AYVAKYT 50 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - AYVAKYT 50 mg
Neoperabilni ili metastatski gastrointestinalni stromalni tumor (GIST)
AYVAKYT je indiciran kao monoterapija u liječenju odraslih bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST) s mutacijom D842V alfa receptora za faktor rasta podrijetlom iz trombocita (PDGFRA).
Uznapredovala sistemska mastocitoza (AdvSM)
AYVAKYT je indiciran kao monoterapija u liječenju odraslih bolesnika s agresivnom sistemskom mastocitozom (ASM), sistemskom mastocitozom s pridruženom hematološkom neoplazmom
(SM-AHN) ili leukemijom mastocita (MCL), nakon najmanje jedne sistemske terapije.
Indolentna sistemska mastocitoza (ISM)
AYVAKYT je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s indolentnom sistemskom mastocitozom (ISM) u kojih umjereni do teški simptomi nisu odgovarajuće kontrolirani simptomatskim liječenjem (vidjeti dio 5.1).
Terapiju treba započeti zdravstveni radnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koja je indicirana primjena avapritiniba (vidjeti dio 4.1).
Doziranje
Neoperabilni ili metastatski GIST
Za GIST, preporučena početna doza avapritiniba je 300 mg peroralno jedanput na dan, na prazan želudac (vidjeti „Način primjene“). Liječenje treba nastaviti do napredovanja bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Odabir bolesnika za liječenje neoperabilnog ili metastatskog GIST-a s mutacijom D842V PDGFRA treba se temeljiti na validiranoj metodi pretrage.
Treba izbjegavati istodobnu primjenu avapritiniba sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A. Ako se istodobna primjena s umjerenim inhibitorom CYP3A ne može izbjeći, početnu dozu avapritiniba mora se smanjiti s 300 mg na 100 mg peroralno jedanput na dan (vidjeti dio 4.5).
Uznapredovala sistemska mastocitoza
Za AdvSM, preporučena početna doza avapritiniba je 200 mg peroralno jedanput na dan, na prazan želudac (vidjeti „Način primjene“). Ova doza od 200 mg jedanput na dan ujedno je i maksimalna preporučena doza koju bolesnici s AdvSM-om ne smiju prekoračiti. Liječenje se treba nastaviti do napredovanja bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Liječenje avapritinibom ne preporučuje se u bolesnika s brojem trombocita < 50 × 109/l (vidjeti tablicu 2 i dio 4.4).
Treba izbjegavati istodobnu primjenu avapritiniba sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A. Ako se istodobna primjena s umjerenim inhibitorom CYP3A ne može izbjeći, početnu dozu avapritiniba mora se smanjiti s 200 mg na 50 mg peroralno jedanput na dan (vidjeti dio 4.5).
Indolentna sistemska mastocitoza
Za ISM, preporučena doza avapritiniba iznosi 25 mg peroralno jedanput na dan, na prazan želudac (vidjeti „Način primjene“). Ova doza od 25 mg jedanput na dan ujedno je i maksimalna preporučena doza koju bolesnici s ISM-om ne smiju prekoračiti. Liječenje ISM-a treba nastaviti do napredovanja bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Treba izbjegavati istodobnu primjenu avapritiniba sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A (vidjeti dio 4.5).
Prilagodbe doze zbog nuspojava
Za liječenje nuspojava može se uzeti u obzir privremeni prekid liječenja uz smanjenje ili bez smanjenja doze na temelju njihove težine i kliničke slike, bez obzira na indikaciju.
Dozu treba prilagoditi u skladu s preporukama na temelju sigurnosti i podnošljivosti.
Smanjenja i prilagodbe doze koje se zbog nuspojava preporučuju u bolesnika s GIST-om, AdvSM-om ili ISM-om navedene su u tablicama 1 i 2.
Tablica 1. Preporučena smanjenja doze lijeka AYVAKYT zbog nuspojava
| Smanjenje doze | GIST(početna doza 300 mg) | AdvSM (početna doza 200 mg) | ISM(početna doza 25 mg)* |
| Prvo | 200 mg jedanput na dan | 100 mg jedanput na dan | 25 mg jedanput svaki drugi dan |
| Drugo | 100 mg jedanput na dan | 50 mg jedanput na dan | - |
| Treće | - | 25 mg jedanput na dan | - |
* U bolesnika s ISM-om u kojih je dozu potrebno smanjiti ispod 25 mg jedanput svaki drugi dan, liječenje je potrebno obustaviti.
Tablica 2. Preporučene prilagodbe doze lijeka AYVAKYT zbog nuspojava
| Nuspojava | Težina* | Prilagodba doze |
| Bolesnici s GIST-om, AdvSM-om ili ISM-om | ||
| Intrakranijalno krvarenje(vidjeti dio 4.4) | Svi stupnjevi | Trajno prekinuti primjenu lijeka AYVAKYT. |
| Kognitivni učinci**(vidjeti dio 4.4) | 1. stupanj | Nastaviti s istom dozom, smanjiti dozu ili privremeno prekinuti do poboljšanja na početno stanje ili povlačenja nuspojave. Nastaviti s istom dozom ili smanjenom dozom. |
| 2. stupanj ili 3. stupanj | Prekinuti terapiju do poboljšanja na početno stanje,1. stupanj ili do povlačenja nuspojave. Nastaviti s istom dozom ili smanjenom dozom. | |
| 4. stupanj | Trajno obustaviti primjenu lijeka AYVAKYT. | |
| Druge nuspojave (vidjeti također dio 4.4 i dio 4.8) | 3. stupanj ili 4. stupanj | Prekinuti terapiju do poboljšanja na 2. stupanj ili manji. Nastaviti s istom dozom ili smanjenom dozom ako se smatra potrebnim. |
| Bolesnici s AdvSM-om | ||
| Trombocitopenija(vidjeti dio 4.4) | Manje od 50 × 109/l | Prekinuti doziranje dok broj trombocita nije ≥ 50 × 109/l, zatim nastaviti sa smanjenom dozom (vidjeti tablicu 1). Ako se broj trombocita ne podigne iznad 50 × 109/l, treba razmotriti potporu trombocitima. |
* Težina nuspojava procjenjuje se prema verziji 4.03 i 5.0 zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute, NCI)
** Nuspojave s utjecajem na aktivnosti svakodnevnog života (engl. Activities of Daily Living, ADLs) za nuspojave 2. stupnja ili višeg
Propuštene doze
Ako propusti dozu avapritiniba, bolesnik treba nadoknaditi propuštenu dozu, osim ako sljedeća doza prema rasporedu nije unutar 8 sati (vidjeti „Način primjene“). Ako doza nije uzeta najmanje 8 sati prije sljedeće doze, tu dozu treba izostaviti i bolesnik treba nastaviti liječenje sljedećom dozom prema rasporedu.
Ako nakon uzimanja doze avapritiniba nastupi povraćanje, bolesnik ne treba uzeti dodatnu dozu, već nastaviti sa sljedećom dozom prema rasporedu.
Posebne populacije
Starije osobe
Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od 65 i više godina (vidjeti dio 5.1).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin unutar gornje granice normale [GGN] i aspartat aminotransferaza (AST) > GGN ili ukupni bilirubin veći od 1 do 1,5 puta GGN i bilo koja vrijednost AST) i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 do 3,0 puta GGN i bilo koja vrijednost AST). U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) preporučuje se modificirana početna doza avapritiniba. U bolesnika s
GIST-om početnu dozu avapritiniba treba smanjiti s 300 mg na 200 mg peroralno jedanput na dan, u bolesnika s AdvSM-om s 200 mg na 100 mg peroralno jedanput na dan, a u bolesnika s ISM-om s 25 mg peroralno jedanput na dan na 25 mg peroralno jedanput svaki drugi dan (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CLcr] 30 – 89 ml/min procijenjen primjenom Cockcroft-Gaultove jednadžbe).
Avapritinib nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 15 – 29 ml/min) ili završnim stadijem bubrežne bolesti (CLcr < 15 ml/min), stoga se ne može preporučiti njegova primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka AYVAKYT u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
AYVAKYT je namijenjen za peroralnu primjenu.
Tablete se moraju uzeti na prazan želudac najmanje 1 sat prije ili najmanje 2 sata nakon obroka (vidjeti dio 5.2).
Bolesnici moraju tablete progutati cijele, s čašom vode.
Krvarenja
Avapritinib je povezan s povećanom učestalošću hemoragijskih nuspojava, uključujući ozbiljne i teške nuspojave, poput krvarenja u probavnom sustavu i intrakranijalnog krvarenja u bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om i AdvSM-om. Gastrointestinalne hemoragijske nuspojave bile su najčešće prijavljivane hemoragijske nuspojave tijekom liječenja avapritinibom bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om, a u tih je bolesnika došlo i do krvarenja jetre i tumorskog krvarenja (vidjeti dio 4.8).
U bolesnika s GIST-om ili AdvSM-om, rutinski nadzor hemoragijskih nuspojava mora uključivati fizikalni pregled. U bolesnika s GIST-om ili AdvSM-om potrebno je pratiti kompletnu krvnu sliku, uključujući trombocite, i parametre koagulacije, a posebno u bolesnika sa stanjima koja predisponiraju za krvarenje i u onih liječenih antikoagulansima (npr. varfarin i fenprokumon) ili istodobno liječenih drugim lijekovima koji povećavaju rizik od krvarenja.
Intrakranijalna krvarenja
Nuspojava intrakranijalno krvarenje pojavila se u bolesnika s GIST-om i AdvSM-om koji su primali avapritinib.
Prije početka liječenja bilo kojom dozom avapritiniba, rizik od intrakranijalnog krvarenja treba pažljivo razmotriti u bolesnika s potencijalno povećanim rizikom, uključujući one s anamnezom vaskularne aneurizme, intrakranijalnog krvarenja, cerebrovaskularnog inzulta u prethodnoj godini, one koji istodobno uzimaju antikoagulanse ili one s trombocitopenijom.
Bolesnici u kojih se pojave klinički značajni neurološki znakovi i simptomi (npr. teška glavobolja, problemi s vidom, somnolencija i/ili fokalni ispadi) tijekom liječenja avapritinibom moraju prekinuti doziranje avapritinibom i odmah obavijestiti svog liječnika. Snimanje mozga magnetskom rezonancijom (MR) ili kompjutoriziranom tomografijom (CT) može se provesti prema odluci liječnika na temelju težine i kliničke slike.
U bolesnika s opaženim intrakranijalnim krvarenjem tijekom liječenja avapritinibom u bilo kojoj indikaciji, bez obzira na stupanj težine, primjena avapritiniba mora se trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Neoperabilni ili metastatski GIST
Ozbiljne nuspojave intrakranijalnog krvarenja prijavljene su u bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om koji su primali avapritinib (vidjeti dio 4.8). Točan mehanizam nije poznat.
