Enjaymo 50 mg/ml otopina za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Enjaymo 50 mg/ml
Enjaymo je indiciran za liječenje hemolitičke anemije u odraslih bolesnika s bolešću hladnih aglutinina (engl. cold agglutinin disease, CAD).
Enjaymo mora primijeniti zdravstveni radnik pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika s hematološkim poremećajima.
Doziranje
Bolesnici moraju biti cijepljeni u skladu s najnovijim lokalnim preporukama za bolesnike s
perzistentnim poremećajima deficijencije komplementa (vidjeti dio 4.4).
Preporučena doza temelji se na tjelesnoj težini. Za bolesnike tjelesne težine od 39 kg do manje od
75 kg preporučena doza iznosi 6500 mg, dok za bolesnike tjelesne težine od 75 kg ili više preporučena doza iznosi 7500 mg. Enjaymo se primjenjuje intravenski jedanput tjedno tijekom prva dva tjedna, a zatim svaka dva tjedna. Enjaymo treba primijeniti u vremenskim točkama definiranima preporučenim rasporedom primjene ili unutar dva dana od tih vremenskih točaka (vidjeti dio 4.4). Enjaymo je namijenjen isključivo za kontinuiranu kroničnu terapiju, osim ako prekid njegove primjene nije klinički indiciran.
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti dozu, treba je primiti što je prije moguće. Ako je od prethodne doze prošlo više od 17 dana, liječenje treba ponovno uvesti tako da se lijek primjenjuje jedanput tjedno tijekom prva dva tjedna, a zatim svaka dva tjedna.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s CAD-om u dobi od 65 ili više godina (vidjeti
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Enjaymo u djece mlađe od 18 godina za liječenje CAD-a. Način primjene
Enjaymo je namijenjen samo za intravensku infuziju. Ne smije se primijeniti brzom ni bolusnom intravenskom injekcijom. Za upute za pripremu i primjenu lijeka vidjeti dio 6.6.
Nakon pripreme Enjaymo otopinu za infuziju treba primijeniti intravenski, brzinom navedenom u Tablici 1.
Tablica 1. Referentne informacije o infuziji
| Raspon tjelesne težine | Doza (mg) | Potreban broj bočica | Volumen (ml) | Maksimalna brzina infuzije |
| ≥ 39 kg i < 75 kg | 6500 | 6 | 130 | 130 ml/h |
| ≥ 75 kg | 7500 | 7 | 150 | 150 ml/h |
Bolesnici s bolešću srca i pluća mogu primiti infuziju tijekom 120 minuta.
Ako tijekom primjene lijeka Enjaymo dođe do razvoja nuspojave, može se smanjiti brzina infuzije ili prekinuti njezina primjena, ovisno o odluci liječnika. U slučaju reakcije preosjetljivosti potrebno je prekinuti primjenu lijeka Enjaymo i uvesti odgovarajuće liječenje. Nakon završene početne infuzije bolesnika treba nadzirati najmanje dva sata zbog moguće pojave znakova ili simptoma reakcije na infuziju i/ili reakcije preosjetljivosti. Nakon sljedećih infuzija bolesnika treba nadzirati sat vremena zbog moguće pojave znakova ili simptoma reakcije na infuziju.
Primjena infuzije kod kuće
Primjenu infuzije kod kuće mora provoditi zdravstveni radnik.
Odluku da se razmotri primjena infuzije kod kuće treba donijeti na temelju kliničkih značajki i potreba svakog bolesnika pojedinačno. Pri prelasku s primjene infuzije u zdravstvenoj ustanovi na primjenu kod kuće treba osigurati dostupnost odgovarajuće infrastrukture i resursa u skladu s uputama nadležnog liječnika. Primjena infuzije lijeka Enjaymo kod kuće može se razmotriti u bolesnika koji su dobro podnijeli infuzije primijenjene u zdravstvenoj ustanovi i koji nisu imali reakcija na infuziju. Pri ocjeni bolesnikove pogodnosti za primjenu infuzija kod kuće treba uzeti u obzir njegove podležeće bolesti i sposobnost pridržavanja uvjeta za primjenu infuzije kod kuće. Osim toga, treba razmotriti i sljedeće kriterije:
-
Bolesnik ne smije imati nikakvo istodobno medicinsko stanje koje bi ga prema mišljenju liječnika moglo izložiti većem riziku pri primjeni infuzije kod kuće u odnosu na primjenu u zdravstvenoj ustanovi. Prije početka primjene infuzija kod kuće treba provesti sveobuhvatnu ocjenu kako bi se potvrdilo da je bolesnik medicinski stabilan.
