Benlysta 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Benlysta 200 mg
Benlysta je indicirana kao dodatna terapija u bolesnika u dobi od 5 ili više godina s aktivnim sistemskim eritematoznim lupusom (engl. systemic lupus erythematosus, SLE) s pozitivnim autoprotutijelima, koji imaju visok stupanj aktivnosti bolesti (npr. pozitivna anti-dsDNA protutijela i snižene vrijednosti komplementa) unatoč standardnoj terapiji (vidjeti dio 5.1).
Benlysta je u kombinaciji s osnovnim imunosupresivnim terapijama indicirana za liječenje odraslih
bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).
Liječenje lijekom Benlysta treba započeti i nadzirati kvalificirani liječnik s iskustvom u dijagnostici i liječenju SLE-a. Preporučuje se prvu supkutanu injekciju lijeka Benlysta primijeniti pod nadzorom zdravstvenog radnika u okruženju koje je dovoljno opremljeno za zbrinjavanje reakcija preosjetljivosti, ako to bude potrebno. Zdravstveni radnik mora bolesniku pružiti odgovarajuću obuku o tehnici supkutanog injiciranja i educirati ga o znakovima i simptomima reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4). Bolesnik može sam injicirati lijek Benlysta ili mu ga može primijeniti njegovatelj nakon što zdravstveni radnik utvrdi da je to prikladno.
Bolesnicima mlađima od 10 godina, lijek Benlysta u napunjenoj brizgalici mora primijeniti
zdravstveni radnik ili obučeni njegovatelj. Doziranje
SLE
Stanje bolesnika potrebno je kontinuirano procjenjivati. Ako nakon 6 mjeseci liječenja nema poboljšanja u kontroli bolesti, mora se razmotriti prekid liječenja lijekom Benlysta.
Odrasli
Preporučena doza je 200 mg supkutano jedanput tjedno. Doziranje se ne temelji na tjelesnoj težini
(vidjeti dio 5.2).
Djeca i adolescenti (u dobi od 5 do manje od 18 godina)
Preporučena supkutana doza određuje se na temelju tjelesne težine (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
| Tjelesna težina | Preporučena doza |
| ≥ 50 kg | 200 mg jedanput tjedno |
| 30 do < 50 kg | 200 mg svakih 10 dana |
| 15 do < 30 kg | 200 mg svaka 2 tjedna |
Lupusni nefritis
Odrasli
U bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom koji započinju liječenje lijekom Benlysta preporučeni režim primjene je 400 mg (dvije injekcije od 200 mg) jedanput tjedno za prve 4 doze, a zatim 200 mg jedanput tjedno. U bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom koji nastavljaju liječenje lijekom Benlysta preporučena doza je 200 mg jedanput tjedno. Benlysta se mora primjenjivati u kombinaciji s kortikosteroidima i mikofenolatom ili ciklofosfamidom za uvodno liječenje, odnosno u kombinaciji s mikofenolatom ili azatioprinom za terapiju održavanja. Stanje bolesnika potrebno je kontinuirano procjenjivati.
Propuštene doze
Ako se propusti doza, preporučuje se primijeniti je što je prije moguće. Nakon toga bolesnik može nastaviti primjenjivati lijek prema uobičajenom rasporedu ili započeti novi raspored primjene, počevši od dana primjene propuštene doze.
Promjena dana za primjenu lijeka
Ako bolesnik želi promijeniti dan kada primjenjuje lijek, novu dozu može primijeniti onaj dan u tjednu kada želi uzimati lijek. Nakon toga može nastaviti primjenjivati lijek prema novom rasporedu primjene, čak i ako je interval doziranja u tom trenutku kraći od uobičajenog.
Prelazak s intravenske na supkutanu primjenu
SLE
Ako se bolesnika sa SLE-om prebacuje s intravenske na supkutanu primjenu lijeka Benlysta, prva supkutana injekcija mora se primijeniti 1 do 4 tjedna nakon posljednje intravenske doze (vidjeti dio 5.2).
Lupusni nefritis
Ako se bolesnika s lupusnim nefritisom prebacuje s intravenske na supkutanu primjenu lijeka Benlysta, preporučuje se prvu supkutanu dozu od 200 mg primijeniti 1 do 2 tjedna nakon posljednje intravenske doze. Prelazak se može obaviti u bilo kojem trenutku nakon što bolesnik primi prve
2 intravenske doze (vidjeti dio 5.2). Posebne populacije
Starije osobe
Podaci o bolesnicima u dobi od ≥ 65 godina su ograničeni (vidjeti dio 5.1). Lijek Benlysta u starijih bolesnika mora se primjenjivati s oprezom. Prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Belimumab je ispitan na ograničenom broju bolesnika sa SLE-om i oštećenjem funkcije bubrega.
Na temelju dostupnih informacija, prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Zbog nedostatka podataka, oprez se ipak savjetuje u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena specifična ispitivanja lijeka Benlysta u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Malo je
vjerojatno da će za bolesnike s oštećenjem jetrene funkcije biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
SLE
Sigurnost i djelotvornost supkutane primjene lijeka Benlysta u djece mlađe od 5 godina ili tjelesne
težine manje od 15 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Lupusni nefritis
Sigurnost i djelotvornost supkutane primjene lijeka Benlysta u djece i adolescenata mlađih od
18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Napunjena brizgalica smije se upotrijebiti samo za supkutanu injekciju. Preporučena mjesta za injiciranje su abdomen ili bedro. Kod injiciranja na istom području, bolesnicima se mora savjetovati da za svaku injekciju odaberu drugo mjesto za injiciranje. Lijek se ne smije injicirati u područja gdje je koža osjetljiva na dodir, prekrivena modricama, crvena ili tvrda. Kad se doza od 400 mg primjenjuje u isto područje, preporučuje se 2 zasebne injekcije od 200 mg primijeniti na udaljenosti od najmanje
5 cm.
Sveobuhvatne upute za supkutanu primjenu lijeka Benlysta napunjenom brizgalicom navedene su na kraju upute o lijeku (vidjeti „Upute za uporabu korak po korak”).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati.
Benlysta nije ispitivana u sljedećim skupinama bolesnika i njezina se primjena ne preporučuje kod:
-
teškog aktivnog lupusa središnjeg živčanog sustava
-
HIV-a
-
preboljenog ili aktivnog hepatitisa B ili C
-
hipogamaglobulinemije (IgG < 400 mg/dl) ili nedostatka IgA (IgA < 10 mg/dl)
-
anamneze transplantacije vitalnih organa ili transplantacije hematopoetskih matičnih stanica/ koštane srži ili transplantacije bubrega.
Istodobna primjena s ciljanom terapijom za B limfocite
Dostupni podaci ne podržavaju istodobnu primjenu rituksimaba uz lijek Benlysta u bolesnika sa
SLE-om (vidjeti dio 5.1). Potreban je oprez kad se Benlysta primjenjuje istodobno s drugom ciljanom terapijom za B limfocite.
Preosjetljivost
Primjena lijeka Benlysta supkutanim ili intravenskim putem može rezultirati reakcijama preosjetljivosti koje mogu biti teške pa i smrtonosne. U slučaju teške reakcije, primjena lijeka Benlysta mora se prekinuti, te primijeniti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.2). Rizik od razvoja reakcija preosjetljivosti najveći je kod prve dvije doze; međutim, taj se rizik mora uzeti u obzir prilikom svake primjene. Bolesnici s anamnezom alergije na različite lijekove ili značajnom preosjetljivošću mogu biti pod povećanim rizikom. Također je zapažena ponovna pojava klinički značajnih reakcija nakon početno odgovarajućeg zbrinjavanja simptoma (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Bolesnike se mora upoznati s mogućnošću pojave reakcija preosjetljivosti na dan primjene kao i nekoliko dan nakon toga, i biti informirani o mogućim znakovima i simptomima takvih reakcija te mogućnosti njihove ponovljene pojave. Bolesnike se mora upozoriti da u slučaju pojave bilo kojeg od tih simptoma odmah potraže medicinsku pomoć. Bolesniku mora biti dostupna uputa o lijeku.
Primijećene su i neakutne reakcije kasne preosjetljivosti koje su uključivale simptome poput osipa, mučnine, umora, mialgije, glavobolje i edema lica.
U kliničkim ispitivanjima intravenske primjene ozbiljne infuzijske reakcije i reakcije preosjetljivosti uključivale su anafilaktičku reakciju, bradikardiju, hipotenziju, angioedem i dispneju. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Benlysta prašak za koncentrat za otopinu za infuziju (dio 4.4).
Infekcije
Mehanizam djelovanja belimumaba mogao bi u odraslih i djece s lupusom povećati rizik od razvoja infekcija, uključujući oportunističke infekcije, a rizik bi mogao biti naročito povećan u mlađe djece. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, incidencija ozbiljnih infekcija je bila slična u skupini koja je primala lijek Benlysta i skupini koja je primala placebo, međutim, infekcije sa smrtnim ishodom (npr. upala pluća i sepsa) javljale su se češće kod bolesnika koji su primali lijek Benlysta u usporedbi sa placebom (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja liječenja lijekom Benlysta treba se razmotriti cijepljenje protiv pneumokoka. Liječenje lijekom Benlysta se ne smije započeti u bolesnika s aktivnim ozbiljnim infekcijama (uključujući ozbiljne kronične infekcije). Liječnici trebaju biti oprezni i pažljivo procijeniti očekuje li se da će korist nadmašiti rizik kad razmatraju primjenu lijeka Benlysta u bolesnika s anamnezom rekurentnih infekcija. Liječnici trebaju savjetovati bolesnike da se obrate svom liječniku ako razviju simptome infekcije. Bolesnici koji razviju infekciju za vrijeme liječenja lijekom Benlysta moraju biti pod pomnim nadzorom te se treba pažljivo razmotriti prekid terapije imunosupresivima uključujući lijek Benlysta dok se infekcija ne riješi. Rizik primjene lijeka Benlysta u bolesnika s aktivnom ili latentnom tuberkulozom nije poznat.