Nema iskustva iz kliničkih ispitivanja uz primjenu avapritiniba u bolesnika s metastazama u mozgu.
Uznapredovala sistemska mastocitoza (AdvSM)
Ozbiljne nuspojave intrakranijalnog krvarenja prijavljene su u bolesnika s AdvSM-om koji su primali avapritinib (vidjeti dio 4.8). Točan mehanizam nije poznat. Učestalost intrakranijalnog krvarenja bila je veća u bolesnika s brojem trombocita < 50 × 109/l i u bolesnika s početnom dozom ≥ 300 mg.
Uzimajući u obzir gore navedeno, prije početka liječenja mora se provjeriti broj trombocita. Avapritinib se ne preporučuje u bolesnika s brojem trombocita < 50 × 109/l. Nakon početka liječenja, broj trombocita mora se kontrolirati svaka 2 tjedna tijekom prvih 8 tjedana, bez obzira na početni broj trombocita. Nakon 8 tjedana liječenja, kontrolirajte broj trombocita svaka 2 tjedna (ili češće kako je klinički indicirano) ako su vrijednosti manje od 75 × 109/l, svaka 4 tjedna ako su vrijednosti između 75 i 100 × 109/l i prema kliničkim indikacijama ako su vrijednosti veće od 100 × 109/l.
Zbrinite broj trombocita < 50 × 109/l privremenim prekidom uzimanja avapritiniba. Može biti potrebna potpora trombocitima, a mora se slijediti preporučena modifikacija doze navedena u tablici 2 (vidjeti dio 4.2). U kliničkim ispitivanjima trombocitopenija je općenito bila reverzibilna smanjenjem doze ili privremenim prekidom uzimanja avapritiniba. Maksimalna doza za bolesnike s AdvSM-om ne smije prelaziti 200 mg jedanput na dan.
Kognitivni učinci
Kognitivni učinci, poput oštećenja pamćenja, kognitivnog poremećaja, konfuznog stanja i encefalopatije mogu se pojaviti u bolesnika koji primaju avapritinib (vidjeti dio 4.8). Mehanizam kognitivnih učinaka nije poznat.
Preporučuje se kliničko praćenje bolesnika s GIST-om ili AdvSM-om zbog mogućih znakova i simptoma kognitivnih događaja kao što su nova ili povećana zaboravnost, konfuzija i/ili poteškoće s kognitivnim funkcioniranjem. Bolesnici s GIST-om ili AdvSM-om moraju odmah obavijestiti liječnika ako primijete nove ili pogoršanje postojećih kognitivnih simptoma.
U bolesnika s GIST-om ili AdvSM-om u kojih su opaženi kognitivni učinci povezani s liječenjem avapritinibom mora se slijediti preporučena prilagodba doze navedena u tablici 2 (vidjeti dio 4.2). U kliničkim ispitivanjima provedenim u bolesnika s GIST-om i AdvSM-om, smanjenja doze ili privremeni prekidi primjene lijeka poboljšali su kognitivne učinke 2. stupnja ili višeg u usporedbi s nepoduzimanjem mjera.
U bolesnika s ISM-om, kognitivni učinci mogu biti jedan od simptoma bolesti. Bolesnici s ISM-om moraju se obratiti liječniku ako primijete pojavu novih ili pogoršanje postojećih kognitivnih simptoma.
Zadržavanje tekućine
Pojave zadržavanja tekućine, uključujući teške slučajeve lokaliziranog edema (facijalni, periorbitalni, periferni edem i/ili pleuralni izljev) ili generalizirani edemi, prijavljeni su bar s kategorijom učestalosti
„često“ u bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om koji uzimaju avapritinib. Drugi lokalizirani edemi (laringealni edem i/ili perikardijalni izljev) prijavljeni su s učestalošću „manje često“ (vidjeti dio 4.8).
U bolesnika s AdvSM-om opaženi su lokalizirani (facijalni, periorbitalni, periferni, plućni edem, perikardijalni i/ili pleuralni izljev) ili generalizirani edem i ascites s kategorijom učestalosti „najmanje često“ (vidjeti dio 4.8). Ostali lokalizirani edemi (edem larinksa) prijavljeni su rijetko.
Stoga se u bolesnika s GIST-om ili AdvSM-om preporučuje procijeniti te nuspojave, uključujući redovitu procjenu tjelesne težine i respiratornih simptoma. Mora se pažljivo ispitati neočekivano brzo povećanje tjelesne težine ili respiratorne simptome koji ukazuju na zadržavanje tekućine te poduzeti
odgovarajuće mjere potporne skrbi i terapijske mjere, kao što je primjena diuretika. Za bolesnike s GIST-om ili AdvSM-om koji imaju ascites, preporučuje se procijeniti etiologiju ascitesa.
U bolesnika s ISM-om zabilježeni su lokalizirani (periferni, facijalni) edemi, a njihova učestalost nije bila manja od „često“ (vidjeti dio 4.8).
Produljenje QT intervala
Produljenje QT intervala zamijećeno je u bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om i AdvSM-om liječenih avapritinibom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dijelove 5.1). Produljenje QT intervala može izazvati povećan rizik od ventrikularnih aritmija, uključujući torsade de pointes.
Avapritinib treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s GIST-om ili AdvSM-om i poznatim produljenjem QT intervala ili u onih s rizikom od produljenja QT intervala (npr. zbog istodobno primjenjivanih lijekova, prethodne srčane bolesti i/ili poremećaja elektrolita). Istodobnu primjenu jakih ili umjerenih inhibitora CYP3A4 treba izbjegavati zbog povećanog rizika od nuspojava, uključujući produljenje QT intervala i povezane aritmije (vidjeti dio 4.2 za upute o prilagodbi doze.
U bolesnika s GIST-om ili AdvSM-om potrebno je uzeti u obzir procjene QT intervala putem elektrokardiograma (EKG-a) ako se avapritinib uzima istodobno s lijekovima koji mogu produljiti QT interval.
U bolesnika s ISM-om, potrebno je uzeti u obzir procjene QT intervala na elektrokardiogramu (EKG-u), a osobito u bolesnika s istodobno postojećim čimbenicima koji bi mogli produljiti QT interval (npr. dob, postojeći poremećaji srčanog ritma itd.).
Poremećaji gastrointestinalnog sustava
Proljev, mučnina i povraćanje bile su najčešće prijavljene gastrointestinalne nuspojave u bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om i AdvSM-om (vidjeti dio 4.8). Bolesnike s GIST-om ili AdvSM-om koji imaju proljev, mučninu i povraćanje treba pregledati kako bi se isključile etiologije povezane s bolešću. Potporno liječenje onih gastrointestinalnih nuspojava koje zahtijevaju liječenje može uključivati antiemetike, antidijaroike ili antacide.
Status hidracije bolesnika s GIST-om ili AdvSM-om koji imaju gastrointestinalne nuspojave mora se pomno pratiti i liječiti prema standardnoj kliničkoj praksi.
Laboratorijske pretrage
Liječenje avapritinibom u bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om i AdvSM-om povezano je s anemijom, neutropenijom i/ili trombocitopenijom. Tijekom liječenja avapritinibom, u bolesnika s GIST-om ili AdvSM-om moraju se redovito obavljati pretrage kompletne krvne slike. Vidjeti također odlomak „Intrakranijalna krvarenja“ u ovom dijelu i u dijelu 4.8.
Liječenje avapritinibom povezano je u bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om i AdvSM-om s povišenjem bilirubina i jetrenih transaminaza (vidjeti dio 4.8). U bolesnika s GIST-om ili AdvSM-om koji primaju avapritinib treba redovito pratiti funkciju jetre (transaminaze i bilirubin).
Inhibitori i induktori CYP3A4
Treba izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A jer ona može povećati koncentraciju avapritiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.5).
Treba izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A jer ona može povećati koncentraciju avapritiniba u plazmi (vidjeti dio 4.5).
Reakcija fotoosjetljivosti
Izloženost izravnoj sunčevoj svjetlosti mora se izbjegavati ili smanjiti na najmanju moguću mjeru zbog rizika od fototoksičnosti povezane s avapritinibom. Bolesnike se mora uputiti da koriste mjere kao što su zaštitna odjeća i sredstvo za zaštitu od sunca s visokim faktorom zaštite (SPF).
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Djelatne tvari koje mogu utjecati na avapritinib
Snažni i umjereni inhibitori CYP3A
Istodobna primjena lijeka avapritiniba sa snažnim inhibitorom CYP3A povećala je koncentracije avapritiniba u plazmi i može rezultirati povećanim nuspojavama. Istodobna primjena itrakonazola (200 mg dvaput na dan 1. dana, a zatim 200 mg jedanput na dan tijekom 13 dana) s jednokratnom dozom od 200 mg avapritiniba 4. dana u zdravih ispitanika, povećala je Cmax avapritiniba 1,4 puta i AUC0-inf 4,2 puta u odnosu na dozu od 200 mg avapritiniba primijenjenog samostalno.
Mora se izbjegavati istodobna primjena avapritiniba sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A (kao što su antimikotici uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; određeni makrolidi kao što su eritromicin, klaritromicin i telitromicin; djelatne tvari za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije/sindroma stečene imunodeficijencije (HIV/SIDA) kao što su kobicistat, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir; kao i konivaptan za hiponatremiju i boceprevir za liječenje hepatitisa), uključujući grejp ili sok od grejpa. Ako se istodobna primjena s umjerenim inhibitorom CYP3A ne može izbjeći, početnu dozu lijeka avapritinib treba smanjiti s
300 mg na 100 mg peroralno jedanput na dan za bolesnike s GIST-om i s 200 mg na 50 mg peroralno jedanput na dan za bolesnike s AdvSM-om. U bolesnika s ISM-om mora se izbjegavati istodobna primjena avapritiniba i snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A (vidjeti dijelove 4.4).
Snažni i umjereni induktori CYP3A
Istodobna primjena avapritiniba sa snažnim induktorom CYP3A smanjila je koncentracije avapritiniba u plazmi i može rezultirati smanjenom djelotvornošću avapritiniba. Istodobna primjena rifampicina (600 mg jedanput na dan tijekom 18 dana) s jednokratnom dozom od 400 mg avapritiniba 9. dana u zdravih ispitanika, smanjila je Cmax avapritiniba za 74 % i AUC0-inf za 92 % u odnosu na dozu avapritiniba od 400 mg primijenjenu samostalno.
