Haloperidol depo Krka indiciran je za terapiju održavanja kod shizofrenije i shizoafektivnog

poremećaja u odraslih bolesnika čije je stanje trenutno stabilizirano oralnim haloperidolom (vidjeti dio 5.1.).

Liječenje se mora uvesti i doza titrirati pod strogim kliničkim nadzorom. Doziranje

Doza za pojedinog bolesnika ovisit će o težini simptoma i trenutnoj dozi oralnog haloperidola. Bolesnike se uvijek mora održavati na minimalnoj učinkovitoj dozi.

Budući da se početna doza lijeka Haloperidol depo Krka temelji na višekratniku dnevne doze oralnog haloperidola, ne mogu se dati specifične smjernice za prebacivanje bolesnika s drugih antipsihotika (vidjeti dio 5.1.).

Odrasli u dobi od 18 ili više godina

• Preporučuje se doza lijeka Haloperidol depo Krka 10 – 15 puta veća od dotadašnje dnevne doze oralnog haloperidola.

• Prema toj pretvorbi, doza lijeka Haloperidol depo Krka za većinu će bolesnika biti 25 – 150 mg.

• Preporučuje se prilagođavati dozu lijeka Haloperidol depo Krka za do 50 mg svaka 4 tjedna (na temelju individualnog odgovora bolesnika) dok se ne postigne optimalan terapijski učinak.

• Očekuje se da će se najučinkovitija doza kretati u rasponu od 50 do 200 mg.

• Kada se razmatraju doze veće od 200 mg svaka 4 tjedna, preporučuje se procijeniti individualni omjer koristi i rizika.

• Ne smije se premašiti maksimalna doza od 300 mg svaka 4 tjedna jer potencijalni sigurnosni problemi nadmašuju kliničku korist od liječenja.

• Interval između dviju injekcija obično iznosi 4 tjedna.

• Možda će biti potrebno prilagoditi interval doziranja (na temelju individualnog odgovora bolesnika).

• Pri prelasku na Haloperidol depo Krka, prilagođavanju doze ili epizodama egzacerbacije psihotičnih simptoma može se razmotriti nadomjesno liječenje formulacijom haloperidola koja nije u obliku dekanoata (na temelju individualnog odgovora bolesnika).

• Kombinirana ukupna doza haloperidola iz obje formulacije ne smije biti veća od odgovarajuće maksimalne doze oralnog haloperidola od 20 mg na dan.

Posebne populacije

Starije osobe

• Dozu haloperidola preporučuje se prilagođavati samo ako je to potrebno (na temelju individualnog odgovora bolesnika) dok se ne postigne optimalan terapijski učinak.

• Očekuje se da će se najučinkovitija doza kretati u rasponu od 25 do 75 mg.

• Doze iznad 75 mg svaka 4 tjedna smiju se uzeti u obzir samo u bolesnika koji su podnosili više doze te nakon ponovne procjene profila omjera koristi i rizika za pojedinog bolesnika.

• Interval između dviju injekcija obično iznosi 4 tjedna.

• Možda će biti potrebno prilagoditi interval doziranja (na temelju individualnog odgovora bolesnika).

• Pri prelasku na Haloperidol depo Krka, prilagođavanju doze ili epizodama egzacerbacije psihotičnih simptoma može se razmotriti nadomjesno liječenje formulacijom haloperidola koja nije u obliku dekanoata (na temelju individualnog odgovora bolesnika).

• Kombinirana ukupna doza haloperidola iz obje formulacije ne smije biti veća od odgovarajuće maksimalne doze oralnog haloperidola od 5 mg na dan ili prethodno primijenjene doze oralnog haloperidola u bolesnika koji su primali dugotrajno liječenje oralnim haloperidolom.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije ocjenjivan utjecaj oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku haloperidola. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod liječenja bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije, ali je potreban oprez. Međutim, bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije možda će biti potrebna niža početna

doza, koja se kasnije prilagođava u manjim koracima i duljim intervalima nego u bolesnika bez oštećenja bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2.).