-
Bolesnik mora najmanje 3 mjeseca uspješno primati infuzije lijeka Enjaymo u zdravstvenoj ustanovi (bolnici ili ambulanti) pod nadzorom liječnika ili zdravstvenog radnika s iskustvom u liječenju bolesnika s CAD-om.
-
Bolesnik mora biti voljan i sposoban pridržavati se postupaka primjene infuzije kod kuće i
preporuka nadležnog liječnika ili zdravstvenog radnika.
-
Zdravstveni radnik koji primjenjuje infuziju kod kuće treba biti dostupan u svakom trenutku tijekom primjene infuzije i još najmanje sat vremena po njezinu završetku.
Ako se u bolesnika razviju nuspojave tijekom primjene infuzije kod kuće, potrebno je odmah obustaviti primjenu infuzije i uvesti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.4) te obavijestiti nadležnog liječnika. U takvim slučajevima nadležni liječnik treba odlučiti smije li bolesnik primati daljnje infuzije i, ako smije, treba li sljedeće infuzije primiti u bolnici ili ambulantno pod nadzorom zdravstvenog radnika.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Infekcije
Enjaymo ciljano djeluje na klasični put aktivacije komplementa, specifično se vezujući za potkomponentu „s“ proteinske komponente komplementa 1 (C1s), čime sprječava cijepanje proteina komplementa C4. Premda ovaj lijek ne utječe na lektinski i alternativni put aktivacije komplementa, bolesnici mogu biti podložniji ozbiljnim infekcijama, a naročito onima koje uzrokuju inkapsulirane bakterije kao što su Neisseria meningitides, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae.
Prije početka liječenja lijekom Enjaymo bolesnike treba cijepiti protiv inkapsuliranih bakterija; vidjeti dio „Cijepljenje“ u nastavku.
U bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima kod CAD-a primali Enjaymo prijavljene su ozbiljne infekcije, uključujući sepsu (vidjeti dio 4.8). Enjaymo se ne smije uvoditi bolesnicima s aktivnim, ozbiljnim infekcijama. Bolesnike treba nadzirati kako bi se uočili rani znakovi i simptomi infekcija te ih treba uputiti da odmah potraže liječničku pomoć ako se takvi simptomi pojave.
U klinička ispitivanja nisu bili uključeni bolesnici s virusnim hepatitisom i HIV-om. Prije i tijekom liječenja bolesnici moraju obavijestiti svog liječnika ako im se dijagnosticira hepatitis B, hepatitis C ili HIV infekcija. Potreban je oprez pri liječenju bolesnika koji u anamnezi imaju hepatitis B, hepatitis C ili HIV infekciju.
Cijepljenje
Bolesnike treba cijepiti u skladu s najnovijim lokalnim preporukama za bolesnike s perzistentnim poremećajima deficijencije komplementa, uključujući cijepljenje protiv meningokoka i streptokoka. Bolesnike treba docijepiti u skladu s lokalnim preporukama.
Bolesnike koji nisu cijepljeni protiv inkapsuliranih bakterija treba cijepiti najmanje 2 tjedna prije
primjene prve doze lijeka Enjaymo. Ako je u necijepljenog bolesnika indicirano hitno liječenje
lijekom Enjaymo, cjepivo(a) treba primijeniti što je prije moguće. Koristi i rizici antibiotičke profilakse radi prevencije infekcija u bolesnika liječenih lijekom Enjaymo nisu utvrđeni.
