Benepali 50 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Benepali 50 mg
Reumatoidni artritis
Benepali je u kombinaciji s metotreksatom indiciran za liječenje umjerenog do teškog aktivnog reumatoidnog artritisa u odraslih u slučaju neadekvatnog odgovora na antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti, uključivši metotreksat (osim ako je kontraindiciran).
Benepali se može davati kao monoterapija u slučaju nepodnošljivosti metotreksata ili kada je nastavak liječenja metotreksatom neodgovarajući.
Benepali je također indiciran u liječenju teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa u odraslih koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom.
Pokazalo se da Benepali, kada je primijenjen sam ili u kombinaciji s metotreksatom, usporava progresiju oštećenja zglobova određenu rendgenskim snimanjem, a isto tako poboljšava i fizičku funkciju.
Juvenilni idiopatski artritis
Liječenje poliartritisa (s pozitivnim ili negativnim reumatoidnim faktorom) i produljenog oligoartritisa u djece i adolescenata od navršene 2 godine u kojih postoji neadekvatan odgovor na metotreksat ili ga dokazano ne podnose.
Liječenje psorijatičnog artritisa u adolescenata od navršenih 12 godina u kojih postoji neadekvatan odgovor na metotreksat ili ga dokazano ne podnose.
Liječenje artritisa povezanog s entezitisom u adolescenata od navršenih 12 godina u kojih postoji
neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju ili je dokazano ne podnose. Psorijatični artritis
Liječenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa u odraslih u slučaju prethodnog neadekvatnog odgovora na terapiju antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti. Pokazalo se da etanercept dovodi do poboljšanja fizičke funkcije u bolesnika s psorijatičnim artritisom te da smanjuje brzinu napredovanja oštećenja perifernih zglobova određenu pomoću rendgena u bolesnika s poliartikularnom simetričnom podvrstom bolesti.
Aksijalni spondiloartritis
Ankilozantni spondilitis
Liječenje odraslih osoba s teškim aktivnim ankilozantnim spondilitisom koje nisu pokazale adekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju.
Aksijalni spondiloartritis bez radiografskih dokaza
Liječenje odraslih s teškim aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskih dokaza s objektivnim znakovima upale na koje upućuju povišene vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili rezultati snimanja magnetskom rezonancijom (MR), a koji nisu imali odgovarajući odgovor na nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL).
Plak psorijaza
Liječenje odraslih s umjerenom do teškom plak psorijazom koji nisu pokazali odgovor na drugu sustavnu terapiju, uključujući ciklosporin, metotreksat ili psoralen i ultraljubičastu-A svjetlost (PUVA) ili je ta terapija kontraindicirana ili je bolesnici ne podnose (vidjeti dio 5.1).
Plak psorijaza dječje dobi
Liječenje kronične teške plak psorijaze u djece i adolescenata od navršene 6. godine kojima bolest nije odgovarajuće kontrolirana drugim sistemskim terapijama ili fototerapijom, ili ih bolesnici ne podnose.
Liječenje Benepalijem treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnostici i liječenju reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozantnog spondilitisa, aksijalnog spondiloartrtitisa bez radiografskog dokaza, plak psorijaze ili plak psorijaze dječje dobi. Bolesnicima koji se liječe Benapalijem treba dati Karticu za bolesnika.
Benepali je dostupan u jačinama od 25 i 50 mg.
Doziranje
Reumatoidni artritis
Preporučena doza etanercepta je 50 mg primijenjeno jednom tjedno (vidjeti dio 5.1).
Psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis i aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza
Preporučena doza etanercepta je 50 mg primijenjeno jednom tjedno.
Za sve gore navedene indikacije, dostupni podaci upućuju da se klinički odgovor najčešće postiže unutar 12 tjedana terapije. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti u bolesnika bez odgovora u ovom vremenskom razdoblju.
Plak psorijaza
Preporučena doza etanercepta je 50 mg primijenjeno jednom tjedno. Alternativno, može se primijeniti 50 mg dva puta tjedno do najviše 12 tjedana, nakon čega slijedi, ako je potrebno, liječenje dozom od 50 mg primijenjeno jednom tjedno. Liječenje Benepalijem se mora nastaviti dok se ne postigne remisija, najdulje do 24 tjedna. Kontinuirana terapija duža od 24 tjedna može biti prikladna za neke odrasle bolesnike (vidjeti dio 5.1.). Liječenje se mora prekinuti u onih bolesnika koji nisu pokazali nikakav odgovor nakon 12 tjedana. Ako je indicirano ponovno liječenje Benepalijem, moraju se slijediti gore navedene smjernice duljine liječenja. Primijenjena doza mora biti 50 mg jednom tjedno.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Nije potrebna prilagodba doze.
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze. Doziranje i način primjene jednaki su kao i u odraslih osoba starosti
18-64 godine.
Pedijatrijska populacija
Benepali je dostupan kao napunjena štrcaljka od 25 mg, kao napunjena štrcaljka od 50 mg i napunjena
brizgalica od 50 mg.
Stoga Benepali nije moguće primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika kojima treba manje od pune doze
od 25 mg ili 50 mg. Pedijatrijski bolesnici koji trebaju dozu drugačiju od pune doze od 25 mg ili 50 mg, ne smiju primati Benepali. Ako je potrebna drugačija doza, potrebno je primijeniti druge pripravke enteracepta koji nude mogućnost takvo doziranja.
Doza etanercepta temelji se na tjelesnoj težini pedijatrijskih bolesnika. Bolesnici tjelesne težine manje od 62,5 kg trebaju primiti točnu dozu u mg/kg pripremljenu pomoću praška i otapala za otopinu za injekciju ili praška za otopinu za injekciju (vidjeti niže za doziranje kod određene indikacije).
Bolesnicima tjelesne težine od 62,5 kg ili veće može se dati fiksna doza iz napunjene štrcaljke ili napunjene brizgalice.
Sigurnost i djelotvornost lijeka etanercept u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene.
Nema dostupnih podataka.
Juvenilni idiopatski artritis
Preporučena doza je 0,4 mg/kg (do najviše 25 mg po dozi) primijenjena dva puta tjedno u obliku supkutane injekcije s razmakom između doza od 3 do 4 dana ili doza od 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) primijenjena jednom tjedno. Mora se razmotriti prekid liječenja u bolesnika koji ne pokazuju odgovor na terapiju nakon 4 mjeseca.
Za liječenje djece s juvenilnim idiopatskim artritisom tjelesne težine ispod 25 kg bile bi prikladnije bočice etanercepta jačine 10 mg.
Nisu provedena službena klinička ispitivanja u djece u dobi od 2 do 3 godine. Međutim, ograničeni podaci o sigurnosti primjene lijeka dobiveni iz registra bolesnika sugeriraju da je sigurnosni profil u djece između 2 i 3 godine starosti sličan onome koji je zabilježen u odraslih i djece u dobi od 4 godine ili više, kada se svaki tjedan dozira supkutano 0,8 mg/kg (vidjeti dio 5.1).
U djece mlađe od 2 godine općenito nije primjerena primjena etanercepta u indikaciji juvenilnog
idiopatskog artritisa.
Pedijatrijska plak psorijaza (u dobi od 6 godina ili više)
Preporučena doza je 0,8 mg/kg (do maksimalno 50 mg po dozi) jednom tjedno u trajanju do 24 tjedna.
Liječenje se mora prekinuti u bolesnika koji ne pokazuju odgovor na terapiju nakon 12 tjedana.
Ako je indicirano ponovno liječenje Benepalijem, moraju se slijediti gore navedene smjernice o trajanju terapije. Doza mora biti 0,8 mg/kg (do maksimalno 50 mg po dozi) jednom tjedno.
U djece mlađe od 6 godina općenito nije primjerena primjena etanercepta u indikaciji plak psorijaze. Način primjene
Benepali je namijenjen za supkutanu primjenu (vidjeti dio 6.6).
Iscrpne upute za primjenu dane su u uputi o lijeku, u dijelu 7, „Upute za primjenu“.
Detaljne upute vezano uz nenamjerno doziranje ili promjene u rasporedu doziranja uključujući
propuštene doze, nalaze se u dijelu 3. upute o lijeku.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Sepsa ili rizik od sepse.
Liječenje Benepalijem se ne smije započeti u bolesnika s aktivnim infekcijama, uključivši kronične i
lokalizirane infekcije.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, zaštićeni naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Infekcije
Bolesnike treba ocijeniti s obzirom na moguće infekcije prije, za vrijeme i nakon liječenja Benepalijem, vodeći računa o tome da prosječno poluvrijeme eliminacije etanercepta iznosi otprilike 70 sati (raspon od 7 do 300 sati).
Pri primjeni etanercepta primijećeni su slučajevi teških infekcija, sepse, tuberkuloze i oportunističkih infekcija, uključujući i invazivne gljivične infekcije, listeriozu i legionelozu (vidjeti dio 4.8). Te infekcije uzrokovane su bakterijama, mikobakterijama, gljivicama, virusima i parazitima (uključujući protozoe). U nekim slučajevima određene gljivične i druge oportunističke infekcije nisu prepoznate, što je rezultiralo kašnjenjem odgovarajućeg liječenja, a katkad i smrću. Pri ocjeni podložnosti bolesnika infekcijama treba razmotriti rizik za razvoj oportunističke infekcije (npr. izlaganje endemskim mikozama).
Bolesnike u kojih se razviju nove infekcije za vrijeme liječenja Benepalijem mora se pažljivo nadgledati. U slučaju razvoja ozbiljne infekcije primjena Benepalija mora se obustaviti. Nije procijenjena djelotvornost i sigurnost primjene etanercepta u bolesnika s kroničnom infekcijom. Liječnik mora pristupiti s oprezom liječenju Benapalijem bolesnika s anamnezom recidivirajućih ili kroničnih infekcija ili s postojećim stanjem koje ih može činiti sklonijima infekciji, kao što je uznapredovala ili loše kontrolirana šećerna bolest.
Tuberkuloza
U bolesnika liječenih etanerceptom opisani su slučajevi aktivne tuberkuloze, uključujući milijarnu tuberkulozu i tuberkulozu na ekstrapulmonalnim lokacijama.
Prije početka terapije Benapalijem svi bolesnici moraju proći pregled s obzirom na aktivnu i inaktivnu (‘latentnu’) tuberkulozu. Ovaj pregled mora uključivati detaljnu anamnezu s osobnom anamnezom tuberkuloze ili mogućeg prethodnog kontakta s tuberkulozom te prethodnu i/ili tekuću imunosupresivnu terapiju. U svih je bolesnika potrebno provesti odgovarajuće testove probira,tj. tuberkulinski kožni test i rendgen toraksa (mogu se primijeniti lokalne preporuke). Preporučuje se zabilježiti provođenje navedenih testova u Karticu za bolesnika. Liječnike koji propisuju lijek treba upozoriti na rizik lažno negativnih rezultata tuberkulinskog kožnog testa, posebice kod bolesnika koji su teško bolesni ili imunokompromitirani.
Ako je postavljena dijagnoza aktivne tuberkuloze, nije dopušteno započeti terapiju Benepalijem. Ako je postavljena dijagnoza inaktivne (‘latentne’) tuberkuloze, mora se započeti liječenje latentne tuberkuloze antituberkuloticima prije početka primjene Benepalija, u skladu s lokalnim preporukama. U navedenoj situaciji nužno je vrlo pomno razmotriti omjer koristi i rizika terapije Benepalijem.
Svim bolesnicima treba savjetovati da potraže liječnički savjet u slučaju pojave znakova/simptoma koji upućuju na tuberkulozu (npr. stalni kašalj, mršavljenje/gubitak tjelesne težine, subfebrilnost) za vrijeme ili nakon liječenja Benepalijem.
Reaktivacija hepatitisa B
Zabilježena je reaktivacija hepatitisa B kod bolesnika koji su prethodno bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV) i primali antagoniste TNF-a, uključujući etanercept. To uključuje izvještaje reaktivacije hepatitisa B kod bolesnika koji su bili anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. Bolesnici se trebaju testirati na HBV infekciju prije započinjanja terapije Benepalijem. Za bolesnike koji su pozitivni na HBV infekciju preporučuje se konzultacija s liječnikom s iskustvom u liječenju hepatitisa B. Nužan je oprez u slučaju davanja Benepalija bolesnicima koji su prethodno bili zaraženi HBV-om. Takve bolesnike je potrebno kontrolirati s obzirom na znakove i simptome aktivne HBV infekcije tijekom terapije i nekoliko tjedana nakon završetka terapije. Odgovarajući podaci o liječenju bolesnika zaraženih HBV-om kombinacijom antiviralne terapije i antagonista TNF-a nisu dostupni.
Kod bolesnika koji razviju HBV infekciju, terapiju Benepalijem treba prekinuti i započeti učinkovitu antiviralnu terapiju s odgovarajućim suportivnim liječenjem.
Pogoršanje hepatitisa C
Opisani su slučajevi pogoršanja hepatitisa C kod bolesnika koji su primali etanercept. Benepali se mora koristiti s oprezom u bolesnika s hepatitisom C u anamnezi.