Depresija i suicidalnost
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima intravenske i supkutane primjene psihijatrijski poremećaji (depresija, suicidalne misli i ponašanje, uključujući samoubojstva) prijavljeni su češće u bolesnika koji su primali lijek Benlysta (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja lijekom Benlysta liječnici trebaju ocijeniti rizik od depresije i samoubojstva, uzimajući u obzir bolesnikovu anamnezu i trenutačan psihijatrijski status, te trebaju nastaviti nadzirati bolesnike tijekom liječenja. Liječnici moraju uputiti bolesnike (a po potrebi i njegovatelje) da se u slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih psihijatrijskih simptoma obrate svom liječniku. U bolesnika kod kojih se razviju takvi simptomi treba razmotriti prekid liječenja.
Teške kožne nuspojave
Kod liječenja lijekom Benlysta prijavljeni su Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN), koji mogu biti opasni po život ili smrtonosni. Bolesnike je potrebno upozoriti na znakove i simptome SJS-a i TEN-a te ih pomno pratiti zbog moguće pojave kožnih reakcija. Ako se pojave znakovi i simptomi koji ukazuju na te reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu lijeka Benlysta i razmotriti zamjensko liječenje. Ako se u bolesnika tijekom primjene lijeka Benlysta razviju SJS ili TEN, tom se bolesniku više nikada ne smije ponovno uvesti liječenje lijekom Benlysta.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
U bolesnika sa SLE-om liječenih lijekom Benlysta prijavljena je progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Liječnici moraju osobito pripaziti na simptome koji ukazuju na PML, a koje bolesnici možda ne primjećuju (npr. kognitivne, neurološke ili psihijatrijske simptome ili znakove). Bolesnike treba nadzirati kako bi se uočila moguća pojava ili pogoršanje tih simptoma i znakova, a ako se oni pojave, mora se razmotriti upućivanje bolesnika neurologu i uvođenje odgovarajućih dijagnostičkih mjera za PML kako je klinički indicirano. Ako se sumnja na PML, liječenje imunosupresivima, uključujući lijek Benlysta, mora se obustaviti sve dok se PML ne isključi. Ako se PML potvrdi, liječenje imunosupresivima, uključujući lijek Benlysta, mora se prekinuti.
Imunizacija
Živa cjepiva ne smiju se primjenjivati 30 dana prije ili istodobno s lijekom Benlysta, budući da klinička sigurnost nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka o sekundarnom prijenosu infekcije s osoba koje primaju živa cjepiva na bolesnike koji primaju lijek Benlysta.
Zbog svog mehanizma djelovanja, belimumab može interferirati s odgovorom na imunizacije. Međutim u malom ispitivanju u kojem se ocjenjivao odgovor na 23-valentno pneumokokno cjepivo, ukupni imuni odgovori na različite serotipove bili su slični u bolesnika sa SLE-om koji su primali lijek Benlysta u usporedbi s onima koji su primali standardno imunosupresivno liječenje u vrijeme cijepljenja. Nema dovoljno podataka za donošenje zaključka o odgovoru na druga cjepiva.
Prema ograničenim podacima, Benlysta ne utječe značajno na sposobnost održavanja zaštitnog imunog odgovora na imunizacije primljene prije primjene lijeka Benlysta. U jednom se podispitivanju pokazalo da je mala skupina bolesnika koji su prethodno primili cjepivo protiv tetanusa, pneumokoka ili gripe zadržala zaštitne titre nakon liječenja lijekom Benlysta.
Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaji
Imunomodulatorni lijekovi, uključujući lijek Benlysta, mogu povećati rizik od nastanka malignih tumora. Preporučuje se oprez pri razmatranju terapije lijekom Benlysta u bolesnika s anamnezom maligne bolesti ili pri procjeni nastavka liječenja u bolesnika koji su razvili maligni tumor. Nisu provedena ispitivanja u bolesnika koji su razvili malignu neoplazmu unutar posljednjih 5 godina, uz iznimku onih s bazocelularnim ili planocelularnim karcinomom kože, ili karcinomom cerviksa uterusa, koji je bio u potpunosti odstranjen i odgovarajuće liječen.
Sadržaj polisorbata 80
Ovaj lijek sadrži polisorbat 80 (vidjeti dio 2), koji može uzrokovati alergijske reakcije. Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija in vivo. Povišene razine određenih citokina tijekom kronične upale potiskuju stvaranje nekih CYP450 enzima. Nije poznato bi li belimumab mogao biti neizravan modulator takvih citokina. Ne može se isključiti rizik da će belimumab neizravno smanjiti aktivnost CYP enzima. Potrebno je razmotriti terapijsko praćenje kada se liječenje belimumabom uvodi ili prekida u bolesnika koji se liječe supstratima CYP enzima uskog terapijskog indeksa, čija se doza individualno prilagođava (npr. varfarinom).
Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena
Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Benlysta i još barem 4 mjeseca nakon zadnjeg liječenja.
Trudnoća
Podaci o primjeni lijeka Benlysta u trudnica su ograničeni. Uz očekivani farmakološki učinak, tj. smanjenje broja B limfocita, ispitivanja na životinjama provedena na majmunima ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Benlysta se ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako potencijalna korist ne opravdava potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se Benlysta u majčino mlijeko u ljudi i apsorbira li se sistemski nakon ingestije. Međutim, belimumab je pronađen u mlijeku ženki majmuna nakon davanja 150 mg/kg tjelesne težine svaka 2 tjedna.
S obzirom na to da se majčina protutijela (IgG) izlučuju u majčino mlijeko, preporučuje se odlučiti hoće li se prekinuti dojenje ili terapija lijekom Benlysta, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka o učincima belimumaba na plodnost u ljudi. Učinci na mušku i žensku plodnost nisu formalno procjenjivani u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3).
Nisu provedena ispitivanja učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Farmakologija belimumaba ne predviđa nikakve štetne učinke pri takvim aktivnostima. Preporučuje se imati na umu kliničko stanje pojedinca i profil nuspojava lijeka Benlysta prilikom razmatranja sposobnosti bolesnika za obavljanje zadataka koji zahtijevaju prosuđivanje, motorne ili kognitivne vještine.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost belimumaba u bolesnika sa SLE-om ocjenjivana je u trima predregistracijskim, placebom kontroliranim ispitivanjima intravenske primjene i jednom naknadnom regionalnom placebom kontroliranom ispitivanju intravenske primjene, jednom placebom kontroliranom ispitivanju supkutane primjene i dvama placebom kontroliranim ispitivanjima intravenske primjene provedenima nakon stavljanja lijeka u promet; sigurnost u bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom ocjenjivala se u jednom placebom kontroliranom ispitivanju intravenske primjene.
Podaci navedeni u sljedećoj tablici odnose se na izloženost lijeku u 674 bolesnika sa SLE-om iz triju predregistracijskih kliničkih ispitivanja i 470 bolesnika iz naknadnog placebom kontroliranog ispitivanja koji su primali intravensku formulaciju lijeka Benlysta (10 mg/kg tjelesne težine tijekom sat vremena 0., 14. i 28. dana, a nakon toga svakih 28 dana tijekom najviše 52 tjedna) te u
556 bolesnika sa SLE-om liječenih supkutanom formulacijom lijeka Benlysta (200 mg jedanput tjedno tijekom najviše 52 tjedna). Prikazani podaci o sigurnosti uključuju podatke i nakon 52. tjedna u nekih bolesnika sa SLE-om. Podaci dodatno odražavaju i izloženost lijeku u 224 bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom koja su primala intravensku formulaciju lijeka Benlysta (10 mg/kg tjelesne težine tijekom najviše 104 tjedna). Uključeni su i podaci o slučajevima prijavljenima nakon stavljanja lijeka u promet.
Većina bolesnika istodobno je dobivala jedan ili više lijekova za SLE: kortikosteroide,
imunomodulatorne lijekove, antimalarike, nesteroidne protuupalne lijekove.
Nuspojave su bile prijavljene u 84% bolesnika liječenih lijekom Benlysta, te u 87% bolesnika liječenih placebom. Najčešće prijavljena nuspojava (≥ 5% bolesnika sa SLE-om liječenih lijekom Benlysta u kombinaciji sa standardnom terapijom, te sa stopom ≥ 1% višom od placeba) bio je nazofaringitis.
Udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava bio je 7% za bolesnike liječene lijekom Benlysta te 8% za one liječene placebom.
Najčešće prijavljene nuspojave (> 5% bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom koji su primali lijek Benlysta plus standardno liječenje) bile su infekcija gornjih dišnih putova, infekcija mokraćnih putova i herpes zoster. Udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava iznosio je 12,9% među bolesnicima liječenima lijekom Benlysta te 12,9% među onima koji su primali placebo.