Oštećenje jetrene funkcije

Nije se ocjenjivao utjecaj oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku haloperidola. Budući da se haloperidol opsežno metabolizira u jetri, preporučuje se prepoloviti početnu dozu i prilagođavati je u manjim koracima i duljim intervalima nego u bolesnika bez oštećenja jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Haloperidol depo Krka u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Haloperidol depo Krka namijenjen je isključivo za intramuskularnu primjenu i ne smije se primijeniti intravenski. Primjenjuje se kao duboka intramuskularna injekcija u glutealno područje. Preporučuje se primjenjivati injekcije naizmjence u lijevi i desni glutealni mišić. Budući da je primjena volumena

većih od 3 ml neugodna za bolesnika, ne preporučuju se tako veliki volumeni. Za upute o rukovanju lijekom Haloperidol depo Krka pogledajte dio 6.6.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• Komatozno stanje

• Depresija središnjeg živčanog sustava (SŽS)

• Parkinsonova bolest

• Demencija s Lewyjevim tjelešcima

• Progresivna supranuklearna paraliza

• Poznato produljenje QTc intervala ili prirođeni sindrom dugog QT intervala

• Nedavno pretrpljen akutni infarkt miokarda

• Nekompenzirano zatajenje srca

• Ventrikularna aritmija ili torsade de pointes u anamnezi

• Nekorigirana hipokalijemija

• Istodobno liječenje lijekovima koji produljuju QT interval (vidjeti dio 4.5.).

Povećana smrtnost u starijih bolesnika s demencijom

U psihijatrijskih bolesnika koji su primali antipsihotike, uključujući haloperidol, prijavljeni su rijetki slučajevi iznenadne smrti (vidjeti dio 4.8.).

Starije osobe oboljele od psihoze povezane s demencijom koje se liječe antipsihoticima imaju povećan rizik od smrti. Analize sedamnaest placebom kontroliranih ispitivanja (najčešće u trajanju od

10 tjedana), uglavnom provedenih u bolesnika koji su uzimali atipične antipsihotike, pokazale su da je rizik od smrti među liječenim bolesnicima bio 1,6–1,7 puta veći nego u bolesnika koji su primali placebo. Tijekom tipičnog 10-tjednog kontroliranog ispitivanja, stopa smrti u bolesnika liječenih antipsihoticima iznosila je približno 4,5%, dok je u skupini koja je primala placebo iznosila približno 2,6%. Iako su uzroci smrti bili raznoliki, čini se da je većina smrtnih slučajeva bila kardiovaskularne (npr. zatajenje srca, iznenadna smrt) ili infektivne (npr. pneumonija) prirode. Opservacijska ispitivanja ukazuju na to da je liječenje starijih bolesnika haloperidolom također povezano s povećanom smrtnošću. Ta bi veza mogla biti snažnija kod primjene haloperidola nego kod atipičnih antipsihotika,

najizraženija je tijekom prvih 30 dana nakon početka liječenja, a traje najmanje 6 mjeseci. Još nije razjašnjeno do koje se mjere ta povezanost može pripisati lijeku, a do koje mjere na nju utječu značajke bolesnika.

Haloperidol depo Krka nije indiciran za liječenje poremećaja ponašanja povezanih s demencijom. Kardiovaskularni učinci

Kod primjene haloperidola prijavljeni su produljenje QTc intervala i/ili ventrikularne aritmije, kao i iznenadna smrt (vidjeti dijelove 4.3. i 4.8.). Čini se da se rizik od tih događaja povećava kod većih doza, visokih plazmatskih koncentracija, predisponiranih bolesnika ili parenteralne primjene, osobito intravenske.

Haloperidol depo Krka ne smije se primijeniti intravenski.

