutim, lijekove koji sadrže alkohol, vodikov peroksid, jod i derivate majčine dušice potrebno je izbjegavati jer ti lijekovi mogu pogoršati stanje. Preporučuje se praćenje i liječenje gljivične infekcije, posebice u bolesnika liječenih lijekovima na bazi steroida. Antimikotici se ne smiju primjenjivati, osim ako je dijagnosticirana gljivična infekcija (vidjeti dio 4.5).
Događaji zatajenja bubrega
Slučajevi zatajenja bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega), od kojih su neki završili smrtnim ishodom, uočeni su u bolesnika liječenih everolimusom (vidjeti dio 4.8). Funkciju bubrega posebice je potrebno pratiti u bolesnika s dodatnim čimbenicima rizika koji mogu dodatno oštetiti funkciju bubrega.
Laboratorijske pretrage i praćenje
Funkcija bubrega
Prijavljene su povišene razine kreatinina u serumu, koje su obično bile blago povišene, kao i proteinurija (vidjeti dio 4.8). Praćenje funkcije bubrega, uključujući mjerenje dušika iz ureje u krvi (BUN), proteina u mokraći ili kreatinina u serumu, preporučuje se prije početka liječenja lijekom Syrleno i povremeno nakon toga.
Glukoza u krvi
Prijavljena je hiperglikemija (vidjeti dio 4.8). Praćenje glukoze u serumu natašte preporučuje se prije početka liječenja lijekom Syrleno i povremeno nakon toga. Češće praćenje preporučuje se kada se lijek Syrleno primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji mogu izazvati hiperglikemiju. Kada je to moguće, prije početka liječenja bolesnika lijekom Syrleno potrebno je postići optimalnu kontrolu glikemije.
Lipidi u krvi
Prijavljena je dislipidemija (uključujući hiperkolesterolemiju i hipertrigliceridemiju). Preporučuje se praćenje kolesterola i triglicerida u krvi prije početka liječenja lijekom Syrleno i povremeno nakon toga, kao i liječenje odgovarajućim lijekovima.
Hematološki parametri
Prijavljeno je smanjenje hemoglobina, limfocita, neutrofila i trombocita (vidjeti dio 4.8). Praćenje kompletne krvne slike preporučuje se prije početka liječenja lijekom Syrleno i povremeno nakon toga.
Funkcionalni karcinoidni tumori
U randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju u bolesnika s funkcionalnim karcinoidnim tumorima, everolimus i depo preparat oktreotida uspoređivali su se s placebom i depo preparatom oktreotida. Ispitivanjem nije dokazana primarna mjera ishoda u pogledu djelotvornosti (preživljenje bez progresije bolesti [PFS]), a privremena analiza ukupnog preživljenja (OS) brojčano je pogodovala skupini liječenoj placebom i depo preparatom oktreotida. Stoga sigurnost i djelotvornost everolimusa u bolesnika s funkcionalnim karcinoidnim tumorima nisu ustanovljene.
Prognostički čimbenici kod neuroendokrinih tumora s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima
U bolesnika s nefunkcionalnim neuroendokrinim tumorima probavnog sustava ili pluća i dobrim početnim prognostičkim čimbenicima, npr. s ileumom kao primarnim sijelom tumora i normalnim vrijednostima kromogranina A ili bez zahvaćenosti kostiju, potrebno je pojedinačno procijeniti omjer koristi i rizika prije početka liječenja lijekom Syrleno. Ograničeni dokazi o koristi u pogledu PFS-a prijavljeni su u podskupini bolesnika s ileumom kao primarnim sijelom tumora (vidjeti dio 5.1).
Interakcije
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu s inhibitorima i induktorima enzima CYP3A4 i/ili pumpe za izbacivanje mnogih lijekova, odnosno P-glikoproteina (PgP). Ako se istodobna primjena umjerenog inhibitora ili induktora enzima CYP3A4 i/ili PgP-a ne može izbjeći, potrebno je pažljivo pratiti kliničko stanje bolesnika. Prilagodba doze lijeka Syrleno može se uzeti u obzir na temelju predviđene vrijednosti AUC (vidjeti dio 4.5).
Istodobno liječenje jakim inhibitorima enzima CYP3A4/PgP-a dovodi do drastično povećanih koncentracija everolimusa u plazmi (vidjeti dio 4.5). Trenutačno ne postoji dovoljno podataka za davanje preporuka o doziranju u tom slučaju. Stoga se ne preporučuje istodobno liječenje lijekom Syrleno i jakim inhibitorima.
Potreban je oprez kada se lijek Syrleno uzima u kombinaciji sa supstratima enzima CYP3A4 za peroralnu primjenu s uskim terapijskim indeksom zbog mogućih interakcija između lijekova. Ako se lijek Syrleno uzima sa supstratima enzima CYP3A4 za peroralnu primjenu s uskim terapijskim indeksom (npr. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kvinidin ili derivati ergot alkaloida), stanje bolesnika potrebno je pratiti radi uočavanja nuspojava opisanih u uputi o lijeku za supstrat enzima CYP3A4 za peroralnu primjenu (vidjeti dio 4.5).
Oštećenje funkcije jetre
Izloženost everolimusu bila je povećana u bolesnika s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B) i teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Lijek Syrleno preporučuje se za primjenu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) samo ako moguća korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.2 i 5.2).
Trenutačno nisu dostupni podaci o kliničkoj sigurnosti ili djelotvornosti kojima bi se poduprle preporuke za prilagodbu doze radi liječenja nuspojava u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Cjepiva
Primjenu živih cjepiva potrebno je izbjegavati tijekom liječenja lijekom Syrleno (vidjeti dio 4.5).
Komplikacije sa zacjeljivanjem rane
Otežano zacjeljivanje rane učinak je koji je karakterističan za cijelu skupinu derivata rapamicina, uključujući everolimus. Stoga je potreban oprez prilikom primjene lijeka Syrleno u razdoblju prije i nakon kirurškog zahvata.
Komplikacije liječenja zračenjem
Ozbiljne i teške nuspojave zračenja (kao što su ezofagitis, pneumonitis i ozljeda kože uzrokovani zračenjem), uključujući smrtne ishode, prijavljeni su kada se everolimus uzimao tijekom ili neposredno
nakon liječenja zračenjem. Stoga je potreban oprez u pogledu povećanja toksičnosti liječenja zračenjem u bolesnika koji uzimaju everolimus u vrijeme ili nakon liječenja zračenjem.
Također, sindrom upalne reakcije na ozračenom mjestu (RRS) prijavljen je u bolesnika koji uzimaju everolimus, a u prošlosti su primili liječenje zračenjem. U slučaju RRS-a potrebno je razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja everolimusom.
Upozorenja povezana s pomoćnim tvarima
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Everolimus je supstrat enzima CYP3A4 te supstrat i umjereni inhibitor PgP-a. Stoga na apsorpciju i naknadnu eliminaciju everolimusa mogu utjecati lijekovi koji utječu na CYP3A4 i/ili PgP. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor enzima CYP3A4 i miješani inhibitor enzima CYP2D6.
Poznate i teorijske interakcije s odabranim inhibitorima i induktorima enzima CYP3A4 i PgP-a prikazuje
Error! Reference source not found. u nastavku.Inhibitori enzima CYP3A4 i PgP-a koji povećavaju koncentracije everolimusa
Tvari koje su inhibitori enzima CYP3A4 ili PgP-a mogu povećati koncentracije everolimusa u krvi tako što smanjuju metabolizam ili izbacivanje everolimusa iz stanica crijeva.
Induktori enzima CYP3A4 i PgP-a koji smanjuju koncentracije everolimusa
Tvari koje su induktori enzima CYP3A4 ili PgP-a mogu smanjiti koncentracije everolimusa u krvi tako što povećavaju metabolizam ili izbacivanje everolimusa iz stanica crijeva.