Teške kožne nuspojave: Kod liječenja lijekom Benlysta prijavljeni su Stevens-Johnsonov sindrom
(SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN) (vidjeti dio 4.4).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave su navedene u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Koristile su se sljedeće kategorije učestalosti:
Vrlo često > 1/10
Često ≥ 1/100 i < 1/10 Manje često ≥ 1/1000 i < 1/100 Rijetko ≥ 1/10 000 i < 1/1000
Nepoznato ne može se procijeniti iz dostupnih podataka
Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Navedena je najveća učestalost zabilježena kod bilo koje od dviju formulacija.
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Infekcije i infestacije1 | vrlo često | bakterijske infekcije, npr. bronhitis,infekcija mokraćnih putova |
| često | virusni gastroenteritis, faringitis, nazofaringitis, virusna infekcija gornjih dišnih putova | |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | često | leukopenija |
| Poremećaji imunosnog sustava | često | reakcije preosjetljivosti2 |
| manje često | anafilaktička reakcija | |
| rijetko | neakutne reakcije kasne preosjetljivosti | |
| Psihijatrijski poremećaji | često | depresija |
| manje često | suicidalno ponašanje, suicidalnemisli | |
| Poremećaji živčanog sustava | često | migrena |
| Poremećaji probavnog sustava | često | proljev, mučnina |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | često | reakcije na mjestu injiciranja3, urtikarija, osip |
| manje često | angioedem | |
| nepoznato | Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnaepidermalna nekroliza | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | često | bol u ekstremitetima |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | često | sistemske reakcije povezane s primjenom infuzije ili injekcije2, pireksija |
1Vidjeti „Opis odabranih nuspojava” i dio 4.4. „Infekcije” za daljnje informacije.
2„Reakcije preosjetljivosti” obuhvaćaju skupinu termina, uključujući anafilaksiju, te se mogu manifestirati kao niz simptoma koji uključuju hipotenziju, angioedem, urtikariju ili drugu vrstu osipa, pruritus i dispneju. „Sistemske reakcije povezane s primjenom infuzije ili injekcije” obuhvaćaju skupinu termina te se mogu manifestirati kao niz simptoma uključujući bradikardiju, mialgiju, glavobolju, osip, urtikariju, pireksiju, hipotenziju, hipertenziju, omaglicu i artralgiju. Uslijed preklapanja znakova i simptoma, u svim slučajevima nije moguće razlikovati reakcije preosjetljivosti od sistemskih reakcija povezanih s infuzijom ili injekcijom.
3Odnosi se samo na formulaciju za supkutanu primjenu. Opis odabranih nuspojava
Podaci navedeni u nastavku objedinjeni su iz triju predregistracijskih kliničkih ispitivanja intravenske
primjene (samo intravenska doza od 10 mg/kg tjelesne težine) i kliničkog ispitivanja supkutane
primjene. „Infekcije” i „Psihijatrijski poremećaji” uključuju i podatke prikupljene u ispitivanju
provedenom nakon stavljanja lijeka u promet.
Sistemske reakcije povezane s infuzijom ili injekcijom i preosjetljivost: Sistemske reakcije povezane s primjenom infuzije ili injekcije i preosjetljivost uglavnom su zabilježene na dan primjene, no akutne reakcije preosjetljivosti mogu se javiti i nekoliko dana nakon primjene. Bolesnici koji u anamnezi imaju alergiju na više lijekova ili značajne reakcije preosjetljivosti mogu biti pod povećanim rizikom.
Incidencija infuzijskih reakcija i reakcija preosjetljivosti koje su se javile unutar 3 dana nakon intravenske infuzije bila je 12% u skupini koja je primala lijek Benlysta te 10% u skupini koja je primala placebo, uz 1,2% bolesnika u prvoj, odnosno 0,3% u drugoj skupini koji su zahtijevali trajni prekid liječenja.
Incidencija sistemskih reakcija i reakcija preosjetljivosti koje su se javile unutar 3 dana nakon supkutane injekcije iznosila je 7% u skupini koja je primala lijek Benlysta te 9% u skupini koja je primala placebo. Klinički značajne reakcije preosjetljivosti povezane sa supkutano primijenjenim lijekom Benlysta koje su zahtijevale trajni prekid liječenja prijavljene su u 0,2% bolesnika koji su primali lijek Benlysta te niti u jednog bolesnika koji je primao placebo.
Infekcije: Ukupna incidencija infekcija u predregistracijskim ispitivanjima intravenske i supkutane primjene kod SLE-a iznosila je 63% i u skupini koja je primala lijek Benlysta i u onoj koja je primala placebo. Infekcije koje su se javile u najmanje 3% bolesnika koji su primali lijek Benlysta te barem 1% češće nego u bolesnika koji su primali placebo bile su virusna infekcija gornjih dišnih putova, bronhitis i bakterijska infekcija mokraćnih putova. Ozbiljne infekcije javile su se u 5% bolesnika i u skupini koja je primala lijek Benlysta i u onoj koja je primala placebo; ozbiljne oportunističke infekcije činile su 0,4% odnosno 0% tih slučajeva. Infekcije koje su dovele do prekida liječenja javile su se u 0,7% bolesnika koji su primali lijek Benlysta i 1,5% bolesnika koji su primali placebo. Neke su infekcije bile teške ili su imale smrtni ishod.
Za informacije o infekcijama opaženima u pedijatrijskih bolesnika sa SLE-om vidjeti odlomak
„Pedijatrijska populacija” u nastavku.
U ispitivanju kod lupusnog nefritisa bolesnici su primali standardno liječenje kao osnovnu terapiju (vidjeti dio 5.1), a ukupna incidencija infekcija iznosila je 82% među bolesnicima liječenima lijekom Benlysta, u usporedbi sa 76% među onima koji su primali placebo. Ozbiljne infekcije javile su se u 13,8% bolesnika liječenih lijekom Benlysta te 17,0% onih koji su primali placebo. Infekcije sa smrtnim ishodom zabilježene su u 0,9% (2/224) bolesnika liječenih lijekom Benlysta te
0,9% (2/224) onih koji su primali placebo.
U randomiziranom dvostruko slijepom, 52-tjednom ispitivanju sigurnosti kod SLE-a nakon stavljanja lijeka u promet (BEL115467) koje je ocjenjivalo smrtnost i specifične štetne događaje kod odraslih, ozbiljne infekcije pojavile su se u 3,7% bolesnika koji su primali lijek Benlysta (10 mg/kg tjelesne težine intravenski) u usporedbi s 4,1% bolesnika koji su primali placebo. Međutim, infekcije sa smrtnim ishodom (npr. upala pluća i sepsa) dogodile su se u 0,45% (9/2002) bolesnika liječenih lijekom Benlysta u odnosu na 0,15% (3/2001) bolesnika koji su primali placebo, dok je učestalost smrtnosti od svih uzroka iznosila 0,50% (10/2002) u bolesnika koji su primali lijek Benlysta u odnosu na 0,40% (8/2001) u bolesnika koji su primali placebo. Većina infekcija sa smrtnim ishodom zabilježena je tijekom prvih 20 tjedana liječenja lijekom Benlysta.
Psihijatrijski poremećaji: U predregistracijskim kliničkim ispitivanjima intravenske primjene kod SLE-a ozbiljni psihijatrijski događaji prijavljeni su u 1,2% (8/674) bolesnika koji su primali lijek Benlysta u dozi od 10 mg/kg tjelesne težine te 0,4% (3/675) bolesnika koji su primali placebo.
Ozbiljna depresija prijavljena je u 0,6% (4/674) bolesnika koji su primali lijek Benlysta u dozi od 10 mg/kg tjelesne težine te 0,3% (2/675) onih koji su primali placebo. U bolesnika liječenih lijekom Benlysta zabilježena su dva slučaja samoubojstva (uključujući jedan u bolesnika koji je primao lijek Benlysta u dozi od 1 mg/kg tjelesne težine).
U ispitivanju kod SLE-a koje je provedeno nakon stavljanja lijeka u promet, ozbiljni psihijatrijski događaji prijavljeni su u 1,0% (20/2002) bolesnika koji su primali lijek Benlysta te 0,3% (6/2001) onih koji su primali placebo. Ozbiljna depresija prijavljena je u 0,3% (7/2002) bolesnika koji su primali lijek Benlysta te < 0,1% (1/2001) onih koji su primali placebo. Ukupna incidencija ozbiljnih suicidalnih misli ili ponašanja ili samoozljeđivanja bez suicidalne namjere iznosila je 0,7% (15/2002) u bolesnika koji su primali lijek Benlysta te 0,2% (5/2001) u skupini koja je primala placebo. Ni u jednoj skupini nije prijavljen nijedan slučaj samoubojstva.
U navedenim ispitivanjima intravenske primjene kod SLE-a mogli su sudjelovati bolesnici koji su u anamnezi imali psihijatrijske poremećaje.
U kliničkom ispitivanju supkutane primjene kod SLE-a, u kojem nisu mogli sudjelovati bolesnici s
psihijatrijskim poremećajima u anamnezi, ozbiljni psihijatrijski događaji prijavljeni su u 0,2% (1/556) bolesnika koji su primali lijek Benlysta, dok u onih koji su primali placebo nije
zabilježen nijedan takav događaj. Ni u jednoj skupini nije prijavljen nijedan ozbiljan događaj povezan s depresijom te nijedan slučaj samoubojstva.
Leukopenija: Incidencija leukopenije koja je prijavljena kao štetni događaj u bolesnika sa SLE-om iznosila je 3% u skupini koja je primala lijek Benlysta te 2% u skupini koja je primala placebo.