Preporučuje se oprez u bolesnika s bradikardijom, srčanom bolešću, produljenjem QTc intervala u obiteljskoj anamnezi ili značajnom konzumacijom alkohola u osobnoj anamnezi. Oprez je potreban i u bolesnika koji bi mogli imati visoke koncentracije u plazmi (vidjeti dio 4.4., Spori metabolizatori CYP2D6).

Preporučuje se provesti EKG snimanje prije početka liječenja. U svih se bolesnika tijekom liječenja mora procijeniti potreba za EKG praćenjem zbog mogućeg produljenja QTc intervala i ventrikularnih aritmija. Preporučuje se smanjiti dozu haloperidola tijekom liječenja ako je QTc interval produljen, a liječenje se mora prekinuti ako QTc interval premaši 500 ms.

Neravnoteže elektrolita, kao što su hipokalijemija i hipomagnezijemija, povećavaju rizik od ventrikularnih aritmija i moraju se korigirati prije nego što se započne liječenje haloperidolom. Stoga se preporučuje odrediti početnu razinu elektrolita i kontrolirati je tijekom liječenja.

Također su prijavljene tahikardija i hipotenzija (uključujući ortostatsku hipotenziju) (vidjeti dio 4.8.). Preporučuje se oprez kada se haloperidol daje bolesnicima s manifestnom hipotenzijom ili ortostatskom hipotenzijom.

Cerebrovaskularni događaji

U randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima provedenima u populaciji bolesnika s demencijom zabilježeno je približno trostruko povećanje rizika od cerebrovaskularnih štetnih događaja kod primjene nekih atipičnih antipsihotika. Opservacijska ispitivanja u kojima se uspoređivala stopa moždanog udara u starijih bolesnika izloženih bilo kojem antipsihotiku i onih koji nisu bili izloženi takvim lijekovima pokazala su povećanu stopu moždanog udara među bolesnicima izloženima antipsihoticima. To povećanje može biti izraženije kod primjene svih butirofenona, uključujući haloperidol. Mehanizam u pozadini tog povećanja rizika nije poznat. Ne može se isključiti povećan rizik za druge populacije bolesnika. Haloperidol depo Krka se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s faktorima rizika za moždani udar.

Neuroleptički maligni sindrom

Haloperidol se dovodi u vezu s neuroleptičkim malignim sindromom – rijetkim idiosinkratskim odgovorom koji karakteriziraju hipertermija, generalizirana ukočenost mišića, nestabilnost autonomnog živčanog sustava, promjene svijesti i povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u serumu. Hipertermija je često rani znak tog sindroma. Odmah se mora prekinuti liječenje antipsihotikom te uvesti odgovarajuća potporna terapija i pažljivo praćenje.

Tardivna diskinezija

U nekih se bolesnika tijekom dugotrajne terapije ili nakon prekida primjene haloperidola može javiti tardivna diskinezija. Taj sindrom uglavnom karakteriziraju ritmični nevoljni pokreti jezika, lica, usta ili

čeljusti. U nekih bolesnika te manifestacije mogu biti trajne. Ponovno uvođenje liječenja, povećanje doze ili prelazak na neki drugi antipsihotik može zamaskirati taj sindrom. Ako se pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, mora se razmotriti prekid primjene svih antipsihotika, uključujući Haloperidol depo Krka.

Ekstrapiramidni simptomi

Mogu se pojaviti ekstrapiramidni simptomi (npr. tremor, ukočenost, hipersalivacija, bradikinezija, akatizija, akutna distonija). Primjena haloperidola povezana je s razvojem akatizije, koju karakterizira subjektivno neugodan ili tjeskoban nemir i potreba za kretanjem, često praćena nesposobnošću bolesnika da mirno sjedi ili stoji. Ona se najčešće javlja u prvih nekoliko tjedana liječenja. U bolesnika u kojih se razviju ovi simptomi, povećanje doze može biti štetno.

Akutna distonija može se javiti tijekom prvih nekoliko dana liječenja haloperidolom, ali prijavljen je i kasniji nastup, kao i nastup nakon povećanja doze. Simptomi distonije mogu uključivati (između ostaloga) tortikolis, grimase, trizmus, protruziju jezika i neuobičajene kretnje oka, uključujući okulogirnu krizu.