Tablica 2 Učinci drugih djelatnih tvari na everolimus
| Djelatna tvar prema interakciji | Interakcija – promjena AUC / Cmax vrijednosti everolimusa Omjer geometrijskihsredina (zabilježeniraspon) | Preporuke u pogledu istodobne primjene |
| Jaki inhibitori enzima CYP3A4 / PgP-a | ||
| Ketokonazol | AUC ↑ 15,3 puta (raspon 11,2 – 22,5)Cmax ↑ 4,1 puta (raspon 2,6 – 7,0) | Ne preporučuje istodobno liječenje lijekom Syrleno i jakim inhibitorima. |
| Itrakonazol,posakonazol, vorikonazol | Nije ispitano. Očekuje seveliko povećanje koncentracije everolimusa. | |
| Telitromicin,Klaritromicin | ||
| Nefazodon | ||
| Ritonavir, atazanavir, sakvinavir, darunavir,indinavir, nelfinavir | ||
| Umjereni inhibitori enzima CYP3A4 / PgP-a | ||
| Eritromicin | AUC ↑ 4,4 puta (raspon 2,0 – 12,6)Cmax ↑ 2,0 puta (raspon 0,9 – 3,5) | Potreban je oprez kada istodobnu primjenu umjerenih inhibitoraenzima CYP3A4 ili |
| Imatinib | AUC ↑ 3,7 puta Cmax ↑ 2,2 puta | inhibitora PgP-a nije moguće izbjeći. Ako je u bolesnika potrebna istodobna primjena umjerenog inhibitora enzima CYP3A4 ili PgP-a, može se razmotriti smanjenje doze na 5 mg dnevno ili 2,5 mg dnevno. Međutim, ne postoje klinički podaci o toj prilagodbi doze. Zbog razlika između ispitanika, preporučene prilagodbe doze možda nisu optimalne u svih pojedinaca, stoga se preporučuje pažljivo praćenje nuspojava (vidjeti dio 4.2 i 4.4).Ako se primjena umjerenog inhibitora prekine, razmislite o razdoblju ispiranja lijeka od najmanje dva do tri dana (prosječno vrijeme eliminacije za većinu često primjenjivanih umjerenih inhibitora) prije vraćanja doze lijeka Syrleno na dozu koja se primjenjivalaprije početka istodobne primjene. | |
| Verapamil | AUC ↑ 3,5 puta (raspon 2,2 – 6,3)Cmax ↑ 2,3 puta (raspon 1,3 – 3,8) | ||
| Ciklosporin za peroralnu primjenu | AUC ↑ 2,7 puta (raspon 1,5 – 4,7)Cmax ↑ 1,8 puta (raspon 1,3 – 2,6) | ||
| Kanabidiol (inhibitor PgP-a) | AUC ↑ 2,5 puta Cmax ↑ 2,5 puta | ||
| Flukonazol | Nije ispitano. Očekuje sepovećana izloženost. | ||
| Diltiazem | |||
| Dronedaron | Nije ispitano. Očekuje sepovećana izloženost. | ||
| Amprenavir, fosamprenavir | Nije ispitano. Očekuje se povećana izloženost. | ||
| Sok od grejpa ili druga hrana koja utječe na CYP3A4/PgP | Nije ispitano. Očekuje se povećana izloženost (učinak se uvelikerazlikuje). | Kombinaciju je potrebno izbjegavati. | |
| Jaki i umjereni induktori enzima CYP3A4 | |||
| Rifampicin | AUC ↓ 63 %(raspon 0 – 80 %)Cmax ↓ 58 % (raspon 10 – 70 %) | Izbjegavati istodobnu primjenu jakih induktora enzima CYP3A4. Ako je u bolesnika potrebna istodobna primjena jakog induktora enzima CYP3A4, potrebno je razmotriti povećanje doze lijeka Syrleno s 10 mg dnevno na najviše 20 mg dnevno i to uz povećanja od 5 mg ili manje 4. i 8. dana nakon početka primjene induktora.Pretpostavlja se da će se tom dozom lijeka Syrleno vrijednost AUC prilagoditina raspon zabilježen bez | |
| Deksametazon | Nije ispitano. Očekuje sesmanjena izloženost. | ||
| Karbamazepin, fenobarbital,fenitoin | Nije ispitano. Očekuje se smanjena izloženost. | ||
| Efavirenz, nevirapin | Nije ispitano. Očekuje se smanjena izloženost. | ||
| 8 | H A L M E D30 - 06 - 2026O D O B R E N O | ||
| primjene induktora. Međutim, ne postoje klinički podaci o toj prilagodbi doze. Ako se liječenje induktorom prekine, razmislite o razdoblju ispiranja lijeka od najmanje tri do pet dana (prihvatljivo vrijeme za značajno smanjenje indukcije enzima) prije vraćanja doze lijeka Syrleno na dozu koja se primjenjivala prije početkaistodobne primjene. | ||
| Gospina trava (Hypericum perforatum) | Nije ispitano. Očekuje se veliko smanjenje izloženosti. | Pripravci koji sadrže gospinu travu ne smiju se primjenjivati tijekomliječenja everolimusom |
Lijekovi čiju koncentraciju u plazmi everolimus može promijeniti
Na temelju in vitro rezultata, sistemske koncentracije postignute nakon dnevnih peroralnih doza od 10 mg čine inhibiciju PgP-a te enzima CYP3A4 i CYP2D6 malo vjerojatnom. Međutim, inhibicija enzima CYP3A4 i PgP-a u crijevima ne može se isključiti. Ispitivanje interakcije u zdravih ispitanika pokazalo je da je istodobna primjena peroralne doze midazolama, osjetljivog supstrata enzima CYP3A s everolimusom, dovela do povećanja Cmax vrijednosti midazolama od 25 % i povećanja AUC(0-inf) vrijednosti midazolama od 30 %. Učinak je vjerojatno uzrokovan inhibicijom enzima CYP3A4 u crijevima koju je izazvao everolimus. Stoga everolimus može utjecati na bioraspoloživost istodobno primijenjenih peroralnih supstrata enzima CYP3A4. Međutim, ne očekuje se klinički značajan učinak na izloženost sistemski primijenjenim supstratima enzima CYP3A4 (vidjeti dio 4.4).
Istodobna primjena everolimusa i depo preparata oktreotida povećala je Cmin vrijednost oktreotida uz omjer geometrijskih sredina (everolimus/placebo) od 1,47. Nije bilo moguće utvrditi klinički značajan učinak na djelotvornost everolimusa u bolesnika s uznapredovalim neuroendokrinim tumorima.
Istodobna primjena everolimusa i eksemestana povećala je Cmin i C2h vrijednosti eksemestana za 45 %, odnosno 64 %. Međutim, odgovarajuće razine estradiola u stanju dinamičke ravnoteže (četiri tjedna) nisu se razlikovale između dviju skupina za liječenje. Nije uočen porast nuspojava povezanih s eksemestanom u bolesnica s uznapredovalim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore koje su primale tu kombinaciju. Nije vjerojatno da će povećanje razina eksemestana utjecati na djelotvornost ili sigurnost.
Istodobna primjena inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE)
Bolesnici koji istodobno uzimaju inhibitor ACE-a (npr. ramipril) mogu biti izloženi povećanom riziku od angioedema (vidjeti dio 4.4).
Cjepiva
Može doći utjecaja na imunološki odgovor na cijepljenje, stoga cijepljenje može biti manje djelotvorno tijekom liječenja lijekom Syrleno. Primjenu živih cjepiva potrebno je izbjegavati tijekom liječenja lijekom Syrleno (vidjeti dio 4.4). Primjeri živih cjepiva su intranazalno cjepivo protiv gripe, cjepivo protiv ospica, zaušnjaka i rubeole, peroralno cjepivo protiv poliomijelitisa, cjepivo protiv bakterije BCG (Bacillus Calmette-Guérin), cjepivo protiv žute groznice, cjepivo protiv vodenih kozica i TY21a tifoidna cjepiva.