Reakcije na mjestu injiciranja: Učestalost reakcija na mjestu injiciranja u ispitivanju supkutane
primjene kod SLE-a iznosila je 6,1% (34/556) u bolesnika koji su primali lijek Benlysta te
2,5% (7/280) u bolesnika koji su primali placebo. Te reakcije na mjestu injiciranja (najčešće bol, eritem, hematom, pruritus i induracija) bile su blage do umjerene težine. Većina ih nije zahtijevala prekid primjene lijeka.
Pedijatrijska populacija
Profil nuspojava u pedijatrijskih bolesnika temelji se na jednom ispitivanju supkutane primjene i jednom ispitivanju intravenske primjene.
U 52-tjednom otvorenom ispitivanju u kojem je 25 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 10 do
17 godina) sa SLE-om primalo supkutane doze lijeka Benlysta kojima se postiže izloženost usporediva onoj u odraslih (200 mg prema fiksnom intervalu primjene utemeljenom na tjelesnoj težini, uz istodobno primijenjenu osnovnu terapiju), sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika koji su primali supkutane doze lijeka Benlysta bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom belimumaba.
U 52-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju u kojem su 53 bolesnika sa SLE-om (u dobi od 6 do 17 godina) primala lijek Benlysta (10 mg/kg tjelesne težine intravenski 0., 14. i 28. dana, a zatim svakih 28 dana, uz istodobno primijenjenu osnovnu terapiju) nisu opaženi novi sigurnosni signali u pedijatrijskoj populaciji u dobi od 12 ili više godina (n = 43). Podaci o sigurnosti primjene u djece mlađe od 12 godina (n = 10) su ograničeni.
Infekcije
Bolesnici u dobi od 5 do 11 godina: Infekcije su prijavljene u 8/10 bolesnika koji su primali intravensku formulaciju lijeka Benlysta i 3/3 bolesnika koja su primala placebo, dok su ozbiljne infekcije prijavljene u 1/10 bolesnika koji su primali intravensku formulaciju lijeka Benlysta i 2/3 bolesnika koja su primala placebo (vidjeti dio 4.4).
Bolesnici u dobi od 12 do 17 godina: Infekcije su prijavljene u 22/43 bolesnika koja su primala intravensku formulaciju lijeka Benlysta i 25/37 bolesnika koji su primali placebo, dok su ozbiljne infekcije prijavljene u 3/43 bolesnika koja su primala intravensku formulaciju lijeka Benlysta i 3/37 bolesnika koji su primali placebo. U otvorenom produžetku ispitivanja zabilježena je jedna infekcija sa smrtnim ishodom u bolesnika liječenog intravenskom formulacijom lijeka Benlysta.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Postoji ograničeno kliničko iskustvo s predoziranjem lijekom Benlysta. Prijavljene nuspojave
povezane sa slučajevima predoziranja su u skladu s onima očekivanima za belimumab.
Dvije doze do 20 mg/kg tjelesne težine primijenjene su u razmaku od 21 dan putem intravenske infuzije bez porasta incidencije ili težine nuspojava u usporedbi s dozama od 1, 4 ili 10 mg/kg tjelesne težine.
U slučaju nenamjernog predoziranja, bolesnike treba pomno nadgledati i pružiti odgovarajuću potpornu skrb sukladno potrebi.
Farmakološka svojstva - Benlysta 200 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, monoklonska antitijela, ATK oznaka: L04AG04 Mehanizam djelovanja
Belimumab je ljudsko, IgG1λ monoklonsko protutijelo specifično za topivi ljudski protein – stimulator B limfocita (BlyS, također poznat kao BAFF i TNFSF13B). Belimumab blokira vezanje topivog BLyS, koji je faktor za preživljavanje B limfocita, za njegove receptore na B limfocitima. Belimumab se ne veže na B limfocite izravno, već vežući BLyS inhibira preživljavanje B limfocita, uključujući autoreaktivne B limfocite, te reducira diferencijaciju B limfocita u plazma stanice koje proizvode imunoglobuline.
Razine BLyS proteina povišene su u bolesnika sa SLE-om i ostalim autoimunim bolestima. Postoji povezanost između razina BLyS u plazmi i aktivnosti SLE-a. Relativni doprinos razina BLyS patofiziologiji samog SLE-a nije u potpunosti razjašnjen.
Farmakodinamički učinci
Medijan vrijednosti IgG-a u 52. tjednu smanjio se za 11% u bolesnika sa SLE-om liječenih lijekom Benlysta, dok se u onih koji su primali placebo povećao za 0,7%.
Među bolesnicima koji su imali anti-dsDNA protutijela na početku ispitivanja, medijan vrijednosti anti-dsDNA protutijela u 52. tjednu smanjio se za 56% u bolesnika liječenih lijekom Benlysta, u usporedbi s 41% u onih koji su primali placebo. Među bolesnicima koji su imali anti-dsDNA protutijela na početku ispitivanja, 18% onih liječenih lijekom Benlysta postiglo je do 52. tjedna konverziju tj. negativnost anti-dsDNA, u usporedbi s 15% onih koji su primali placebo.
U bolesnika sa SLE-om i niskom razinom komplementa, normalizacija razine C3 i C4 opažena je do
52. tjedna u 42% odnosno 53% bolesnika koji su primali lijek Benlysta, te 21% odnosno 20% bolesnika koji su primali placebo.
Benlysta je do 52. tjedna značajno snizila razine cirkulirajućih ukupnih, prijelaznih, naivnih i SLE B limfocita, kao i plazma stanica. Sniženje razina naivnih i prijelaznih B limfocita, kao i
SLE B limfocita, opaženo je već u 8. tjednu. Razine memorijskih stanica na početku su porasle, a
zatim su do 52. tjedna postupno padale prema početnim vrijednostima.
Odgovor razina B limfocita i IgG-a na dugoročno liječenje intravenski primijenjenim lijekom Benlysta ocjenjivao se u nekontroliranom produžetku kliničkog ispitivanja kod SLE-a. Nakon 7 i pol godina liječenja (uključujući 72 tjedna primarnog ispitivanja), zamijećeno je značajno i postojano smanjenje različitih podskupina B limfocita koje je dovelo do sniženja broja naivnih B limfocita s medijanom od 87%, memorijskih B limfocita od 67%, aktiviranih B limfocita od 99% te sniženjem u broju plazma stanica s medijanom od 92% nakon više od 7 godina liječenja. Nakon otprilike 7 godina, zamijećeno je smanjenje razine IgG protutijela s medijanom od 28%, a u 1,6% ispitanika je zabilježeno sniženje razine IgG-a ispod 400 mg/dl. Tijekom ispitivanja, prijavljena incidencija nuspojava općenito je ostala stabilna ili se smanjila.
Nakon primjene lijeka Benlysta (10 mg/kg tjelesne težine intravenski) ili placeba u bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom opažen je porast serumskih razina IgG-a, koji je bio povezan sa smanjenom proteinurijom. U odnosu na skupinu koja je primala placebo, u onoj liječenoj lijekom Benlysta opažen je manji porast serumskih razina IgG-a, što je bilo očekivano s obzirom na poznati mehanizam djelovanja belimumaba. U 104. tjednu medijan postotnog povišenja razina IgG-a u odnosu na početnu vrijednost iznosio je 17% uz lijek Benlysta te 37% uz placebo. Opažena sniženja vrijednosti autoprotutijela, povišenja razina komplementa i smanjena ukupnog broja cirkulirajućih
B limfocita te broja različitih podskupina B limfocita odgovarala su onima opaženima u ispitivanjima
kod SLE-a.
U jednom ispitivanju intravenske primjene provedenom u pedijatrijskih bolesnika sa SLE-om (u dobi od 6 do 17 godina) i jednom ispitivanju supkutane primjene provedenom u pedijatrijskih bolesnika sa SLE-om (u dobi od 10 do 17 godina) farmakodinamički je odgovor bio u skladu s podacima zabilježenima u odraslih.
Imunogenost
U ispitivanju supkutane primjene, u kojem su se testirali serumski uzorci prikupljeni u više od
550 odraslih bolesnika sa SLE-om, nisu pronađena protutijela na belimumab ni tijekom ni nakon liječenja belimumabom u supkutanoj dozi od 200 mg. U ispitivanju kod lupusnog nefritisa, u kojem su 224 odrasla bolesnika primala lijek Benlysta u intravenskoj dozi od 10 mg/kg tjelesne težine, nisu utvrđena protutijela na belimumab.
U jednom ispitivanju intravenske primjene provedenom u pedijatrijskih bolesnika sa SLE-om u dobi od 6 do 17 godina (n = 53) i jednom ispitivanju supkutane primjene provedenom u pedijatrijskih bolesnika sa SLE-om u dobi od 10 do 17 godina (n = 25) ni u jednoga se bolesnika nisu razvila protutijela na belimumab.
Klinička djelotvornost i sigurnost
SLE
Supkutana injekcija
Djelotvornost supkutano primijenjenog lijeka Benlysta ocjenjivala se u 52-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (HGS1006-C1115; BEL112341) provedenom u 836 odraslih bolesnika s kliničkom dijagnozom SLE-a prema klasifikacijskim kriterijima American College of Rheumatology. U ispitivanju su mogli sudjelovati bolesnici koji su imali aktivnu SLE bolest, definiranu indeksom SELENA-SLEDAI ≥ 8 i pozitivnim testom na antinuklearna protutijela (ANA ili anti-dsDNA) (ANA titar ≥ 1:80 i/ili pozitivan test na anti-dsDNA [≥ 30 jedinica/ml]) na probiru. Bolesnici su bili na stabilnoj terapiji za SLE (standardna skrb) koja se sastojala od bilo kojih od sljedećih lijekova (samih ili u kombinaciji): kortikosteroida, antimalaričkih lijekova, nesteroidnih protuupalnih lijekova ili drugih imunosupresiva. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s teškim aktivnim lupusom središnjeg živčanog sustava ili teškim aktivnim lupusnim nefritisom.