Veći rizik od pojave takvih reakcija postoji među muškarcima i u mlađim dobnim skupinama. Akutna distonija može zahtijevati prekid primjene lijeka.

Za liječenje ekstrapiramidnih simptoma mogu se po potrebi propisati antiparkinsonici antikolinergičkog tipa, ali se ne preporučuje rutinsko propisivanje tih lijekova kao preventivna mjera. Ako je potrebno istodobno liječenje antiparkinsonikom i ako se on izlučuje brže od haloperidola, njegova će se primjena možda morati nastaviti nakon prekida primjene lijeka Haldola depo kako bi se izbjegao nastup ili pogoršanje ekstrapiramidnih simptoma. Kada se istodobno s lijekom Haloperidol depo Krka primjenjuju antikolinergici, uključujući antiparkinsonike, mora se uzeti u obzir mogući porast intraokularnog tlaka.

Napadaji/konvulzije

Postoje izvješća da haloperidol može potaknuti napadaje. Preporučuje se oprez u bolesnika koji imaju epilepsiju ili neko stanje koje stvara predispoziciju za napadaje (npr. ustezanje od alkohola i oštećenje mozga).

Hepatobilijarni sustav

Budući da se haloperidol metabolizira u jetri, u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije preporučuju se prilagodba doze i oprez (vidjeti dijelove 4.8.).

Endokrini sustav

Tiroksin može pridonijeti toksičnosti haloperidola. Antipsihotici se u bolesnika s hipertireozom smiju primjenjivati samo uz oprez i uvijek u kombinaciji s terapijom za postizanje eutiroidnog stanja.

Hormonski učinci antipsihotika uključuju hiperprolaktinemiju, koja može uzrokovati galaktoreju, ginekomastiju i oligomenoreju ili amenoreju (vidjeti dio 4.8.). Ispitivanja tkivnih kultura pokazuju da prolaktin možda stimulira stanični rast kod tumora dojke u ljudi. Iako u kliničkim i epidemiološkim ispitivanjima nije utvrđena jasna veza između primjene antipsihotika i tumora dojke u ljudi, preporučuje se oprez u bolesnica s relevantnom anamnezom. Haloperidol depo Krka se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s otprije postojećom hiperprolaktinemijom te u bolesnika koji bi mogli imati tumore ovisne o prolaktinu (vidjeti dio 5.3.).

Kod primjene haloperidola prijavljeni su hipoglikemija i sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (vidjeti dio 4.8.).

Venska tromboembolija

Kod primjene antipsihotika prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da bolesnici liječeni antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za VTE, prije i tijekom liječenja lijekom Haloperidol depo Krka treba utvrditi sve moguće faktore rizika za VTE i poduzeti preventivne mjere.

Uvođenje liječenja

Bolesnike u kojih se razmatra liječenje lijekom Haloperidol depo Krka mora se najprije liječiti oralnim haloperidolom kako bi se smanjila mogućnost razvoja neočekivane štetne osjetljivosti na haloperidol.

Bolesnici oboljeli od depresije

Preporučuje se da se Haloperidol depo Krka ne primjenjuje samostalno u bolesnika u kojih je depresija predominantna. Može se kombinirati s antidepresivima za liječenje stanja kod kojih su istodobno prisutne depresija i psihoza (vidjeti dio 4.5.).

Spori metabolizatori CYP2D6

Haloperidol depo Krka je potrebno koristiti s oprezom u bolesnika za koje se zna da su spori metabolizatori citokroma P450 (CYP) 2D6 i kojima je istodobno primijenjen CYP3A4 inhibitor.

Pomoćne tvari u lijeku Haloperidol depo Krka

1 ml otopine Haloperidol depo Krka sadrži 15 mg benzilnog alkohola. Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije. Lijekovi koji sadrže benzilni alkohol trebaju se koristiti s oprezom u bolesnika s bolestima jetre ili bubrega, te za vrijeme trudnoće i dojenja. Velike količine benzilnog alkohola mogu se nakupiti u organizmu bolesnika i mogu uzrokovati metaboličku acidozu.