Istodobno liječenje anakinrom
Istodobno davanje etanercepta i anakinre povezano je s povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija i neutropenije u usporedbi s monoterapijom etanerceptom. Nije dokazano da ova kombinacija povećava kliničku korist. Stoga se ne preporučuje kombinirana primjena Benepalija i anakinre (vidjeti dio 4.5 i 4.8).
Istodobno liječenje abataceptom
U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena abatacepta i etanercepta rezultirala je povećanom incidencijom ozbiljnih štetnih događaja. Ova kombinacija nije pokazala povećanu kliničku korist te se stoga takva primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.)
Alergijske reakcije
Često su zabilježene alergijske reakcije povezane s primjenom etanercepta. Zabilježene alergijske reakcije uključivale su angioedem i urtikariju; zabilježene su i ozbiljne reakcije. U slučaju pojave bilo kakve ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije, mora se odmah obustaviti terapija Benepalijem i započeti odgovarajuća terapija.
Imunosupresija
Budući da je TNF medijator upale te mijenja stanični imunološki odgovor, za sve antagoniste TNF-a, uključivši etanercept, postoji mogućnost utjecaja na obrambene reakcije bolesnika protiv infekcija i
zloćudnih bolesti. U ispitivanju koje je provedeno u 49 odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih etanerceptom nije bilo dokaza o smanjenju preosjetljivosti odgođenog tipa, smanjenju razine imunoglobulina ni promjeni ukupnog broja populacije izvršnih stanica.
Dva bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom razvila su infekciju varicella virusom te znakove i simptome aseptičkog meningitisa koji su se povukli bez trajnih posljedica. Bolesnici koji su izloženi značajnom riziku infekcije virusom varicelle trebaju privremeno prekinuti liječenje Benepalijem te se mora razmotriti profilaktičko liječenje Varicella Zoster Imunoglobulinom.
Sigurnost primjene i djelotvornost etanercepta u bolesnika s imunosupresijom nisu ispitane. Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji
Solidni tumori i hematopoetske zloćudne bolesti (izuzimajući rak kože)
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi raznih zloćudnih bolesti (uključujući karcinome dojke i pluća te limfome) (vidjeti dio 4.8).
U kontroliranom dijelu kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a uočeno je više slučajeva limfoma među bolesnicima koji su primali antagoniste TNF-a u usporedbi s kontrolnom skupinom bolesnika.
Međutim, pojava je bila rijetka, a period praćenja bolesnika liječenih placebom bio je kraći nego u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi leukemije u bolesnika koji su liječeni antagonistima TNF-a. Postoji povećani osnovni rizik za pojavu limfoma i leukemija u bolesnika s dugotrajnim, visoko aktivnim reumatoidnim artritisom, što otežava procjenu rizika.
Prema postojećem znanju ne može se isključiti mogući rizik od razvoja limfoma, leukemija ili drugih hematopoetskih zloćudnih bolesti ili solidnih tumora u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a.
Potreban je oprez kada se razmatra liječenje antagonistima TNF-a bolesnika koji u anamnezi imaju zloćudne bolesti, kao i kada se razmatra nastavak liječenja bolesnika koji su razvili zloćudnu bolest.
U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet među djecom, adolescentima i mlađim odraslima (do 22 godine) liječenih antagonistima TNF-a, uključujući etanercept (početak liječenja ≤18 godina starosti), prijavljeni su slučajevi zloćudnih bolesti, od kojih su neki imali smrtni ishod. Otprilike
polovica slučajeva bili su limfomi. Ostali slučajevi bile su različite vrste zloćudnih bolesti, uključujući rijetke zloćudne bolesti tipično povezane s imunosupresijom. U djece i adolescenata liječenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti rizik razvoja zloćudnih bolesti.
Rak kože
Melanom i nemelanomski rak kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) primijećeni su u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a, uključujući etanercept. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih etanerceptom vrlo su rijetko prijavljeni slučajevi pojave karcinoma Merkelovih stanica. U svih bolesnika, a pogotovo u onih koji su pod povećanim rizikom od raka kože, preporučuju se periodični pregledi kože.
Kombiniranjem rezultata kontroliranih kliničkih ispitivanja primijećeno je više slučajeva NMSC-a u bolesnika koji su dobivali etanercept u usporedbi s bolesnicima u kontrolnoj skupini, posebno u bolesnika sa psorijazom.
Cijepljenje
Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s Benepalijem. Nisu dostupni podaci o sekundarnom prijenosu infekcija putem živih cjepiva u bolesnika koji primaju etanercept. U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom kliničkom ispitivanju u odraslih bolesnika s psorijatičnim artritisom, 184 bolesnika je također primilo polivalentno pneumokokno polisaharidno cjepivo u
4. tjednu. U ovom ispitivanju je većina bolesnika sa psorijatičnim artritisom koji su primali etanercept mogla postići učinkovit imunološki odgovor B-stanica na pneumokokno polisaharidno cjepivo, iako su
vrijednosti titra u agregatu bile umjereno niže, dok je nekoliko bolesnika imalo dvostruki porast titra u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali etanercept. Kliničko značenje ovog zapažanja nije poznato.
Stvaranje autoprotutijela
Liječenje Benepalijem može uzrokovati stvaranje autoimunih protutijela (vidjeti dio 4.8).
Hematološke reakcije
U bolesnika liječenih etanerceptom prijavljeni su rijetki slučajevi pancitopenije i vrlo rijetki slučajevi aplastične anemije, ponekad sa smrtnim ishodom. Pri liječenju Benepalijem potreban je oprez u bolesnika u kojih u anamnezi postoji pojava krvnih diskrazija. Sve bolesnike i roditelje/staratelje treba savjetovati da hitno zatraže savjet liječnika ako u tijeku liječenja Benepalijem bolesnik razvije bilo kakve znakove i simptome koji upućuju na krvne diskrazije ili infekcije (npr. perzistirajuća povišena temperatura, upala grla, modrice, krvarenja i bljedilo). Takve je bolesnike potrebno hitno pregledati, uključivši kompletnu krvnu sliku; u slučaju da se potvrdi krvna diskrazija, davanje Benepalija mora se prekinuti.
Neurološki poremećaji
U bolesnika liječenih etanerceptom bilo je rijetkih prijava demijelinizacijskih poremećaja SŽS (vidjeti dio 4.8.). Osim toga, rijetko je bilo prijava perifernih demijelinizirajućih polineuropatija (uključujući Guillan-Barréov sindrom, kroničnu upalnu demijelinizirajuću polineuropatiju, demijelinizirajuću polineuropatiju i multifokalnu motoričku neuropatiju). Premda nisu provedena klinička ispitivanja etanercepta u terapiji bolesnika s multiplom sklerozom, klinička ispitivanja drugih antagonista TNF-a u bolesnika s multiplom sklerozom pokazala su porast aktivnosti bolesti. Prije propisivanja Benepalija u osoba koje već neko vrijeme boluju, ili su nedavno oboljele, ili u kojih postoji povećana opasnost od razvoja demijelinizirajuće bolesti, preporučuje se pažljivo procijeniti odnos rizika i koristi, uključujući neurološku procjenu.
Kombinirana terapija
U kontroliranom kliničkom ispitivanju bolesnika s reumatoidnim artritisom u trajanju od dvije godine nisu nađeni neočekivani učinci kombinacije etanercepta i metotreksata s obzirom na sigurnost primjene te je sigurnosni profil etanercepta davanog u kombinaciji s metotreksatom bio sličan onima koji su opisani u ispitivanjima samo s etanerceptom, odnosno samo metotreksatom. Dugoročna ispitivanja za procjenu sigurnosti primjene ove kombinacije su u tijeku. Nije provjerena dugoročna sigurnost primjene etanercepta u kombinaciji s drugim antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti.
Primjena etanercepta u kombinaciji s drugom sustavnom terapijom ili fototerapijom za liječenje
psorijaze nije ispitana.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Temeljem farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2) u liječenju bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doza; podaci o kliničkim iskustvima s takvim bolesnicima su ograničeni.
Kongestivno zatajenje srca (Kongestivno srčano zatajenje)
Liječnici moraju biti oprezni prilikom propisivanja Benepalija bolesnicima koji boluju od kongestivnog zatajenja srca. U bolesnika koji su primali etanercept nakon stavljanja u promet zabilježena su pogoršanja bolesti kongestivnog zatajenja srca, sa i bez ustanovljivih pospješujućih čimbenika. Također su rijetko (<0,1%) prijavljeni slučajevi novog nastupa kongestivnog zatajenja srca, uključujući kongestivno zatajenje srca u bolesnika sa poznatom postojećom kardiovaskularnom bolešću. Neki od ovih bolesnika bili su mlađi od 50 godina. Dva velika klinička ispitivanja primjene etanercepta u liječenju kongestivnog zatajenja srca prekinuta su ranije uslijed nedostatne djelotvornosti. Iako ne uvjerljivo, podaci iz jednog od ovih ispitivanja upućivali su na moguću tendenciju pogoršanja kongestivnog zatajenja srca u bolesnika liječenih etanerceptom.
Alkoholni hepatitis
U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze II u 48 hospitaliziranih bolesnika liječenih etanerceptom ili placebom zbog umjerenog do teškog alkoholnog hepatitisa etanercept nije bio djelotvoran, a stopa smrtnosti u bolesnika liječenih etanerceptom nakon 6 mjeseci bila je znatno viša. Dakle, Benepali se ne smije primjenjivati u bolesnika za liječenje alkoholnog hepatitisa. Liječnici moraju biti oprezni kada primjenjuju Benepali u bolesnika koji boluju od umjerenog do teškog alkoholnog hepatitisa.
Wegenerova granulomatoza
Placebom kontrolirano ispitivanje u kojem je 89 odraslih bolesnika liječeno etanerceptom koji je dodan standardnoj terapiji (koja je uključivala ciklofosfamid ili metotreksat te glukokortikoide) s medijanom trajanja od 25 mjeseci nije pokazalo da je etanercept učinkovit u liječenju Wegenerove granulomatoze. Incidencija različitih vrsta ne-kožnih zloćudnih bolesti bila je značajno veća kod bolesnika koji su liječeni etanerceptom nego u kontrolnoj skupini. Benepali se ne preporučuje za liječenje Wegenerove granulomatoze.
Hipoglikemija u bolesnika liječenih zbog šećerne bolesti
U bolesnika koji uzimaju lijekove za liječenje šećerne bolesti, nakon uvođenja etanercepta bila je zabilježena hipoglikemija, koja je zahtijevala smanjenje antidijabetika u nekih od tih bolesnika.
Posebne populacije
Starije osobe
U ispitivanjima faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom artritisu i ankilozantnom spondilitisu nije primijećena ukupna razlika u pojavi štetnih događaja, ozbiljnih štetnih događaja i ozbiljnih infekcija između bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih koji su primali etanercept, u usporedbi s mlađim bolesnicima. Međutim, nužan je oprez pri liječenju starijih bolesnika te osobita pozornost s obzirom na pojavu infekcija.
Pedijatrijska populacija
Cijepljenje
Preporučuje se da, ako je moguće, pedijatrijski bolesnici obave sva cijepljenja prema trenutno važećem kalendaru cijepljenja prije nego se započne liječenje etanerceptom (vidjeti dio iznad: Cijepljenje).
Benepali sadrži natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po 50 mg, odnosno zanemarive količine natrija.
Istodobno liječenje anakinrom
U odraslih bolesnika koji su istodobno liječeni etanerceptom i anakinrom opažena je povećana stopa ozbiljnih infekcija u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni samo etanerceptom ili samo anakinrom (povijesni podaci).
Osim toga, u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u odraslih bolesnika koji su primali osnovnu terapiju metotreksatom, opaženo je da su bolesnici liječeni etanerceptom i anakinrom imali povećanu stopu ozbiljnih infekcija (7%) i neutropenije u odnosu na bolesnike liječene samo
etanerceptom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nije dokazano da kombinacija etanercepta i anakinre povećava kliničku korist te se stoga ne preporučuje.
Istodobno liječenje abataceptom
U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena abatacepta i etanercepta rezultirala je povećanom incidencijom ozbiljnih štetnih događaja. Ova kombinacija nije pokazala povećanu kliničku korist te se stoga takva primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.4)
Istodobno liječenje sulfasalazinom
U kliničkom ispitivanju s odraslim bolesnicima koji su primali uobičajene doze sulfasalazina, kojem je dodan etanercept, bolesnici u skupini s ovom kombinacijom imali su statistički značajno sniženje prosječnog broja leukocita u usporedbi sa skupinama koje su liječene samo etanerceptom ili samo sulfasalazinom. Kliničko značenje navedene interakcije nije poznato. Liječnici moraju biti oprezni kod razmatranja istodobne primjene etanercepta i sulfasalazina.
Izostanak interakcija
U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene interakcije prilikom primjene etanercepta s glukokortikoidima, salicilatima (osim sulfasalazina), nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL), analgeticima ili metotreksatom (za savjet o cijepljenju vidjeti dio 4.4).
Nisu opažene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između lijekova u ispitivanjima s metotreksatom, digoksinom ili varfarinom.