Treba izbjegavati istodobnu primjenu avapritiniba sa snažnim i umjerenim induktorima CYP3A (npr. deksametazonom, fenitoinom, karbamazepinom, rifampicinom, fenobarbitalom, fosfenitoinom, primidonom, bosentanom, efavirenzom, etravirinom, modafinilom, dabrafenibom, nafcilinom ili s Hypericum perforatum, također poznatim kao gospina trava).
Učinak avapritiniba na druge djelatne tvari
Ispitivanja in vitro pokazala su da je avapritinib izravan inhibitor CYP3A i inhibitor CYP3A ovisan o vremenu. Stoga bi avapritinib mogao povećati koncentracije u plazmi istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati CYP3A.
Ispitivanja in vitro pokazala su da je avapritinib induktor CYP3A. Stoga bi avapritinib mogao smanjiti koncentracije u plazmi istodobno primijenjenih lijekova, koji su supstrati CYP3A.
Obavezan je oprez kod istodobne primjene avapritiniba sa supstratima CYP3A s uskim terapijskim indeksom, jer se njihove koncentracije u plazmi mogu promijeniti.
Avapritinib je inhibitor P-gp-a, BCRP-a, MATE1, MATE2-K i BSEP-a in vitro. Stoga bi avapritinib mogao promijeniti koncentracije istodobno primijenjenih supstrata tih prijenosnika.
Žene reproduktivne dobi/kontracepcija muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi mora se obavijestiti da avapritinib može uzrokovati oštećenje fetusa (vidjeti dio 5.3).
Prije početka liječenja lijekom AYVAKYT mora se provjeriti status trudnoće u žena reproduktivne dobi.
Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još
6 tjedana nakon posljednje doze lijeka AYVAKYT. Muškarci s partnericama reproduktivne dobi moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još 2 tjedna nakon posljednje doze lijeka AYVAKYT.
Bolesnicama se mora savjetovati da se odmah obrate svom liječniku ako zatrudne ili ako posumnjaju na trudnoću tijekom uzimanja lijeka AYVAKYT.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni avapritiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Ne preporučuje se koristiti lijek AYVAKYT tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Ako se AYVAKYT primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni tijekom uzimanja lijeka AYVAKYT, bolesnicu se mora upozoriti na mogući rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se avapritinib/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Dojenje se mora prekinuti tijekom liječenja lijekom AYVAKYT i 2 tjedna nakon posljednje doze. Plodnost
Ne postoje podaci o učinku lijeka AYVAKYT na plodnost kod ljudi. Međutim, na temelju nekliničkih nalaza dobivenih u životinja, liječenje avapritinibom može utjecati na mušku i žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).
AYVAKYT može uzrokovati nuspojave kao što su kognitivni učinci, koji mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Bolesnike treba upozoriti na mogućnost nuspojava koje utječu na sposobnost koncentracije i reagiranja. Bolesnici koji osjete ove nuspojave moraju biti posebno oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Baza podataka o sigurnosti uključuje ukupno 585 bolesnika s GIST-om (sve doze), od kojih je
550 bolesnika primalo avapritinib u početnoj dozi od 300 mg ili 400 mg; 193 bolesnika uključena u ispitivanja AdvSM-a (sve doze), od kojih je 126 bolesnika primalo avapritinib u početnoj dozi od 200 mg, i 246 bolesnika s ISM-om (doze 25 mg – 100 mg) od kojih je 141 bolesnik u glavnom dijelu ispitivanja PIONEER, dijelu 2, primao avapritinib u preporučenoj dozi od 25 mg (vidjeti dio 5.1).
Neoperabilni ili metastatski GIST
Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja tijekom liječenja avapritinibom pri početnoj dozi od 300 mg ili 400 mg bile su mučnina (45 %), umor (40 %), anemija (39 %), periorbitalni edem (33 %), edem lica (27 %), hiperbilirubinemija (28 %), proljev (26 %), povraćanje (24 %), periferni edem (23 %), pojačano suzenje (22 %), smanjen apetit (21 %) i oštećenje pamćenja (20 %).
Ozbiljne nuspojave pojavile su se u 23 % bolesnika koji su primali avapritinib. Najčešće ozbiljne nuspojave tijekom liječenja avapritinibom bile su anemija (6 %) i pleuralni izljev (1 %).
Najčešće nuspojave koje su dovele do trajnog prekida liječenja bile su umor, encefalopatija i intrakranijalno krvarenje (svaka < 1 %). Nuspojave koje dovode do smanjenja doze uključivale su anemiju, umor, smanjenje broja neutrofila, povišen bilirubin u krvi, oštećenje pamćenja, kognitivni poremećaj, periorbitalni edem, mučninu i edem lica.
Uznapredovala sistemska mastocitoza (AdvSM)
Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja tijekom liječenja avapritinibom pri početnoj dozi od 200 mg bile su periorbitalni edem (38 %), trombocitopenija (37 %), periferni edem (33 %) i anemija (22 %).
Ozbiljne nuspojave pojavile su se u 12 % bolesnika koji su primali avapritinib. Najčešće ozbiljne nuspojave tijekom liječenja avapritinibom bile su subduralni hematom (2 %), anemija (2 %) i krvarenje (2 %).
U bolesnika s AdvSM-om liječenih dozom od 200 mg, 7,1 % je imalo nuspojave koje su dovele do trajnog prekida liječenja. U dva bolesnika (1,6 %) pojavio se subduralni hematom. Kognitivni poremećaj, depresivno raspoloženje, proljev, poremećaj pažnje, smanjen hemoglobin, promjene boje kose, smanjen libido, mučnina, neutropenija, prerana menopauza i trombocitopenija javili su se u jedne bolesnice (po 0,8 %). Nuspojave koje su dovele do smanjenja doze uključivale su trombocitopeniju, neutropeniju, periorbitalni edem, kognitivni poremećaj, periferni edem, smanjen broj trombocita, smanjen broj neutrofila, anemiju, asteniju, umor, artralgiju, povećanje alkalne fosfataze u krvi i povećanje razine bilirubina i smanjenje broja bijelih krvnih stanica u krvi.
Indolentna sistemska mastocitoza
U dijelu 2 ispitivanja PIONEER, tijekom liječenja avapritinibom u preporučenoj dozi od 25 mg najčešća je nuspojava bio periferni edem (12 %). Ukupno gledano, zabilježene nuspojave edema većinom su bile 1. stupnja (94 % perifernih edema, 90 % edema lica); nijedna od tih nuspojava nije bila ≥ 3. stupnja i nije dovela do prestanka liječenja.
U 141 bolesnika koji je u dijelu 2 ispitivanja PIONEER primao avapritinib u preporučenoj dozi od 25 mg nije bilo ozbiljnih nuspojava ili nuspojava sa smrtnim ishodom. Do prestanka liječenja zbog nuspojava došlo je u < 1 % bolesnika koji su primali avapritinib.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima u ≥ 1 % bolesnika s GIST-om navedene su u nastavku (tablica 3), s izuzetkom nuspojava navedenih u dijelu 4.4 koje su uključene bez obzira na učestalost, prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Za bolesnike s AdvSM-om, nuspojave koje su prijavljene u kliničkim ispitivanjima u ≥ 3 % bolesnika navedene su u nastavku (tablica 4).
Nuspojave u bolesnika s ISM-om, zabilježene u dijelu 2 ispitivanja PIONEER u ≥ 5 % bolesnika, navedene su u tablici 5.
Učestalost je definirana prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000).
Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Neoperabilni ili metastatski GIST
Tablica 3. Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om liječenih avapritinibom
| Klasifikacija organskih sustava /kategorija učestalosti | Nuspojave | Svi stupnjevi% | 3. stupanj ili viši% |
| Infekcije i infestacije | |||
| Često | konjunktivitis | 2,0 | - |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | |||
| Manje često | krvarenje tumora | 0,2 | 0,2 |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |||
| Vrlo često | anemijasmanjen broj leukocita smanjen broj neutrofila | 39,614,015,8 | 20,43,18,9 |
| Često | trombocitopenija smanjen broj limfocita | 8,44,7 | 0,92,2 |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |||
| Vrlo često | smanjen apetit | 21,1 | 0,5 |
| Često | hipofosfatemija hipokalemija hipomagnezijemija hiponatremija dehidracija hipoalbuminemijahipokalcemija | 8,96,03,81,31,82,42,2 | 2,50,90,40,70,5-0,4 |
| Psihijatrijski poremećaji | |||
| Često | konfuzno stanje depresija anksioznostnesanica | 4,74.21,83,8 | 0,50,4-- |
| Poremećaji živčanog sustava | |||
| Vrlo često | oštećenje pamćenja kognitivni poremećaj omaglicaporemećaj okusa | 22,711,810,512,7 | 0,90,90,2- |
| Često | intrakranijalno krvarenje1 mentalno oštećenje2 periferna neuropatija somnolencijaafazija hipokinezija glavoboljaporemećaj ravnotežeporemećaj govora tremor | 1,65,68,51,81,81,38,01,64,52,2 | 1,10,70,4--0,20,2--0,2 |
| Klasifikacija organskih sustava /kategorija učestalosti | Nuspojave | Svi stupnjevi% | 3. stupanj ili viši% |
| Manje često | encefalopatija | 0,9 | 0,5 |
| Poremećaji oka | |||
| Vrlo često | pojačano suzenje | 22,2 | - |
| Često | krvarenje u oku3 zamagljeni vid konjunktivalno krvarenjefotofobija | 1,12,92,41,6 | ---- |
| Poremećaji uha i labirinta | |||
| Često | vrtoglavica | 2,4 | - |
| Srčani poremećaji | |||
| Manje često | perikardijalni izljev | 0,9 | 0,2 |
| Krvožilni poremećaji | |||
| Često | hipertenzija | 3,3 | 1,1 |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |||
| Često | pleuralni izljev dispneja kongestija nosakašalj | 6,06,01,52,2 | 0,90,7-- |
| Poremećaji probavnog sustava | |||
| Vrlo često | bol u abdomenu povraćanje proljev mučnina suhoćagastroezofagealna refluksna bolest | 10.924,226,445,110,912,9 | 1,10,72,71,50,20,5 |
| Često | gastrointestinalno krvarenje4 asciteskonstipacija disfagija stomatitis flatulencijahipersekrecija sline | 2,27,55,82,42,41,61,5 | 1,61.3-0,4--- |
| Poremećaji jetre i žuči | |||
| Vrlo često | hiperbilirubinemija | 27,5 | 5,8 |