Haloperidol depo Krka sadrži sezamovo ulje. Rijetko može uzrokovati teške alergijske reakcije.

Haloperidol depo Krka je kontraindiciran u kombinaciji s lijekovima za koje se zna da produljuju QTc

interval (vidjeti dio 4.3.). Primjeri uključuju:

• antiaritmike razreda IA (npr. dizopiramid, kinidin)

• antiaritmike razreda III (npr. amiodaron, dofetilid, dronedaron, ibutilid, sotalol)

• određene antidepresive (npr. citalopram, escitalopram)

• određene antibiotike (npr. azitromicin, klaritromicin, eritromicin, levofloksacin, moksifloksacin, telitromicin)

• druge antipsihotike (npr. derivate fenotiazina, sertindol, pimozid, ziprazidon)

• određene antimikotike (npr. pentamidin)

• određene antimalarike (npr. halofantrin)

• određene lijekove za poremećaje probavnog sustava (npr. dolazetron)

• određene lijekove koji se koriste za liječenje raka (npr. toremifen, vandetanib)

• neke druge lijekove (npr. bepridil, metadon). Ovaj popis nije sveobuhvatan.

  Preporučuje se oprez kada se Haloperidol depo Krka primjenjuje u kombinaciji s lijekovima za koje se zna da uzrokuju neravnotežu elektrolita (vidjeti dio 4.4.).

  Lijekovi koji mogu povisiti plazmatske koncentracije haloperidola

  Postoji nekoliko putova metabolizma haloperidola (vidjeti dio 5.2.). Prema ograničenim i ponekad oprečnim informacijama, mogući porast plazmatskih koncentracija haloperidola u plazmi pri istodobnoj primjeni inhibitora CYP3A4 i/ili CYP2D6 može se kretati u rasponu od 20 do 40%, iako su u nekim slučajevima prijavljeni porasti i do 100%. Primjeri lijekova koji mogu povisiti koncentracije haloperidola u plazmi (na temelju kliničkog iskustva ili mehanizma u pozadini interakcija između lijekova) uključuju:

• inhibitore CYP3A4 – alprazolam, fluvoksamin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol, sakvinavir, verapamil, vorikonazol

• inhibitore CYP2D6 – bupropion, klorpromazin, duloksetin, paroksetin, prometazin, sertralin, venlafaksin

• kombinirane inhibitore CYP3A4 i CYP2D6 – fluoksetin, ritonavir

• lijekove s nerazjašnjenim mehanizmom djelovanja – buspiron. Ovaj popis nije sveobuhvatan.

  Povišene plazmatske koncentracije haloperidola mogu povećati rizik od nuspojava, uključujući produljenje QTc intervala (vidjeti dio 4.4.). Produljenja QTc intervala opažena su kada se haloperidol primjenjivao zajedno s kombinacijom metaboličkih inhibitora ketokonazola (400 mg na dan) i paroksetina (20 mg na dan).

  Preporučuje se nadzirati bolesnike koji uzimaju haloperidol istodobno s takvim lijekovima zbog mogućih znakova ili simptoma pojačanih ili produljenih farmakoloških učinaka haloperidola te prema potrebi smanjiti dozu lijeka Haloperidol depo Krka.

  Lijekovi koji mogu sniziti plazmatske koncentracije haloperidola

  Istodobna primjena haloperidola sa snažnim induktorima enzima CYP3A4 može postupno sniziti plazmatske koncentracije haloperidola do te mjere da njegova djelotvornost može biti smanjena. Primjeri uključuju:

• karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, gospinu travu (Hypericum perforatum). Ovaj popis nije sveobuhvatan.