Liječenje zračenjem
Pojačanje toksičnosti liječenja zračenjem prijavljeno je u bolesnika koji su primali everolimus (vidjeti dio 4.4 i 4.8).
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati visokoučinkovitu metodu kontracepcije (npr. hormonska metoda kontracepcije koja ne sadrži estrogen, a namijenjena je za peroralnu primjenu, ubrizgavanje ili implantaciju, kontraceptivi na bazi progesterona, histerektomija, podvezivanje jajovoda, potpuno suzdržavanje od spolnih odnosa, barijerne metode, unutarmaternični uložak [IUD] i/ili sterilizacija žene/muškarca) tijekom primanja everolimusa i još najviše osam tjedana nakon završetka liječenja. Bolesnicima muškog spola ne treba zabraniti da pokušaju začeti dijete.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni everolimusa u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su učinke reproduktivne toksičnosti, uključujući embriotoksičnost i fetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Everolimus se ne preporučuje tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se everolimus u majčino mlijeko u ljudi. Međutim, u štakora se everolimus i/ili njegovi metaboliti lako izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Stoga žene koje uzimaju everolimus ne smiju dojiti tijekom liječenja i još dva tjedna nakon posljednje doze.
Plodnost
Nije poznato može li everolimus uzrokovati neplodnost u bolesnika muškog i ženskog spola, no u bolesnica je uočena amenoreja (sekundarna amenoreja i druge menstrualne nepravilnosti) i povezana neravnoteža luteinizirajućeg hormona (LH) / folikulostimulacijskog hormona (FSH). Na temelju nekliničkih nalaza, plodnost u muškaraca i žena može biti smanjena zbog liječenja everolimusom (vidjeti dio 5.3).
Lijek Syrleno malo utječe ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike je potrebno savjetovati da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima ako osjete umor tijekom liječenja lijekom Syrleno.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnosni profil temelji se na skupnim podacima prikupljenima od 2879 ispitanika liječenih everolimusom u jedanaest kliničkih ispitivanja koja su se sastojala od pet randomiziranih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih ispitivanja faze III i šest otvorenih ispitivanja faze I i faze II, a koja su bila povezana s odobrenim indikacijama.
Najčešće nuspojave (incidencija ≥ 1/10) na temelju skupnih podataka o sigurnosti bile su sljedeće (silaznim redoslijedom): stomatitis, osip, umor, proljev, infekcije, mučnina, smanjen apetit, anemija, disgeuzija, pneumonitis, periferni edem, hiperglikemija, astenija, pruritus, smanjenje težine, hiperkolesterolemija, epistaksa, kašalj i glavobolja.
Najčešće nuspojave 3. i 4. stupnja (incidencija od ≥ 1/100 do < 1/10) bile su stomatitis, anemija, hiperglikemija, infekcije, umor, proljev, pneumonitis, astenija, trombocitopenija, neutropenija, dispneja, proteinurija, limfopenija, krvarenje, hipofosfatemija, osip, hipertenzija, upala pluća, povećana alanin aminotransferaza (ALT), povećana aspartat aminotransferaza (AST) i dijabetes. Stupnjevi se temelje na
verziji 3.0 i 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).
Tablični popis nuspojava
Error! Reference source not found. prikazuje kategoriju učestalosti nuspojava prijavljenih u skupnoj analizi koja se razmatrala radi objedinjenja podataka u vezi sa sigurnošću. Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (od ≥ 1/100 do < 1/10); manje često (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka). U svakoj skupini učestalosti nuspojave su navedene padajućim redoslijedom prema težini.Tablica 2 Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima
| Infekcije i infestacije | |||
| Vrlo često | Infekcije a, * | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |||
| Vrlo često | Anemija | ||
| Trombocitopenija, neutropenija, leukopenija, | |||
| Često | limfopenija | ||
| Manje često | Pancitopenija | ||
| Rijetko | Čista aplazija crvenih krvnih stanica | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | |||
| Manje često | Preosjetljivost | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |||
| Smanjen apetit, hiperglikemija, | |||
| Vrlo često | hiperkolesterolemija | ||
| Često | Hipertrigliceridemija, hipofosfatemija, dijabetes, | ||
| hiperlipidemija, hipokalijemija, dehidracija, | |||
| hipokalcemija | |||
| Psihijatrijski poremećaji | |||
| Često | Nesanica | ||
| Poremećaji živčanog sustava | |||
| Vrlo često | Disgeuzija, glavobolja | ||
| Manje često | Ageuzija | ||
| Poremećaji oka | |||
| Često | Edem kapka | ||
| Manje često | Konjunktivitis | ||
| Srčani poremećaji | |||
| Manje često | Kongestivno zatajenje srca | ||
| Krvožilni poremećaji | |||
| Često | Krvarenje b, hipertenzija, limfedemg | ||
| Manje često | Navale crvenila, duboka venska tromboza | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |||
| Vrlo često | Pneumonitis c, epistaksa, kašalj | ||
| Često | Dispneja | ||
| Manje često | Hemoptiza, plućna embolija | ||
| Rijetko | Akutni respiratorni distres sindrom | ||
| Poremećaji probavnog sustava | |||
| Vrlo često | Stomatitis d, proljev, mučnina | ||
| Često | Povraćanje, suha usta, bol u trbuhu, upala | ||
| sluznice, bol u ustima, dispepsija, disfagija | |||
| Poremećaji jetre i žuči | |||
| Povećana aspartat aminotransferaza, povećana | |||
| Često | alanin aminotransferaza | ||
| 11 | H A L M E D30 - 06 - 2026O D O B R E N O | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Vrlo često | Osip, svrbež |
| Često | Suha koža, poremećaji noktiju, blaga alopecija, akne, eritem, onihoklaza, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, ljuštenje kože, lezije nakoži |
| Rijetko | Angioedem* |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Često | Artralgija |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| Često | Proteinurija*, povećana razina kreatinina u krvi,zatajenje bubrega* |
| Manje često | Pojačano mokrenje tijekom dana, akutno zatajenjebubrega* |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | |
| Često | Nepravilno menstrualno krvarenje e |
| Manje često | Amenoreja e* |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Vrlo često | Umor, astenija, periferni edem |
| Često | Pireksija |
| Manje često | Nesrčana bol u prsnom košu, otežanozacjeljivanje rane |
| Pretrage | |
| Vrlo često | Smanjenje težine |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| Nepoznatof | Sindrom upalne reakcije na ozračenom mjestu,pojačanje reakcije na zračenje |
| * Također vidjeti pododjeljak „Opis izdvojenih nuspojava”a Uključuje sve reakcije unutar klasifikacije organskog sustava „Infekcije i infestacije”, uključujući (često) upalu pluća, infekciju mokraćnog sustava; (manje često) bronhitis, herpes zoster, sepsu, apsces i izolirane slučajeve oportunističkih infekcija [npr. aspergiloza, kandidijaza, PJP/PCP i hepatitis B (također vidjeti dio 4.4)] i (rijetko) virusni miokarditisb Uključuje različite događaje krvarenja na različitim mjestima koji nisu pojedinačno navedenic Uključuje (vrlo često) pneumonitis, (često) intersticijsku plućnu bolest, infiltraciju pluća i (rijetko) plućno alveolarno krvarenje, plućnu toksičnost i alveolitisd Uključuje (vrlo često) stomatits, (često) aftozni stomatitis, ulkuse u ustima i na jeziku i (manje često) glosodiniju, glositise Učestalost se temelji na broju žena od 10 do 55 godina u skupnim podacimaf Nuspojava je zabilježena nakon stavljanja lijeka u prometg Nuspojava je utvrđena na temelju prijava nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost je utvrđena na temelju skupnih podataka o sigurnosti iz onkoloških ispitivanja. | |
Opis izdvojenih nuspojava
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan s teškim slučajevima ponovne aktivacije hepatitisa B, uključujući smrtni ishod. Ponovna aktivacija infekcije očekivani je događaj tijekom razdoblja imunosupresije.