Žene u reproduktivnoj dobi
Žene u reproduktivnoj dobi trebaju razmotriti korištenje odgovarajuće kontracepcije kako bi spriječile trudnoću tijekom liječenja Benepalijem, kao i tri tjedna nakon prestanka liječenja.
Trudnoća
Ispitivanja razvojne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala nikakve štetne učinke etanercepta na fetus ni na novookoćene štakore. Učinci etanercepta na ishode trudnoća ispitivani su u dva opservacijska kohortna ispitivanja. U jednom opservacijskom ispitivanju koje je uspoređivalo trudnoće koje su bile izložene etanerceptu (n = 370) tijekom prvog tromjesečja sa trudnoćama koje nisu bile izložene etanerceptu ili drugim antagonistima TNF-a (n = 164), zabilježena je viša stopa velikih urođenih mana (prilagođen omjer izgleda 2,4; 95% CI: 1,0-5,5). Vrste velikih urođenih mana bile su u skladu s onima koje su najčešće prijavljivane u općoj populaciji i nije utvrđen nikakav osobit obrazac abnormalnosti. Nije zabilježena promjena u stopi spontanih pobačaja, mrtvorođenčadi ili manjih malformacija. U drugom opservacijskom ispitivanju u obliku registra, provedenom u više država, koje je uspoređivalo rizik od štetnih ishoda trudnoća u žena izloženih etanerceptu tijekom prvih 90 dana trudnoće (n = 425) i žena izloženih nebiološkim lijekovima (n = 3497), nije zabilježen povećan rizik od velikih urođenih mana (grubi omjer izgleda = 1,22; 95% CI: 0,79-1,90; prilagođen omjer izgleda = 0,96; 95% CI: 0,58-1,60 nakon prilagodbe prema državi, bolesti majke, paritetu, dobi majke i pušenju u ranom stadiju trudnoće). Ovo ispitivanje nije pokazalo ni povećane rizike od manjih urođenih mana, prijevremenog poroda, mrtvorođenja ili infekcija u prvoj godini života za dojenčad čije su majke bile izložene etanerceptu tijekom trudnoće. Benepali se tijekom trudnoće smije primjenjivati samo ako je to posve neophodno.
Etanercept prolazi kroz placentu i može se otkriti u serumu dojenčadi žena koje su bile liječene etanerceptom tijekom trudnoće. Klinički utjecaj je nepoznat, no dojenčad može imati povećan rizik od infekcija. Primjena živih cjepiva dojenčadi 16 tjedana nakon majčine zadnje doze Benepalija obično se ne preporučuje.
Dojenje
Za vrijeme laktacije u ženki štakora, nakon supkutane primjene, etanercept se izlučio u mlijeku te je otkriven u serumu sisajuće mladunčadi. Ograničeni podaci dobiveni iz objavljene literature pokazuju da je etanercept u niskim razinama otkriven u majčinom mlijeku u ljudi. Može se razmotriti korištenje etanercepta tijekom dojenja ako se vodi računa o koristi dojenja za dijete i koristi terapije za ženu.
Dok se očekuje da će sistemska izloženost u dojenčeta biti niska jer se etanercept u velikoj mjeri razgrađuje u gastrointestinalnom traktu, dostupni su ograničeni podaci vezani uz sistemsku izloženost u dojenčeta. Stoga se može razmotriti primjena živih cjepiva (npr. BCG) u dojenčeta kada majka prima etanercept 16 tjedana nakon prekida dojenja (ili u ranijem trenutku ako su razine etanercepta u serumu dojenčeta nemjerljive).
Plodnost
Neklinički podaci o perinatalnoj i postnatalnoj toksičnosti etanercepta i njegovom učinku na plodnost i opću sposobnost reprodukcije nisu dostupni.
etanercept ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila lijeka
Najčešće prijavljene nuspojave su reakcije na mjestu primjene injekcije (kao bol, oticanje, svrbež, crvenilo i krvarenje na mjestu uboda), infekcije (kao infekcije gornjih dišnih puteva, bronhitis, infekcije mokraćnog mjehura i kožne infekcije), glavobolja, alergijske reakcije, razvoj autoprotutijela, svrbež i vrućica.
Prilikom primjene etanercepta također su prijavljene i ozbiljne nuspojave. Antagonisti TNF-a, kao što je etanercept, utječu na imunološki sustav i njihova primjena može imati učinak na obranu organizma protiv infekcija i raka. Ozbiljne infekcije zahvaćaju manje od 1 na 100 bolesnika liječenih etanerceptom. Prijave uključuju slučajeve fatalnih i životno ugrožavajućih infekcija i sepse. Za vrijeme primjene etanercepta također su prijavljeni slučajevi raznih zloćudnih bolesti uključujući rak dojke, pluća, kože i limfnih žlijezda (limfomi).
Prijavljene su i ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije. One uključuju rijetke prijave pancitopenije i vrlo rijetke prijave aplastične anemije. Tijekom primjene etanercepta rijetko su viđeni slučajevi demijelinizacije u središnjem živčanom sustavu, dok su slučajevi demijelinizacije perifernog živčanog sustava opaženi vrlo rijetko. Prijavljeni su također i slučajevi lupusa, stanja sličnih lupusu i vaskulitisa.
Tablični popis nuspojava
Sljedeći popis nuspojava temelji se na iskustvu iz kliničkih ispitivanja, kao i iskustvu nakon stavljanja
lijeka u promet.
Unutar klasifikacije organskih sustava nuspojave su navedene prema učestalosti (broj bolesnika u kojih se očekuje pojava navedene reakcije), sukladno sljedećim kategorijama: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko
(<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često≥ 1/10 | Često≥ 1/100i < 1/10 | Manje često≥ 1/1000 i < 1/100 | Rijetko≥ 1/10 000 i< 1/1000 | Vrlo rijetko< 1/10 000 | Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnihpodataka) |
| Infekcije iinfestacije | Infekcija (uključujući infekciju gornjih dišnih puteva, bronhitis, cistitis, kožnu infekciju)* | Ozbiljne infekcije (uključujući pneumoniju, celulitis, bakterijski artritis, sepsu i parazitarnu infekciju)* | Tuberkuloza, oportunistička infekcija (uključujući invazivne gljivične, protozoalne,bakt erijske, atipične mikobakterijske, virusne infekcijei Legionellu)* | Reaktivacija hepatitisa B, listeria | ||
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujućiciste i polipe) | Ne-melanomski rakkože* (vidjetidio 4.4) | Maligni melanom (vidjeti dio 4.4), limfom, leukemija | Karcinom Merkelovih stanica (vidjeti dio 4.4), Kaposijevsarkom | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Trombocitopenija, anemija, leukopenija, neutropenija | Pancitopenija* | Aplastična anemija* | Hematofagična histiocitoza (sindrom aktivacijemakrofaga)* | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | Alergijske reakcije (vidjeti Poremećaji kože i potkožnog tkiva), nastanak autoprotutijela* | Vaskulitis (uključujući vaskulitis s pozitivnim antineutrofilnim citoplazmatskimprotutijelima) | Ozbiljne alergijske/anafila ktične reakcije (uključujući angioedem, bronhospazam),sarkoidoza | Pogoršanje simptoma dermatomioziti sa | ||
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja | Slučajevi demijelinizacije SŽS koji upućuju na multiplu sklerozu ili lokalizirana demijelinizirajuć a stanja kao što je neuritis vidnog živca i transverzni mijelitis (vidjeti dio 4.4), slučajevi periferne demijelinizacije, uključujući Guillain-Barréov sindrom, kroničnu upalnudemijelinizirajuć |
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često≥ 1/10 | Često≥ 1/100i < 1/10 | Manje često≥ 1/1000 i < 1/100 | Rijetko≥ 1/10 000 i< 1/1000 | Vrlo rijetko< 1/10 000 | Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnihpodataka) |
| u polineuropatiju, demijelinizirajuć u polineuropatiju i multifokalnu motoričku neuropatiju (vidjeti dio 4.4),napadaj | ||||||
| Poremećaji oka | Uveitis, skleritis | |||||
| Srčani poremećaji | Pogoršanje kongestivnog srčanog zatajenja(vidjeti dio 4.4) | Novi nastupi kongestivnog srčanog zatajenja(vidjeti dio 4.4) | ||||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Intersticijska plućna bolest (uključujući pneumonitis iplućnu fibrozu)* | |||||
| Poremećajiprobavnog sustava | Upalne bolesti crijeva | |||||
| Poremećaji jetre i žuči | Povišeni jetrenienzimi* | Autoimuni hepatitis* | ||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Pruritus, osip | Angioedem, psorijaza (uključujući novonastalu ili pogoršanje postojeće i pustularnu, u prvom redu na dlanovima i tabanima), urtikarija,psorijatični osip | Stevens–Johnsonov sindrom, kožni vaskulitis (uključujući hipersenzitivni vaskulitis), erythema multiforme, lihenoidne reakcije | Toksična epidermalna nekroliza |
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često≥ 1/10 | Često≥ 1/100i < 1/10 | Manje često≥ 1/1000 i < 1/100 | Rijetko≥ 1/10 000 i< 1/1000 | Vrlo rijetko< 1/10 000 | Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnihpodataka) |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Kutani lupus eritematozus, subakutni kutani lupus eritematozus, sindrom sličanlupusu | |||||
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | Glomerulonefriti s | |||||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući krvarenje, modrice, eritem, svrbež, bol,oticanje)* | Pireksija |
* vidjeti niže navedeni Opis odabranih nuspojava.
Opis odabranih nuspojava
Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji
Sto dvadeset devet (129) novih zloćudnih bolesti različitih vrsta zabilježeno je u 4114 bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih etanerceptom u razdoblju do približno 6 godina u kliničkim ispitivanjima, uključujući 231 bolesnika liječenog etanerceptom u kombinaciji s metotreksatom u dvogodišnjem ispitivanju s aktivnom kontrolom. Zabilježene stope i incidencije u ovim kliničkim ispitivanjima slične su očekivanim za ispitivanu populaciju. Ukupno su dvije zloćudne bolesti zabilježene u kliničkim ispitivanjima prosječnog trajanja 2 godine koja su uključivala
240 etanerceptom liječenih bolesnika sa psorijatičkim artritisom. Šest zloćudnih bolesti je zabilježeno u bolesnika liječenih etanerceptom u kliničkim ispitivanjima trajanja dužeg od 2 godine u 351 bolesnika s ankilozantnim spondilitisom. U skupini od 2711 bolesnika s plak psorijazom liječenih etanerceptom u dvostruko slijepom, otvorenom ispitivanju u trajanju do 2,5 godine zabilježeno je
30 zloćudnih bolesti i 43 nemelanomska raka kože.
U 7416 bolesnika liječenih etanerceptom u kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, psorijatičkog artritisa, ankilozantnog spondilitisa i psorijaze, zabilježeno je 18 limfoma.
Razne zloćudne bolesti (uključujući karcinom dojke i pluća te limfom) zabilježene su, također, i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).
Reakcije na mjestu primjene injekcije
U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u bolesnika s reumatskim bolestima koji su primali etanercept uočena je značajno veća incidencija reakcija na mjestu primjene injekcije (36% naspram 9%). Reakcije na mjestu primjene injekcije obično su se pojavljivale tijekom prvog mjeseca.
Prosječno su trajale od 3 do 5 dana. U većine bolesnika koji su primali etanercept i imali reakciju na mjestu primjene injekcije nije provedeno nikakvo liječenje, a većina onih u kojih je provedeno liječenje primila je samo topikalne pripravke, kao što su kortikosteroidi, ili oralne antihistaminike.
Naknadno se u nekih bolesnika ponovno pojavila reakcija na mjestu primjene injekcije karakterizirana reakcijom kože na najsvježijem mjestu primjene, uz istodobnu pojavu reakcije na prethodnim mjestima primjene injekcije. Te su reakcije općenito bile prolazne naravi te se nisu ponavljale.
U kontroliranim ispitivanjima kod bolesnika s plak psorijazom otprilike 13,6% bolesnika liječenih etanercepom razvilo je reakciju na mjestu primjene injekcije u usporedbi s 3,4% placebom liječenih bolesnika za vrijeme prvih 12 tjedana liječenja.
Ozbiljne infekcije
U placebom kontroliranim ispitivanjima nije primijećeno povećanje incidencije ozbiljnih infekcija (sa smrtnim ishodom, opasnih po život ili onih koje su zahtijevale hospitalizaciju ili primjenu antibiotika intravenski). Ozbiljne infekcije javile su se kod 6,3% bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih etanerceptom tijekom najduže 48 mjeseci. Navedeno uključuje apscese (na različitim mjestima), bakterijemiju, bronhitis, burzitis, celulitis, kolecistitis, proljev, divertikulitis, endokarditis (suspektni), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, ulkus noge, infekcije usne šupljine, osteomijelitis, otitis, peritonitis, pneumoniju, pijelonefritis, sepsu, septični artritis, sinusitis, infekciju kože, ulkus kože, infekciju mokraćnog sustava, vaskulitis i infekciju rane. U dvogodišnjem aktivno kontroliranom ispitivanju u kojem su bolesnici liječeni samo etanerceptom, samo metotreksatom ili etanerceptom u kombinaciji s metotreksatom, stope ozbiljnih infekcija bile su slične za sve liječene skupine. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da je kombinacija etanercepta s metotreksatom povezana s porastom stope infekcija.