| Manje često | krvarenje u jetri | 0,2 | 0,2 |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||
| Vrlo često | promjene boje kose osip | 15,312,7 | 0,21,6 |
| Često | sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije reakcije fotoosjetljivostihipopigmentacija kože pruritusalopecija | 1,31,11,12,99,6 | ----- |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |||
| Često | mialgija artralgija bol u leđimaspazam mišića | 2,01,81,11,6 | ---- |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |||
| Često | akutno oštećenje funkcije bubrega povišene vrijednosti kreatinina u krvi | 2,04,4 | 0,9- |
| Klasifikacija organskih sustava /kategorija učestalosti | Nuspojave | Svi stupnjevi% | 3. stupanj ili viši% |
| hematurija | 1,1 | - | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |||
| Vrlo često | edem5 umor | 70,239,6 | 4,75,3 |
| Često | astenija pireksija malaksalostosjećaj hladnoće | 7.81,82,53,8 | 1,60,20,2- |
| Pretrage | |||
| Vrlo često | povišene vrijednosti transaminaza | 12,4 | 0,9 |
| Često | produljen QT interval na elektrokardiogramu povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi smanjena tjelesna težinapovećana tjelesna težinasmanjenje laktat dehidrogenaze u krvi | 2,03,37,54,71,3 | 0,20,40,2-- |
1 Intrakranijalno krvarenje (uključujući cerebralno krvarenje, intrakranijalno krvarenje, subduralni hematom, cerebralni hematom)
2 Mentalno oštećenje (uključujući poremećaj pažnje, mentalno oštećenje, promjene mentalnog statusa, demenciju)
3 Krvarenje oka (uključujući krvarenje očne spojnice, krvarenje bjeloočnice, krvarenje oka, krvarenje mrežnice, krvarenje u staklastom tijelu)
4 Gastrointestinalno krvarenje, uključujući krvarenje želuca, gastrointestinalno krvarenje, krvarenje gornjeg GI trakta, rektalno krvarenje, melenu)
5 Edem (uključujući periorbitalni edem, periferni edem, edem lica, edem vjeđa, zadržavanje tekućine, generalizirani edem, orbitalni edem, edem oka, edem, periferno oticanje, oticanje lica, oticanje oka, konjuktivalni edem, laringealni edem, lokalizirani edem, oticanje usnica)
-: nema prijavljenih nuspojava 3. stupnja ili višeg
Uznapredovala sistemska mastocitoza (AdvSM)
Tablica 4. Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s uznapredovalom sistemskom mastocitozom liječenih avapritinibom u početnoj dozi od 200 mg
| Klasifikacija organskih sustava / kategorijaučestalosti | Nuspojave | Svi stupnjevi% | 3. stupanj ili viši% |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |||
| Vrlo često | trombocitopenija* | 46,8 | 23,0 |
| anemija* | 23,0 | 11,9 | |
| neutropenija* | 21,4 | 19,0 | |
| Često | leukopenija* | 8,7 | 2,4 |
| Psihijatrijski poremećaji | |||
| Često | konfuzno stanje | 1,6 | - |
| Poremećaji živčanog sustava | |||
| Vrlo često | poremećaj okusa* | 15,9 | 0,8 |
| kognitivni poremećaj | 11,9 | 1,6 | |
| Često | glavobolja | 7,9 | - |
| oštećenje pamćenja* | 5,6 | - | |
| omaglica | 5,6 | - | |
| periferna neuropatija1 | 4,8 | - | |
| Klasifikacija organskih sustava /kategorija učestalosti | Nuspojave | Svi stupnjevi% | 3. stupanj ili viši% |
| intrakranijalno krvarenje2 | 2,4 | 0,8 | |
| Poremećaji oka | |||
| Često | pojačano suzenje | 6,3 | - |
| Srčani poremećaji | |||
| Manje često | perikardijalni izljev | 0,8 | - |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |||
| Često | epistaksa | 5,6 | - |
| pleuralni izljev | 2,4 | - | |
| Poremećaji probavnog sustava | |||
| Vrlo često | proljev | 14,3 | 1,6 |
| mučnina | 12,7 | - | |
| Često | povraćanje* | 8,7 | 0,8 |
| gastroezofagealna refluksna bolest* | 4,8 | - | |
| ascites* | 4,0 | 0,8 | |
| suhoća* | 4,0 | - | |
| konstipacija | 3,2 | - | |
| bol u abdomenu* | 3,2 | - | |
| gastrointestinalno krvarenje3 | 2,4 | 1,6 | |
| Poremećaji jetre i žuči | |||
| Često | hiperbilirubinemija* | 7,9 | 0,8 |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||
| Vrlo često | promjene boje kose | 15,1 | - |
| Često | osip* | 7,9 | 0,8 |
| alopecija | 7,1 | - | |
| Manje često | reakcije fotoosjetljivosti | 0,8 | - |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |||
| Manje često | akutno oštećenje funkcije bubrega* | 0,8 | - |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |||
| Često | Artralgija | 4,8 | 0,8 |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |||
| Vrlo često | edem4 | 69,8 | 4,8 |
| umor* | 18,3 | 2,4 | |
| Često | Bol | 3,2 | - |
| Pretrage | |||
| Često | povećana tjelesna težina | 6,3 | - |
| povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi | 4,8 | 1,6 | |
| povišene vrijednosti transaminaza* | 4,8 | - | |
| produljen QT interval na elektrokardiogramu | 1,6 | 0,8 | |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | |||
| Često | Ozljede | 3,2 | - |
1 Periferna neuropatija (uključujući paresteziju, perifernu neuropatiju, hipoesteziju)
2 Intrakranijalno krvarenje (uključujući intrakranijalno krvarenje, subduralni hematom)
3 Gastrointestinalno krvarenje (uključujući krvarenje želuca, gastrointestinalno krvarenje, melenu)
4 Edem (uključujući periorbitalni edem, periferni edem, edem lica, edem vjeđa, zadržavanje tekućine, generalizirani edem, edem, periferno oticanje, oticanje lica, oticanje oka, konjuktivalni edem, laringealni edem, lokalizirani edem)
* Sadrži skupne pojmove koji predstavljaju slične medicinske koncepte.
-: nema prijavljenih nuspojava
Indolentna sistemska mastocitoza
Tablica 5. Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s indolentnom sistemskom mastocitozom
| Klasifikacija organskih sustava/ kategorija učestalosti | Nuspojave | Avapritinib(25 mg jedanput na dan)+ najbolja potporna skrbSvi stupnjevi % | ≥ 3. stupnja% |
| Psihijatrijski poremećaji | |||
| Često | nesanica | 5,7 | - |
| Krvožilni poremećaji | |||
| Često | navale crvenila | 9,2 | 1,4 |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||
| Često | reakcija fotoosjetljivosti | 2,8 | - |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |||
| Vrlo često | periferni edem1 | 12,1 | - |
| Često | edem lica | 7,1 | - |
| Pretrage | |||
| Često | povišena vrijednost alkalne fosfataze u krvi | 6,4 | 0,7 |
1Periferni edem (uključujući periferni edem i periferno oticanje)
-: nisu zabilježene nuspojave Opis odabranih nuspojava
Intrakranijalno krvarenje
Neoperabilni ili metastatski GIST
Intrakranijalno krvarenje pojavilo se u 10 (1,7 %) od 585 bolesnika s GIST-om (sve doze) i u
9 (1,6 %) od 550 bolesnika s GIST-om koji su primali avapritinib u početnoj dozi od 300 mg ili 400 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.4).
Događaji intrakranijalnog krvarenja (svih stupnjeva) pojavili su se u rasponu od 8 tjedana do 84 tjedna nakon početka liječenja avapritinibom, pri čemu je medijan vremena do nastupa događaja iznosio
22 tjedna. Medijan vremena do poboljšanja i povlačenja iznosio je 25 tjedana za intrakranijalno krvarenje 2. stupnja ili višeg.
Uznapredovala sistemska mastocitoza (AdvSM)
Intrakranijalno krvarenje pojavilo se u ukupno (bez obzira na uzročnost) 4 (3,2 %) od 126 bolesnika s AdvSM-om koji su primali avapritinib u početnoj dozi od 200 mg jedanput na dan, bez obzira na broj trombocita prije početka liječenja. U 3 od ova 4 bolesnika, događaj je procijenjen kao povezan s avapritinibom (2,4 %). Rizik od intrakranijalnih hemoragijskih događaja veći je u bolesnika s brojem trombocita < 50 × 109/l. Intrakranijalno krvarenje pojavilo se u ukupno (bez obzira na uzročnost)
3 (2,5 %) od 121 bolesnika s AdvSM-om koji su primali početnu dozu od 200 mg jedanput na dan, i imali broj trombocita ≥50 × 109/l prije početka liječenja (vidjeti dio 4.4). U 2 od ova 3 bolesnika, događaj je procijenjen kao povezan s avapritinibom (1,7 %). Od 126 bolesnika liječenih preporučenom početnom dozom od 200 mg jedanput na dan, 5 je imalo broj trombocita < 50 × 109/l prije početka liječenja, od kojih je jedan bolesnik doživio intrakranijalno krvarenje.
Događaji intrakranijalnog krvarenja (svi stupnjevi) pojavili su se u rasponu od 12,0 tjedana do
15,0 tjedana nakon početka primjene avapritiniba, s medijanom vremena do početka od 12,1 tjedan.
U kliničkim ispitivanjima s avapritinibom, učestalost intrakranijalnog krvarenja bila je veća u bolesnika koji su primili početnu dozu od ≥ 300 mg jedanput na dan, u usporedbi s bolesnicima koji su primili preporučenu početnu dozu od 200 mg jedanput na dan. Od 50 bolesnika koji su primili početnu
dozu od ≥ 300 mg jedanput na dan, osam (16,0 %) doživjelo je (bez obzira na uzročnost) intrakranijalni hemoragijski događaj bez obzira na broj trombocita prije početka liječenja. U 6 od ovih 8 bolesnika, događaj je procijenjen kao povezan s avapritinibom (12,0 %). Od ovih 50 bolesnika,
7 je imalo broj trombocita < 50 × 109/l prije početka liječenja, od kojih su četiri bolesnika doživjela intrakranijalno krvarenje, a za 3 od tih 4 slučajeva procijenjeno je da su povezani s avapritinibom. Četiri od 43 bolesnika s brojem trombocita ≥ 50 × 109/l prije početka liječenja doživjelo je intrakranijalno krvarenje, koje je procijenjeno kao povezano s avapritinibom u 3 od 4 slučaja.
Smrtonosni događaji intrakranijalnog krvarenja pojavili su se u manje od 1 % bolesnika s AdvSM-om (sve doze).
Maksimalna doza za bolesnike s AdvSM-om ne smije prelaziti 200 mg jedanput na dan.
Indolentna sistemska mastocitoza
U 141 bolesnika s ISM-om koji je primao 25 mg avapritiniba tijekom 24-tjednog trajanja dijela 2 ispitivanja PIONEER nisu zabilježena intrakranijalna krvarenja.