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan s događajima zatajenja bubrega (uključujući smrtni ishod) i proteinurijom. Preporučuje se praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima amenoreje (sekundarna amenoreja i druge menstrualne nepravilnosti).
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima PJP-a / PCP-a, od kojih su neki završili smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je angioedem, uz istodobnu primjenu inhibitora ACE-a ili bez njih (vidjeti dio 4.4).
Stariji bolesnici
U skupnim podacima o sigurnosti, 37 % bolesnika liječenih everolimusom imalo je ≥ 65 godina. Broj bolesnika s nuspojavom koja je dovela do prekida primjene lijeka bio je viši u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (20 % u odnosu na 13 %). Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida primjene lijeka bile su pneumonitis (uključujući intersticijsku plućnu bolest), stomatitis, umor i dispneja.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Syrleno 5 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EG02 Mehanizam djelovanja
Everolimus je selektivni inhibitor ciljne molekule rapamicina u sisavaca (mTOR), a mTOR je serin-
treonin kinaza od ključne važnosti te je poznato da je njegova aktivnost povećana u raznih karcinoma u ljudi. Everolimus se veže na unutarstanični protein FKBP-12, čime se stvara kompleks koji inhibira aktivnost mTOR kompleksa-1 (mTORC1). Inhibicija signalnog puta kompleksa mTORC1 ometa translaciju i sintezu proteina tako što smanjuje aktivnost ribosomske proteinske kinaze S6 (S6K1) i proteina koji veže eukariotski faktor elongacije 4E (4EBP-1), a koji reguliraju proteine uključene u stanični ciklus, angiogenezu i glikolizu. Smatra se da S6K1 fosforilira aktivacijsku funkcionalnu domenu 1 estrogenskog receptora, koja je odgovorna za aktivaciju receptora neovisnu o ligandu. Everolimus smanjuje razine vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (VEGF), koji pojačava procese angiogeneze tumora. Everolimus je jaki inhibitor rasta i proliferacije tumorskih stanica, endotelnih stanica, fibroblasta i stanica glatkih mišića povezanih s krvnim žilama te se pokazalo da smanjuje glikolizu u solidnim tumorima in vitro i in vivo.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Uznapredovali rak dojke pozitivan na hormonske receptore
BOLERO-2 (ispitivanje CRAD001Y2301), randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III za procjenu everolimusa i eksemestana u odnosu na placebo i eksemestan provedeno je u žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke pozitivnim na estrogenske receptore i negativnim na HER2/neu u kojih je došlo do recidiva ili progresije nakon prijašnjeg liječenja letrozolom ili anastrozolom. Randomizacija je provedena prema dokumentiranoj osjetljivosti na prijašnju hormonsku terapiju i prema prisutnosti visceralnih metastaza. Osjetljivost na prijašnju hormonsku terapiju definirana je kao (1) dokumentirana klinička korist (potpuni odgovor [CR], djelomični odgovor [PR], stabilna bolest
≥ 24 tjedna) barem jedne prijašnje hormonske terapije kod uznapredovale bolesti ili (2) barem 24 mjeseca adjuvantne hormonske terapije prije recidiva.
Primarna mjera ishoda ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) koje je procijenjeno prema kriterijima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) na temelju procjene ispitivača (lokalna radiologija). Popratne analize PFS-a temeljile su se na nezavisnoj središnjoj radiološkoj procjeni.
Sekundarne mjere ishoda uključivale su ukupno preživljenje (OS), stopu objektivnog odgovora, stopu
kliničke koristi, sigurnost, promjenu u kvaliteti života (QoL) i vrijeme do pogoršanja fuHnkciAonaLlnogM E D
statusa prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj skupini (engl. Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS).
Ukupno 724 ispitanice randomizirane su u omjeru 2:1 u skupinu za primanje kombinacije everolimusa (10 mg dnevno) i eksemestana (25 mg dnevno) (n = 485) ili u skupinu za primanje placeba i eksemestana (25 mg dnevno) (n = 239). U vrijeme konačne analize ukupnog preživljenja, srednje trajanje liječenja everolimusom iznosilo je 24,0 tjedana (raspon od 1,0 tjedana do 199,1 tjedan). Srednje trajanje liječenja eksemestanom bilo je dulje u skupini koja je primala everolimus i eksemestan te je iznosilo 29,5 tjedana (1,0 – 199,1) u usporedbi s 14,1 tjednom (1,0 – 156,0) u skupini koja je primala placebo i eksemestan.
Rezultati u pogledu djelotvornosti za primarnu mjeru ishoda dobiveni su na temelju konačne analize PFS-a (Tablica 3 i
Slika 1). Ispitanice u skupini koja je primala placebo i eksemestan nisu prešle na everolimus u trenutku progresije bolesti.
Tablica 3 Rezultati u pogledu djelotvornosti iz ispitivanja BOLERO-2
| Analiza | Everolimusa n = 485 | Placeboa n = 239 | Omjer hazarda | p-vrijednost |
| Srednje preživljenje bez progresije bolesti (u mjesecima) (CI od 95 %) | ||||
| Radiološka procjena ispitivača | 7,8(od 6,9 do 8,5) | 3,2(od 2,8 do 4,1) | 0,45(od 0,38 do0,54) | < 0,0001 |
| Nezavisna radiološka procjena | 11,0(od 9,7 do15,0) | 4,1(od 2,9 do 5,6) | 0,38(od 0,31 do0,48) | < 0,0001 |
| Srednje ukupno preživljenje (u mjesecima) (CI od 95 %) | ||||
| Srednje ukupno preživljenje | 31,0(28,0 – 34,6) | 26,6(22,6 – 33,1) | 0,89(0,73 – 1,10) | 0,1426 |
| Najbolji ukupni odgovor (%) (CI od 95 %) | ||||
| Stopa objektivnog odgovorab | 12,6 %(od 9,8 do 15,9) | 1,7 %(od 0,5 do 4,2) | n/pd | < 0,0001e |
| Stopa kliničke koristic | 51,3 %(od 46,8 do55,9) | 26,4 %(od 20,9 do 32,4) | n/pd | < 0,0001e |
| a I eksemestanb Stopa objektivnog odgovora = udio ispitanica s potpunim ili djelomičnim odgovoromc Stopa kliničke koristi = udio ispitanica s potpunim ili djelomičnim odgovorom ili stabilnom bolešću ≥ 24 tjednad Nije primjenjivoe p-vrijednost dobivena je egzaktnim Cochran-Mantel-Haenszelovim testom s pomoću stratificirane verzije Cochran-Armitageovog permutacijskog testa. | ||||
| Vrijeme (u tjednima) | 0 6 12 18 24 | 30 36 42 48 54 | 60 | 66 | 72 78 84 | 90 | 96 102 108 114 | 120 | |
| Everolimus 485 436 366 304 257 | 221 185 158 124 91 | 66 | 50 | 35 24 22 | 13 | 10 8 | 2 | 1 | 0 |
| Placebo 239 190 132 96 67 | 50 39 30 21 15 | 10 | 8 | 5 3 1 | 1 | 1 0 | 0 | 0 | 0 |
Omjer hazarda = 0,45 CI od 95 % [0,38, 0,54]
p-vrijednost na temelju log-rank testa: < 0,0001
Kaplan-Meierove srednje vrijednosti Everolimus 10 mg + eksemestan: 7,82 mjeseca
Placebo + eksemestan: 3,19 mjeseci
Vremena cenzuriranja
Everolimus 10 mg + eksemestan (n/N = 310/485) Placebo + eksemestan (n/N = 200/239)
Broj ispitanica koje su i dalje izložene riziku
Vrijeme (u tjednima)
Vjerojatnost (%) događaja
Procjenu učinka liječenja na PFS podupiru i rezultati analize PFS-a u planiranim podskupinama prema procjeni ispitivača. U svim analiziranim podskupinama (dob, osjetljivost na prijašnju hormonsku terapiju, broj zahvaćenih organa, status samo koštanih lezija na početku ispitivanja i prisutnost visceralnih metastaza te u svim velikim demografskim i prognostičkim podskupinama) uočen je pozitivan učinak liječenja everolimusom i eksemestanom, uz procijenjeni omjer hazarda u odnosu na placebo i eksemestan u rasponu od 0,25 do 0,60.