Kod liječenja plak psorijaze nisu zabilježene razlike u stopi infekcija između bolesnika liječenih etanerceptom i onih koji su primali placebo u placebom kontroliranim ispitivanjima u trajanju do 24 tjedna. U bolesnika liječenih etanerceptom pojavile su se ozbiljne infekcije koje su uključivale celulitis, gastroenteritis, pneumoniju, kolecistitis, osteomijelitis, gastritis, apendicitis, streptokokni fasciitis, miozitis, septički šok, divertikulitis i apsces. U dvostruko slijepim otvorenim ispitivanjima kod psorijatičkog artritisa u jednog je bolesnika opisana ozbiljna infekcija (pneumonija).
Ozbiljne infekcije i infekcije sa smrtnim ishodom zabilježene su tijekom primjene etanercepta. Zabilježeni patogeni mikroorganizmi uključuju bakterije, mikobakterije (uključujući tuberkulozu), viruse i gljivice. Neke su se pojavile nekoliko tjedana nakon početka liječenja etanerceptom u bolesnika s postojećim stanjima (npr. šećerna bolest, kongestivno zatajenje srca, aktivne ili kronične infekcije u anamnezi) uz reumatoidni artritis (vidjeti dio 4.4). Liječenje Benepalijem može povećati smrtnost bolesnika s dokazanom sepsom.
Oportunističke infekcije zabilježene su u vezi s etanerceptom, uključujući invazivne gljivične, parazitske (uključujući protozoalne), virusne (uključujući herpes zoster), bakterijske (uključujući bakterije Listeria i Legionella) i atipične mikobakterijske infekcije. U skupnim podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja ukupna incidencija oportunističkih infekcija bila je 0,09% na 15 402 ispitanika koji su dobivali etanercept. Stopa prilagođena izloženosti bila je 0,06 događaja na 100 bolesnik-godina. Prema iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet približno polovica prijavljenih slučajeva oportunističkih infekcija diljem svijeta bile su invazivne gljivične infekcije. Najčešće prijavljene invazivne gljivične infekcije uključivale su Candidu, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasmu.
Invazivne gljivične infekcije činile su više od polovice smrtnih slučajeva među bolesnicima u kojih su se razvile oportunističke infekcije. Većina prijava slučajeva sa smrtnim ishodom zabilježena je u bolesnika s pneumocističnom pneumonijom, nespecifičnim sistemskim gljivičnim infekcijama i aspergilozom (vidjeti dio 4.4).
Autoprotutijela
Uzorci seruma odraslih bolesnika testirani su na autoprotutijela u više navrata. Među bolesnicima s reumatoidnim artritisom u kojih su određivana antinuklearna protutijela (ANA) veći je postotak novopozitivnih na ANA (≥1:40) bio među onima liječenima etanerceptom (11%) nego među onima koji su primali placebo (5%). Postotak bolesnika koji su postali pozitivni na protutijela protiv dvostruke uzvojnice DNK bio je viši i pri određivanju protutijela radioimunoesejem (15% bolesnika koji su primali etanercept u usporedbi s 4% bolesnika koji su primali placebo) i testom s Crithidia luciliae (3% bolesnika koji su primali etanercept u usporedbi s 0% onih koji su primali placebo). Udio
bolesnika liječenih etanerceptom u kojih su se razvila protutijela na kardiolipin bio je podjednak povećan kao u bolesnika koji su primali placebo. Nije poznat utjecaj dugotrajnog liječenja etanerceptom na razvoj autoimunih bolesti.
Rijetka su izvješća o bolesnicima, uključujući i bolesnike s pozitivnim reumatoidnim faktorom, kod kojih su se razvila autoprotutijela vezana uz sindrom sličan lupusu ili osipi koji kliničkom slikom i nalazom biopsije odgovaraju subakutnom kutanom ili diskoidnom lupusu.
Pancitopenija i aplastična anemija
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi pancitopenije i aplastične anemije, od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).
Intersticijska plućna bolest
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima etanercepta u svim indikacijama, učestalost (kumulativna incidencija) intersticijske plućne bolesti u bolesnika koji su primali etanercept bez istodobne primjene metotreksata bila je 0,06% (rijetka učestalost). U kontroliranim kliničkim ispitivanjima koja su dozvoljavala istodobno liječenje etanerceptom i metotreksatom, učestalost (kumulativna incidencija) intersticijske plućne bolesti bila je 0,47% (manje česta učestalost). Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi intersticijske plućne bolesti (uključujući pneumonitis i plućnu fibrozu), od kojih su neki imali smrtni ishod.
Istodobno liječenje anakinrom
U ispitivanjima u kojima su odrasli bolesnici primali istodobno etanercept i anakinru opažena je povećana stopa ozbiljnih infekcija u usporedbi sa samo etanerceptom , dok je 2% bolesnika (3/139) razvilo neutropeniju (apsolutni broj neutrofila < 1000/mm3). Tijekom neutropenije u jednog se bolesnika razvio celulitis koji se nakon hospitalizacije povukao (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Povišeni jetreni enzimi
U dvostruko slijepim fazama kontroliranih kliničkih ispitivanja etanercepta u svim indikacijama, učestalost (kumulativna incidencija) štetnih događaja povišenih jetrenih enzima u bolesnika koji su primali etanercept bez istodobne primjene metotreksata bila je 0,54% (manje česta učestalost). U dvostruko slijepim fazama kontroliranih kliničkih ispitivanja koja su dozvoljavala istodobno liječenje etanerceptom i metotreksatom, učestalost (kumulativna incidencija) štetnih događaja povišenih jetrenih enzima bila je 4,18% (česta učestalost).
Autoimuni hepatitis
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima etanercepta u svim indikacijama, učestalost (kumulativna incidencija) autoimunog hepatitisa u bolesnika koji su primali etanercept bez istodobne primjene metotreksata bila je 0,02% (rijetka učestalost). U kontroliranim kliničkim ispitivanjima koja su dozvoljavala istodobno liječenje etanerceptom i metotreksatom, učestalost (kumulativna incidencija) autoimunog hepatitisa bila je 0,24% (manje česta učestalost).
Pedijatrijska populacija
Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom
Općenito, štetni događaji u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom po učestalosti i obliku bili su slični onima zabilježenim u odraslih bolesnika. U sljedećim se odlomcima navode razlike u odnosu na odrasle bolesnike i druge specifične okolnosti.
Infekcije koje su zabilježene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 2 do 18 godina općenito su bile blage do umjereno teške te su odgovarale onima koje se obično mogu vidjeti kod ambulantne pedijatrijske populacije. Teški štetni događaji uključivali su vodene kozice praćene znakovima i simptomima aseptičnog meningitisa uz oporavak bez posljedica (vidjeti također dio 4.4), apendicitis, gastroenteritis, depresiju/poremećaj osobnosti, kožni ulkus, ezofagitis/gastritis, septički šok uzrokovan streptokokom grupe A, dijabetes melitus tipa I te infekcije mekih tkiva i poslijeoperacijske infekcije rana.
U jednom ispitivanju na pedijatrijskim bolesnicima s juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 4 do 17 godina, 43 od 69 (62%) djece imalo je infekciju tijekom primanja etanercepta u toku tromjesečnog ispitivanja (prvi dio, otvoreno ispitivanje), a učestalost i težina infekcija bile su slične u 58 bolesnika koji su završili produženo liječenje tijekom 12 mjeseci otvorenog ispitivanja. Vrsta i udio štetnih događaja u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom bili su slični onima zabilježenim u ispitivanjima etanercepta u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom i uglavnom blagi. Nekoliko štetnih događaja zabilježeno je češće u 69 bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom u usporedbi s 349 odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primali etanercept tijekom 3 mjeseca.
Navedeni štetni događaji uključuju glavobolju (19% bolesnika, 1,7 događaja po bolesnik-godini), mučninu (9% bolesnika, 1,0 događaja po bolesnik-godini), bolove u abdomenu ( 19% bolesnika, 0,74 događaja po bolesnik-godini) i povraćanje (13%, 0,74 događaja po bolesnik-godini).
U kliničkim ispitivanjima juvenilnog idiopatskog artritisa prijavljena su 4 slučaja sindroma aktivacije
makrofaga.
Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom
Tijekom ispitivanja u trajanju od 48 tjedana u 211 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 do 17 godina s plak psorijazom primijećeni štetni događaji bili su slični onima u prethodnim ispitivanjima s odraslim bolesnicima s plak psorijazom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s reumatoidnim artritisom nije zabilježen nijedan slučaj toksičnosti koji bi ograničavao dozu. Najviša ispitana udarna doza iznosila je 32 mg/m2 primijenjena intravenski nakon čega su slijedile supkutane doze od 16 mg/m2 primjenjivane dva puta tjedno. Jedan je bolesnik greškom uzimao dozu od 62 mg etanercepta supkutano, dva puta tjedno tijekom 3 tjedna, bez ikakvih nuspojava. Antidot za etanercept nije poznat.
Farmakološka svojstva - Benepali 50 mg
Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori čimbenika nekroze tumora alfa (TNF-α), ATK
oznaka: L04AB01
Benepali je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove https://www.ema.europa.eu.
U upalnom procesu reumatoidnog artritisa dominantni citokin je čimbenik nekroze tumora (TNF). Povišene koncentracije TNF-a pronađene su također u sinoviji i psorijatičnim plakovima bolesnika sa psorijatičnim artritisom te u serumu i sinovijalnom tkivu bolesnika s ankilozantnim spondilitisom.
Kod plak psorijaze infiltracija upalnim stanicama, uključujući i T stanice, vodi do porasta razine TNF-a u psorijatičnim lezijama u usporedbi s razinama istih u koži koja nije zahvaćena bolešću. Etanercept je kompetitivni inhibitor vezanja TNF-a za receptore na površini stanice i stoga inhibira biološku aktivnost TNF-a. TNF i limfotoksin su proupalni citokini koji se vežu na dva različita receptora na površini stanice: receptore čimbenika nekroze tumora (TNFR) veličine 55 kilodaltona (p55) i
75 kilodaltona (p75). Oba TNFR-a prirodno postoje vezani za membranu i u topljivu obliku. Smatra se da topljivi TNFR reguliraju biološku aktivnost TNF-a.
TNF i limfotoksin prvenstveno postoje u obliku homotrimera pri čemu njihova biološka aktivnost ovisi o križnom vezanju za TNFR-e na površini stanice. Dimerni topljivi receptori, kao što je etanercept, posjeduju veći afinitet za TNF negoli monomerni receptori te su znatno potentniji kompetitivni inhibitori vezanja TNF-a za receptore ciljne stanice. Uz to, primjena Fc fragmenta imunoglobulina kao spojnog elementa prilikom proizvodnje dimernih receptora produžuje poluvrijeme eliminacije iz seruma.
Mehanizam djelovanja
U znatnom dijelu patologije zgloba u reumatoidnom artritisu i ankilozantnom spondilitisu te patologije kože u plak psorijazi posreduju proupalne molekule povezane u mrežu koju kontrolira TNF. Smatra se da etanercept djeluje mehanizmom kompetitivne inhibicije vezanja TNF-a za TNFR-e na površini stanice čime inaktivira biološko djelovanje TNF-a i tako sprječava stanični odgovor posredovan TNF-om. Etanercept također može utjecati na biološku aktivnost kontroliranu dodatnim molekulama koje se uključuju kasnije (npr. citokini, adhezijske molekule ili proteinaze), a koje inducira ili nadzire TNF.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Ovaj dio prikazuje podatke iz četiri randomizirana, kontrolirana ispitivanja u odraslih s reumatoidnim artritisom, jednog ispitivanja u odraslih sa psorijatičnim artritisom, jednog ispitivanja u odraslih s ankilozantnim spondilitisom, dva ispitivanja u odraslih s aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza i četiri ispitivanja u odraslih s plak psorijazom, tri ispitivanja s juvenilnim idiopatskim artritisom i jedno ispitivanje na pedijatrijskim bolesnicima s plak psorijazom.
Odrasli bolesnici s reumatoidnim artritisom
Djelotvornost etanercepta ispitivana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Ispitivanje je obuhvatilo 234 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom, u kojih se nedjelotvornim pokazalo liječenje najmanje jednim, a najviše četirima antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti (DMARD). Supkutano su primijenjene doze etanercepta od 10 mg ili 25 mg ili placebo, dva puta tjedno, tijekom šest uzastopnih mjeseci. Rezultati ovog kontroliranog ispitivanja izraženi su postotkom poboljšanja reumatoidnog artritisa mjerenog prema kriterijima odgovora American College of Rheumatology (ACR).
Učestalost odgovora ACR 20 i 50 bila je veća u bolesnika liječenih etanerceptom tijekom 3 i 6 mjeseci
nego u bolesnika liječenih placebom (ACR 20: etanercept 62% i 59%, placebo 23% i 11% nakon
3 odnosno 6 mjeseci; ACR 50: etanercept 41% i 40%, placebo 8% i 5% nakon 3, odnosno 6 mjeseci; p < 0,01 etanercept u odnosu na placebo u svim vremenskim točkama za ACR 20 i ACR 50 odgovore).