Kognitivni učinci
U bolesnika koji primaju avapritinib može se pojaviti širok spektar kognitivnih učinaka koji su uglavnom reverzibilni (uz intervenciju). Kognitivni učinci kontrolirani su privremenim prekidom uzimanja lijeka i/ili smanjenjem doze, a u 2,7 % slučajeva doveli su u bolesnika s GIST-im i AdvSM-om do trajnog prestanka liječenja avapritinibom.
Neoperabilni ili metastatski GIST
Kognitivni učinci pojavili su se u 194 (33 %) od 585 bolesnika s GIST-om (sve doze) i u 182 (33 %) od 550 bolesnika s GIST-om koji su primali avapritinib u početnim dozama od 300 ili 400 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.4). U bolesnika koji su imali događaj (bilo kojeg stupnja), medijan vremena do nastupa događaja iznosio je 8 tjedana.
Većina kognitivnih učinaka bila je 1. stupnja, a 2. ili viši stupanj pojavio se u 11 % od 550 bolesnika. Među bolesnicima koji su imali kognitivni učinak 2. ili višeg stupnja (što je utjecalo na aktivnosti svakodnevnog života) medijan vremena do poboljšanja iznosio je 15 tjedana.
Oštećenje pamćenja pojavilo se u 20 % bolesnika, < 1 % ovih događaja bili su 3. stupnja. Kognitivni poremećaj pojavio u 12 % bolesnika ; < 1 % ovih događaja bili su 3. stupnja. Konfuzno stanje pojavilo se u 5 % bolesnika ; < 1 % ovih događaja bili su 3. stupnja. Encefalopatija se pojavila u
< 1 % bolesnika ; < 1 % ovih događaja bili su 3. stupnja. Ozbiljne nuspojave kognitivnih učinaka prijavljene su za 9 od 585 (1,5 %) bolesnika s GIST-om (sve doze), od kojih je 7 od
550 (1,3 %) bolesnika opaženo u skupini s GIST-om koja je primala početnu dozu od 300 ili 400 mg jedanput na dan.
Ukupno je 1,3 % bolesnika zahtijevalo trajni prekid primjene avapritiniba zbog kognitivnog učinka.
Kognitivni učinci pojavili su se u 37 % bolesnika u dobi od ≥ 65 godina, koji su primali početnu dozu od 300 ili 400 mg jedanput na dan.
Uznapredovala sistemska mastocitoza (AdvSM)
Kognitivni učinci pojavili su se u 51 (26 %) od 193 bolesnika s AdvSM-om (sve doze) i u 23 (18 %) od 126 bolesnika s AdvSM-om koji su primali avapritinib u početnoj dozi od 200 mg (vidjeti dio 4.4). U bolesnika s AdvSM-om liječenim početnom dozom od 200 mg koji su imali događaj (bilo kojeg stupnja), medijan vremena do nastupa događaja iznosio je 12 tjedana (raspon: 0,1 tjedan do
108,1 tjedan).
Većina kognitivnih učinaka bila je 1. stupnja, a 2. ili viši stupanj pojavio se u 7 % od 126 bolesnika liječenih početnom dozom od 200 mg. Među bolesnicima koji su imali kognitivni učinak 2. ili višeg
stupnja (što je utjecalo na aktivnosti svakodnevnog života) medijan vremena do poboljšanja iznosio je 6 tjedana.
Za bolesnike s AdvSM-om liječenim početnom dozom od 200 mg, kognitivni poremećaj pojavio se u 12 % bolesnika, oštećenje pamćenja pojavilo se u 6 % bolesnika, a konfuzno stanje pojavilo se u
2 % bolesnika. Nijedan od ovih događaja nije bio 4. stupnja.
Ozbiljne nuspojave kognitivnih učinaka prijavljene su za 1 od 193 (< 1 %) bolesnika s AdvSM-om (sve doze), niti jedna nije uočena u skupini s AdvSM-om koja je primala početnu dozu od 200 mg jedanput na dan.
Sveukupno je 1,6 % bolesnika s AdvSM-om (sve doze) zahtijevalo trajni prekid primjene avapritiniba zbog kognitivne nuspojave, 8 % zahtijevalo je privremeni prekid uzimanja lijeka, a 9 % zahtijevalo je smanjenje doze.
Kognitivni učinci pojavili su se u 20 % bolesnika u dobi od ≥ 65 godina koji su primali početnu dozu od 200 mg jedanput na dan.
Indolentna sistemska mastocitoza
U dijelu 2 ispitivanja PIONEER, kognitivni učinci zabilježeni su u 2,8 % bolesnika s ISM-om koji su primali 25 mg avapritiniba (vidjeti dio 4.4); svi kognitivni učinci bili su 1. ili 2. stupnja. Ukupno gledano, od bolesnika koji su u dijelu 2 ispitivanja PIONEER primali avapritinib, ni u jednog nije bilo potrebno trajno obustaviti liječenje zbog kognitivnih učinaka.
Anafilaktične nuspojave
Indolentna sistemska mastocitoza
Anafilaksija je česta klinička manifestacija ISM-a. Bolesnici koji su u dijelu 2 ispitivanja PIONEER primali 25 mg avapritiniba imali su manji broj epizoda anafilaksije tijekom vremena (5 % tijekom
~8-tjednog razdoblja probira naspram 1 % tijekom dijela 2).
Starije osobe
Neoperabilni ili metastatski GIST
U ispitivanjima NAVIGATOR i VOYAGER (N = 550) (vidjeti dio 5.1), 39 % bolesnika bilo je u dobi od 65 i više godina, a 9 % u dobi od 75 i više godina. U usporedbi s mlađim bolesnicima (< 65), više bolesnika u dobi od ≥ 65 godina prijavili su nuspojave koje su dovele do smanjenja doze
(55 % naspram 45 %) i prekida uzimanja lijeka (18 % naspram 4 %). Sve vrste prijavljenih nuspojava bile su slične bez obzira na dob. Stariji bolesnici prijavili su više nuspojava 3. stupnja ili višeg u usporedbi s mlađim bolesnicima (63 % naspram 50 %).
Uznapredovala sistemska mastocitoza (AdvSM)
U bolesnika liječenih s 200 mg u ispitivanjima EXPLORER i PATHFINDER (N = 126) (vidjeti dio 5.1), 63 % bolesnika bilo je u dobi od 65 i više godina, a 21 % u dobi od 75 i više godina. U usporedbi s mlađim bolesnicima (< 65), više bolesnika u dobi od ≥ 65 godina prijavilo je nuspojave
koje su dovele do smanjenja doze (62 % naspram 73 %). Sličan udio bolesnika prijavio je nuspojave koje su dovele do prekida uzimanja lijeka (9 % prema 6 %). Sve vrste prijavljenih nuspojava bile su slične bez obzira na dob. Stariji bolesnici prijavili su više nuspojava 3. stupnja ili višeg (63,3 %) u usporedbi s mlađim bolesnicima (53,2 %).
Indolentna sistemska mastocitoza
U dijelu 2 ispitivanja PIONEER (N = 141) (vidjeti dio 5.1), 9 (6 %) bolesnika bilo je u dobi od 65 ili više godina, a 1 (< 1 %) bolesnik bio je u dobi od 75 ili više godina. U ispitivanje nije bio uključen nijedan bolesnik stariji od 84 godine. Ukupno gledano, između bolesnika u dobi ≥ 65 godina i onih
< 65 godina nisu opažene značajne razlike u sigurnosti primjene.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Ograničeno je iskustvo sa slučajevima predoziranja zabilježenima u kliničkim ispitivanjima s avapritinibom. Maksimalna klinički ispitana doza avapritiniba iznosi 600 mg peroralno jedanput na dan. Nuspojave opažene pri ovoj dozi bile su u skladu sa sigurnosnim profilom pri dozi od 300 mg ili 400 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.8).
Zbrinjavanje
Nema poznatog antidota za predoziranje avapritinibom. U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je prekinuti liječenje avapritinibom i uvesti potpornu skrb. S obzirom na veliki volumen distribucije avapritiniba i njegovo opsežno vezivanje za proteine, malo je vjerojatno da će dijaliza u značajnoj mjeri ukloniti avapritinib.
Farmakološka svojstva - AYVAKYT 50 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitor protein kinaze, ATK oznaka: L01EX18. Mehanizam djelovanja
Avapritinib je inhibitor kinaze tipa 1 koji je pokazao biokemijsku in vitro aktivnost kod
D842V PDGFRA mutacija i D816V KIT mutacija povezanih s rezistencijom na imatinib, sunitinib i regorafenib, s IC50 (koncentracija pri kojoj se postiže 50 % maksimalne inhibicije) od 0,24 nM odnosno 0,27 nM i većom potentnošću protiv klinički značajnih mutacija na eksonu 11 KIT,
eksonu 11/17 KIT i eksonu 17 KIT nego protiv „divljeg tipa“ enzima KIT.
U staničnim testovima, avapritinib je inhibirao autofosforilaciju KIT D816V i PDGFRA D842V s IC50 od 4 nM odnosno 30 nM. U staničnim testovima, avapritinib je inhibirao proliferaciju u KIT mutantnim staničnim linijama, uključujući staničnu liniju mišjeg mastocitoma i staničnu liniju leukemije ljudskih mastocita. Avapritinib je također pokazao aktivnost inhibicije rasta u modelu ksenografta mišjeg mastocitoma s mutacijom na eksonu 17 KIT.
Farmakodinamički učinci
Mogućnost produljenja QT intervala
Sposobnost avapritiniba da produlji QT interval procijenjena je u 27 bolesnika koji su primali avapritinib u dozama od 300/400 mg (1,33 puta većim od doze od 300 mg preporučene za bolesnike s GIST-om, 12 ‒ 16 puta većim od doze od 25 mg preporučene za bolesnike s ISM-om) jedanput na dan u otvorenom ispitivanju s jednom skupinom u bolesnika s GIST-om. Procijenjena srednja vrijednost promjene QTcF-a u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 6,55 ms (interval pouzdanosti [CI] od
90 %: od 1,80 do 11,29) pri opaženoj geometrijskoj sredini vrijednosti Cmax od 899 ng/ml u stanju dinamičke ravnoteže (12,8 puta većoj od geometrijske sredine vrijednosti Cmax avapritiniba u stanju dinamičke ravnoteže za dozu od 25 mg jedanput na dan u bolesnika s ISM-om). Nije opažen učinak na srčanu frekvenciju ili srčanu provodljivost (PR, QRS i RR intervale).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Klinička ispitivanja neoperabilnog ili metastatskog GIST-a
Djelotvornost i sigurnost avapritiniba procijenjena je u multicentričnom, otvorenom kliničkom ispitivanju s jednom skupinom (BLU-285-1101, NAVIGATOR). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici s potvrđenom dijagnozom GIST-a i funkcionalnim stanjem (engl. performance status, PS) prema kriterijima Istočne kooperativne onkološke skupine (engl. Eastern Clinical Oncology Group, ECOG) od 0 do 2 (58% odnosno 3% bolesnika imali su status ECOG 1 odnosno 2). Ukupno je
217 bolesnika primalo početnu dozu od ili 300 mg ili 400 mg jedanput dnevno.