Reakcije preosjetljivosti
Kao i kod primjene drugih proteinskih lijekova, primjena lijeka Enjaymo može uzrokovati reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju. U kliničkim ispitivanjima nije opažena nijedna ozbiljna reakcija preosjetljivosti kod primjene lijeka Enjaymo. U slučaju pojave reakcija preosjetljivosti potrebno je prekinuti primjenu lijeka Enjaymo i uvesti odgovarajuće liječenje.
Reakcije na infuziju
Primjena lijeka Enjaymo može uzrokovati reakcije na infuziju, i to tijekom ili neposredno nakon primjene infuzije (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog mogućih reakcija na infuziju te u slučaju njihove pojave prekinuti infuziju i uvesti odgovarajuće liječenje.
Sistemski eritemski lupus
Osobe s nasljednom deficijencijom komplementa klasičnog puta izložene su većem riziku od razvoja sistemskog eritemskog lupusa (engl. systemic lupus erythematosus, SLE). Bolesnici sa SLE-om nisu bili uključeni u klinička ispitivanja lijeka Enjaymo. Bolesnike liječene lijekom Enjaymo treba nadzirati zbog mogućih znakova i simptoma SLE-a te provesti odgovarajuću ocjenu. Enjaymo treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji imaju SLE ili kod kojih su se razvili znakovi i simptomi SLE-a.
Praćenje manifestacija CAD-a nakon prekida liječenja lijekom Enjaymo
Učinci na hemolizu smanjuju se nakon završetka liječenja. Stoga, u slučaju prekida liječenja bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma hemolize.
Natrij
Ovaj lijek sadrži 3,5 mg natrija po ml odnosno 77 mg po bočici, što odgovara 3,85% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija za odraslu osobu prema preporuci Svjetske zdravstvene organizacije (SZO).
Nisu provedena ispitivanja interakcija. Budući da je Enjaymo rekombinantni ljudski protein, nije vjerojatno da će ući u interakcije s drugim lijekovima posredovane citokromom P450. Interakcija između sutimlimaba i supstrata citokroma P450 nije se ispitivala. Međutim, sutimlimab bolesnicima snizuje razine proupalnih citokina kao što je IL-6, za koji se zna da suprimira ekspresiju specifičnih jetrenih enzima CYP450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Stoga treba biti oprezan kada se liječenje sutimlimabom uvodi ili prekida u bolesnika koji istodobno primaju i supstrate CYP450 3A4, 1A2, 2C9 ili 2C19, osobito one uskog terapijskog indeksa (kao što su varfarin, karbamazepin, fenitoin i teofilin), te po potrebi treba prilagoditi njihove doze.
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni sutimlimaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Poznato je da ljudska IgG protutijela prolaze kroz posteljičnu barijeru. Stoga može doći do prijenosa sutimlimaba s majke na plod u razvoju.
Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu sutimlimaba tijekom trudnoće. Sutimlimab se smije primijeniti tijekom trudnoće samo ako je to jasno indicirano.
Dojenje
Poznato je da se ljudska IgG protutijela izlučuju u majčino mlijeko tijekom prvih nekoliko dana nakon poroda, ali ubrzo nakon toga njihova koncentracija pada na nisku razinu; stoga se ne može isključiti rizik za dojenče tijekom tog kratkog razdoblja. Nije poznato izlučuje li se sutimlimab/metaboliti sutimlimaba u majčino mlijeko. Mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili prekinuti/suzdržati se od liječenja sutimlimabom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
U ispitivanjima na životinjama nisu se ispitivali učinci sutimlimaba na plodnost mužjaka i ženki. U ispitivanjima ponovljene primjene sutimlimaba nisu opaženi nikakvi učinci na reproduktivne organe makaki majmuna pri izloženosti do približno četverostruko većoj od one koja se postiže u ljudi primjenom preporučene doze.
Enjaymo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave lijeka Enjaymo u kliničkim ispitivanjima CADENZA i CARDINAL bile su glavobolja, hipertenzija, infekcija mokraćnih putova, infekcija gornjih dišnih putova, nazofaringitis, mučnina, bol u abdomenu, reakcije na infuziju i cijanoza (prijavljena kao akrocijanoza).