Ispitivanje se provodilo u SAD-u, Južnoj Americi, Europi i Aziji. Medijan dobi bolesnika iznosio je 37 godina (raspon: 18 – 77 godina), a većina je bolesnika (94%) bila ženskog spola. Osnovno liječenje uključivalo je kortikosteroide (86%; 60% bolesnika primalo je dozu od > 7,5 mg/dan ekvivalenta prednizona), imunosupresive (46%) i antimalarike (69%). Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 za primanje belimumaba u dozi od 200 mg ili placeba supkutano jedanput tjedno tijekom 52 tjedna.
Na početku ispitivanja je 62,2% bolesnika imalo visoki stupanj aktivnosti bolesti (SELENA-SLEDAI rezultat > 10), u 88% bolesnika zahvaćene su bile koža i sluznice, u 78% bolesnika mišićno-koštani sustav, u 8% hematološki sustav, u 12% bubrezi te u 8% vaskularni sustav.
Kao primarna mjera ishoda djelotvornosti korištena je kompozitna mjera ishoda (indeks odgovora SLE-a - SLE Responder Index [SRI]) koja je definirala odgovor na terapiju kao postizanje svakog od sljedećih navedenih kriterija, nakon 52 tjedna u usporedbi s početnom procjenom:
-
smanjenje rezultata SELENA-SLEDAI za ≥ 4 boda, i
-
bez novih bodova zahvaćenosti organskih sustava kategorije BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) A ili dva nova boda zahvaćenosti organskih sustava kategorije BILAG B, i
-
bez pogoršanja (porast bodova za < 0,30) rezultata PGA (Physician’s Global Assessment
score).
Indeks odgovora SLE-a mjeri poboljšanje vezano uz aktivnost bolesti, bez pogoršanja u bilo kojem organskom sustavu ili u općem stanju bolesnika.
Tablica 1. Stopa odgovora u 52. tjednu| Odgovor1 | Placebo2(n = 279) | Benlysta2 200 mg tjedno(n = 554) |
| Indeks odgovora SLE-a | 48,4% | 61,4% |
| (p = 0,0006) | ||
| Opažena razlika naspram placeba | 12,98% | |
| Omjer izgleda (95% CI) naspram placeba | 1,68 | |
| (1,25; 2,25) | ||
| Komponente indeksa odgovora SLE-a | ||
| Postotak bolesnika sa smanjenjemSELENA-SLEDAI ≥ 4 | 49,1% | 62,3%(p = 0,0005) |
| Postotak bolesnika bez pogoršanja prema | 74,2% | 80,9% |
| BILAG indeksu | (p = 0,0305) | |
| Postotak bolesnika bez pogoršanja prema | 72,8% | 81,2% |
| PGA | (p = 0,0061) | |
1 Analize nisu uključivale ispitanike za koje je nedostajala početna ocjena bilo koje komponente (1 u skupini koja je primala placebo; 2 u skupini koja je primala lijek Benlysta).
2 Svi su bolesnici primali standardnu terapiju.
Razlike između liječenih skupina postale su primjetne do 16. tjedna, a održale su se do 52. tjedna (Slika 1).
Bolesnici s odgovorom (%)
Slika 1. Udio bolesnika s odgovorom prema SRI indeksu po posjetimaBenlysta + standardno liječenje (n = 554)
Placebo + standardno liječenje (n = 279)
* P < 0,05
Vrijeme (tjedni)
Egzacerbacije SLE-a bile su definirane prema modificiranom SELENA-SLEDAI SLE indeksu egzacerbacija (SELENA-SLEDAI SLE Flare Index). Rizik od prve egzacerbacije se tijekom 52-tjednog razdoblja promatranja smanjio za 22% u skupini koja je primala lijek Benlysta u odnosu na onu koja je primala placebo (omjer hazarda = 0,78; p = 0,0061). Medijan vremena do prve egzacerbacije među bolesnicima koji su je doživjeli bio je dulji u bolesnika koji su primali lijek Benlysta nego u onih koji su primali placebo (190 dana naspram 141 dan). Teške egzacerbacije su tijekom 52-tjednog razdoblja promatranja opažene u 10,6% bolesnika u skupini liječenoj lijekom Benlysta i 18,2% onih u skupini koja je primala placebo (opažena razlika između liječenja = -7,6%). Rizik od teških egzacerbacija se tijekom 52-tjednog razdoblja promatranja smanjio za 49% u skupini koja je primala lijek Benlysta u odnosu na onu koja je primala placebo (omjer hazarda = 0,51; p = 0,0004). Medijan vremena do prve teške egzacerbacije među bolesnicima koji su doživjeli tešku egzacerbaciju bio je dulji u bolesnika koji su primali lijek Benlysta nego u onih koji su primali placebo (171 dan naspram 118 dana).
Postotak bolesnika koji su na početku ispitivanja primali više od 7,5 mg prednizona (ili ekvivalenta) na dan, a kojima je prosječna doza kortikosteroida bila smanjena za barem 25% u odnosu na početnu vrijednost, na dozu ekvivalentnu ≤ 7,5 mg prednizona na dan tijekom 40. - 52. tjedna, iznosio je 18,2% u skupini koja je primala lijek Benlysta te 11,9% u skupini koja je primala placebo
(p = 0,0732).
Primjena lijeka Benlysta pokazala je poboljšanje po pitanju umora u odnosu na placebo, mjereno po
FACIT-Fatigue ljestvici. Prilagođena srednja vrijednost promjene rezultata od početne vrijednosti u
52. tjednu ispitivanja značajno je veća uz lijek Benlysta u odnosu na placebo (4,4 naspram 2,7; p = 0,0130).
Analiza primarne mjere ishoda prema podskupinama pokazala je da je najveća korist uočena u bolesnika s višom aktivnošću bolesti na početku ispitivanja, uključujući bolesnike sa
SELENA-SLEDAI rezultatima ≥ 10, bolesnike koji zahtijevaju steroide kako bi kontrolirali svoju bolest ili bolesnike s niskim razinama komplementa.
Veći relativan odgovor opažen je i u dodatnoj, prethodno identificiranoj serološki aktivnoj skupini bolesnika s ishodišno sniženim komplementom i pozitivnim anti-dsDNA; vidjeti tablicu 2 za rezultate u toj skupini s većom aktivnošću bolesti.
Tablica 2. Bolesnici s ishodišno sniženim vrijednostima komplementa i pozitivnim anti-dsDNA| Podskupina | Pozitivna anti-dsDNA I sniženikomplement | |
| Placebo | Benlysta 200 mg tjedno | |
| (n = 108) | (n = 246) | |
| Stopa SRI odgovora u 52. tjednu1 (%) | 47,2 | 64,6 (p = 0,0014) |
| Opažena razlika u liječenju naspram placeba (%) | 17,41 | |
| Teške egzacerbacije tijekom 52 tjedna: | (n = 108) | (n = 248) |
| Bolesnici s teškom egzacerbacijom (%) | 31,5 | 14,1 |
| Opažena razlika u liječenju naspram placeba (%) | 17,4 | |
| Vrijeme do teške egzacerbacije [omjer hazarda | 0,38 (0,24; 0,61) | |
| (95% CI)] | (p < 0,0001) | |
| (n = 70) | (n = 164) | |
| Smanjenje prednizona ≥ 25% od početne vrijednosti, | 11,4 | 20,7 (p = 0,0844) |
| na ≤ 7,5 mg/dan, tijekom 24. do 52. tjedna2 (%) | ||
| Opažena razlika u liječenju naspram placeba (%) | 9,3 | |
| (n = 108) | (n = 248) | |
| Poboljšanje FACIT-fatigue zbroja u 52. tjednu u | 2,4 | 4,6 (p = 0,0324) |
| odnosu na ishodišnu vrijednost (srednja vrijednost): | ||
| Opažena razlika u liječenju naspram placeba | 2,1 | |
| (medijan razlike) | ||
1 Analiza stope SRI odgovora u 52. tjednu nije uključivala ispitanike za koje je nedostajala početna ocjena (2 u skupini koja je primala lijek Benlysta).
2 U bolesnika s početnom dozom prednizona > 7,5 mg/dan.
Djelotvornost i sigurnost lijeka Benlysta u kombinaciji s jednim ciklusom rituksimaba ispitivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, 104-tjednom ispitivanju faze III koje je uključivalo 292 bolesnika (BLISS-BELIEVE). Primarna mjera ishoda bio je udio ispitanika sa statusom kontrole bolesti, koji se definirao kao SLEDAI-2K rezultat ≤ 2, postignut bez primjene imunosupresiva i uz kortikosteroide u dozi ekvivalentnoj ≤ 5 mg prednizona na dan u 52. tjednu. To je postiglo 19,4% (n = 28/144) bolesnika liječenih lijekom Benlysta u kombinaciji s rituksimabom odnosno 16,7% (n = 12/72) bolesnika liječenih lijekom Benlysta u kombinaciji s placebom (omjer izgleda: 1,27; 95% CI: 0,60; 2,71; p = 0,5342). Opažena je veća učestalost štetnih događaja (91,7%
naspram 87,5%), ozbiljnih štetnih događaja (22,2% naspram 13,9%) i ozbiljnih infekcija (9,0% u odnosu na 2,8%) u bolesnika liječenih lijekom Benlysta u kombinaciji s rituksimabom u odnosu na bolesnike liječene lijekom Benlysta u kombinaciji s placebom.