Oko 15% bolesnika koji su primali etanercept postiglo je odgovor ACR 70 nakon 3 ili 6 mjeseci liječenja u usporedbi s manje od 5% bolesnika koji su primali placebo. Među bolesnicima koji su primali etanercept klinički odgovor javio se općenito unutar 1 do 2 tjedna od početka liječenja, a gotovo uvijek nakon 3 mjeseca liječenja. Primijećen je odgovor ovisan o dozi; rezultati u bolesnika koji su primali 10 mg bili su negdje između onih zabilježenih u skupine koja je uzimala placebo i skupine koja je uzimala dozu od 25 mg. Etanercept se pokazao znatno uspješnijim od placeba u svim pokazateljima odgovora prema kriterijima ACR kao i prema svim ostalim kriterijima aktivnosti reumatoidnog artritisa koji nisu obuhvaćeni kriterijima ACR, kao npr. jutarnja ukočenost. Svaka
3 mjeseca tijekom ispitivanja bolesnici su ispunjavali upitnik za procjenu zdravstvenog stanja (HAQ) koji je obuhvaćao ocjenu nesposobnosti, vitalnosti, mentalnog zdravlja, općeg zdravstvenog stanja kao i potpitanja za ocjenu zdravstvenog stanja u bolesnika s artritisom. U bolesnika liječenih etanerceptom sva su se područja upitnika HAQ poboljšala nakon 3, odnosno 6 mjeseci u usporedbi s kontrolnim bolesnicima.
Općenito, nakon prekida liječenja etanerceptom simptomi artritisa su se ponovno javili u roku od mjesec dana. Ponovno uvođenje liječenja etanerceptom nakon prekida koji je trajao do 24 mjeseca dovelo je do istog učinka kao i kod bolesnika koji su primali etanercept bez prekida liječenja, a na
temelju otvorenih ispitivanja. Opaženi su kontinuirano trajni učinci i do 10 godina u otvorenim ispitivanjima s produžetkom kada su bolesnici primali etanercept bez prekida.
Djelotvornost etanercepta uspoređena je s metotreksatom u randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju s radiografskom ocjenom na slijepo kao primarnom mjerom ishoda kod 632 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom (<3 godine trajanja) koji nikada nisu bili liječeni metotreksatom. Primjenjivale su se doze od 10 mg ili 25 mg etanercepta, supkutano, dva puta tjedno tijekom najduže 24 mjeseca. Doze metotreksata postupno su se povećavale tijekom prvih 8 tjedana ispitivanja od 7,5 mg tjedno do maksimalnih 20 mg tjedno te se s primjenom nastavilo tijekom najduže 24 mjeseca. Kliničko poboljšanje, uključujući početak djelovanja etanercepta u dozi od 25 mg unutar razdoblja od 2 tjedna, bilo je slično onome zabilježenom u prethodnim ispitivanjima te se održalo tijekom sljedeća 24 mjeseca. Na početku ispitivanja bolesnici su imali umjereni stupanj nesposobnosti, s prosječnom ocjenom na upitniku HAQ od 1,4 do 1,5. Liječenje dozom etanercepta od 25 mg rezultiralo je znatnim poboljšanjem nakon 12 mjeseci s oko 44% bolesnika koji su dostigli normalnu ocjenu na upitniku HAQ (manje od 0,5). Ovaj učinak bio je održan i u drugoj godini ovog ispitivanja.
U ovom ispitivanju strukturalno oštećenje zglobova procijenjeno je radiografski te prikazano kao promjena ukupne ocjene na Sharpovoj ljestvici (engl. Total Sharp Score – TSS) i njenim dijelovima, ocjene erozije i ocjena suženja zglobnog prostora (engl. Joint Space Narrowing score – JSN).
Radiografske snimke ruku/ručnih zglobova i stopala procjenjivale su se na početku ispitivanja te nakon 6, 12 i 24 mjeseca liječenja. Doza od 10 mg etanercepta imala je znatno manji učinak na strukturalno oštećenje u usporedbi s dozom od 25 mg. U procjeni erozije nakon 12 i 24 mjeseca, etanercept u dozi od 25 mg je bio značajno superioran metotreksatu. Razlike ocjena za TSS i JSN između metotreksata i 25 mg etanercepta nisu bile statistički značajne. Rezultati su prikazani na slici niže.
Radiografska progresija: usporedba etanercepta s metotreksatom u bolesnika s RA u trajanju od < 3 godine
Drugo aktivno kontrolirano, dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje usporedilo je kliničku djelotvornost, sigurnost primjene i radiografsku progresiju u bolesnika s RA liječenih samo etanerceptom (25 mg dva puta tjedno), samo metotreksatom (7,5 do 20 mg tjedno, medijan doze
20 mg) te kombinacijom etanercepta i metotreksata primijenjenih istodobno kod 682 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom koji je trajao od 6 mjeseci do 20 godina (medijan 5 godina), a koji su imali nezadovoljavajući odgovor na najmanje 1 antireumatski lijek koji modificira tijek bolesti (DMARD), osim metotreksata.
Bolesnici liječeni kombinacijom etanercepta i metotreksata imali su značajno više ACR 20, ACR 50, ACR 70 odgovore i poboljšanje ocjena na ljestvici DAS i upitniku HAQ i u 24. i u 52. tjednu u odnosu
na bolesnike u bilo kojoj od skupina s monoterapijom (rezultati su prikazani u sljedećoj tablici). Također je uočena značajna prednost etanercepta u kombinaciji s metotreksatom uspoređena s etanerceptom kao monoterapijom i metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca.
Pokazatelji kliničke djelotvornosti kroz 12 mjeseci: usporedba etanercepta prema metotreksatu i prema etanerceptu u kombinaciji s metotreksatom u bolesnika s RA koji traje od 6 mjeseci do 20 godina
| Ishod | Metotreksat (n = 228) | Etanercept (n = 223) | Etanercept + Metotreksat(n = 231) | |
| ACR odgovoria | ACR 20 | 58,8% | 65,5% | 74,5%†,Φ |
| ACR 50 | 36,4% | 43,0% | 63,2%†,Φ | |
| ACR 70 | 16,7% | 22,0% | 39,8%†,Φ | |
| DAS | (Rezultatb) Početni bodovi | 5,5 | 5,7 | 5,5 |
| (Rezultatb) 52.tjedan | 3,0 | 3,0 | 2,3†, Φ | |
| Remisijac | 14% | 18% | 37%†, Φ | |
| HAQ | Početna ocjena | 1,7 | 1,7 | 1,8 |
| 52. tjedan | 1,1 | 1,0 | 0,8†, Φ | |
a Za bolesnike koji nisu završili 12 mjeseci u ispitivanju smatralo se da nisu odgovorili na terapiju.
b Vrijednosti za bodove za aktivnost bolesti (Disease Activity Score (DAS) su srednje vrijednosti.
c Remisija je definirana kao DAS < 1,6.
p-vrijednosti za usporedbu parova: † = p < 0,05 za usporedbu etanercept + metotreksat u odnosu na
metotreksat te Φ = p < 0,05 za usporedbu etanercept + metotreksat u odnosu na etanercept.
Radiografska progresija nakon 12 mjeseci bila je značajno manja u skupini s etanerceptom nego u skupini s metotreksatom, dok je kombinacija bila značajno bolja od obje monoterapije u smislu usporavanja radiografske progresije (vidjeti sljedeću sliku).
Radiografska progresija: usporedba etanercepta prema metotreksatu i prema etanerceptu u kombinaciji s metotreksatom u bolesnika s RA koji traje od 6 mjeseci do 20 godina (rezultati nakon 12 mjeseci)
p-vrijednosti za usporedbu parova: * = p < 0,05 za usporedbu etanercepta s metotreksatom,
† = p < 0,05 za usporedbu etanercept + metotreksat u odnosu na metotreksat i Φ = p < 0,05 usporedbu etanercept + metotreksat u odnosu na etanercept.
Također je primijećena značajna prednost etanercepta u kombinaciji s metotreksatom u usporedbi s etanerceptom kao monoterapijom i metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca. Isto tako, primijećena je značajna prednost za etanercept kao monoterapiju u usporedbi s metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca.
U analizi u kojoj se smatralo da su svi bolesnici koji su iz bilo kojeg razloga prekinuli sudjelovanje u ispitivanju imali napredovanje bolesti, postotak bolesnika bez progresije (promjena TSS ≤ 0,5) u
-
mjeseca bio je veći kod kombinacije etanercepta s metotreksatom u usporedbi sa skupinom koja je uzimala samo etanercept ili koja je uzimala samo metoreksat (62%, 50% odnosno 36%, p < 0,05).
Također je značajna razlika između etanercepta u monoterapiji i metotreksata u monoterapiji (p < 0,05). Među bolesnicima koji su završili puna 24 mjeseca terapije u ispitivanju stopa ne-progresije je bila 78%, 70% odnosno 61%.
Sigurnost primjene i djelotvornost 50 mg etanercepta (dvije s.c. injekcije od 25 mg) jednom tjedno ispitivane su u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju s 420 bolesnika s aktivnim RA. U navedenom ispitivanju 53 bolesnika primalo je placebo, 214 bolesnika primalo je 50 mg etanercepta jednom tjedno, dok je 153 bolesnika primalo 25 mg etanercepta dva puta tjedno. Profili djelotvornosti i sigurnosti za dva režima liječenja etanerceptom bili su usporedivi nakon 8. tjedna u smislu njihovog učinka na znakove i simptome RA; podaci u 16. tjednu nisu bili usporedivi (ne-inferiornost) za dva režima. Pronašlo se da je jednokratna injekcija etanercepta od 50 mg/ml bioekvivalentna dvjema istodobno primijenjenim injekcijama od 25 mg/ml.
Odrasli bolesnici sa psorijatičnim artritisom
Djelotvornost etanercepta ocijenjena je u 205 bolesnika sa psorijatičnim artritisom u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Bolesnici su bili u dobi od 18 do 70 godina te su imali aktivni psorijatični artritis (≥ 3 otečena zgloba i ≥ 3 bolna zgloba) u najmanje jednom od sljedećih oblika: (1) zahvaćenost distalnih interfalangealnih prostora (DIP), (2) poliartikularni artritis (izostanak reumatoidnih čvorića te prisutnost psorijaze), (3) artritis mutilans, (4) asimetrični psorijatični artritis ili (5) spondilitisu slična ankiloza. Bolesnici su također trebali imati plak psorijazu s kožnim promjenama promjera ≥ 2cm.
Bolesnici su prethodno bili liječeni NSAID-ovima (86%), DMARD-ovima (80%) ili kortikosteroidima (24%). Bolesnici koji su u tom trenutku primali metotreksat (stabilni ≥ 2mjeseca) mogli su nastaviti s njegovom primjenom u stalnoj dozi od ≤ 25 mg tjedno. Doza etanercepta od 25 mg (temeljena na rezultatima ispitivanja doze u bolesnika s reumatoidnim artritisom) ili placeba primijenjena je supkutano, dva puta tjedno, tijekom 6 mjeseci. Na kraju dvostruko slijepog ispitivanja bolesnici su mogli ući u dugoročni otvoreni produžetak ispitivanja ukupnog trajanja do 2 godine.
Klinički odgovori su prikazani kao postotak bolesnika koji su postigli odgovore ACR 20, 50 i 70 te kao postotak bolesnika s poboljšanjem u PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria). Rezultati su sažeti u niže prikazanoj tablici:
Odgovori bolesnika sa psorijatičnim artritisom u placebom kontroliranom ispitivanju
Odgovori bolesnika sa psorijatičnim artritisom Postotak bolesnika Placebo n = 104 Etanercepta n = 101 ACR 20 3. mjesec 15 59b 6. mjesec 13 50b ACR 50 3. mjesec 4 38b 6. mjesec 4 37b ACR 70 3. mjesec 0 11b 6. mjesec 1 9c PsARC 3. mjesec 31 72b 6. mjesec 23 70b a 25 mg etanercepta supkutano, dva puta tjedno
b p < 0,001, etanercept u odnosu na placebo
c p < 0,01, etanercept u odnosu na placebo
Klinički odgovor u bolesnika sa psorijatičnim artritisom koji su primali etanercept zamijećen je u vrijeme prve kontrole (4. tjedna) i održan je tijekom svih 6 mjeseci liječenja. Etanercept je bio znatno bolji u usporedbi s placebom po svim mjerilima aktivnosti bolesti (p < 0,001) te je odgovor na liječenje bio podjednak u slučaju istodobne primjene metotreksata i bez nje. Pri svakom posjetu, ocjenjivana je kvaliteta života u bolesnika sa psorijatičnim artritisom pomoću HAQ indeksa nesposobnosti. U bolesnika sa psorijatičnim artritisom liječenih etanerceptom rezultat indeksa nesposobnosti je bio značajno bolji u svim vremenskim točkama određivanja u odnosu na placebo
(p < 0,001).