Tablični prikaz nuspojava
Ocjena sigurnosti lijeka Enjaymo u bolesnika s CAD-om prvenstveno se temeljila na analizi podataka prikupljenih u 66 bolesnika koji su sudjelovali u randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 (CADENZA) i otvorenom ispitivanju sa samo jednom skupinom (CARDINAL).
U Tablici 2 prikazane su nuspojave opažene u ispitivanjima CADENZA i CARDINAL, navedene
prema organskim sustavima i sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i
< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 2. Popis nuspojava u ispitivanjima CADENZA i CARDINAL
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često |
| Infekcije i infestacije | infekcija mokraćnih putova cistitisinfekcije gornjih dišnih putovaa nazofaringitisbgastroenteritis rinitis | infekcije donjih dišnih putovac urosepsainfekcija mokraćnih putova uzrokovana bakterijom Escherichiabakterijska infekcija mokraćnih putovabakterijski cistitis oralni herpesherpes simpleks viremija herpes zosterherpes simpleks |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | pireksijafosjećaj hladnoćef reakcije na infuzijuf | |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | auraf omaglicaf* |
| Krvožilni poremećaji | hipertenzijadcijanoza (prijavljena kaoakrocijanoza) Raynaudov fenomen | hipotenzijaf*stresna kardiomiopatijaf |
| Poremećaji probavnog sustava | bol u abdomenue mučnina | proljevfdispepsijaf aftozni vrijedf |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | nelagoda u prsištuf* | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | pruritusf* |
aInfekcije gornjih dišnih putova: infekcija gornjih dišnih putova, bronhitis i virusna infekcija gornjih dišnih putova
bNazofaringitis: nazofaringitis, faringitis
cInfekcije donjih dišnih putova: pneumonija uzrokovana bakterijama roda Klebsiella, pneumonija uzrokovana bolešću COVID-19, infekcija donjih dišnih putova, virusna infekcija dišnih putova, infekcija dišnih putova, pneumonija
dHipertenzija: hipertenzija, povišen krvni tlak, esencijalna hipertenzija, hipertenzijska kriza, sindrom bijele kute
eBol u abdomenu: bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, osjetljivost abdomena na dodir
fReakcija na infuziju: Sve su nastupile unutar 24 sata od početka infuzije lijeka Enjaymo. *U tablicu su uključeni događaji koji ukazuju na preosjetljivost.
Ozbiljne infekcije
Od 66 bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanjima CADENZA i CARDINAL, ozbiljne infekcije prijavljene su u njih 10 (15,2%). Ozbiljne infekcije navedene u tablici nuspojava uključuju infekciju dišnih putova (pneumonija uzrokovana bakterijama roda Klebsiella [n=1], infekcija dišnih putova [n=1], pneumonija uzrokovana bolešću COVID 19 [n=1]), infekciju mokraćnih putova (urosepsa [n=1], infekcija mokraćnih putova [n=1], bakterijska infekcija mokraćnih putova [n=1]) i herpes zoster (n=1). U jednog je bolesnika liječenje sutimlimabom obustavljeno zbog ozbiljne infekcije, pneumonije uzrokovane bakterijama roda Klebsiella koja je imala smrtni ishod. Nije prijavljena nijedna druga infekcija sa smrtnim ishodom. Vidjeti dio 4.4. za informacije o preporukama za cijepljenje za ozbiljne infekcije te praćenju ranih znakova i simptoma infekcija.