Lupusni nefritis
Supkutana injekcija
Djelotvornost i sigurnost lijeka Benlysta u supkutanoj dozi od 200 mg u bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom temelji se na podacima o primjeni lijeka Benlysta u intravenskoj dozi od 10 mg/kg tjelesne težine te na farmakokinetičkom modeliranju i simulaciji (vidjeti dio 5.2).
U prethodno opisanom ispitivanju supkutane primjene kod SLE-a nisu mogli sudjelovati bolesnici s teškim aktivnim lupusnim nefritisom; međutim, na početku ispitivanja u 12% bolesnika bolest je zahvaćala bubrežnu domenu (na temelju indeksa SELENA-SLEDAI). U nastavku je opisano ispitivanje provedeno u bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom.
Intravenska infuzija
Djelotvornost i sigurnost lijeka Benlysta u dozi od 10 mg/kg tjelesne težine primijenjenoj intravenski tijekom razdoblja od 1 sata 0., 14. i 28. dana, a zatim svakih 28 dana ocjenjivale su se u 104-tjednom, randomiziranom (1:1), dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (BEL114054), provedenom u 448 bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom. Bolesnici su imali kliničku dijagnozu SLE-a prema klasifikacijskim kriterijima ACR-a, biopsijom potvrđen lupusni nefritis razreda III, IV i/ili V i aktivnu bubrežnu bolest pri probiru koja je zahtijevala standardno liječenje. Standardno liječenje uključivalo je kortikosteroide, i to 0 - 3 intravenske doze metilprednizolona (500 - 1000 mg po primjeni), a zatim 0,5 - 1 mg/kg oralnog prednizona na dan, do ukupne dnevne doze od ≤ 60 mg na dan, koja se do 24. tjedna postupno smanjivala do ≤ 10 mg na dan, u kombinaciji sa:
-
mofetilmikofenolatom u peroralnoj dozi od 1 - 3 g na dan ili mikofenolatnatrijem u peroralnoj dozi od 720 - 2160 mg na dan za uvodno liječenje i terapiju održavanja ili
-
ciklofosfamidom u intravenskoj dozi od 500 mg svaka 2 tjedna za 6 infuzija za uvodno liječenje, a zatim peroralnim azatioprinom u ciljanoj dozi od 2 mg/kg na dan za terapiju održavanja
Ovo je ispitivanje provedeno u Aziji, Sjevernoj Americi, Južnoj Americi i Europi. Medijan dobi
bolesnika iznosio je 31 godinu (raspon: 18 – 77 godina); većina bolesnika (88%) bila je ženskog spola.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je bubrežni odgovor kao primarno mjerilo djelotvornosti (engl. Primary Efficacy Renal Response, PERR) u 104. tjednu, koji se definirao kao odgovor u
100. tjednu, potvrđen ponovljenim mjerenjem sljedećih parametara u 104. tjednu: omjer proteina i kreatinina u mokraći ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) i procijenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 ili izostanak smanjenja eGFR-a za
> 20% u odnosu na vrijednost prije egzacerbacije bolesti.
Glavne sekundarne mjere ishoda uključivale su:
-
potpun bubrežni odgovor (engl. Complete Renal Response, CRR), koji se definirao kao odgovor u
100. tjednu, potvrđen ponovljenim mjerenjem sljedećih parametara u 104. tjednu: omjer proteina i kreatinina u mokraći < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) i eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2 ili izostanak smanjenja eGFR-a za > 10% u odnosu na vrijednost prije egzacerbacije bolesti
-
PERR u 52. tjednu
-
vrijeme do bubrežnog događaja ili smrti (bubrežni događaj definirao se kao prvi događaj završnog stadija bubrežne bolesti, udvostručenja serumskih vrijednosti kreatinina, pogoršanja bubrežne bolesti [koje se definiralo kao pogoršanje proteinurije i/ili oštećenje bubrežne funkcije] ili primanja nedozvoljene terapije za bubrežnu bolest)
Za mjere ishoda PERR i CRR doza steroida morala se od 24. tjedna smanjiti na ≤ 10 mg na dan da bi se ispitanik mogao smatrati bolesnikom s odgovorom. Za navedene mjere ishoda bolesnici koji su prijevremeno prekinuli liječenje ili primili nedozvoljeni lijek te oni koji su se prijevremeno povukli iz ispitivanja smatrali su se bolesnicima bez odgovora.
Udio bolesnika koji su postigli PERR u 104. tjednu bio je značajno veći među bolesnicima liječenima lijekom Benlysta nego među onima koji su primali placebo. Glavne sekundarne mjere ishoda također su ukazale na značajno poboljšanje uz lijek Benlysta u odnosu na placebo (tablica 3).
Tablica 3. Rezultati za djelotvornost u odraslih bolesnika s lupusnim nefritisom| Mjera ishoda za djelotvornost | Placebo(n = 223) | Benlysta 10 mg/kg(n = 223) | Opažena razlika u odnosuna placebo | Omjer izgleda/hazardau odnosu naplacebo (95% CI) | P-vrijednost |
| PERR u 104. tjednu1 | OR: 1,55 | ||||
| Bolesnici s odgovorom | 32,3% | 43,0% | 10,8% | (1,04; 2,32) | 0,0311 |
| Sastavnice PERR-a | |||||
| Omjer proteina i kreatinina | OR: 1,54 | ||||
| u mokraći ≤ 700 mg/g | 33,6% | 44,4% | 10,8% | (1,04; 2,29) | 0,0320 |
| (79,5 mg/mmol) | |||||
| eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 | |||||
| ili bez smanjenja eGFR-a | OR: 1,32 | ||||
| za > 20% u odnosu na | 50,2% | 57,4% | 7,2% | (0,90; 1,94) | 0,1599 |
| vrijednost prije | |||||
| egzacerbacije | |||||
| Izostanak terapijskog | OR: 1,65 | ||||
| neuspjeha³ | 74,4% | 83,0% | 8,5% | (1,03; 2,63) | 0,0364 |
| CRR u 104. tjednu1 | OR: 1,74 | ||||
| Bolesnici s odgovorom | 19,7% | 30,0% | 10,3% | (1,11; 2,74) | 0,0167 |
| Sastavnice CRR-a | |||||
| Omjer proteina i kreatinina | OR: 1,58 | ||||
| u mokraći < 500 mg/g | 28,7% | 39,5% | 10,8% | (1,05; 2,38) | 0,0268 |
| (56,8 mg/mmol) | |||||
| eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2 | |||||
| ili bez smanjenja eGFR-a | OR: 1,33 | ||||
| za > 10% u odnosu na | 39,9% | 46,6% | 6,7% | (0,90; 1,96) | 0,1539 |
| vrijednost prije | |||||
| egzacerbacije | |||||
| Izostanak terapijskog | OR: 1,65 | ||||
| neuspjeha³ | 74,4% | 83,0% | 8,5% | (1,03; 2,63) | 0,0364 |
| PERR u 52. tjednu1 | OR: 1,59 | ||||
| Bolesnici s odgovorom | 35,4% | 46,6% | 11,2% | (1,06; 2,38) | 0,0245 |
| Vrijeme do bubrežnog | |||||
| događaja ili smrti1 | |||||
| Postotak bolesnika s | |||||
| događajem2 | 28,3% | 15,7% | - | ||
| Vrijeme do događaja [omjer | HR: 0,51 | ||||
| hazarda (95% CI)] | - | (0,34; 0,77) | 0,0014 | ||
1 PERR u 104. tjednu bio je primarna mjera ishoda za djelotvornost; CRR u 104. tjednu, PERR u
52. tjednu i vrijeme do bubrežnog događaja ili smrti bili su obuhvaćeni unaprijed specificiranim
hijerarhijskim testiranjem.
2 Kad su iz analize izuzeti smrtni slučajevi (1 uz lijek Benlysta; 2 uz placebo), postotak bolesnika s
bubrežnim događajem iznosio je 15,2% uz lijek Benlysta, u usporedbi s 27,4% uz placebo (HR = 0,51; 95% CI: 0,34; 0,78).
³ Terapijski neuspjeh: primjena lijekova koji nisu dozvoljeni planom ispitivanja.
U usporedbi s placebom, brojčano veći postotak bolesnika koji su primali lijek Benlysta postigao je
PERR počevši od 24. tjedna, a ta se razlika između liječenja održala sve do 104. tjedna. Počevši od
12. tjedna brojčano veći postotak bolesnika liječenih lijekom Benlysta postigao je CRR u usporedbi s onima koji su primali placebo, a ta se brojčana razlika održala sve do 104. tjedna (Slika 2).
Slika 2. Stope odgovora u odraslih bolesnika s lupusnim nefritisom prema posjetuBubrežni odgovor kao primarno mjerilo djelotvornosti (PERR)
Benlysta + standardno liječenje (n = 223)
Placebo + standardno liječenje (n = 223)
Bolesnici s odgovorom (%) +/- SE
Vrijeme (tjedni)
Bolesnici s odgovorom (%) +/- SE
Potpun bubrežni odgovor (CRR)
Benlysta + standardno liječenje (n = 223)
Placebo + standardno liječenje (n = 223)
Vrijeme (tjedni)
U deskriptivnim analizama podskupina ocjenjivale su se ključne mjere ishoda za djelotvornost (PERR i CRR) prema režimu uvodnog liječenja (mikofenolat ili ciklofosfamid) i histološkom razredu
(razred III ili IV, razred III + V ili razred IV + V, ili razred V) (Slika 3).