Između dvije skupine nisu uočene nikakve razlike u vremenu do ≥ 5 % pogoršanja ukupne i funkcionalne sposobnosti ispitanica prema ljestvici QLQ-C30.
BOLERO-6 (ispitivanje CRAD001Y2201), randomizirano, otvoreno ispitivanje faze II na trima skupinama za procjenu everolimusa u kombinaciji s eksemestanom u usporedbi sa samo everolimusom i u usporedbi s kapecitabinom pri liječenju žena u postmenopauzi s lokalno uznapredovalim, recidivirajućim ili metastatskim rakom dojke pozitivnim na estrogenske receptore i negativnim na HER2/neu nakon recidiva ili progresije do kojih je došlo nakon prijašnjeg liječenja letrozolom ili anastrozolom.
Primarni cilj ispitivanja bio je procijeniti omjer hazarda preživljenja bez progresije bolesti za everolimus i eksemestan u odnosu na samo everolimus. Glavni sekundarni cilj bio je procijeniti omjer hazarda preživljenja bez progresije bolesti za everolimus i eksemestan u odnosu na kapecitabin.
Ostali sekundarni ciljevi uključivali su procjenu ukupnog preživljenja, stopu objektivnog odgovora, stopu kliničke koristi, sigurnost, vrijeme do pogoršanja funkcionalnog statusa prema ECOG-u, vrijeme do pogoršanja kvalitete života i zadovoljstvo liječenjem (TSQM). Službene statističke usporedbe nisu bile planirane.
Ukupno 309 ispitanica bilo je randomizirano u omjeru 1:1:1 za primanje kombinacije everolimusa (10 mg dnevno) i eksemestana (25 mg dnevno) (n = 104), samo everolimusa (10 mg dnevno) (n = 103) ili kapecitabina (doza od 1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom dva tjedna, nakon čega je slijedio jedan tjedan pauze, a ciklus je trajao tri tjedna) (n = 102). Na datum završetka prikupljanja podataka srednje trajanje liječenja iznosilo je 27,5 tjedana (raspon 2,0 – 165,7) u skupini koja je primala everolimus i eksemestan, 20 tjedana (1,3 – 145,0) u skupini koja je primala everolimus i 26,7 tjedana (1,4 – 177,1) u skupini koja je primala kapecitabin.
Rezultati konačne analize PFS-a sa 154 događaja PFS-a koji su uočeni na temelju procjene lokalnog ispitivača pokazali su procijenjeni omjer hazarda od 0,74 (CI od 90 %: 0,57, 0,97) u korist skupine koja je primala everolimus i eksemestan u odnosu na skupinu koja je primala everolimus. Srednji PFS iznosio je 8,4 mjeseca (CI od 90 %: 6,6, 9,7), odnosno 6,8 mjeseci (CI od 90 %: 5,5, 7,2).
Omjer hazarda = 0,74 CI od 90 % [0,57; 0,97]
Kaplan-Meierove srednje vrijednosti Everolimus/eksemestan: 36,57 [28,71; 42,29] tjedana
Everolimus: 29,43 [24,00; 31,29] tjedana
Vremena cenzuriranja Everolimus/eksemestan (n/N = 80/104) Everolimus (n/N = 74/103)
Broj ispitanica koje su i dalje izložene riziku
Vrijeme (u tjednima)
Vjerojatnost (%) događaja
Slika 2 Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti u ispitivanju BOLERO-6 (radiološka procjena ispitivača)| Vrijeme (u tjednima) | 0 6 | 12 | 18 | 24 | 30 36 | 42 | 48 | 54 | 60 | 66 | 72 | 78 | 84 | 90 | 96 | 102 108 114 120 126 | 132 138 144 150 | 156 162 |
| Everolimus/eksemestan | 104 91 | 80 | 66 | 57 | 49 47 | 35 | 28 | 23 | 21 | 19 | 17 | 11 | 10 | 10 | 10 | 10 10 10 10 9 | 7 7 4 4 | 1 0 |
| Everolimus | 103 87 | 69 | 60 | 46 | 33 27 | 23 | 15 | 13 | 10 | 9 | 8 | 7 | 6 | 4 | 4 | 4 4 4 4 2 | 2 2 1 0 | 0 0 |
Za glavnu sekundarnu mjeru ishoda, odnosno preživljenje bez progresije bolesti, procijenjeni omjer hazarda iznosio je 1,26 (CI od 90 %: 0,96, 1,66) u korist skupine koja je primala kapecitabin u odnosu na skupinu koja je primala kombinaciju everolimusa i eksemestana na temelju ukupno 148 uočenih događaja PFS-a.
Rezultati sekundarne mjere ishoda, odnosno ukupnog preživljenja, nisu se podudarali s primarnom mjerom ishoda, odnosno preživljenjem bez progresije bolesti, pri čemu je uočena tendencija išla u korist skupini koja je primala samo everolimus. Procijenjeni omjer hazarda iznosio je 1,27 (CI od 90 %: 0,95, 1,70) za usporedbu ukupnog preživljenja u skupini koja je primala samo everolimus u odnosu na skupinu koja je primala everolimus i eksemestan. Procijenjeni omjer hazarda za usporedbu ukupnog preživljenja u skupini koja je primala kombinaciju everolimusa i eksemestana u odnosu na skupinu koja je primala kapecitabin iznosio je 1,33 (CI od 90 %: 0,99, 1,79).
Uznapredovali neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u gušterači (pNET)
RADIANT-3 (ispitivanje CRAD001C2324), multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze III za procjenu everolimusa i najboljeg potpornog liječenja (NPL) u odnosu na placebo i NPL u bolesnika s uznapredovalim pNET tumorima pokazalo je statistički značajnu kliničku korist everolimusa
u odnosu na placebo na temelju 2,4 puta duljeg srednjeg preživljenja bez progresije bolesti (PFS) (11,04 mjeseca u odnosu na 4,6 mjeseci) (HR 0,35; CI od 95 %: 0,27, 0,45; p < 0,0001) (Tablica 4 i Slika 3).
U ispitivanje RADIANT-3 bili su uključeni ispitanici s dobro i umjereno diferenciranim uznapredovalim pNET tumorima čija je bolest uznapredovala unutar prethodnih 12 mjeseci. Liječenje analozima somatostatina bilo je dopušteno u sklopu najboljeg potpornog liječenja.
Primarna mjera ishoda za ispitivanje bilo je preživljenje bez progresije bolesti procijenjeno prema kriterijima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST). Nakon dokumentirane radiološke progresije, ispitivač je mogao otkriti koji su lijek ispitanici primali. Oni ispitanici koji su bili randomizirani za primanje placeba tada su mogli početi primati everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja.
Sekundarne mjere ishoda uključivale su sigurnost, stopu objektivnog odgovora, trajanje odgovora i ukupno preživljenje (OS).