Imunogenost
Imunogenost sutimlimaba u bolesnika s CAD-om ocjenjivala se u sklopu ispitivanja CARDINAL i CADENZA, i to na početku ispitivanja, tijekom razdoblja liječenja i po njegovu završetku (26. tjedan). U dva od 24 (8,3%) bolesnika uključena u ispitivanje CARDINAL koja su primila najmanje jednu dozu sutimlimaba zabilježena su protutijela na lijek koja su se javila tijekom liječenja. U ispitivanju CADENZA razvoj protutijela na lijek tijekom liječenja zabilježen je u 6 od 42 bolesnika liječena sutimlimabom (14,3%). Protutijela na lijek bila su prolazne prirode i niskog titra te nisu bila povezana s promjenama u farmakokinetičkom profilu, kliničkom odgovoru ili štetnim događajima.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Enjaymo 50 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori komplementa, ATK oznaka: L04AJ04 Mehanizam djelovanja
Sutimlimab je imunoglobulinsko (IgG) monoklonsko protutijelo iz podskupine 4 (IgG4) koje inhibira klasični put aktivacije komplementa i specifično se vezuje za potkomponentu „s“ proteinske komponente komplementa 1 (C1s), serinske proteaze koja cijepa C4. Sutimlimab ne inhibira aktivnost lektinskog i alternativnog puta aktivacije komplementa. Inhibicija klasičnog puta aktivacije komplementa na razini C1s sprječava nakupljanje opsonina iz sustava komplementa na površini crvenih krvnih stanica, uzrokujući inhibiciju hemolize u bolesnika s CAD-om, te sprječava proizvodnju proupalnih anafilatoksina C3a i C5a i stvaranje nizvodnog kompleksa terminalnih komponenti komplementa C5b-9.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Nakon primjene prve infuzije lijeka Enjaymo u bolesnika s CAD-om opažena je inhibicija klasičnog puta aktivacije komplementa za > 90%, a unutar tjedan dana nakon primjene prve doze lijeka Enjaymo vrijednosti C4 vratile su se na normalnu razinu (0,2 g/l).
Sigurnost i djelotvornost lijeka Enjaymo u bolesnika s bolešću hladnih aglutinina (CAD) ocjenjivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 (CADENZA) koje je obuhvatilo 42 bolesnika (n=22 bolesnika liječena lijekom Enjaymo i n=20 bolesnika koji su primali placebo) te u otvorenom ispitivanju faze 3 sa samo jednom skupinom (CARDINAL) koje je obuhvatilo 24 bolesnika. Oba su ispitivanja trajala 26 tjedana. Nakon završetka 6-mjesečnih razdoblja liječenja (dio A) bolesnici su u oba ispitivanja nastavili primati Enjaymo tijekom dugoročnog produžetka ispitivanja u kojem su se ocjenjivale sigurnost i postojanost odgovora (dio B) u trajanju od dodatnih 12 mjeseci (CADENZA) odnosno 24 mjeseca (CARDINAL) nakon izlaska posljednjeg bolesnika iz dijela A. Oba su ispitivanja uključivala 9-tjedno praćenje nakon posljednje doze lijeka Enjaymo. Glavni uključni kriteriji bili su početna vrijednost hemoglobina (Hb) ≤ 10 g/dl i aktivna hemoliza, uz razinu bilirubina iznad normalnog referentnog raspona. U ispitivanjima nisu sudjelovali bolesnici sa sindromom hladnih aglutinina (engl. cold agglutinin syndrome, CAS). Bolesnici u
ispitivanju CADENZA nisu primili transfuziju krvi unutar 6 mjeseci odnosno više od jedne transfuzije krvi unutar 12 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje, dok su bolesnici u ispitivanju CARDINAL u anamnezi imali najmanje jednu dokumentiranu transfuziju krvi unutar 6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje. Bolesnici su primali Enjaymo u dozi od 6500 mg za bolesnike tjelesne težine od 39 do
< 75 kg odnosno 7500 mg za one tjelesne težine od ≥ 75 kg intravenskom infuzijom tijekom približno 60 minuta 0. i 7. dana, a zatim svakih 14 dana. Najvažnije početne značajke ispitivane populacije sažeto su prikazane u Tablici 3 u nastavku.