Slika 3. Omjer izgleda za PERR i CRR u 104. tjednu po podskupinamaPodskupina
Benlysta (n) naspram placeba (n)
U korist placeba U korist lijeka
Stopa odgovora Placebo Benlysta
Omjer izgleda (95% CI)
| Uvodni režim | Benlysta | (%) | (%) | |
| Mikofenolat (164 naspram 164) | 34 | 46 | 1,6 (1,0; 2,5) | |
| 20 | 34 | 2,0 (1,2; 3,4) | ||
| Ciklofosfamid (59 naspram 59) | 27 | 34 | 1,5 (0,7; 3,5) | |
| 19 | 19 | 1,1 (0,4; 2,8) | ||
| Histološki razred | ||||
| Razred III ili razred IV (126 naspram 132) | 32 | 48 | 1,8 (1,1; 3,1) | |
| 19 | 31 | 1,8 (1,0; 3,2) | ||
| Razred III + V ili razred IV + V (61 naspram 55) | 27 | 38 | 1,8 (0,8; 4,0) | |
| 15 | 26 | 2,8 (1,0; 7,7) | ||
| Razred V (36 naspram 36) | 42 | 36 | 0,6 (0,2; 1,9) | |
| 31 | 33 | 0,8 (0,3; 2,6) |
0,1 0,2 0,5 1 2 4 8
Omjer izgleda
Bubrežni odgovor kao primarno mjerilo djelotvornosti (PERR)
Potpun bubrežni odgovor (CRR)
Dob i rasa
Dob
U placebom kontroliranim ispitivanjima nisu primijećene razlike u djelotvornosti ili sigurnosti u bolesnika sa SLE-om u dobi od ≥ 65 godina koji su primali lijek Benlysta intravenski ili supkutano u usporedbi s ukupnom populacijom; međutim, broj bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (62 bolesnika za djelotvornost i 219 za sigurnost) nije dovoljan da bi se odredilo imaju li odgovor drugačiji od onoga u mlađih bolesnika.
Bolesnici crne rase
Premalo je bolesnika crne rase sudjelovalo u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima formulacije lijeka Benlysta za supkutanu primjenu da bi se donijeli značajni zaključci o učincima rase na kliničke ishode.
U bolesnika crne rase ispitivale su se sigurnost i djelotvornost formulacije lijeka Benlysta za intravensku primjenu. Trenutno dostupni podaci opisani su u sažetku opisa svojstava lijeka za lijek Benlysta 120 mg i 400 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.
Pedijatrijska populacija
SLE
Supkutana injekcija
Sigurnost i djelotvornost supkutane primjene lijeka Benlysta u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 do
< 18 godina s aktivnim SLE-om podupiru populacijski farmakokinetički model i simulacija utemeljena na objedinjenim podacima iz otvorenog farmakokinetičkog ispitivanja provedenog u 25 pedijatrijskih bolesnika s aktivnim SLE-om koji su primali supkutane doze lijeka Benlysta (200908) te iz ispitivanja
provedenog u pedijatrijskih bolesnika s aktivnim SLE-om koji su primali intravenske doze lijeka Benlysta (PLUTO), koje je opisano u nastavku (vidjeti dio 5.2).
Intravenska infuzija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Benlysta ocjenjivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom 52-tjednom ispitivanju (PLUTO) koje je obuhvatilo 93 pedijatrijska bolesnika s kliničkom dijagnozom SLE-a prema klasifikacijskim kriterijima ACR-a. Bolesnici su imali aktivan SLE, koji se definirao kao SELENA-SLEDAI rezultat ≥ 6 i pozitivan nalaz testa na autoprotutijela pri probiru, kako je opisano u ispitivanjima provedenima u odraslih. Bolesnici su primali stabilnu terapiju za SLE (standardno liječenje), a uključni kriteriji bili su slični onima u ispitivanjima provedenima u odraslih. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici koji su imali težak aktivan lupusni nefritis, težak aktivan lupus središnjeg živčanog sustava, primarnu imunodeficijenciju, nedostatak IgA ili akutne ili kronične infekcije koje su zahtijevale liječenje. Ispitivanje je provedeno u SAD-u, Južnoj Americi, Europi i Aziji. Medijan dobi bolesnika iznosio je 15 godina (raspon:
6 - 17 godina). U skupini bolesnika u dobi od 5 do 11 godina (n = 13) SELENA-SLEDAI rezultat kretao se u rasponu od 4 do 13 bodova, dok se u dobnoj skupini od 12 do 17 godina (n = 79) kretao u rasponu od 4 do 20 bodova. Većina je bolesnika (94,6%) bila ženskog spola. Ispitivanje nije imalo statističku snagu ni za kakvu statističku usporedbu te su svi podaci opisni.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je indeks odgovora SLE-a (SRI) u 52. tjednu, kako je opisano u ispitivanjima intravenske primjene u odraslih. Udio pedijatrijskih bolesnika koji su postigli SRI odgovor bio je veći među onima koji su primali lijek Benlysta nego među onima koji su primali placebo. Stopa odgovora za pojedinačne komponente mjere ishoda odgovarala je stopi SRI odgovora (tablica 4).
Tablica 4. Stopa odgovora u 52. tjednu u pedijatrijskih bolesnika| Odgovor1 | Placebo(n = 40) | Benlysta 10 mg/kg(n = 53) |
| Indeks odgovora SLE-a (%)Omjer izgleda (95% CI) u odnosu na placebo | 43,6 (17/39) | 52,8 (28/53)1,49 (0,64; 3,46) |
| Komponente indeksa odgovora SLE-a | ||
| Postotak bolesnika sa smanjenjem | 43,6 | 54,7 |
| SELENA-SLEDAI rezultata za ≥ 4 (%) | (17/39) | (29/53) |
| Omjer izgleda (95% CI) u odnosu na placebo | 1,62 (0,69; 3,78) | |
| Postotak bolesnika bez pogoršanja prema BILAG | 61,5 | 73,6 |
| indeksu (%) | (24/39) | (39/53) |
| 1,96 (0,77; 4,97) | ||
| Omjer izgleda (95% CI) u odnosu na placebo | ||
| Postotak bolesnika bez pogoršanja prema PGA (%) | 66,7 | 75,5 |
| (26/39) | (40/53) | |
| Omjer izgleda (95% CI) u odnosu na placebo | 1,70 (0,66; 4,39) | |
1 Analize nisu uključivale ispitanike za koje je nedostajala početna ocjena bilo koje komponente (1 u skupini koja je primala placebo).
Među bolesnicima koji su imali tešku egzacerbaciju bolesti, medijan broja dana u ispitivanju do prve teške egzacerbacije iznosio je 150 dana u skupini liječenoj lijekom Benlysta te 113 dana u onoj koja je primala placebo. Tijekom 52 tjedna praćenja, teške egzacerbacije opažene su u 17,0% bolesnika liječenih lijekom Benlysta u usporedbi s 35,0% onih koji su primali placebo (opažena razlika između liječenja = 18,0%; omjer hazarda = 0,36; 95% CI: 0,15; 0,86). Ti su rezultati odgovarali nalazima iz kliničkih ispitivanja intravenske primjene u odraslih.
Prema kriterijima za ocjenu odgovora kod juvenilnog SLE-a Organizacije za međunarodna ispitivanja kod pedijatrijskih reumatoloških bolesti i Američkog reumatološkog društva (engl. Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology, PRINTO/ACR), udio pedijatrijskih bolesnika koji su ostvarili poboljšanje bio je veći među onima koji su primali lijek Benlysta nego među onima koji su primali placebo (tablica 5).
Tablica 5. Stopa odgovora prema PRINTO/ACR kriterijima u 52. tjednu| Udio bolesnika koji su ostvarili poboljšanje za najmanje 50% u bilo koje 2 od 5 komponenti1, pri čemu je u najviše jednoj od preostalih komponenti zabilježeno pogoršanje za više od 30% | Udio bolesnika koji su ostvarili poboljšanje za najmanje 30% u 3 od 5 komponenti1, pri čemu je u najviše jednoj od preostalih komponenti zabilježeno pogoršanje za više od 30% | |||
| Placebon = 40 | Benlysta 10 mg/kgn = 53 | Placebon = 40 | Benlysta 10 mg/kgn = 53 | |
| Odgovor, n (%) | 14/40 (35,0) | 32/53 (60,4) | 11/40 (27,5) | 28/53 (52,8) |
| Opažena razlika u odnosu naplacebo | 25,38 | 25,33 | ||
| Omjer izgleda (95% CI) u odnosu na placebo | 2,74(1,15; 6,54) | 2,92(1,19; 7,17) | ||
1 Pet komponenti odgovora prema PRINTO/ACR kriterijima činile su postotne promjene sljedećih rezultata u 52. tjednu: opće ocjene roditelja, opće ocjene liječnika (PGA), SELENA-SLEDAI rezultata, vrijednosti proteina u 24-satnoj mokraći te rezultata za tjelesnu funkciju na osnovnoj općoj ljestvici za ocjenu kvalitete života pedijatrijskih bolesnika (engl. Paediatric Quality of Life Inventory – Generic Core Scale, PedsQL GC).
Niže navedeni farmakokinetički pokazatelji za supkutanu formulaciju temelje se na procjenama populacijskih pokazatelja za 661 ispitanika (554 bolesnika sa SLE-om i 107 zdravih dobrovoljaca) koji je lijek Benlysta primao supkutano.