U ispitivanju psorijatičkog artritisa ispitivane su radiografske promjene. Rendgenske snimke ruku i zapešća napravljene su na početku i nakon 6, 12 i 24 mjeseca. Modificirani TSS nakon 12 mjeseci prikazan je u donjoj tablici. U analizi u kojoj se smatralo da su svi bolesnici koji su iz bilo kojeg razloga prekinuli sudjelovanje u ispitivanju imali napredovanje bolesti postotak bolesnika bez progresije (promjena TSS ≤ 0,5) nakon 12 mjeseci bio je veći u skupini koja je primala etanercept u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (73% naspram 47%, p ≤ 0,001). Učinak etanercepta na radiografsku progresiju održan je kod bolesnika koji su nastavili s liječenjem tijekom druge godine.
Usporavanje oštećenja perifernih zglobova opaženo je kod bolesnika s poliartikularnim simetričnim zahvaćanjem zglobova.
Srednja vrijednost (SE) godišnje promjene ukupnog rezultata na Sharpovoj ljestvici u odnosu na početnu vrijednost
Vrijeme Placebo (n = 104) Etanercept (n = 101) 12. mjesec 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a SE = standardna pogreška.
a p = 0,0001.
Liječenje etanerceptom dovelo je do poboljšanja fizičke funkcije tijekom dvostruko slijepog razdoblja pri čemu je ovo poboljšanje održano i tijekom dugotrajnog izlaganja do 2 godine.
Nema dovoljno dokaza o djelotvornosti etanercepta u bolesnika sa psorijatičnim artropatijama koje su slične ankilozantnom spondilitisu i artritis mutilansu zbog malog broja ispitivanih bolesnika.
Nisu provedena ispitivanja u bolesnika sa psorijatičnim artritisom pri primjeni režima doziranja od 50 mg jednom tjedno. Dokaz djelotvornosti za režim doziranja jednom tjedno u ovoj populaciji bolesnika temeljen je na podacima iz ispitivanja u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom.
Odrasli bolesnici s ankilozantnim spondilitisom
Djelotvornost etanercepta pri ankilozantnom spondilitisu ispitivana je u 3 randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja uspoređujući etanercept 25 mg primijenjen dva puta tjedno s placebom. Uključen je ukupno 401 bolesnik od čega su 203 liječena etanerceptom. U najveće od navedenih ispitivanja
(n = 277) bili su uključeni bolesnici u dobi od 18 do 70 godina koji su imali aktivni ankilozantni spondilitis definiran bodovima na vizualnoj analognoj skali (VAS) ≥ 30 za prosječno trajanje i intenzitet jutarnje ukočenosti i uz VAS bodove ≥ 30 za najmanje 2 od sljedeća 3 parametra: opća procjena bolesnika, prosječne vrijednosti VAS za noćnu bol u leđima i ukupnu bol u leđima, prosječno 10 pitanja u Bathovom funkcionalnom indeksu ankilozantnog spondilitisa (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI)). Bolesnici koji su uzimali DMARD, NSAIL ili kortikosteroide mogli su ih nastaviti uzimati u stabilnoj dozi. Bolesnici s potpunom ankilozom kralježnice nisu bili uključeni u ispitivanje. Supkutano su davane doze od 25 mg etanercepta (na temelju ispitivanja o određivanju doze u bolesnika s reumatoidnim artritisom) odnosno placebo dva puta tjedno tijekom 6 mjeseci kod 138 bolesnika.
Primarna mjera djelotvornosti (ASAS 20) bila je ≥ 20%-tno poboljšanje u najmanje 3 od 4 parametra procjene ankilozantnog spondilitisa (Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS)) (opća procjena bolesnika, bol u leđima, BASFI i upala) te odsutnost pogoršanja preostalog parametra. ASAS 50 i
70 odgovori uključivali su iste kriterije s 50%-tnim, odnosno 70%-tnim poboljšanjem.
Liječenje etanerceptom, u usporedbi s placebom, dovelo je do značajnog poboljšanja ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 već nakon 2 tjedna nakon početka terapije.
Odgovori bolesnika s ankilozantnim spondilitisom u placebom kontroliranom ispitivanju
Postotak bolesnika Odgovor ankilozantnog spondilitisa Placebo n = 139 Etanercept n = 138 ASAS 20 2 tjedna 22 46a 3 mjeseca 27 60a 6 mjeseci 23 58a ASAS 50 2 tjedna 7 24a 3 mjeseca 13 45a 6 mjeseci 10 42a ASAS 70 2 tjedna 2 12b 3 mjeseca 7 29b 6 mjeseci 5 28b a p < 0,001, etanercept u odnosu na placebo
b p = 0,002, etanercept u odnosu na placebo
Među bolesnicima s ankilozantnim spondilitisom koji su primali etanercept, klinički odgovor bio je očit u trenutku prvog kontrolnog pregleda (nakon 2 tjedna), a zadržan je i tijekom trajanja terapije od 6 mjeseci. Odgovori su bili slični kod bolesnika bez obzira na to jesu li na početku istodobno primali neku drugu terapiju.
Slični rezultati postignuti su u dva manja ispitivanja s ankilozantnim spondilitisom.
U četvrtom ispitivanju ocjenjivana je sigurnost primjene i djelotvornost etanercepta 50 mg (dvije s.c. injekcije od 25 mg) primijenjenog jednom tjedno naspram 25 mg etanercepta primijenjenog dva puta tjedno u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju 356 bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom. Profili sigurnosti primjene i djelotvornosti režima od 50 mg jednom tjedno i 25 mg dva puta tjedno bili su slični.
Odrasli bolesnici s aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza
Ispitivanje 1
Djelotvornost etarnecepta u bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza (nr-AxSpa, engl. non-radiographic axial spondyloarthritis) procijenjena je u randomiziranom, 12-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Ispitivanje je procijenilo 215 odraslih bolesnika (modificirana populacija s namjerom liječenja) s aktivnim nr-AxSpa (u dobi od 18 do
49 godina), koji su definirani kao oni bolesnici koji zadovoljavaju kriterije klasifikacije ASAS aksijalnog spondiloartritisa, ali nisu zadovoljili modificirane njujorške kriterije za AS. Bolesnici su također morali imati neodgovarajući odgovor ili intoleranciju na dva ili više nesteroidna protupalna lijeka. U dvostruko slijepom razdoblju bolesnici su primali etanercept 50 mg tjedno ili placebo tijekom 12 tjedana. Primarna mjera djelotvornosti (ASAS 40) bila je 40 %-tno poboljšanje u najmanje tri od četiri parametra procjene ASAS i odsutnost pogoršanja preostalog parametra. tjednu. Nakon dvostruko slijepog razdoblja uslijedilo je otvoreno razdoblje ispitivanja tijekom kojeg su svi bolesnici primali etanercept 50 mg jednom tjedno do dodatna 92 tjedna. Provedena su MR snimanja sakroilijakalnog zgloba i kralježnice kako bi se procijenila upala na početku i u 12. i u 104. tjednu.
U usporedbi s placebom, liječenje lijekom etanercept rezultiralo je u statistički značajnom poboljšanju u ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6. Značajno poboljšanje također je uočeno za djelomičnu remisiju ASAS-a i BASDAI 50. Rezultati u 12. tjednu prikazani su u tablici u nastavku.
Odgovor djelotvornosti u placebom kontroliranom ispitivanju nr-AxSpa: postotak bolesnika koji su postigli mjere ishoda
Dvostruko slijepi klinički odgovori u 12. tjednu Placebon = 106 do 109* Etanerceptn = 103 do 105* ASAS** 40 15,7 32,4b ASAS 20 36,1 52,4c ASAS 5/6 10,4 33,0a ASAS djelomična remisija 11,9 24,8c BASDAI***50 23,9 43,8b *Neki bolesnici nisu imali potpune podatke za svaku mjeru ishoda
**ASAS = kriteriji Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa
***Bathov indeks aktivnosti bolesti za ankilozantni spondilitis
a: p < 0,001, b: < 0,01 i c: < 0,05, između etanercepta i placeba
U 12. tjednu primijećeno je statistički značajno poboljšanje u rezultatu SPARCC-a (Kanadskog istraživačkog konzorcija za spondiloartrtitis) za sakroilijakalni zglob mjereno pomoću MR-a za bolesnike koji primaju etanercept. Prilagođena srednja promjena u odnosu na početni rezultat iznosila je 3,8 u bolesnika liječenih etanerceptom (n = 95) naspram 0,8 u bolesnika liječenih placebom
(n = 105) (p < 0,001). U 104. tjednu srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u SPARCC rezltatu mjerenom putem MR za sve etanerceptom liječene ispitanike bila je 4,64 za sakroilijalni zglob (n = 153) i 1,40 za kralježnicu (n = 154).
Etanercept je pokazao statistički značajno veće poboljšanje od početka do 12. tjedna u usporedbi s placebom u većini procjena kvalitete života vezane uz zdravlje i fizičke funkcije, uključujući BASFI (Bathov funkcionalni indeks za ankilozantni spondiloartritis), rezultat ukupnog zdravstvenog stanja EuroQol 5D i rezultat fizičke komponente SF-36.
Klinički odgovori među bolesnicima s aksijalnom spondiloatrtitisom bez radiografskog dokaza koji su primali etanercept bili su uočljivi u vrijeme prvog posjeta (2 tjedna) i održani su kroz 2 godine liječenja. Poboljšanja u kvaliteti života povezanoj sa zdravljem i fizičkoj funkciji također su održani kroz 2 godine liječenja. Dvogodišnji podaci nisu otkrili nove sigurnosne nalaze. U 104 tjednu 8 je ispitanika napredovalo do 2. stupnja bilateralno, mjereno rentgenom kralježnice prema modificiranim New York kriterijima za radiološku ocjenu, što ukazuje na aksijalnu spondiloartropatiju.
Ispitivanje 2
Ovo multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 4, provedeno u 3 razdoblja, procijenilo je prekid primjene i ponovno liječenje lijekom etanercept u bolesnika s aktivnim nr-AxSpa koji su imali zadovoljavajući odgovor (neaktivnu bolest definiranu kao rezultat za aktivnost ankilozantnog spondilitisa (engl. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, ASDAS) dobiven na temelju C-reaktivnog proteina (CRP) manji od 1,3) nakon 24 tjedna liječenja.
U sklopu otvorenog liječenja 209 odraslih bolesnika s aktivnim nr-AxSpa (u dobi od 18 do 49 godina), definiranih kao bolesnici koji su ispunili kriterije klasifikacije aksijalnog spondiloartritisa Međunarodnog društva za ocjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS)(ali koji ne ispunjavaju modificirane New York kriterije za aksijalni spondiloartritis), koji imaju pozitivan nalaz MR-a (aktivnu upalu na MR-u koja u velikoj mjeri upućuje na sakroileitis povezan s spondiloartritisom) i/ili pozitivan CRP visoke osjetljivosti (definiran kao C-reaktivni protein visoke osjetljivosti > 3 mg/l) i aktivne simptome određene ASDAS CRP rezultatom koji je veći od ili jednak 2,1 pri posjetu probira, primalo je 50 mg lijeka etanercept svaki tjedan uz stabilnu osnovnu terapiju nesteroidnim protuupalnim lijekom u optimalnoj podnošljivoj protuupalnoj dozi tijekom 24 tjedna u razdoblju 1. Od bolesnika se zahtijevalo i da nemaju zadovoljavajući odgovor na dva ili više nesteroidnih protuupalnih lijekova ili da ih ne podnose.
U 24. tjednu je 119 (57 %) bolesnika postiglo neaktivnu bolest i ušlo u fazu prekida primjene lijeka u trajanju od 40 tjedana u razdoblju 2 tijekom koje su bolesnici prestali primati etanercept, ali su nastavili s osnovnim liječenjem nesteroidnim protuupalnim lijekom. Primarna mjera djelotvornosti bila je pojava razbuktavanja (flare) bolesti (definirana kao rezultat za aktivnost ankilozantnog spondilitisa dobiven na temelju brzine sedimentacije eritrocita, ASDAS ESR, veći od ili jednak 2,1) u roku od 40 tjedana nakon prekida primjene lijeka etanercept. Bolesnici u kojih se bolest razbuktala ponovno su bili liječeni s 50 mg lijeka etanercept svaki tjedan tijekom 12 tjedana (razdoblje 3).
U razdoblju 2 udio bolesnika u kojih se bolest razbuktala ≥ 1 put povećao se s 22 % (25/112) u
4. tjednu na 67 % (77/115) u 40. tjednu. Ukupno gledano bolest se razbuktala u
75 % (86/115) bolesnika u bilo kojoj vremenskoj točki u roku od 40 tjedana nakon prekida primjene lijeka etanercept.
Ključni sekundarni cilj ispitivanja 2 bila je procjena vremena do razbuktavanja bolesti nakon prekida primjene lijeka etanercept i dodatna usporedba vremena do razbuktavanja bolesti s onim zabilježenim u bolesnika iz ispitivanja 1 koji su ispunili uvjete za ulazak u fazu prekida primjene lijeka ispitivanja 2 i nastavili primati terapiju lijekom etanercept.