  Indukcija enzima može se primijetiti nakon nekoliko dana liječenja. Maksimalna indukcija enzima obično je primjetna nakon približno 2 tjedna, a jednako se dugo može održati i nakon prekida primjene lijeka. Tijekom liječenja u kombinaciji s induktorima CYP3A4, preporučuje se nadzirati bolesnike i po potrebi povećati dozu lijeka Haloperidol depo Krka. Nakon prekida primjene induktora CYP3A4, koncentracija haloperidola može se postupno povećati pa će stoga možda biti potrebno smanjiti dozu lijeka Haloperidol depo Krka.

  Poznato je da natrijev valproat inhibira glukuronidaciju, ali ne utječe na plazmatske koncentracije haloperidola.

  Učinak haloperidola na druge lijekove

  Haloperidol može pojačati depresiju SŽS-a izazvanu alkoholom ili lijekovima koji su depresori SŽS-a, uključujući hipnotike, sedative ili snažne analgetike. Pojačan učinak na SŽS prijavljen je i kod primjene u kombinaciji s metildopom.

  Haloperidol može antagonizirati djelovanje adrenalina i drugih simpatomimetika (npr. stimulansa poput amfetamina) i poništiti antihipertenzivne učinke adrenergičkih blokatora poput gvanetidina.

  Haloperidol može antagonizirati učinak levodope i drugih agonista dopamina.

  Haloperidol je inhibitor CYP2D6. Haloperidol inhibira metabolizam tricikličkih antidepresiva (npr. imipramina, dezipramina) i tako povisuje plazmatske koncentracije tih lijekova.

  Drugi oblici interakcija

  U rijetkim su slučajevima tijekom istodobne primjene litija i haloperidola prijavljeni sljedeći simptomi: encefalopatija, ekstrapiramidni simptomi, tardivna diskinezija, neuroleptički maligni sindrom, akutni moždani sindrom i koma. Većina tih simptoma bila je reverzibilna. Ostaje nejasno predstavljaju li oni zaseban klinički entitet.

  Ipak, ako se u bolesnika koji istodobno primaju litij i Haloperidol depo Krka pojave navedeni simptomi, liječenje se mora odmah prekinuti.

  Prijavljen je antagonizam učinka antikoagulansa fenindiona.

Trudnoća

Umjerena količina podataka o primjeni u trudnica (više od 400 ishoda trudnoće) ne ukazuje na malformacijsku ni fetalnu/neonatalnu toksičnost haloperidola. Međutim, prijavljeni su izolirani slučajevi prirođenih mana nakon izlaganja ploda haloperidolu u kombinaciji s drugim lijekovima. Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Haloperidol depo Krka u trudnoći.

U novorođenčadi koja su u trećem tromjesečju trudnoće bila izložena antipsihoticima (uključujući haloperidol) postoji rizik da se nakon rođenja pojave nuspojave, uključujući ekstrapiramidne i/ili simptome ustezanja, koji mogu biti različite težine i trajanja. Prijavljeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres i poremećaj hranjenja. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje novorođenčadi.

Dojenje

Haloperidol se izlučuje u majčino mlijeko. Male količine haloperidola pronađene su u plazmi i

mokraći dojenčadi majki liječenih haloperidolom. Nema dovoljno podataka o učincima haloperidola u dojenčadi. Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja za ženu, mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti liječenje lijekom Haloperidol depo Krka.

Plodnost

Haloperidol povisuje razinu prolaktina. Hiperprolaktinemija može suprimirati GnRH u hipotalamusu i tako smanjiti lučenje gonadotropina iz hipofize. To može inhibirati reproduktivnu funkciju narušavanjem steroidogeneze u gonadama i u žena i u muškaraca (vidjeti dio 4.4.).

Haloperidol depo Krka umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Može doći do određenog stupnja sedacije ili smanjene budnosti, osobito kod primjene većih doza i na početku liječenja; alkohol može dodatno pojačati te učinke. Preporučuje se savjetovati bolesnicima da tijekom liječenja ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima dok se ne utvrdi kako lijek djeluje na njih.