Ukupno je 410 ispitanika bilo randomizirano u omjeru 1:1 za primanje everolimusa u dozi od 10 mg dnevno (n = 207) ili placeba (n = 203). Demografski podaci bili su dobro uravnoteženi (srednja dob 58 godina, 55 % muškaraca, 78,5 % ispitanika bijele rase). Pedeset osam posto ispitanika u objema skupinama prethodno je primilo sistemsku terapiju. Srednje trajanje liječenja u zaslijepljenom dijelu ispitivanja iznosilo je 37,8 tjedana (raspon 1,1 – 129,9 tjedana) za ispitanike koji su primali everolimus i 16,1 tjedan (raspon 0,4 – 147,0 tjedana) za ispitanike koji su primali placebo.
Nakon progresije bolesti ili nakon otkrivanja lijeka koji su ispitanici primali u ispitivanju, 172 od 203 ispitanika (84,7 %) koji su na početku randomizirani za primanje placeba prešlo je na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja. Srednje trajanje liječenja u otvorenom dijelu ispitivanja iznosilo je 47,7 tjedana u svih ispitanika; 67,1 tjedan u 53 ispitanika koji su randomizirani za primanje everolimusa, a prešli su na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja, i 44,1 tjedan u 172 ispitanika koji su randomizirani za primanje placeba, a prešli su na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja.
Tablica 4 RADIANT-3 – Rezultati u pogledu djelotvornosti
| Populacija | Everolimus n = 207 | Placebo n = 203 | Omjer hazarda (CI od 95 %) | p-vrijedno st |
| Srednje preživljenje bez progresije bolesti (u mjesecima) (CI od 95 %) | ||||
| Radiološka procjena | 11,04 | 4,60 | 0,35 | < 0,0001 |
| ispitivača | (8,41, 13,86) | (3,06, 5,39) | (0,27, 0,45) | |
| Nezavisna radiološka | 13,67 | 5,68 | 0,38 | < 0,0001 |
| procjena | (11,17, 18,79) | (5,39, 8,31) | (0,28, 0,51) | |
| Srednje ukupno preživljenje (u mjesecima) (CI od 95 %) | ||||
| Srednje ukupno preživljenje | 44,02 | 37,68 | 0,94 | 0,300 |
| (35,61, 51,75) | (29,14, 45,77) | (0,73, 1,20) | ||
| Vrijeme (u mjesecima) | |||||||||
| Broj ispitanika koji su i dalje izloženi riziku Everolimus 207 189 153 126 | 114 | 80 49 36 | 28 | 21 | 10 | 6 | 2 0 | 0 | 0 |
| Placebo 203 117 98 59 | 52 | 24 16 7 | 4 | 3 | 2 | 1 | 1 1 | 1 | 0 |
Omjer hazarda = 0,35 CI od 95 % [0,27, 0,45]
-
vrijednost na temelju log-rank testa = < 0,001
Kaplan-Meierove srednje vrijednosti
Everolimus: 11,04 mjeseca
Placebo: 4,60 mjeseci
-
△ Vremena cenzuriranja Everolimus (n = 207)
-
Placebo (n = 203)
Vjerojatnost (%)
Uznapredovali neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima
RADIANT-4 (ispitivanje CRAD001T2302), randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III za procjenu everolimusa i najboljeg potpornog liječenja (NPL) u odnosu na placebo i NPL provedeno je u ispitanika s uznapredovalim, dobro diferenciranim (1. stupanj ili 2. stupanj) nefunkcionalnim neuroendokrinim tumorima s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima koji nemaju karcinoidni sindrom u anamnezi ili aktivne simptome povezane s karcinoidnim sindromom.
Primarna mjera ishoda ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) koje je procijenjeno prema kriterijima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) na temelju nezavisne radiološke procjene. Popratna analiza PFS-a temeljila se na procjeni lokalnog ispitivača. Sekundarne mjere ishoda uključivale su ukupno preživljenje (OS), ukupnu stopu odgovora, stopu kontrole bolesti, sigurnost, promjenu u kvaliteti života (FACT-G) i vrijeme do pogoršanja funkcionalnog statusa prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO PS).
Ukupno je 302 ispitanika bilo randomizirano u omjeru 2:1 za primanje everolimusa (10 mg dnevno) (n = 205) ili placeba (n = 97). Demografski podaci i obilježja bolesti općenito su bili uravnoteženi (srednja dob 63 godine [raspon od 22 do 86], 76 % ispitanika bijele rase, povijest prijašnje primjene analoga somatostatina [SSA]). Srednje trajanje liječenja u zaslijepljenom dijelu ispitivanja iznosilo je 40,4 tjedna za ispitanike koji su primali everolimus i 19,6 tjedana za ispitanike koji su primali placebo. Nakon primarne analize PFS-a, šest ispitanika iz skupine koja je primala placebo prešlo je na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja.
Rezultati u pogledu djelotvornosti za primarnu mjeru ishoda, odnosno preživljenje bez progresije bolesti (nezavisna radiološka procjena), dobiveni su na temelju konačne analize PFS-a (Tablica 5 i Slika 4). Rezultati u pogledu djelotvornosti za PFS (radiološka procjena ispitivača) dobiveni su na temelju konačne analize ukupnog preživljenja (vidjeti Tablicu 6).
Tablica 5 RADIANT-4 – rezultati preživljenja bez progresije bolesti
| Populacija | Everolimus n = 205 | Placebo n = 97 | Omjer hazarda (CI od 95 %) | p-vrijednosta |
| Srednje preživljenje bez progresije bolesti (u mjesecima) (CI od 95 %) | ||||
| Nezavisna radiološka procjena | 11,01(9,2, 13,3) | 3,91(3,6, 7,4) | 0,48(0,35, 0,67) | < 0,001 |
| Radiološka procjena ispitivača | 14,39(11,24, 17,97) | 5,45(3,71, 7,39) | 0,40(0,29, 0,55) | < 0,001 |
| a Jednostrana p-vrijednost dobivena stratificiranim log-rank testom | ||||
Omjer hazarda = 0,48 CI od 95 % [0,35, 0,67]
Kaplan-Meierove srednje vrijednosti Everolimus + NPL: 11,01 [9,23; 13,31] mjesec
Placebo + NPL: 3,91 [3,58; 7,43] mjeseca
p-vrijednost na temelju log-rank testa = < 0,001
Vremena cenzuriranja
Everolimus + NPL (n/N = 113/205) Placebo + NPL (n/N = 65/97)
Vrijeme (u mjesecima)
Broj ispitanika koji su i dalje izloženi riziku
Vjerojatnost (%) događaja
Slika 4 RADIANT-4 – Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti (nezavisna radiološka procjena)| Vrijeme (u 0 2 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 |
| Everolimus 205 168 145 | 124 | 101 | 81 | 65 | 52 | 26 | 10 | 3 | 0 | 0 |
| Placebo 97 65 39 | 30 | 24 | 21 | 17 | 15 | 11 | 6 | 5 | 1 | 0 |
U popratnim analizama pozitivan učinak liječenja uočen je u svim podskupinama, uz iznimku podskupine ispitanika s ileumom kao primarnim sijelom tumora (ileum: HR = 1,22 [CI od 95 %: od 0,56 do 2,65]; ne-ileum: HR = 0,34 [CI od 95 %: od 0,22 do 0,54]; pluća: HR = 0,43 [CI od 95 %: od 0,24 do 0,79]) (vidjeti
Slika 5).