Medijan vremena do razbuktavanja bolesti nakon prekida primjene lijeka etanercept iznosio je
16 tjedana (95 % CI: 13 – 24 tjedna). Bolest se razbuktala u manje od 25 % bolesnika u ispitivanju 1 u kojih nije bilo prekida liječenja tijekom perioda od 40 tjedana, ekvivalentnog trajanju razdoblja 2 ispitivanja 2. Vrijeme do razbuktavanja bolesti statistički je bilo kraće u ispitanika u kojih je prekinuto liječenje lijekom etanercept (ispitivanje 2) u usporedbi s ispitanicima koji su bili neprekidno liječeni etanerceptom (ispitivanje 1), p < 0,0001.
Od 87 bolesnika koji su ušli u razdoblje 3 i koji su bili ponovno liječeni s 50 mg lijeka etanercept svaki tjedan tijekom 12 tjedana, 62 % (54/87) postiglo je neaktivnu bolest, dok je 50 % njih to ponovno postiglo u roku od 5 tjedana (95 % CI: 4 – 8 tjedana).
Odrasli bolesnici s plak psorijazom
Preporučena je primjena etanercepta kod bolesnika kako je definirano u dijelu 4.1. Bolesnici koji „nisu pokazali odgovor“ u ciljnoj populaciji definirani su kao oni s nedostatnim odgovorom (PASI < 50 ili PGA manji od dobar) ili pogoršanjem bolesti za vrijeme liječenja, a koji su liječeni adekvatnom dozom tijekom dovoljno dugog razdoblja da postignu odgovor s jednim od 3 glavna raspoloživa sistemska lijeka.
Djelotvornost etanercepta u odnosu na druge sistemske lijekove u bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom (koji su reagirali na druge sistemske lijekove) nije bila procijenjena u ispitivanjima koja su
izravno uspoređivala etanercept s drugim sistemskim lijekovima. Umjesto toga djelotvornost i sigurnost primjene etanercepta procjenjivane su u četiri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja. Primarna mjera ishoda djelotvornosti u sva četiri ispitivanja bila je udio bolesnika u svakoj terapijskoj skupini koji su postigli PASI 75 (tj. najmanje 75% poboljšanja u Indeksu zahvaćene površine i težine psorijaze u odnosu na početak) u 12. tjednu.
Ispitivanje 1 bilo je ispitivanje faze II u koje su uključeni bolesnici s aktivnom, ali klinički stabilnom plak psorijazom koja zahvaća ≥ 10% površine tijela u dobi od ≥ 18 godina. Sto dvanaest (112) bolesnika bilo je randomizirano tako da su primali dozu od 25 mg etanercepta (n = 57) ili placebo
(n = 55) dva puta tjedno tijekom 24 tjedna.
Ispitivanje 2 je procijenilo 652 bolesnika s kroničnom plak psorijazom koristeći iste kriterije uključenja kao i ispitivanje 1, uz dodatak minimalnog PASI indeksa 10 na probiru. Etanercept je primijenjen u dozama od 25 mg jednom tjedno, 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg dva puta tjedno tijekom 6 uzastopnih mjeseci. Tijekom prvih 12 tjedana dvostruko slijepog razdoblja bolesnici su primali placebo ili jednu od tri navedene doze etanercepta. Nakon 12 tjedana liječenja bolesnici u skupini koja je primala placebo započeli su liječenje etanerceptom na maskirani način (25 mg dvaput tjedno), a bolesnici u skupinama liječenima aktivnom terapijom nastavljali su liječenje do kraja 24. tjedna dozom na koju su od početka randomizirani.
Ispitivanje 3 procijenilo je 583 bolesnika i imalo je iste kriterije uključenja kao i ispitivanje 2. Bolesnici su primali etanercept u dozi od 25 mg ili 50 mg ili placebo dva puta tjedno kroz 12 tjedana, a nakon toga su svi bolesnici u otvorenom dijelu ispitivanja primali 25 mg etanercepta dva puta tjedno tijekom dodatna 24 tjedna.
Ispitivanje 4 procijenilo je 142 bolesnika i imalo je slične kriterije uključenja kao i ispitivanja 2 i 3. Bolesnici u ovom ispitivanju primali su etanercept u dozi od 50 mg ili placebo jednom tjedno kroz 12 tjedana i nakon toga su svi bolesnici u otvorenom dijelu ispitivanja primali etanercept u dozi od 50 mg jednom tjedno tijekom dodatnih 12 tjedana.
U ispitivanju 1 skupina liječena etanerceptom imala je nakon 12 tjedana značajno veći udio bolesnika s odgovorom PASI 75 (30%) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (2%) (p < 0,0001).
Nakon 24 tjedna, 56% bolesnika u skupini liječenoj etanerceptom postiglo je PASI 75 u usporedbi s 5% u skupini koja je primala placebo. Ključni rezultati ispitivanja 2, 3 i 4 prikazani su dolje.
Odgovori bolesnika sa psorijazom u ispitivanjima 2, 3 i 4
Odgovor (%) Ispitivanje 2 Ispitivanje 3 Ispitivanje 4 Placebo Etanercept Placebo Etanercept Placebo Etanercept 25 mg 2 x tj. 50 mg 2 x tj. 25 mg2 x tj. 50 mg2 x tj. 50 mg1 x tj. 50 mg1 x tj. n= 166 n = 162 n = 162 n = 164 n= 164 n = 193 n =196 n =196 n = 46 n = 96 n =90 tj. 12 tj. 12 tj. 24a tj. 12 tj. 24a tj. 12 tj. 12 tj. 12 tj. 12 tj. 12 tj. 24a PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71 DSGAb,bez promjena ili gotovo bezpromjena 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 * p ≤ 0,0001 u usporedbi s placebom
a Nisu rađene statističke usporedbe s placebom u 24. tjednu u ispitivanjima 2 i 4 budući da je izvorna placebo skupina počela primati etanercept 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg jednom tjedno od 13. do
24. tjedna.
b Dermatologist Static Global Assessment (Dermatološka statička globalna procjena). Bez promjena ili gotovo bez promjena na koži definirano kao 0 ili 1 na ljestvici od 0 do 5.
Među bolesnicima s plak psorijazom koji su primali etanercept zabilježen je značajan odgovor u usporedbi s placebom već za vrijeme prvog posjeta (nakon 2 tjedna) koji se održao do kraja 24. tjedna terapije.
U ispitivanju 2 također je postojalo razdoblje bez primjene lijeka za vrijeme kojeg je, u bolesnika s postignutim PASI poboljšanjem od najmanje 50% u 24. tjednu, primjena lijeka obustavljena. Bolesnici su bez liječenja praćeni s obzirom na pojavu reaktivnog pogoršanja bolesti (engl. rebound)
(PASI ≥ 150% u odnosu na početni), kao i vrijeme do relapsa (definirano kao gubitak najmanje polovice poboljšanja postignutog između početka i 24. tjedna). U razdoblju obustavljanja lijeka simptomi psorijaze postupno su se vratili s medijanom vremena do relapsa bolesti od 3 mjeseca. Nije primijećeno pogoršanje bolesti nakon prestanka terapije kao ni ozbiljni štetni događaji povezani sa psorijazom. Bilo je nekih dokaza u prilog koristi od ponovne primjene etanercepta u bolesnika koji su inicijalno odgovorili na liječenje.
U ispitivanju 3 u većine bolesnika (77%) koji su na početku randomizirani u skupinu koja je dobivala etanercept u dozi od 50 mg dva puta tjedno pa je njihova doza etanercepta snižena nakon 12 tjedana na 25 mg dva puta tjedno, odgovor PASI 75 održan je do kraja 36. tjedna. U bolesnika koji su primali
-
mg dva puta tjedno kroz cijelo ispitivanje PASI 75 odgovor nastavio se poboljšavati između 12. i
36. tjedna.
U ispitivanju 4 skupina liječena etanerceptom imala je veći udio bolesnika s PASI 75 u 12. tjednu (38%) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (2%) (p < 0,0001). Za bolesnike koji su primali 50 mg jednom tjedno tijekom ispitivanja odgovor s obzirom na djelotvornost nastavio se poboljšavati s time da je 71% bolesnika postiglo PASI 75 u 24. tjednu.
U dugotrajnim (do 34 mjeseca) otvorenim ispitivanjima gdje se etanercept primjenjivao bez prekida, klinički odgovor bio je kontinuiran i sigurnost primjene bila je usporediva s ispitivanjima kraćeg trajanja.
Analiza podataka iz kliničkih ispitivanja nije otkrila nijednu osnovnu značajku bolesti koja bi pomogla kliničarima u odabiru najprikladnijeg doziranja (intermitentnog ili kontinuiranog). Stoga, izbor intermitentnog ili kontinuiranog liječenja treba biti temeljen na procjeni liječnika i pojedinačnih potreba bolesnika.
Protutijela na etanercept
Protutijela na etanercept otkrivena su u serumu nekih bolesnika liječenih etanerceptom. Ova protutijela općenito nisu bila neutralizirajuća i prolaznog su karaktera. Izgleda da nema korelacije između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili nuspojava.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom
Sigurnost primjene i djelotvornost etanercepta procjenjivana je u ispitivanju u dva dijela, a sudjelovalo je 69-ero djece s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom koja su imala različite pojavne oblike juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartritis, pauciartritis, sisemski nastup bolesti). U ispitivanje su uključena djeca u dobi od 4 do 17 godina s umjerenim do teškim aktivnim poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom refraktornim na metotreksat ili s netolerancijom na metotreksat.
Bolesnici su ostali na stabilnoj dozi jednog nesteroidnog protuupalnog lijeka i/ili prednizona (< 0,2 mg/kg/na dan ili maksimalno 10 mg). U prvom dijelu ispitivanja svi su bolesnici primili
0,4 mg/kg (najviše 25 mg po dozi) etanercepta supkutano dva puta tjedno. U drugom dijelu bolesnici s kliničkim odgovorom 90. dana randomizirani su da i dalje primaju etanercept ili placebo kroz četiri mjeseca i zatim je procijenjeno pogoršanje bolesti. Odgovori su mjereni upotrebom ACR Pedi 30, definirano kao 30% poboljšanje u najmanje 3 od 6 i 30% pogoršanje u ne više od jednom od 6
temeljnih JRA kriterija koji uključuju broj zahvaćenih zglobova, ograničenje pokreta, opću procjenu liječnika i bolesnika/roditelja, funkcionalnu procjenu i sedimentaciju eritrocita. Pogoršanje bolesti definirano je kao 30% pogoršanje u tri od šest temeljnih JRA kriterija i 30% poboljšanje u ne više od jednom od šest temeljnih JRA kriterija i minimalno dva zahvaćena zgloba.
U prvom dijelu ispitivanja 51 od 69 (74%) bolesnika pokazalo je klinički odgovor i ušlo je u drugi dio ispitivanja. U drugom dijelu ispitivanja 6 od 25 (24%) bolesnika koji su ostali na etanerceptu imalo je pogoršanje bolesti u usporedbi s 20 od 26 (77%) bolesnika koji su primali placebo (p = 0,007). Od početka drugog dijela ispitivanja medijan vremena do javljanja pogoršanja bio je 116 dana za bolesnike koji su primili etanercept i 28 dana za bolesnike koji su primili placebo. Od svih bolesnika koji su pokazali klinički odgovor 90.dan i ušli u drugi dio ispitivanja neki, koji su ostali na etanerceptu, nastavili su s poboljšanjem od 3. do 7. mjeseca, dok oni koji su primali placebo nisu pokazali poboljšanje.
U otvorenom produžetku ispitivanja sigurnosti primjene 58 pedijatrijskih bolesnika iz gore opisanog ispitivanja (u dobi od 4 ili više godina u vrijeme uključenja) nastavilo je primati etanercept do
10 godina. Stope ozbiljnih nuspojava i ozbiljnih infekcija nisu se povećale s dugotrajnom izloženosti.
Dugotrajna sigurnost primjene etanercepta kao monoterapije (n = 103), etanercepta u kombinaciji s
metotreksatom (n = 294) ili metotreksata kao monoterapije (n = 197) procijenjena je u trajanju do
3 godine na 594 djece u registru u dobi od 2 do 18 godina s juvenilnim idiopatskim artritisom od kojih je 39 bilo staro 2 do 3 godine. Ukupno, infekcije su češće prijavljene u bolesnika liječenih etanerceptom u odnosu na one liječene metotreksatom kao monoterapijom (3,8% u odnosu na 2%) i infekcije povezane s primjenom etanercepta bile su teže prirode.
U jednom drugom otvorenom ispitivanju s jednom skupinom (n = 127) od 60 bolesnika s oligoartritisom produljenog trajanja (engl. extended oligoarthritis, EO) (15 bolesnika u dobi od 2 do 4 godine, 23 bolesnika u dobi od 5 do 11 godina i 22 bolesnika u dobi od 12 do 17 godina),
38 bolesnika s artritisom povezanim s entezitisom (u dobi od 12 do 17 godina) i 29 bolesnika s psorijatičnim artritisom (u dobi od 12 do 17 godina) bilo je liječeno etanerceptom u dozi od 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) tjedno tijekom 12 tjedana. U svakom od podtipova JIA u većine bolesnika bili su zadovoljeni ACR Pedi 30 kriteriji i pokazalo se kliničko poboljšanje u sekundarnim mjerama ishoda kao što su broj bolnih zglobova i opća procjena liječnika. Profil nuspojava bio je sukladan profilu u drugim ispitivanjima JIA.