Tablica 3. Početne značajke bolesnika uključenih u klinička ispitivanja
| Parametar | Statistička vrijednost | CADENZA | CARDINAL | |
| PlaceboN=20 | EnjaymoN=22 | EnjaymoN=24 | ||
| Dob | Srednjavrijednost min., maks. | 68,251, 83 | 65,346, 88 | 71,355, 85 |
| SpolMuškarci Žene | n (%) | 4 (20,0)16 (80,0) | 5 (22,7)17 (77,3) | 9 (37,5)15 (62,5) |
| Tjelesna težina | Srednja vrijednost, kg min., maks. | 64,948, 95 | 66,839, 100 | 67,840, 112 |
| Hemoglobin | Srednjavrijednost, g/dl | 9,33 | 9,15 | 8,59 |
| Bilirubin (ukupni)* | µmol/l | 35,77(1,75 x GGN) | 41,17(2 x GGN) | 53,26(2,6 x GGN†) |
| Prethodne transfuzije Unutar proteklih6 mjeseci Unutar proteklih12 mjeseci | Srednji broj transfuzija (raspon) | 00 | 00,14 (0, 1) | 3,2 (1, 19)4,8 (1, 23) |
| FACIT† rezultat za umor | Srednjavrijednost | 32,99 | 31,67 | 32,5 |
*Podaci za bilirubin prikupljali su se u N=21 bolesnika u ispitivanju CARDINAL; N=18 bolesnika koji su primali placebo i N=20 bolesnika koji su primali Enjaymo u ispitivanju CADENZA te nisu obuhvaćali bolesnike s pozitivnim nalazom testa na Gilbertov sindrom ni one za koje taj podatak nije bio dostupan.
†GGN: gornja granica normale; FACIT (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy): upitnik za funkcionalnu ocjenu terapije za kroničnu bolest. FACIT rezultat za umor mjeri se na ljestvici od 0 (najgori umor) do 52 (nema umora).
Ispitivanje CADENZA
Četrdeset i dva (42) bolesnika bila su randomizirana za primanje lijeka Enjaymo (n=22) ili placeba (n=20) tijekom 25 tjedana.
Djelotvornost se ocjenjivala na temelju udjela bolesnika koji su postigli primarnu mjeru ishoda: povećanje razine Hb-a za ≥ 1,5 g/dl od početka ispitivanja do vremenske točke za ocjenu liječenja (srednja vrijednost za 23., 25. i 26. tjedan) bez primjene transfuzije krvi od 5. tjedna do kraja
26. tjedna i bez primjene dodatnih terapija za CAD osim onih dopuštenih planom ispitivanja od
5. tjedna do kraja 26. tjedna. Bolesnici su primili transfuziju krvi ako su dosegnuli sljedeće granične vrijednosti hemoglobina: Hb < 7 g/dl ili Hb < 9 g/dl uz prisutnost simptoma. Zabranjene terapije uključivale su rituksimab primijenjen samostalno ili u kombinaciji s citotoksičnim lijekovima.
Djelotvornost se dodatno ocjenjivala na temelju sljedećih dviju ključnih sekundarnih mjera ishoda: učinka lijeka Enjaymo na srednju vrijednost promjene razine Hb-a i FACIT rezultata za umor, kojim se mjerila promjena kvalitete života, od početka ispitivanja. Dodatne sekundarne mjere ishoda bile su: laboratorijska mjerila hemolize, uključujući srednju vrijednost promjene ukupnog bilirubina od početka ispitivanja. Prikupljeni potporni podaci o djelotvornosti uključivali su primjenu transfuzije nakon pet tjedana liječenja.
Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablicama 4 i 5 u nastavku.