Sigurnost haloperidoldekanoata ocjenjivala se u 410 bolesnika koji su sudjelovali u 3 ispitivanja s usporednim lijekom (u jednom se haloperidoldekanoat uspoređivao s flufenazinom, a u druga 2 s oralnom formulacijom haloperidola), 9 otvorenih ispitivanja i 1 ispitivanju odgovora na dozu.

Prema objedinjenim podacima o sigurnosti iz tih kliničkih ispitivanja, najčešće prijavljene nuspojave bile su: ekstrapiramidni poremećaj (14%), tremor (8%), parkinsonizam (7%), mišićna ukočenost (6%) i

somnolencija (5%).

Osim toga, sigurnost haloperidola ocjenjivala se i u 284 bolesnika liječena haloperidolom koja su sudjelovala u 3 placebom kontrolirana klinička ispitivanja te u 1295 bolesnika liječenih haloperidolom koji su sudjelovali u 16 dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja kontroliranih aktivnim usporednim lijekom.

U Tablici 3. navode se sljedeće nuspojave:

• nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima haloperidoldekanoata

• nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima haloperidola (s formulacijama koje nisu u obliku dekanoata) povezane s djelatnom tvari

• nuspojave haloperidoldekanoata i haloperidola prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet

  Učestalost nuspojava određena je (ili procijenjena) na temelju kliničkih ili epidemioloških ispitivanja haloperidoldekanoata, a definira se kao:

  Vrlo često: ≥ 1/10

  Često: ≥ 1/100 i < 1/10

  Manje često: ≥ 1/1000 i < 1/100

  Rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000

  Vrlo rijetko: < 1/10 000

  Nepoznato: ne može se procijeniti iz dostupnih podataka

  Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane prema organskom sustavu i u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

  Tablica 3. Nuspojave

  Organski	Nuspojava
  sustav
  	Učestalost
  	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Nepoznato
  Poremećaji krvi i					pancitopenija
  limfnog sustava					agranulocitoza,trombocitopenija,
  					leukopenija
  					neutropenija
  Poremećaji					anafilaktička reakcija
  imunološkog					preosjetljivost
  sustava
  Endokrini					neodgovarajuće lučenje
  poremećaji					antidiuretskog hormona hiperprolaktinemija
  Poremećaji					hipoglikemija
  metabolizma i
  prehrane
  9						H A L M E D03 - 09 - 2021O D O B R E N O

  Organskisustav	Nuspojava
  	Učestalost
  	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Nepoznato
  Psihijatrijski poremećaji		depresija nesanica			psihotični poremećaj agitacijastanje konfuzije gubitak libida smanjen libido nemir
  Poremećaji živčanog sustava	ekstrapira- midni poremećaj	akatizija parkinsonizam hipomimija tremor somnolencija sedacija	akinezija diskinezija distonija fenomen„zupčaste ukočenosti“ (eng. cogwheel rigidity) hipertonija glavobolja		neuroleptički maligni sindromtardivna diskinezija konvulzije bradikinezija hiperkinezija hipokinezija omaglicanevoljne mišićne kontrakcije motorička disfunkcija nistagmus
  Poremećaji oka			okulogirna kriza zamagljen vid poremećaji vida
  Srčani poremećaji			tahikardija		ventrikularna fibrilacija torsade de pointes ventrikularna tahikardija ekstrasistole
  Krvožilniporemećaji					hipotenzija ortostatska hipotenzija
  Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja					edem larinksa bronhospazam laringospazam dispneja
  Poremećaji probavnog sustava		konstipacija suha usta hipersekrecija sline			povraćanje mučnina
  Poremećaji jetre i žuči					akutno zatajenje jetre hepatitiskolestaza žuticaodstupanja u nalazima testova jetrenefunkcije
  Poremećajikože i potkožnog tkiva					angioedem, eksfolijacijski dermatitis leukocitoklastični vaskulitisreakcija fotoosjetljivosti urtikarijapruritus osiphiperhidroza