Slika 5 RADIANT-4 – rezultati preživljenja bez progresije bolesti prema unaprijed određenoj podskupini ispitanika (nezavisna radiološka procjena)Dob
Funkc. status prema SZO-u Prijašnja terapija analogom somatostatina
Prijašnja kemoterapija
Primarno sijelo tumora
Stupanj tumora
Tumorsko opterećenje jetre
Početni CgA Početni NSE
Svi (N = 302)
< 65 godina (N = 159)
≥ 65 godina (N = 143)
0 (N = 216)
1 (N = 86) Da (N = 157) Ne (N = 145) Da (N = 77)
Ne (N = 225)
Pluća (N = 90) Ileum (N = 71)
Ne-ileum* (N = 141)
-
stupanj (N = 194)
-
stupanj (N = 107)
≤ 10 % (N = 228)
> 10 % (N = 72)
> 2 x GGN (N = 139)
≤ 2 x GGN (N = l38)
> GGN (N = 87)
≤ GGN (N = 188)
Everolimus + NPL
U prilog
Placebo + NPL
*Ne-ileum: želudac, debelo crijevo, rektum, crvuljak, slijepo crijevo, dvanaesnik, tašto crijevo, karcinom nepoznatog primarnog sijela i sijela u drugim dijelovima probavnog sustava
GGN: gornja granica normale CgA: kromogranin A
NSE: neuron specifična enolaza
Omjer hazarda (CI od 95 %) na temelju stratificiranog Coxovog modela
Konačna analiza ukupnog preživljenja (OS) nije pokazala statistički značajnu razliku između onih ispitanika koji su primali everolimus ili placebo tijekom razdoblja zaslijepljenog liječenja u ispitivanju (HR = 0,90 [CI od 95 %: od 0,66 do 1,22]).
Nije uočena razlika u vremenu do definitivnog pogoršanja funkcionalnog statusa prema SZO-u (HR = 1,02; [CI od 95 %: 0,65, 1,61]) i vremenu do definitivnog pogoršanja kvalitete života (ukupni rezultat prema upitniku FACT-G, HR = 0,74; [CI od 95 %: 0,50, 1,10]) između dviju skupina.
Uznapredovali karcinom bubrežnih stanica
RECORD-1 (ispitivanje CRAD001C2240), međunarodno, multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze III za usporedbu everolimusa u dozi od 10 mg dnevno i placeba, pri čemu su se oba lijeka primjenjivala u kombinaciji s najboljim potpornim liječenjem, provedeno je u ispitanika s metastatskim karcinomom bubrežnih stanica čija je bolest uznapredovala tijekom ili nakon liječenja inhibitorom tirozin kinaze receptora vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (VEGFR-TKI) (sunitinib, sorafenib ili i sunitinib i sorafenib). Prijašnje liječenje bevacizumabom i interferonom-α također je bilo dopušteno. Ispitanici su bili podijeljeni u skupine prema prognostičkoj ljestvici Centra za liječenje karcinoma Memorial Sloan-Kettering (MSKCC) (skupina s povoljnim, srednjim i niskim rizikom) i prethodnom liječenju protiv raka (1 ili 2 prijašnja inhibitora VEGFR-TKI).
Preživljenje bez progresije bolesti, dokumentirano s pomoću kriterija za procjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) i procijenjeno zaslijepljenom, nezavisnom središnjom procjenom, bilo je primarna mjera ishoda. Sekundarne mjere ishoda uključivale su sigurnost, stopu objektivnog tumorskog odgovora, ukupno preživljenje, simptome povezane s bolešću i kvalitetu života. Nakon dokumentirane radiološke progresije, ispitivač je mogao otkriti koji su lijek ispitanici primali: oni ispitanici koji su bili randomizirani za primanje placeba tada su mogli početi primati everolimus u dozi od 10 mg dnevno u otvorenom dijelu ispitivanja. Nezavisni odbor za praćenje
podataka preporučio je prekid ovog ispitivanja u vrijeme druge privremene analize jer je postignuta primarna mjera ishoda.
Ukupno je 416 ispitanika bilo randomizirano u omjeru 2:1 za primanje everolimusa (n = 277) ili placeba (n = 139). Demografski podaci bili su dobro uravnoteženi (skupna srednja dob [61 godina; raspon 27 – 85], 78 % muškaraca, 88 % ispitanika bijele rase, broj prijašnjih terapija inhibitorom VEGFR-TKI [1 – 74
%, 2 – 26 %]). Srednje trajanje liječenja u zaslijepljenom dijelu ispitivanja iznosilo je 141 dan (raspon 19 – 451 dan) za ispitanike koji su primali everolimus i 60 dana (raspon 21 – 295 dana) za ispitanike koji su primali placebo.
Everolimus je bio djelotvorniji u odnosu na placebo za primarnu mjeru ishoda, odnosno preživljenje bez progresije bolesti, uz statistički značajno smanjenje rizika od progresije ili smrti od 67 % (Tablica 6 i
Slika 6).
Tablica 6 RECORD-1 – rezultati preživljenja bez progresije bolesti
Populacija n p- Everolimus Placebo Omjer hazarda vrijednos n = 277 n = 139 (CI od 95 %) t Srednje preživljenje bez progresije bolesti (u mjesecima) (CI od 95 %) Primarna analiza Svi (zaslijepljena nezavisna 416 4,9 1,9 0,33 < 0,0001a središnja procjena) (4,0 – 5,5) (1,8 – 1,9) (0,25 – 0,43) Popratne analize / analize osjetljivosti Svi (procjena lokalnog 416 5,5 1,9 0,32 < 0,0001a ispitivača) (4,6 – 5,8) (1,8 – 2,2) (0,25 – 0,41) Prognostička ljestvica MSKCC-a (zaslijepljena nezavisna središnja procjena) Povoljan rizik 120 5,8 1,9 0,31 < 0,0001 (4,0 – 7,4) (1,9 – 2,8) (0,19 – 0,50) Srednji rizik 235 4,5 1,8 0,32 < 0,0001 (3,8 – 5,5) (1,8 – 1,9) (0,22 – 0,44) Nizak rizik 61 3,6 1,8 0,44 0,007 (1,9 – 4,6) (1,8 – 3,6) (0,22 – 0,85) a Stratificirani log-rank test 22 H A L M E D30 - 06 - 2026O D O B R E N O Vremena cenzuriranja Everolimus (n/N = 155/277) Placebo (n/N = 111/139)
Omjer hazarda = 0,33 CI od 95 % [0,25, 0,43]
Kaplan-Meierove srednje vrijednosti Everolimus: 4,90 mjeseci
Placebo: 1,87 mjeseci
p-vrijednost na temelju log-rank testa = < 0,0001
Vjerojatnost (%)
Slika 6 RECORD-1 – Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti (nezavisna središnja procjena)Vrijeme (u mjesecima) Broj ispitanika koji su i dalje izloženi riziku Vrijeme (u mjesecima) 0 2 4 6 8 10 12 14 Everolimus 277 192 115 51 26 10 1 0 Placebo 139 47 15 6 2 0 0 0 Stope PFS-a nakon šest mjeseci iznosile su 36 % u skupini koja je primala everolimus u odnosu na 9 % u skupini koja je primala placebo.
Potvrđeni objektivni tumorski odgovori zabilježeni su u pet ispitanika (2 %) koji su primali everolimus, a nijedan nije zabilježen u ispitanika koji su primali placebo. Stoga se korist u pogledu preživljenja bez progresije bolesti primarno odnosi na populaciju sa stabilizacijom bolesti (što odgovara 67 % ispitanika u skupini za liječenje koja je primala everolimus).
Nije uočena nikakva statistički značajna razlika povezana s liječenjem u pogledu ukupnog preživljenja (omjer hazarda 0,87; interval pouzdanosti: 0,65 – 1,17; p = 0,177). Prijelaz na everolimus u otvorenoj fazi ispitivanja nakon progresije bolesti u ispitanika kojima je prvotno dodijeljen placebo nije doveo do otkrivanja nikakve razlike povezane s liječenjem u pogledu ukupnog preživljenja.