Tablica 4. Rezultati za djelotvornost u bolesnika s CAD-om u ispitivanju CADENZA – dio A
| Parametar | Statistička vrijednost | PlaceboN=20 | EnjaymoN=22 | Učinak liječenja |
| Bolesnici s odgovoroma | % | 3 (15,0) | 16 (72,7) | |
| (95% CI) | (3,2; 37,9) | (49,8; 89,3) | ||
| Omjer izgleda | 15,94 | |||
| (95% CI) | (2,88; 88,04) | |||
| p-vrijednost | < 0,001 | |||
| Hemoglobin | Srednja vrijednost promjene od početka ispitivanja (srednja [LS] vrijednost†), g/dl | 0,09 | 2,66 | 2,56 |
| 95% CI srednje (LS)vrijednosti | (-0,5; 0,68) | (2,09; 3,22) | (1,75; 3,38) | |
| p-vrijednost* | < 0,001 | |||
| Srednji broj transfuzija(5. - 26. tjedan) | n (SD) | 0,5 (1,1) | 0,05 (0,2) | NI |
| FACIT† rezultat za umor | Srednja vrijednost | 33,66 | 43,15 | |
| Srednja vrijednost | ||||
| promjene od početka | ||||
| ispitivanja (srednja | ||||
| [LS] vrijednost†) | 1,91 | 10,83 | 8,93 | |
| 95% CI srednje (LS) | (-1,65; | (7,45; | ||
| vrijednosti | 5,46) | 14,22) | (4; 13,85) | |
| p-vrijednost | < 0,001 | |||
| Ukupan bilirubin* | Srednja vrijednost, µmol/l | 33,95 | 12,12 | |
| Srednja vrijednost promjene od početkaispitivanja | -1,83 | -22,13 | NI | |
| Broj bolesnika s normaliziranim vrijednostima (%) | 4 (22,2%) | 15 (88,2) |
aBolesnik s odgovorom definirao se kao bolesnik koji je postigao povećanje razine Hb-a za ≥ 1,5 g/dl od početka ispitivanja do vremenske točke za ocjenu liječenja (srednja vrijednost za 23., 25. i
26. tjedan) bez primjene transfuzije krvi od 5. tjedna do kraja 26. tjedna i bez primjene dodatnih terapija za CAD osim onih dopuštenih planom ispitivanja od 5. tjedna do kraja 26. tjedna.
*Podaci za bilirubin prikupljali su se u N=18 bolesnika koji su primali placebo i N=17 bolesnika koji su primali Enjaymo te nisu obuhvaćali bolesnike s pozitivnim nalazom testa na Gilbertov sindrom ni one za koje taj podatak nije bio dostupan.
†LS (engl. least squares): metoda najmanjih kvadrata; FACIT: upitnik za funkcionalnu ocjenu terapije za kroničnu bolest; NI: nije izračunato.
Srednja vrijednost promjene razine hemoglobina (Hb) od početka ispitivanja prikazana je na Slici 1 u nastavku.
Slika 1. Ispitivanje CADENZA – dio A: grafički prikaz srednje vrijednosti promjene početne razine hemoglobina (g/dl) (+/- SE) po posjetima
Srednje vrijednosti bilirubina po posjetima prikazane su na Slici 2 u nastavku.
Slika 2. Ispitivanje CADENZA – dio A: grafički prikaz srednje vrijednosti bilirubina (μmol/l) (+/- SE) po posjetima (izuzevši ispitanike s pozitivnim nalazom ili nepoznatim rezultatom testa na Gilbertov sindrom)
Kvaliteta života vezana uz zdravlje
Povećanja srednje vrijednosti FACIT rezultata za umor u dijelu A prikazana su na Slici 3 u nastavku.
Slika 3. Ispitivanje CADENZA – dio A: grafički prikaz srednje vrijednosti promjene FACIT rezultata za umor (SE) po posjetima
U dijelu B srednje vrijednosti hemoglobina održale su se na razini od > 11 g/dl te je opažena održana normalizacija srednjih vrijednosti bilirubina, što ukazuje na održano smanjenje hemolize. Održala su se i poboljšanja FACIT rezultata za umor opažena u dijelu A.
Nakon posljednje doze lijeka Enjaymo primijenjene u ispitivanju opaženi su znakovi i simptomi rekurentne hemolize. Devet tjedana nakon primjene posljednje doze u dijelu B srednja vrijednost hemoglobina smanjila se za 2,41 g/dl (standardno odstupanje [engl. standard deviation, SD]: 2,21), dok se srednja vrijednost bilirubina povećala za 21,80 µmol/l (SD: 18,14) u odnosu na posljednje vrijednosti dostupne tijekom liječenja. Srednji FACIT rezultat za umor vratio se na razine gotovo jednake početnima (31,29), uz srednju vrijednost promjene SD-a od -1,40 (11,48) u odnosu na početak ispitivanja.
Ispitivanje CARDINAL
Dvadeset i četiri (24) bolesnika primala su Enjaymo tijekom 25 tjedana.