  H A L M E D

  03 - 09 - 2021

  O D O B R E N O

  10

  Organskisustav	Nuspojava
  	Učestalost
  	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Nepoznato
  Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva		ukočenost mišića			rabdomiolizatortikolis trizmus mišićni spazmi trzanje mišićamišićno-koštana ukočenost
  Poremećaji bubrega imokraćnog sustava					retencija mokraće
  Stanja vezanauz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje					sindrom ustezanja lijeka u novorođenčadi (vidjeti dio 4.6.)
  Poremećaji reproduktivno g sustava idojki		poremećaj spolne funkcije			prijapizam amenoreja galaktoreja dismenoreja menoragijaerekcijska disfunkcija, ginekomastijaporemećaj menstrualnog ciklusabol u dojkama nelagoda u dojkama
  Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene		reakcija na mjestu injiciranja			iznenadna smrt edem lica, edem, hipertermija, hipotermijaporemećaj hoda, apsces na mjestu injiciranja
  Pretrage		porast tjelesne težine			produljenje QT intervala na elektrokardiogramu smanjenje tjelesne težine

  Kod primjene haloperidola prijavljeni su produljenje QT intervala na elektrokardiogramu, ventrikularne aritmije (ventrikularna fibrilacija, ventrikularna tahikardija), torsade de pointes i iznenadna smrt.

  Učinci skupine antipsihotika

  Kod primjene antipsihotika prijavljen je srčani zastoj.

  Kod primjene antipsihotika prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i duboke venske tromboze. Učestalost nije poznata.

  Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

  H A L M E D

  03 - 09 - 2021

  O D O B R E N O

  Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

  11

  Dodatku V.

Iako je vjerojatnost predoziranja manja kod primjene parenteralnih nego kod primjene oralnih lijekova, sljedeće informacije temelje se na primjeni oralnog haloperidola, ali uzimaju u obzir i produljeno djelovanje lijeka Haloperidol depo Krka.

Simptomi i znakovi

Manifestacije predoziranja haloperidolom su prekomjerno izraženi poznati farmakološki učinci i nuspojave. Najizraženiji simptomi su teške ekstrapiramidne reakcije, hipotenzija i sedacija.

Ekstrapiramidna reakcija manifestira se mišićnom ukočenošću i generaliziranim ili lokaliziranim tremorom. Moguća je i hipertenzija (češće nego hipotenzija).

U iznimnim slučajevima bolesnik može pasti u komu praćenu depresijom disanja i hipotenzijom, koje mogu biti dovoljno teške izazovu stanje nalik na šok. Mora se uzeti u obzir rizik od ventrikularnih aritmija, koje mogu biti povezane s produljenjem QTc intervala.

Liječenje

Ne postoji specifičan protulijek. Liječenje je potporno. Ne preporučuje se dijaliza za liječenje predoziranja jer se njome uklanjaju samo vrlo male količine haloperidola (vidjeti dio 5.2.).

U bolesnika u komi mora se osigurati prohodnost dišnih putova uporabom orofaringealnog ili endotrahealnog tubusa. Depresija disanja može zahtijevati mehaničku ventilaciju.

Preporučuje se praćenje EKG-a i vitalnih znakova sve dok se EKG ne normalizira. Preporučuje se liječenje teških aritmija odgovarajućim antiaritmičkim mjerama.

Hipotenzija i cirkulatorni kolaps mogu se neutralizirati primjenom intravenskih tekućina, plazme ili koncentriranog albumina i vazopresora, poput dopamina ili noradrenalina. Ne smije se primijeniti adrenalin jer može izazvati izraženu hipotenziju u prisutnosti haloperidola.

U slučaju teških ekstrapiramidnih reakcija preporučuje se primijeniti antiparkinsonik i nastaviti s njegovom primjenom nekoliko tjedana. Primjena antiparkinsonika mora se prekidati vrlo oprezno jer se pritom mogu pojaviti ekstrapiramidni simptomi.