Od 127 bolesnika u izvornom ispitivanju, 109 je sudjelovalo u otvorenom produžetku ispitivanja te su bili praćeni dodatnih 8 godina, u ukupnom trajanju do 10 godina. Na kraju produžetka ispitivanja je 84/109 (77 %) bolesnika završilo ispitivanje; 27 (25 %) njih dok su aktivno uzimali etanercept,
7 (6 %) je prekinulo liječenje zbog niske aktivnosti/neaktivnosti bolesti; 5 (5 %) bolesnika je ponovno počelo uzimati etanercept nakon prethodnog prekida liječenja, dok je 45 (41 %) njih prestalo uzimati etanercept (ali je ostalo pod nadzorom); 25/109 (23 %) bolesnika je trajno prekinulo sudjelovanje u ispitivanju. Poboljšanja u kliničkom statusu ostvarena u izvornom ispitivanju uglavnom su se održala za sve mjere ishoda djelotvornosti tijekom čitavog razdoblja praćenja. Bolesnici koji su aktivno uzimali etanercept mogli su ući u razdoblje neobaveznog prekida-ponovnog liječenja jednom tijekom produžetka ispitivanja, na temelju ispitivačeve procjene kliničkog odgovora. Trideset bolesnika je ušlo u razdoblje prekida liječenja. Sedamnaest bolesnika je prijavilo razbuktavanje bolesti (definirano
kao ≥ 30 %-tno pogoršanje u najmanje 3 od 6 komponenti prema kriterijima odgovora ACR Pedi (engl. American College of Rheumatology Pediatric Criteria) s ≥ 30 %-tnim poboljšanjem u ne više od 1 od preostalih 6 komponenti i minimalno 2 zahvaćena zgloba); medijan vremena do razbuktavanja bolesti nakon prekida primjene etanercepta iznosio je 190 dana. Trinaest bolesnika je bilo ponovno liječeno i medijan vremena do ponovnog liječenja nakon prekida procijenjen je na 274 dana. Zbog malog seta podataka ti se rezultati trebaju oprezno tumačiti.
Sigurnosni profil bio je sukladan profilu zabilježenom u izvornom ispitivanju.
U bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom nisu provedena ispitivanja učinaka kontinuirane terapije etanerceptom u onih koji nisu odgovorili u roku od 3 mjeseca nakon početka terapije etanerceptom. Nadalje, nisu provedena ni ispitivanja kojima bi se procijenili učinci smanjenja preporučene doze Benepalija nakon dugotrajne primjene u bolesnika s JIA.
Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom
Djelotvornost etanercepta procijenjena je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom ispitivanju na 211 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 do 17 godina s umjerenom do teškom plak psorijazom (prema definiciji sPGA bodovanja ≥ 3, uključujući ≥ 10% BSA i PASI ≥ 12). Bolesnici koji su udovoljavali uvjetima prethodno su primali fototerapiju ili sistemsku terapiju ili u njih nije uspostavljena odgovarajuća kontrola pri primjeni topikalne terapije.
Bolesnici su primali etanercept 0,8 mg/kg (do 50 mg) ili placebo jednom tjedno tijekom 12 tjedana. U
12. tjednu više bolesnika koji su randomizirani u skupinu koja je dobivala etanercept imalo je pozitivni odgovor s obzirom na djelotvornost (npr. PASI 75) od onih koji su randomizirani u skupinu koja je dobivala placebo.
Ishodi plak psorijaze dječje dobi nakon 12 tjedana
| Etanercept 0,8 mg/kg jednomtjedno(N = 106) | Placebo(N = 105) | |
| PASI 75, n (%) | 60 (57%)a | 12 (11%) |
| PASI 50, n (%) | 79 (75%)a | 24 (23%) |
| sPGA „čist“ ili „minimalan“, n (%) | 56 (53%)a | 14 (13%) |
Kratice: sPGA-statička opća procjena liječnika
a p < 0,0001 u usporedbi s placebom
Nakon dvostruko slijepog razdoblja liječenja u trajanju od 12 tjedana svi bolesnici dobivali su etanercept 0,8 mg/kg (do 50 mg) jednom tjedno u trajanju od dodatna 24 tjedna. Odgovori zabilježeni tijekom otvorenog razdoblja bili su slični onima u dvostruko slijepom razdoblju.
Tijekom randomiziranog razdoblja prekida terapije, znatno više bolesnika koji su ponovno randomizirani u skupinu s placebom ušlo je u recidiv bolesti (gubitak odgovora PASI 75) u usporedbi s bolesnicima koji su ponovno randomizirani u skupinu s etanerceptom. Uz nastavak terapije odgovori su bili održani do 48 tjedana.
Nakon gore spomenutih 48 tjedana ispitivanja dugotrajna sigurnost primjene i učinkovitost etanercepta u dozi 0,8 mg/kg (do 50 mg) primijenjenog jednom tjedno procijenjena je u otvorenom produžetku ispitivanja do 2 godine u kojoj je sudjelovao 181 pedijatrijski bolesnik s plak psorijazom. Dugoročno iskustvo s etanerceptom bilo je općenito usporedivo s originalnim ispitivanjem od 48 tjedana i nije otkrilo nijednu novu činjenicu o sigurnosti primjene.
Serumske vrijednosti etanercepta određivale su se enzimskim imunotestom ELISA (engl. Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) kojim se mogu otkriti i ishodišni spoj i razgradni produkti na koje je osjetljiv ELISA test.
Apsorpcija
Etanercept se sporo apsorbira s mjesta supkutane injekcije pri čemu maksimalnu koncentraciju nakon jednokratne doze doseže u roku od otprilike 48 sati. Apsolutna bioraspoloživost iznosi 76%.
Pretpostavlja se da su koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže pri doziranju dva puta tjedno otprilike dvostruko veće od onih zabilježenih nakon jednokratnih doza. Prosječna maksimalna serumska koncentracija zabilježena u zdravih dobrovoljaca nakon jednokratne supkutane doze
etanercepta od 25 mg iznosila je 1,65 ± 0,66 μg/ml, a površina ispod krivulje iznosila je
235 ± 96,6 μg × h/ml. Profili srednje vrijednosti koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika liječenih zbog RA kod primjene etanercepta u dozi od 50 mg jednom tjedno (n = 21) naspram primjene etanercepta u dozi od 25 mg dva puta tjedno (n = 16) iznosili su Cmax od 2,4 mg/l naspram 2,6 mg/l, Cmin od 1,2 mg/l naspram 1,4 mg/l, a djelomični AUC od 297 mg × h/l naspram
316 mg × h/l. U otvorenom, ukriženom ispitivanju dva načina liječenja jednokratnom dozom u zdravih dobrovoljaca, pronašlo se da je etanercept primijenjen kao jednokratna injekcija od 50 mg/ml bioekvivalentan dvjema istodobno primijenjenim injekcijama od 25 mg/ml.
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom AUC etanercepta u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 466 μg × h/ml za etanercept od 50 mg jednom tjedno (n = 154) i 474 μg × h/ml za etanercept od 25 mg dva puta tjedno (n = 148).
Distribucija
Odnos koncentracija etanercepta – vrijeme opisuje bieksponencijalna krivulja. Središnji volumen raspodjele etanercepta iznosi 7,6 l, dok je volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže 10,4 l.
Eliminacija
Etanercept se sporo uklanja iz tijela. Poluvijek je dug, približno 70 sati. U bolesnika s reumatoidnim artritisom klirens iznosi oko 0,066 l/h, što je nešto niže od vrijednosti 0,11 l/h zabilježene kod zdravih dobrovoljaca. Nadalje, farmakokinetika etanercepta kod bolesnika s reumatoidnim artritisom, ankilozantnim spondilitisom i plak psorijazom je slična.
Nema vidljive razlike u farmakokinetici između muškaraca i žena.
Linearnost
Proporcionalnost doze nije bila službeno ocijenjena, ali nema vidljivog zasićenja klirensa u postojećem rasponu doziranja.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Iako nakon primjene radioizotopom označenog etanercepta bolesnicima i dobrovoljcima postoji eliminacija radioaktivnosti u mokraći, nisu bile opažene povećane koncentracije etanercepta u bolesnika s akutnim zatajenjem bubrega. Prisutnost oštećenja funkcije bubrega ne bi trebala zahtijevati promjenu doziranja.
Oštećenje funkcije jetre
Povećane koncentracije etanercepta nisu bile opažene u bolesnika s akutnim zatajenjem funkcije jetre. Prisutnost oštećenja funkcije jetre ne bi trebala zahtijevati promjenu doziranja.
Starije osobe
Utjecaj uznapredovale dobi ispitan je u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi serumskih koncentracija etanercepta. Procjene klirensa i volumena u bolesnika starosti 65 do 87 godina bile su slične procjenama u bolesnika mlađih od 65 godina.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom
U ispitivanju etanercepta kod bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom 69 bolesnika (u dobi od 4 do 17 godina) primalo je 0,4 mg etanercepta/kg dva puta na tjedan tijekom 3 mjeseca. Profili serumskih koncentracija bili su slični onima zabilježenim u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom. Najmlađa djeca (starosti 4 godine) imala su smanjeni klirens (povišeni klirens kada je normaliziran prema tjelesnoj težini) u usporedbi sa starijom djecom (u dobi od 12 godina) i odraslima.
Simulacija doziranja upućuje na zaključak da će starija djeca (u dobi od 10-17 godina) imati serumske razine slične onima u odraslih, dok će mlađa djeca imati znatno niže razine.
Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom
Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom (u dobi od 4 do 17 godina) dobivali su 0,8 mg/kg (do maksimalne doze od 50 mg tjedno) etanercepta jednom tjedno u trajanju do 48 tjedana. Prosječne najniže koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže kretale su se od 1,6 do 2,1 µg/ml u 12.,
24. i 48. tjednu. Te prosječne koncentracije u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom bile su slične koncentracijama zabilježenim u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom (liječenih s 0,4 mg/kg etanercepta dva puta tjedno, do maksimalne doze od 50 mg tjedno). Te prosječne koncentracije bile su slične onima zabilježenim u odraslih bolesnika s plak psorijazom liječenih s 25 mg etanercepta dva puta tjedno.
Farmaceutski podaci - Benepali 50 mg
saharoza
natrijev klorid
natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat heptahidrat voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Napunjene štrcaljke i brizgalice čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Nakon što štrcaljku ili brizgalicu izvadite iz hladnjaka, pričekajte približno 30 minuta kako bi otopina
Benepalija u štrcaljki odnosno brizgalici postigla sobnu temperaturu. Nemojte je zagrijavati ni na koji
drugi način. Nakon toga se preporučuje odmah primijeniti lijek.
Benepali se može čuvati na temperaturi do maksimalno 30°C tijekom neprekinutog razdoblja od najviše 31 dan, poslije čega se ne smije vratiti u hladnjak. Benepali treba zbrinuti ako se ne primijeni u roku od 31 dan nakon što je izvađen iz hladnjaka.
50 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Napunjena štrcaljka od prozirnog stakla (tipa I) s iglom od nehrđajućeg čelika, gumenim poklopcem
za iglu i gumenim klipom koja sadrži 0,98 ml otopine.
Benepali je dostupan u pakiranju koje sadrži 4 napunjene štrcaljke i višestrukom pakiranju koje sadrži 12 napunjenih štrcaljki (3 pakiranja, s 4 napunjene štrcaljke). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
50 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Napunjena brizgalica sadrži napunjenu štrcaljku lijeka Benepali. Štrcaljka u brizgalici napravljena je od prozirnog stakla (tipa I) s iglom od nehrđajućeg čelika od 27 G, gumenim poklopcem za iglu i gumenim klipom.
Benepali je dostupan u pakiranju koje sadrži 4 napunjene brizgalice i višestrukom pakiranju koje sadrži 12 napunjenih brizgalica (3 pakiranja s 4 napunjene brizgalice). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
50 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Prije injekcije, Benepali napunjena štrcaljka za jednokratnu uporabu treba se ostaviti na sobnoj temperaturi (približno 30 minuta). Poklopac igle ne smije se ukloniti dok napunjena štrcaljka ne dosegne sobnu temperaturu. Otopina bi trebala biti bistra do blago opalescentna, bezbojna ili svijetložuta i može sadržavati male prozirne ili bijele čestice proteina.
Iscrpne upute za primjenu nalaze se u uputi o lijeku, dio 7 „Upute za primjenu“. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. 50 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Prije injekcije, Benepali napunjena brizgalica za jednokratnu uporabu treba se ostaviti na sobnoj temperaturi (približno 30 minuta). Poklopac igle ne smije se ukloniti dok napunjena brizgalica ne dosegne sobnu temperaturu. Kad se pogleda kroz kontrolni prozorčić otopina treba biti bistra do blago opalescentna, bezbojna ili svijetložuta i može sadržavati male prozirne ili bijele čestice proteina.
Iscrpne upute za primjenu nalaze se u uputi o lijeku, dio 7 „Upute za primjenu“. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.