Apsorpcija
Benlysta u napunjenoj brizgalici primjenjuje se supkutanom injekcijom.
Bioraspoloživost belimumaba nakon supkutane primjene iznosila je približno 74%. Izloženost u stanju dinamičke ravnoteže postignuta je nakon približno 11 tjedana supkutane primjene. Maksimalna serumska koncentracija (Cmax) belimumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 108 µg/ml.
Distribucija
Belimumab se raspodjeljuje u tkiva, uz volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) od približno 5 litara.
Biotransformacija
Belimumab je protein za koji je očekivani metabolički put razgradnja na male peptide i pojedine aminokiseline putem široko rasprostranjenih proteolitičkih enzima. Klasična ispitivanja biotransformacije nisu provedena.
Eliminacija
Terminalni poluvijek belimumaba nakon supkutane primjene iznosio je 18,3 dana. Sistemski klirens iznosio je 204 ml/dan.
Ispitivanje kod lupusnog nefritisa
Provedena je populacijska farmakokinetička analiza koja je obuhvatila 224 odrasla bolesnika s lupusnim nefritisom liječena lijekom Benlysta u intravenskoj dozi od 10 mg/kg tjelesne težine (0., 14. i 28. dana, a zatim svakih 28 dana tijekom razdoblja do 104 tjedna). Zbog aktivnosti bubrežne bolesti u bolesnika s lupusnim nefritisom klirens belimumaba na početku je bio viši od onog opaženog u ispitivanjima kod SLE-a; međutim, nakon 24 tjedna liječenja i tijekom preostalog trajanja ispitivanja klirens belimumaba i izloženost bili su slični onima opaženima u odraslih bolesnika sa SLE-om koji su primali belimumab u intravenskoj dozi od 10 mg/kg tjelesne težine.
Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modeliranja i simulacija, procjenjuje se da su nakon primjene supkutane doze belimumaba od 200 mg jedanput tjedno prosječne koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže u odraslih bolesnika s lupusnim nefritisom slične onima opaženima u odraslih bolesnika s lupusnim nefritisom liječenih belimumabom u intravenskoj dozi od 10 mg/kg tjelesne težine svaka 4 tjedna.
Posebne populacije bolesnika
Pedijatrijska populacija: Farmakokinetički parametri supkutano primijenjenog belimumaba temelje se na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 25 bolesnika iz farmakokinetičkog ispitivanja faze II provedenog u pedijatrijskih bolesnika sa SLE-om liječenih supkutanim dozama belimumaba te iz ispitivanja faze II provedenog u pedijatrijskih bolesnika sa SLE-om liječenih intravenskim dozama belimumaba. Nakon supkutane primjene 200 mg belimumaba u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 do manje od 18 godina [jedanput tjedno (bolesnici tjelesne težine ≥ 50 kg), svakih 10 dana (bolesnici tjelesne težine od 30 do < 50 kg) ili svaka 2 tjedna (bolesnici tjelesne težine od 15 do < 30 kg)], procjenjuje se da je prosječna koncentracija belimumaba u stanju dinamičke ravnoteže slična onoj opaženoj u odraslih ispitanika sa SLE-om nakon supkutane primjene belimumaba od 200 mg jedanput tjedno te onoj opaženoj u pedijatrijskih ispitanika sa SLE-om nakon intravenske primjene belimumaba u dozi od 10 mg/kg tjelesne težine 0., 14. i 28. dana i zatim u
4-tjednim intervalima. Procjenjuje se da simulirane geometrijske srednje vrijednosti Cmax, Cavg, Cmin i AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže (izračunate tijekom intervala doziranja) iznose 124 μg/ml,
119 μg/ml, 111 μg/ml odnosno 834 dana•μg/ml u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine ≥ 50 kg liječenih belimumabom jedanput tjedno, 114 μg/ml, 105 μg/ml, 91 μg/ml odnosno 1051 dan•μg/ml u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od 30 do < 50 kg liječenih belimumabom svakih 10 dana te
119 μg/ml, 103 μg/ml, 79 μg/ml odnosno 1438 dana•μg/ml u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od 15 do < 30 kg liječenih belimumabom svaka 2 tjedna.
Starije osobe: Benlysta je ispitivana na ograničenom broju starijih bolesnika. Dob nije utjecala na izloženost belimumabu u farmakokinetičkoj analizi populacije liječene supkutanom formulacijom. Međutim, s obzirom na mali broj ispitanika u dobi od ≥ 65 godina, učinak dobi ne može se definitivno isključiti.
Oštećenje funkcije bubrega: Nisu provedena posebna ispitivanja u svrhu ocjenjivanja učinaka oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku belimumaba. Tijekom kliničkog razvoja, Benlysta je bila ispitivana u ograničenog broja bolesnika sa SLE-om i blagim (klirens kreatinina [CrCl] ≥ 60 i
< 90 ml/min), umjerenim (CrCl ≥ 30 i < 60 ml/min) ili teškim (CrCl ≥ 15 i < 30 ml/min) oštećenjem
funkcije bubrega: 121 bolesnik s blagim oštećenjem funkcije bubrega i 30 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega primali su lijek Benlysta supkutano, dok je 770 bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega, 261 bolesnik s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i 14 bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega primalo lijek Benlysta intravenski.
Nije opaženo klinički značajno smanjenje sistemskog klirensa zbog oštećenja bubrežne funkcije. Prema tome, ne preporučuje se prilagođavanje doze za bolesnike s oštećenjem bubrežne funkcije.
Oštećenje funkcije jetre: Nisu provedena posebna ispitivanja u svrhu ocjenjivanja učinaka oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku belimumaba. IgG1 molekule, kao što je belimumab, se kataboliziraju putem široko rasprostranjenih proteolitičkih enzima, koji nisu ograničeni samo na jetreno tkivo te je malo vjerojatno da će promjene u funkciji jetre imati ikakvog učinka na eliminaciju belimumaba.
Tjelesna težina / Indeks tjelesne mase (ITM)
Učinci tjelesne težine i ITM-a na izloženost belimumabu nakon supkutane primjene u odraslih nisu se smatrali klinički značajnima. Budući da tjelesna težina nije značajno utjecala na djelotvornost i sigurnost, ne preporučuje se prilagođavanje doze u odraslih.
Učinci tjelesne težine na izloženost belimumabu nakon supkutane primjene u pedijatrijskih bolesnika utvrđeni su populacijskim farmakokinetičkim modelom. Pedijatrijski bolesnici manje tjelesne težine imaju manji klirens belimumaba i volumen distribucije, što dovodi do veće izloženosti. Kako bi se osiguralo da izloženost belimumabu ostane unutar prihvatljivog raspona i da bude dosljedna u pedijatrijskih bolesnika različite tjelesne težine, bolesnici manje tjelesne težine rjeđe primaju belimumab (vidjeti dio 4.2).
Prelazak s intravenske na supkutanu primjenu
SLE
U bolesnika sa SLE-om koji su prešli s liječenja dozom od 10 mg/kg tjelesne težine intravenski svaka 4 tjedna na liječenje supkutanom dozom od 200 mg uz prijelazni interval od 1 do 4 tjedna, serumske koncentracije belimumaba prije primjene prve supkutane doze bile su približno jednake najnižoj koncentraciji u stanju dinamičke ravnoteže koju su ti bolesnici naposljetku postigli uz supkutanu primjenu (vidjeti dio 4.2). Prema simulacijama na temelju populacijskih farmakokinetičkih parametara, prosječne koncentracije belimumaba u stanju dinamičke ravnoteže uz supkutanu primjenu u dozi od 200 mg jedanput tjedno (u odraslih bolesnika i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 do manje od 18 godina i tjelesne težine ≥ 50 kg), svakih 10 dana (u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 do manje od 18 godina i tjelesne težine od 30 do < 50 kg) ili svaka 2 tjedna (u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 do manje od 18 godina i tjelesne težine od 15 do < 30 kg) bile su slične onima uz intravensku primjenu u dozi od 10 mg/kg tjelesne težine svaka 4 tjedna.
Lupusni nefritis
Na temelju populacijskih farmakokinetičkih simulacija procjenjuje se da će bolesnici s lupusnim nefritisom koji su 1 - 2 tjedna nakon primjene prve 2 intravenske doze prešli s liječenja intravenskom dozom od 10 mg/kg tjelesne težine na liječenje supkutanom dozom od 200 mg jedanput tjedno imati slične prosječne serumske koncentracije belimumaba kao i oni liječeni intravenskom dozom od
10 mg/kg tjelesne težine svaka 4 tjedna (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Benlysta 200 mg
argininklorid histidin histidinklorid
polisorbat 80 (E 433) natrijev klorid
voda za injekcije
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Pojedinačna napunjena brizgalica s lijekom Benlysta može se čuvati na sobnoj temperaturi do najviše 25 °C tijekom najviše 12 sati. Napunjena brizgalica mora biti zaštićena od svjetlosti, a ako se ne upotrijebi u roku od 12 sati, treba je baciti.
1 ml otopine u staklenoj štrcaljki (staklo tipa 1) s pričvršćenom iglom (nehrđajući čelik) u napunjenoj
brizgalici.
Dostupna su pakiranja od 1 ili 4 napunjene brizgalice i višestruko pakiranje koje sadrži
12 jednodoznih napunjenih brizgalica (3 pakiranja od 4 napunjene brizgalice).
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Sveobuhvatne upute za supkutanu primjenu lijeka Benlysta napunjenom brizgalicom navedene su na kraju upute o lijeku (vidjeti „Upute za uporabu korak po korak”).
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.