Djelotvornost je procijenjena na temelju ukupne stope odgovora (engl. overall response rate, ORR) prema Kriterijima procjene odgovora u solidnim tumorima (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST) v1.1 modificiranim za bolesnike s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om (mRECIST v1.1) i trajanja odgovora (engl. duration of response, DOR), kako je procijenjeno zaslijepljenim neovisnim središnjim pregledom (engl. Blinded Independent Central Review, BICR).
Uz to, ukupno 239 bolesnika primalo je liječenje avapritinibom u odgovarajućoj početnoj dozi u otvorenom, randomiziranom ispitivanju faze 3 (BLU-285-1303; VOYAGER) koje je u tijeku, u kojem je PFS primarna mjera ishoda. Devedeset i šest dodatnih bolesnika primalo je avapritinib u ovom ispitivanju nakon napredovanja bolesti na kontrolnom liječenju regorafenibom (engl. crossover).
Prema posljednjem završnom datumu prikupljanja podatka (engl. cut-off date), od 9. ožujka 2020., medijan trajanja liječenja bio je 8,9 mjeseci u bolesnika s GIST-om uključenih u ovo ispitivanje, koji su imali D842V PDGFRA mutaciju, što daje neke preliminarne komparativne podatke o sigurnosti.
D842V mutacija PDGFRA
Ukupno 38 bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om koji su imali D842V PDGFRA mutaciju uključeno je i liječeno avapritinibom u početnoj dozi od 300 mg ili 400 mg jedanput na dan. U ispitivanju NAVIGATOR 71 % bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om koji su imali D842V PDGFRA mutaciju, imalo je smanjenja doze na 200 mg ili 100 mg jedanput na dan tijekom terapije. Medijan vremena do smanjenja doze iznosio je 12 tjedana. Bolesnici s GIST-om morali su imati neoperabilnu ili metastatsku bolest i imati dokumentiranu D842V PDGFRA mutaciju određenu lokalno dostupnim dijagnostičkim testom. Nakon 12 mjeseci 27 bolesnika još uvijek je primalo avapritinib, a 22 % je primalo 300 mg jedanput na dan, 37 % je primalo 200 mg jedanput na dan i
41 % je primalo 100 mg jedanput na dan.
Početni demografski podaci i karakteristike bolesti bili su srednja dob od 64 godina (raspon: od 29 do 90 godina), 66 % muškaraca, 66 % bijele rase, ECOG PS od 0-2 (61 % i 5 % bolesnika imalo je ECOG status 1 odnosno 2), 97 % je imalo metastatsku bolest, najveća ciljna lezija bila je > 5 cm za 58 %, 90 % je prethodno imalo kiruršku resekciju, a medijan broja prethodnih linija inhibitora
tirozin kinaze 1 (raspon: od 0 do 5).
Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja BLU-285-1101 (NAVIGATOR) za bolesnike s GIST-om koji su imali D842V PDGFRA mutaciju sažeti su u tablici 6. Podaci predstavljaju medijan trajanja praćenja od 26 mjeseci u svih bolesnika s D842V PDGFRA mutacijama koji su bili živi, medijan ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) nije dostignut uz 74 % živih bolesnika. Medijan preživljenja bez progresije bolesti iznosio je 24 mjeseca. Radiografska smanjenja tumora opažena su u
98 % bolesnika.
Tablica 6. Rezultati djelotvornosti za D842V mutaciju PDGFRA u bolesnika s GIST-om (ispitivanje NAVIGATOR)
| Parametar djelotvornosti | N = 38 |
| mRECIST 1.1 ORR1, (%) (95 % CI) CRPR | 95 (82,3; 99,4)1382 |
| DOR (mjeseci), medijan (CI) | 22,1 (14,1; NE) |
Kratice: CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; DOR = trajanje odgovora;
mRECIST 1.1 = Kriteriji za procjenu odgovora u solidnim tumorima v1.1 modificirani za bolesnike s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om; N = broj bolesnika; NE = ne može se procijeniti;
ORR = ukupna stopa odgovora; PR = djelomičan odgovor
1 ORR se definira kao bolesnici koji su postigli CR ili PR (CR + PR)
U bolesnika s GIST-om s D842V PDGFRA mutacijom, liječenim početnim dozama od 300 ili 400 mg jedanput na dan ORR na temelju centralnog radiološkog pregleda prema kriterijima RECIST v1.1 bila je 95 %.
Prema preliminarnim rezultatima trenutnog ispitivanja faze 3 BLU-285-1303 (VOYAGER) u podskupini od 13 bolesnika s mutacijama PDGFRA D842V, djelomičan odgovor prijavljen je u 3 od 7 bolesnika u skupini avapritiniba (43 % ORR) i u nijednog od 6 bolesnika u skupini s regorafenibom (0 % ORR). Medijan PFS-a nije bilo moguće procijeniti u bolesnika s D842V PDGFRA mutacijama,
randomiziranih na avapritinib (95 % CI: 9,7; NE) u usporedbi s 4,5 mjeseci u bolesnika koji su primali regorafenib (95 % CI: 1,7; NE).
Klinička ispitivanja uznapredovale sistemske mastocitoze (AdvSM)
Djelotvornost i sigurnost avapritiniba procijenjene su u multicentričnom, otvorenom kliničkom ispitivanju faze 2 s jednom skupinom, BLU-285-2202 (PATHFINDER). Bolesnici koji ispunjavaju uvjete morali su imati ECOG PS od 0 do 3. Bolesnici s visokim i vrlo visokim rizikom od AHN-a kao što su AML ili visokorizični MDS te malignim tumorima pozitivnim na kromosom Philadelphia bili su isključeni. Lijekovi za palijativnu i potpornu njegu bili su dopušteni. Populacija u kojoj se mogao procijeniti odgovor prema modificiranim kriterijima IWG-MRT-ECNM prema procjeni središnjeg odbora uključuje bolesnike s dijagnozom AdvSM, koji su primili najmanje 1 dozu avapritiniba, imali su najmanje 2 procjene koštane srži nakon početne vrijednosti i sudjelovali su u ispitivanju najmanje 24 tjedna ili su obavili posjet za završetak ispitivanja. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je ORR prema modificiranim kriterijima IWG-MRT-ECNM prema odluci središnjeg odbora.
Od 107 bolesnika uključenih u ispitivanje, 67 bolesnika je primilo barem jednu prethodnu sistemsku terapiju i liječeno je početnom dozom od 200 mg peroralno jedanput na dan.
Procjena primarne mjere ishoda djelotvornosti temeljila se na ukupno 47 bolesnika s AdvSM-om, procjenjivih prema modificiranim kriterijima odgovora IWG-MRT-ECNM, uključenih u ispitivanje, koji su primili barem jednu prethodnu sistemsku terapiju i početnu dozu od 200 mg avapritiniba jedanput na dan sa 78,7 % bolesnika koji su prethodno primili midostaurin, 17,0 % koji su prethodno primali kladribin, 14,9% koji su prethodno primali interferona alfa, 10,6% koji su prethodno primali hidroksikarbamid i 6,4% koji su prethodno primali azacitidin. Trideset sedam (79 %) od 47 bolesnika s AdvSM-om koji su primili barem jednu prethodnu sistemsku terapiju i početnu dozu od 200 mg avapritiniba imalo je jedno ili više smanjenja doze tijekom liječenja s medijanom vremena do smanjenja doze od 6 tjedana. Karakteristike ispitivane populacije bile su: medijan dobi od 69 godina (raspon: 31 do 86 godina), 70 % muškaraca, 92 % bijele rase, ECOG PS od 0 – 3 (66 % i
34 % bolesnika imalo je ECOG PS od 0 – 1 odnosno 2 – 3), a 89 % je imalo detektabilnu KIT D816V mutaciju. Prije početka liječenja avapritinibom, medijan za mastocitni infiltrat koštane srži bio je
70 %, medijan razine triptaze u serumu bio je 325 ng/ml, a medijan za frakciju KIT D816V mutantnog alela (MAF) bio je 26,2 %.
Rezultati djelotvornosti u bolesnika s AdvSM-om uključenih u ispitivanje, koji su primili barem jednu prethodnu sistemsku terapiju i početnu dozu od 200 mg avapritiniba jedanput na dan, s medijanom trajanja praćenja od 12 mjeseci, sažeti su u tablici 7.
Tablica 7. Rezultati djelotvornosti u bolesnika s uznapredovalom sistemskom mastocitozom koji su primili najmanje jednu prethodnu sistemsku terapiju u ispitivanju PATHFINDER
| Parametar djelotvornosti | Ukupno | ASM | SM-AHN | MCL |
| ORR1 prema modificiranom IWG-MRT-ECNM, n (%)(95 % interval pouzdanosti)Odgovor prema modificiranoj IWG-MRT-ECNM kategoriji, n (%)CRCRh PR CI | N = 4728 (60)(44,3; 73,6)1 (2)4 (9)19 (40)4 (9) | N = 85 (63)(24,5; 91,5)02 (25)3 (38)0 | N = 2919 (66)(45,7; 82,1)1 (3)2 (7)13 (45)3 (10) | N = 104 (40)(12,2; 73,8)003 (30)1 (10) |
| DOR2 (mjeseci), medijan (95 % interval pouzdanosti) | N = 28 NR(NE, NE) | N = 5 NR(NE, NE) | N = 19 NR(NE, NE) | N = 4 NR(NE, NE) |
| DOR stopa pri 12 mjeseci,% | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| DOR stopa pri 24 mjeseca,% | 85,6 | NE | 83,3 | NE |
| Vrijeme do odgovora (mjeseci), medijan (min, maks) | N = 281,9(0,5; 12,2) | N = 52,3(1,8; 5,5) | N = 191,9(0,5; 5,5) | N = 43,6(1,7; 12,2) |
| Vrijeme do CR/CRh (mjeseci), medijan (min, maks) | N = 53,7(1,8; 14,8) | N = 22,8(1,8; 3,7) | N = 35,6(1,8; 14,8) | N = 0 NE |
Kratice: CI = klinički napredak; CR = potpuna remisija; CRh = potpuna remisija s parcijalnim oporavkom periferne krvne slike; DOR = trajanje odgovora; NE = ne može se procijeniti;
NR = ne može se dosegnuti; ORR = ukupna stopa odgovora; PR = djelomična remisija
1 ORR prema modificiranim kriterijima IWG-MRT-ECNM se definira kao bolesnici koji su postigli CR, CRh, PR ili CI (CR + CRh, PR + CI)
2 Procijenjeno iz Kaplan-Meierove analize
Među bolesnicima koji su liječeni avapritinibom u početnoj dozi od 200 mg jedanput na dan nakon najmanje jedne prethodne sistemske terapije, 83,1 % bolesnika imalo je smanjenje mastocita koštane srži ≥ 50 %, a 58,5 % bolesnika imalo je potpunu eliminaciju nakupina mastocita koštane srži;
88,1 % bolesnika imalo je ≥ 50 % smanjenje serumske triptaze pri čemu je 49,3 % imalo smanjenje
serumske triptaze < 20 ng/ml; 68,7 % bolesnika imalo je ≥ 50 % smanjenje KIT D816V MAF-a u krvi, a 60,0 % bolesnika imalo je smanjenje volumena slezene ≥ 35 % u odnosu na početnu vrijednost.