Ostala ispitivanja
Stomatitis je najčešće prijavljena nuspojava u bolesnika liječenih everolimusom (vidjeti dio 4.4 i 4.8). U ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet koje je provedeno na jednoj skupini u žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke (N = 92), topikalno liječenje provedeno je bezalkoholom peroralnom otopinom deksametazona od 0,5 mg / 5 ml koja je u ispitanica primijenjena u obliku vodice za usta (četiri puta dnevno tijekom prvih osam tjedana liječenja) u vrijeme početka liječenja everolimusom (10 mg dnevno) i eksemestanom (25 mg dnevno) radi smanjenja incidencije i težine stomatitisa. Incidencija stomatitisa stupnja ≥ 2 nakon osam tjedana iznosila je 2,4 % (n = 2/85 ispitanica koje je bilo moguće procijeniti), što je bilo niže od prethodno prijavljenog. Incidencija stomatitisa 1. stupnja iznosila je 18,8 % (n = 16/85) te nisu prijavljeni slučajevi stomatitisa 3. ili 4. stupnja. Ukupan sigurnosni profil u ovom ispitivanju bio je u skladu s utvrđenim sigurnosnim profilom everolimusa za onkološke bolesnike i bolesnike s kompleksom tuberozne skleroze (TSC), uz iznimku blago povećane učestalosti oralne kandidijaze koja je bila prijavljena u 2,2 % (n = 2/92) ispitanika.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži everolimus u svim podskupinama pedijatrijske populacije s neuroendokrinim tumorima s
primarnim sijelom u gušterači, torakalnim neuroendokrinim tumorima i karcinomom bubrežnih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, vršne koncentracije everolimusa (Cmax) postižu se u srednjem vremenu od jednog sata nakon primjene everolimusa u dnevnoj dozi od 5 i 10 mg natašte ili uz lagani obrok bez masti. Vrijednost Cmax proporcionalna je dozi između 5 i 10 mg. Everolimus je supstrat i umjereni inhibitor PgP-a.
Učinak hrane
U zdravih ispitanika obroci s visokim udjelom masti smanjili su sistemsku izloženost everolimusu u dozi od 10 mg (koja je izmjerena s pomoću vrijednosti AUC) za 22 %, a vršnu koncentraciju (Cmax) u plazmi za 54 %. Obroci s malom količinom masti smanjili su AUC za 32 %, a Cmax za 42 %. Međutim, hrana nije imala nikakav vidljivi učinak na profil koncentracija-vrijeme u fazi nakon apsorpcije lijeka.
Distribucija
Omjer everolimusa u krvi i plazmi, koji je u rasponu doza od 5 do 5000 ng/ml ovisan o koncentraciji, iznosi od 17 % do 73 %. Otprilike 20 % koncentracije everolimusa u punoj krvi ograničeno je na plazmu u onkoloških bolesnika koji primaju everolimus u dozi od 10 mg dnevno. Vezanje na proteine plazme iznosi otprilike 74 % i u zdravih ispitanika i u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima vrijednost Vd iznosila je 191 l za prividni središnji odjeljak i 517 l za prividni periferni odjeljak.
Biotransformacija
Everolimus je supstrat enzima CYP3A4 i PgP-a. Nakon peroralne primjene, everolimus je glavni cirkulirajući sastojak u ljudskoj krvi. Šest glavnih metabolita everolimusa otkriveno je u ljudskoj krvi, uključujući tri monohidroksilirana metabolita, dva hidrolitička produkta otvorene prstenaste stereokonfiguracije i fosfatidilkolinski konjugat everolimusa. Ti su metaboliti također pronađeni u životinjskih vrsta na kojima su provedena ispitivanja toksičnosti, a pokazali su otprilike 100 puta manju aktivnost od samog everolimusa. Stoga se smatra da everolimus pridonosi većini ukupne farmakološke aktivnosti.
Eliminacija
Srednji oralni klirens (CL/F) everolimusa nakon dnevne doze od 10 mg primijenjene u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima iznosio je 24,5 litara po satu. Srednje poluvrijeme eliminacije everolimusa iznosi otprilike 30 sati.
Nikakva specifična ispitivanja izlučivanja nisu provedena u onkoloških bolesnika; međutim, dostupni su podaci iz ispitivanja provedenih u bolesnika s transplantatom. Nakon primjene jedne doze radioaktivno obilježenog everolimusa u kombinaciji s ciklosporinom, 80 % radioaktivnosti otkriveno je u stolici, a 5 % izlučeno je putem mokraće. Polazna tvar nije otkrivena ni u mokraći ni u stolici.
Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže
Nakon primjene everolimusa u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, vrijednost AUC0-τ u stanju dinamičke ravnoteže bila je proporcionalna dozi u rasponu dnevne doze od 5 do 10 mg. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je unutar dva tjedna. Vrijednost Cmax proporcionalna je dozi između 5 i 10 mg. Vrijednost tmax postiže se od jednog do dva sata nakon primjene doze. Postojala je značajna korelacija između vrijednosti AUC0-τ i najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže prije doze.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Sigurnost, podnošljivost i farmakokinetika everolimusa ispitani su u dvama ispitivanjima jedne doze tableta everolimusa za peroralnu primjenu u 8 i 34 ispitanika s oštećenjem funkcije jetre u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre.
U prvom je ispitivanju prosječna AUC vrijednost everolimusa u osam ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) bila dvostruko veća od vrijednosti koja je zabilježena u osam ispitanika s normalnom funkcijom jetre.
U drugom ispitivanju provedenom u 34 ispitanika s različitim oštećenjem funkcije jetre u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre došlo je do povećanja izloženosti (tj. AUC0-inf) od 1,6 puta, 3,3 puta i 3,6 puta u ispitanika s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B) i teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre.
Simulacije farmakokinetike višestrukih doza podupiru preporuke o doziranju u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre na temelju njihova Child-Pugh statusa.
Na temelju rezultata tih dvaju ispitivanja, prilagodba doze preporučuje se u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
U analizi populacijske farmakokinetike u 170 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima nije otkriven značajan utjecaj klirensa kreatinina (25 – 178 ml/min) na CL/F everolimusa. Oštećenje funkcije bubrega nakon transplantacije (raspon klirensa kreatinina 11 – 107 ml/min) nije utjecalo na farmakokinetiku everolimusa u bolesnika s transplantatom.
Stariji bolesnici
Procjenom populacijske farmakokinetike u onkoloških bolesnika nije otkriven značajan utjecaj dobi (27 – 85 godina) na oralni klirens everolimusa.
Etničko podrijetlo
Oralni klirens (CL/F) sličan je u Japanaca i pripadnika bijele rase koji su onkološki bolesnici i imaju sličnu funkciju jetre. Na temelju analize populacijske farmakokinetike, vrijednost CL/F u prosjeku je 20
% viša u bolesnika s transplantatom koji su pripadnici crne rase.
Farmaceutski podaci - Syrleno 5 mg
butilhidroksitoluen (E321) hipromeloza (E464)
laktoza laktoza hidrat
krospovidon (E1202) magnezijev stearat (E470b)
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetla.
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne temperaturne uvjete čuvanja.
Syrleno 2,5 mg tablete
Aluminijski blisteri (oPA/Al/PVC/Al) zapakirani u kutije koje sadrže 30 ili 90 tableta.
Aluminijski perforirani blisteri s jediničnom dozom (oPA/Al/PVC/Al) zapakirani u kutije koje sadrže 30 x 1 tabletu.
Syrleno 5 mg i 10 mg tablete
Aluminijski blisteri (oPA/Al/PVC/Al) zapakirani u kutije koje sadrže 10, 30 ili 90 tableta.
Aluminijski perforirani blisteri s jediničnom dozom (oPA/Al/PVC/Al) zapakirani u kutije koje sadrže 30 x 1 tabletu.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.