U potpornom multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 1 s jednom skupinom, BLU-285-2101 (EXPLORER), ORR prema kriterijima mIWG-MRT-ECNM bio je 73 % (95 % interval pouzdanosti: 39,0; 94,0) za 11 bolesnika s AdvSM-om koji su primili barem jednu prethodnu sistemsku terapiju i početnu dozu od 200 mg avapritiniba jedanput na dan.
Klinička ispitivanja indolentne sistemske mastocitoze
Djelotvornost i sigurnost avapritiniba procijenjene su u ispitivanju BLU-285-2203 (PIONEER), randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom 3-dijelnom ispitivanju provedenom u odraslih bolesnika s ISM-om u kojih umjereni do teški simptomi nisu odgovarajuće kontrolirani najboljom potpornom skrbi. U dijelu 2 ispitivanja (glavni dio), bolesnici su bili randomizirani u skupinu koja je primala avapritinib u preporučenoj dozi od 25 mg peroralno jedanput na dan uz najbolju potpornu skrb (141 bolesnik) ili u skupinu koja je primala placebo uz najbolju potpornu skrb (71 bolesnik). Randomizirani dio ispitivanja činilo je razdoblje od 24 tjedna. Dio 3 ispitivanja
BLU-285-2203 još traje.
Primarna mjera ishoda u dijelu 2 bila je srednja vrijednost promjene u ukupnom rezultatu izmjerenih simptoma (engl. total symptom score, TSS) od početne vrijednosti do 24. tjedna, u upitniku za procjenu simptoma ISM-a (engl. ISM Symptom Assessment Form, ISM-SAF). ISM-SAF je alat za samooprocjenu bolesnika, a čini ga upitnik od 12 čestica razvijen upravo za procjenu simptoma u bolesnika s ISM-om. Rezultati za ocjenu težine 11 simptoma ISM-a (bol u kostima, bol u abdomenu, mučnina, mrlje na koži, svrbež, navale crvenila, umor, omaglica, mentalna magla, glavobolja, proljev; 0 = nema simptoma; 10 = najgori zamislivi) prema procjeni bolesnika zbrojeni su da bi se izračunao ukupni rezultat (raspon od 0 do 110), pri čemu veći rezultat znači veće opterećenje simptomima. Na temelju 12. pitanja upitnika određivao se broj epizoda proljeva.
Za potrebe ispitivanja, uključeni bolesnici morali su na probiru imati ukupni rezultat mjerenja simptoma (TSS) 28 ili veći. Uvjet je bio da se u bolesnika nije uspjela postići odgovarajuća kontrola simptoma za 1 ili više simptoma prisutnih na početku ispitivanja uz najmanje 2 simptomatske terapije, uključujući između ostalog primjenu H1 antihistaminika, H2 antihistaminika, inhibitora protonske pumpe, inhibitora leukotriena, natrijeva kromoglikata, kortikosteroida ili omalizumaba.
Dodatne ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost prema samoprocjeni bolesnika bile su udio bolesnika u kojih se uz liječenje avapritinibom do 24. tjedna postiglo ≥ 50 % i ≥ 30 % smanjenje u ukupnom rezultatu izmjerenih simptoma (TSS) u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi s placebom. Kao ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost zabilježena su i objektivna mjerenja opterećenja mastocitima i uključivale su udio bolesnika u kojih se od početka do 24. tjedna postiglo smanjenje ≥ 50 % u vrijednostima triptaze u serumu, frakcije alela KIT D816V u perifernoj krvi i mastocita u koštanoj srži.
Značajke populacije u ispitivanju bile su sljedeće: medijan dobi bio je 51 godina (raspon: od 18 do 79 godina), 73 % bile su žene, 80 % bijelci, a u 94 % bila je prisutna mutacija KIT D816V. Srednja vrijednost TSS-a na početku iznosila je 50,93 (raspon: od 12,1 do 104,4), medijan razine triptaze u serumu iznosio je 39,20 ng/ml (raspon: od 3,6 do 501,6 ng/ml), medijan frakcije alela KIT D816V na temelju kapljične digitalne lančane reakcije polimeraze (engl. digital-droplet PCR, ddPCR) iznosio je 0,32 % i medijan infiltracije koštane srži mastocitima iznosio je 7%.
Većina bolesnika (99,5 %) bila je na početku ispitivanja istodobno liječena najboljom potpornom skrbi (medijan od 3 terapije). Najčešće terapije bile su H1 antihistaminici (98,1 %), H2 antihistaminici
(66 %), inhibitori leukotriena (34,9 %) i natrijev kromoglikat (32,1 %).
Za liječenje avapritinibom dokazana su statistički značajna poboljšanja u primarnoj i svim ključnim sekundarnim mjerama ishoda za djelotvornost u usporedbi s placebom, kao što je sažeto prikazano u tablici 8.
Tablica 8. Smanjenje ukupnog rezultata za simptome dobivenog upitnikom ISM-SAF i vrijednosti opterećenja mastocitima u bolesnika s indolentnom sistemskom mastocitozom u ispitivanju PIONEER u 24. tjednu
| Parametar djelotvornosti | AYVAKYT (25 mgjedanput na dan) + BSCN = 141 | Placebo + BSCN = 71 | Jednostrana p-vrijednost |
| Ukupni rezultat za simptome prema upitniku ISM-SAF | |||
| Srednja vrijednost promjene TSS-a | |||
| Promjena u odnosu na početnu vrijednost (95 % CI) | -15,58(-18,61; -12,55) | -9,15(-13,12; -5,18) | 0,003 |
| Razlika u odnosu na | -6,43* | ||
| placebo (95 % CI) | (-10,90; -1,96) | ||
| % bolesnika koji su postigli ≥ 50 % smanjenja TSS-a (95 % CI) | 25(17,9; 32,8) | 10(4,1; 19,3) | 0,005 |
| % bolesnika koji su postigli ≥ 30% smanjenja TSS-a (95 % CI) | 45(37,0; 54,0) | 30(19,3; 41,6) | 0,009 |
| Mjere opterećenja mastocitima | |||
| % bolesnika sa | N = 141 | N = 71 | |
| smanjenjem triptaze u serumu ≥ 50 % (95 % CI) | 54(45,3; 62,3) | 0(0,0; 5,1) | < 0,0001 |
| % bolesnika sa | N = 118 | N = 63 | |
| smanjenjem frakcije alela KIT D816V u perifernoj krvi ≥ 50 % ili se nije moglo otkriti (95 % CI) | 68(58,6; 76,1) | 6(1,8; 15,5) | < 0,0001 |
| % bolesnika sa | N = 106 | N = 57 | |
| smanjenjem mastocita u koštanoj srži ≥ 50 % ili | 53 | 23 | < 0,0001 |
| bez nakupina (95 % CI) | (42,9; 62,6) | (12,7; 35,8) | |
Kratice: BSC = najbolja potporna skrb (engl. best supportive care), CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval), ISM-SAF = upitnik za procjenu simptoma indolentne sistemske mastocitoze, TSS = ukupni rezultat za simptome
* Smanjenje TSS-a rezultat je srednje vrijednosti smanjenja svih individualnih simptoma obuhvaćenih upitnikom ISM-SAF.
Dugoročna djelotvornost avapritiniba procijenjena je u otvorenom nastavku ispitivanja PIONEER u bolesnika koji su primali avapritinib u dozi od 25 mg (dio 3). Ukupno 201 bolesnik prešao je iz dijela 2 u dio 3 ispitivanja PIONEER. Bolesnici koji su u dijelu 2 bili liječeni avapritinibom nastavili
su s vremenom pokazivati poboljšanja TSS-a do približno 48. tjedna liječenja (dio 3 C7D1), a srednja vrijednost promjene u odnosu na početni rezultat TSS-a iznosila je -18,05 bodova
(95 % CI -21,55; -14,56). Bolesnici koji su u dijelu 2 primali placebo, a u dijelu 3 avapritinib, imali su
dodatna znatna smanjenja u rezultatu TSS-a unutar prva 24 tjedna liječenja (dio 3 C7D1) uz ukupnu srednju vrijednost promjene u odnosu na početni rezultat TSS-a od -19,71 boda
(95 % CI -24,32; -15,11), što je uključivalo daljnje smanjenje od 10,78 bodova od početne vrijednosti u dijelu 3 neposredno prije prijelaza na avapritinib.
Starija populacija
Neoperabilni ili metastatski GIST
Četrdeset i dva posto bolesnika koji su primali AYVAKYT u početnoj dozi od 300 mg i 400 mg jedanput na dan u ispitivanju NAVIGATOR bilo je u dobi od 65 ili više godina. Nisu opažene sveukupne razlike u djelotvornosti u usporedbi s mlađim bolesnicima. Dostupni su samo ograničeni podaci o primjeni avapritiniba u bolesnika u dobi od 75 ili više godina (8 % (3 od 38)).
Uznapredovala sistemska mastocitoza
Od 47 bolesnika koji su primali AYVAKYT u početnoj dozi od 200 mg i koji su primili barem jednu prethodnu sistemsku terapiju u ispitivanju PATHFINDER, 64 % bilo je u dobi od 65 ili više godina, dok je 21% bilo u dobi od 75 i više godina. Sveukupno nisu uočene razlike u djelotvornosti između bolesnika u dobi od 65 ili više godina i onih mlađih od 65 godina.
Indolentna sistemska mastocitoza
Od 141 bolesnika s ISM-om koji je primao AYVAKYT u dijelu 2 (glavni dio) ispitivanja PIONEER, 9 (6 %) bolesnika bilo je u dobi od 65 ili više godina, dok je 1 (< 1 %) bolesnik bio u dobi od 75 i više godina. U ispitivanje nije bio uključen nijedan bolesnik stariji od 84 godine. Ukupno gledano, između bolesnika u dobi ≥ 65 godina i onih < 65 godina nisu opažene značajne razlike u djelotvornosti.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka AYVAKYT u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s recidivirajućim/refraktornim solidnim tumorom s mutacijama u genu KIT ili PDGFRA (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka AYVAKYT u svim podskupinama pedijatrijske populacije s mastocitozom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Nakon primjene avapritiniba jedanput na dan, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je za 15 dana.
Neoperabilni ili metastatski GIST (doza od 300 mg jedanput na dan)
Nakon jednokratne doze i ponovljenog doziranja avapritiniba, sistemska izloženost avapritinibu bila je proporcionalna dozi u rasponu doza od 30 do 400 mg jedanput na dan u bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim GIST-om. U stanju dinamičke ravnoteže geometrijska srednja vrijednost (CV %) maksimalne koncentracije (Cmax) i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC0-tau) avapritiniba u dozi od 300 mg jedanput na dan iznosile su 813 ng/ml (52 %) odnosno 15 400 h•ng/ml (48 %). Omjer geometrijske srednje vrijednosti akumulacije nakon ponovljenog doziranja iznosio je od 3,1 do 4,6.
Uznapredovala sistemska mastocitoza (200 mg jedanput na dan)
Cmax i AUC avapritiniba u stanju dinamičke ravnoteže povećali su se proporcionalno u rasponu doza od 30 mg do 400 mg jedanput na dan u bolesnika s AdvSM-om. U stanju dinamičke ravnoteže geometrijska srednja vrijednost (CV%) Cmax i AUC0-24 avapritiniba u dozi od 200 mg jedanput na dan
iznosile su 377 ng/ml (62 %) odnosno 6 600 h•ng/ml (54 %). Omjer geometrijske srednje vrijednosti akumulacije nakon ponovljenog doziranja (30-400 mg) iznosio je od 2,6 do 5,8.
Indolentna sistemska mastocitoza (doza od 25 mg jedanput na dan)
U bolesnika s ISM-om, vrijednosti Cmax i AUC avapritiniba proporcionalno su se povećale u rasponu doza od 25 mg do 100 mg jedanput na dan. U stanju dinamičke ravnoteže geometrijska sredina
(CV %) vrijednosti Cmax i AUC0-24 avapritiniba, primjenjivanog u dozi od 25 mg jedanput na dan, iznosila je 70,2 ng/ml (47,8 %) odnosno 1330 h•ng/ml (49,5 %). Omjer geometrijskih sredina akumulacije nakon ponovljenog doziranja iznosio je 3,59.
Apsorpcija
Nakon primjene jednokratnih peroralnih doza avapritiniba od 25 do 400 mg, medijan vremena do vršne koncentracije (Tmax) kretao se u rasponu od 2 do 4 sata nakon doze. Apsolutna bioraspoloživost nije utvrđena. Na temelju populacijske procjene srednja vrijednost oralne bioraspoloživosti avapritiniba u bolesnika s GIST-om i AdvSM-om niža je 16 % odnosno 47 % u usporedbi s onom u bolesnika s ISM-om.
Učinak hrane
Cmax i AUCinf avapritiniba bile su povećane za 59 % odnosno 29 % u zdravih ispitanika koji su primali avapritinib nakon obroka s visokim udjelom masti (približno 909 kalorija, 58 grama ugljikohidrata, 56 grama masti i 43 grama proteina) u usporedbi s Cmax i AUCinf nakon noćnog posta.
Distribucija
In vitro je 98,8 % avapritiniba vezano za proteine ljudske plazme, a vezanje ne ovisi o koncentraciji. Omjer distribucije između krvi i plazme je 0,95. Na temelju populacijske procjene prividni centralni volumen distribucije avapritiniba (Vc/F) iznosi 971 litru pri medijanu tjelesne mase bez masnog tkiva od 54 kg. Interindividualna varijabilnost vrijednosti Vc/F iznosi 50,1 %.
Biotransformacija
Ispitivanja in vitro pokazala su da je oksidativni metabolizam avapritiniba pretežno posredovan putem CYP3A4, CYP3A5 i u manjoj mjeri putem CYP2C9. Relativni doprinosi CYP2C9 i CYP3A in vitro metabolizmu avapritiniba bili su 15,1 % odnosno 84,9 %. Formiranje glukurunida M690 katalizira uglavnom UGT1A3.
Nakon jednokratne doze od približno 310 mg (~100 μCi) [14C]avapritiniba u zdravih ispitanika, oksidacija, glukuronidacija, oksidativna deaminacija i N-dealkilacija bili su primarni metabolički putevi. Nepromijenjeni avapritinib (49 %) i metaboliti, M690 (hidroksi glukuronid; 35 %) i M499 (oksidativna deaminacija; 14 %) bile su glavne cirkulirajuće radioaktivne komponente. Nakon peroralne primjene avapritiniba u dozi od 300 mg jedanput na dan u bolesnika, AUC konstitutivnih enantiomera M499, BLU111207 i BLU111208 u stanju dinamičke ravnoteže iznose približno 35 % odnosno 42 % AUC-a avapritiniba. Uz primjenu doze od 25 mg jedanput na dan, omjer metabolita i osnovnog spoja iznosio je za BLU111207 10,3 %, a za BLU111208 17,5 %. U usporedbi s avapritinibom (IC50 = 4 nM), enantiomeri BLU111207 (IC50 = 41,8 nM) i BLU111208
(IC50 = 12,4 nM) su 10,5 odnosno 3,1 puta manje potentni protiv D816V mutacije KIT in vitro.
Ispitivanja in vitro pokazala su da je avapritinib izravni inhibitor CYP3A4 i inhibitor CYP3A4 ovisan o vremenu pri klinički značajnim koncentracijama (vidjeti dio 4.5). In vitro avapritinib nije inhibirao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6 pri klinički značajnim koncentracijama.
In vitro, pri klinički značajnim koncentracijama, avapritinib je inducirao CYP3A (vidjeti dio 4.5).
In vitro avapritinib nije inducirao CYP1A2 ili CYP2B6 pri klinički značajnim koncentracijama.
Eliminacija
Nakon jednokratnih doza lijeka AYVAKYT u bolesnika s GIST-om, AdvSM-om i ISM-om, srednja vrijednost poluvremena eliminacije avapritiniba u plazmi iznosila je od 32 do 57 sati, od 20 do 39 sati, odnosno od 38 do 45 sati.
Populacijskom procjenom srednja vrijednost prividnog klirensa (CL/F) avapritiniba iznosi 16,9 l/h. U bolesnika s AdvSM-om, o vremenu ovisan CL/F smanjio se 9. dana na 39,4 % u usporedbi s onim u bolesnika s GIST-om i ISM-om. Interindividualna varijabilnost vrijednosti CL/F iznosi 44,4 %.
Nakon jednokratne peroralne doze od približno 310 mg (~100 μCi) [14C]avapritiniba u zdravih ispitanika, 70 % radioaktivne doze pronađeno je u fecesu, a 18 % se izlučuje urinom. Udio nepromijenjenog avapritiniba bio je 11 % i 0,23 % primijenjene radioaktivne doze izlučene fecesom odnosno urinom.
Učinci avapritiniba na transportne proteine
In vitro avapritinib nije supstrat P-gp-a, BCRP-a, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K i BSEP-a pri klinički značajnim koncentracijama.
Avapritinib je inhibitor P-gp-a, BCRP-a, MATE1, MATE2-K i BSEP-a in vitro (vidjeti dio 4.5).
In vitro avapritinib nije inhibirao OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ili OCT2 pri klinički značajnim koncentracijama.
Djelatne tvari koje smanjuju želučanu kiselinu
Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija lijekova. Na temelju populacijskih i nekompartmentalnih farmakokinetičkih analiza, učinak lijekova za smanjenje želučane kiseline na bioraspoloživost avapritiniba nije klinički značajan.
Posebne populacije
Analize populacijske farmakokinetike pokazuju da dob (18-90 godina), tjelesna težina (40 ‒ 156 kg), spol i koncentracija albumina nemaju učinak na izloženost avapritinibu. Istodobna primjena inhibitora protonske pumpe (eng. proton pump inhibitors, PPI) na bioraspoloživost (F) i tjelesna masa bez masnog tkiva na prividni središnji volumen distribucije (Vc/F) identificirani su kao statistički značajne kovarijate s utjecajem na izloženost avapritinibu. Tjelesna masa bez masnog tkiva (30 kg do 80 kg) pokazala je skroman utjecaj na Cmax u stanju dinamičke ravnoteže (± 5 %), dok je istodobna primjena PPI-ja dovela do ~19 % smanjenja AUC-a i Cmax. Ovi manji učinci na izloženost nisu klinički značajni s obzirom na varijabilnost FK (> 40 % CV) i ne očekuje se da će utjecati na djelotvornost ili sigurnost. Nije pronađen značajan utjecaj rase na farmakokinetiku avapritiniba, iako mali broj ispitanika crne rase (N = 27) i Azijata (N = 26) ograničava zaključke koji se mogu izvesti na temelju rase.
Oštećenje funkcije jetre
Budući da je eliminacija putem jetre glavni put izlučivanja avapritiniba, oštećenje funkcije jetre može rezultirati povišenim koncentracijama avapritiniba u plazmi. Na temelju analize populacijske farmakokinetike, izloženosti avapritinibu bile su slične u 72 ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin unutar gornje granice normale [GGN] i AST > GGN ili ukupni bilirubin > 1 do 1,5 puta GGN i bilo koja vrijednost AST), 13 ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 do 3,0 puta GGN i bilo koja vrijednost AST) i 402 ispitanika s normalnom funkcijom jetre (ukupni bilirubin i AST unutar GGN). U kliničkom ispitivanju u kojemu se istraživao učinak teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku avapritiniba nakon primjene jedne peroralne doze od 100 mg avapritiniba, srednja vrijednost AUC-a slobodnog avapritiniba bila je 61 % viša u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) u usporedbi s podudarnim zdravim ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se niža početna doza (vidjeti dio 4.2)
Oštećenje funkcije bubrega
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, izloženost avapritinibu bila je slična u 136 ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 60 ‒ 89 ml/min), 52 ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 30 ‒ 59 ml/min) i 298 ispitanika s normalnom funkcijom bubrega
(CLcr ≥ 90 ml/min), što upućuje na to da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetika avapritiniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 15 ‒ 29 ml/min) ili završnim stadijem bubrežne bolesti (CLcr < 15 mL/min) nije ispitivana.