Djelotvornost se ocjenjivala na temelju udjela bolesnika koji su postigli primarnu mjeru ishoda: povećanje početne razine Hb-a za ≥ 2 g/dl ili Hb ≥ 12 g/dl u vremenskoj točki za ocjenu liječenja (srednja vrijednost za 23., 25. i 26. tjedan) bez primjene transfuzije krvi od 5. tjedna do kraja
26. tjedna i bez primjene dodatnih terapija za CAD osim onih dopuštenih planom ispitivanja od
5. tjedna do kraja 26. tjedna. Bolesnici su primili transfuziju krvi ako su dosegnuli sljedeće granične vrijednosti hemoglobina: Hb < 7 g/dl ili Hb < 9 g/dl uz prisutnost simptoma. Zabranjene terapije uključivale su rituksimab primijenjen samostalno ili u kombinaciji s citotoksičnim lijekovima.
Djelotvornost se dodatno ocjenjivala na temelju sljedećih sekundarnih mjera ishoda: učinka lijeka Enjaymo na vrijednost Hb-a i laboratorijska mjerila hemolize, uključujući srednju vrijednost promjene ukupnog bilirubina od početka ispitivanja. Promjena kvalitete života ocjenjivala se na temelju srednje vrijednosti promjene FACIT rezultata za umor od početka ispitivanja, te je predstavljala sekundarnu mjeru ishoda. Prikupljeni potporni podaci o djelotvornosti uključivali su primjenu transfuzije nakon pet tjedana liječenja.
U Tablici 5 prikazani su rezultati za djelotvornost u bolesnika s CAD-om iz ispitivanja CARDINAL.
Tablica 5. Rezultati za djelotvornost u bolesnika s CAD-om u ispitivanju CARDINAL – dio A
| Parametar | Statistička vrijednost | ENJAYMON=24 |
| Bolesnici s odgovoroma | n (%) | 13 (54) |
| Hemoglobin | Srednja vrijednost promjene od početka ispitivanja (srednja [LS] vrijednost†), g/dl95% CI srednje (LS) vrijednosti | 2,60(0,74; 4,46) |
| Srednji broj transfuzija(5. - 26. tjedan) | n | 0,9 |
| Ukupan bilirubin* | Srednja vrijednost, µmol/lSrednja vrijednost promjene od početka ispitivanja (srednja [LS] vrijednost†) Broj bolesnika s normaliziranim vrijednostima (%) | 15,48(0,76 x GGN†)-38,1813 (54,2) |
| Rezultat za umor prema upitniku FACIT† | Srednja vrijednostSrednja vrijednost promjene od početkaispitivanja (srednja [LS] vrijednost†) 95% CI srednje (LS) vrijednosti | 44,2610,85(8,0; 13,7) |
aBolesnik s odgovorom definirao se kao bolesnik koji je postigao povećanje početne razine Hb-a za
≥ 2 g/dl ili Hb ≥ 12 g/dl u vremenskoj točki za ocjenu liječenja (srednja vrijednost za 23., 25. i
26. tjedan) bez primjene transfuzije krvi od 5. tjedna do kraja 26. tjedna i bez primjene dodatnih terapija za CAD osim onih dopuštenih planom ispitivanja od 5. tjedna do kraja 26. tjedna.
*Podaci za bilirubin prikupljali su se u N=21 bolesnika te nisu obuhvaćali bolesnike s Gilbertovim sindromom.
†LS: metoda najmanjih kvadrata; GGN: gornja granica normale; FACIT: upitnik za funkcionalnu ocjenu terapije za kroničnu bolest
U dijelu B srednje vrijednosti hemoglobina održale su se na razini od > 11 g/dl te je opažena održana normalizacija srednjih vrijednosti bilirubina, što ukazuje na održano smanjenje hemolize.
Nakon posljednje doze lijeka Enjaymo primijenjene u ispitivanju opaženi su znakovi i simptomi rekurentne hemolize. Devet tjedana nakon primjene posljednje doze u dijelu B srednja vrijednost hemoglobina smanjila se za 2,28 g/dl (SD: 1,80), dok se srednja vrijednost bilirubina povećala za 24,27 µmol/l (SD: 13,51) u odnosu na posljednje vrijednosti dostupne tijekom liječenja. Srednji FACIT rezultat za umor vratio se na razinu blizu početne, uz srednju vrijednost promjene SD-a od 1,05 (8,15) u odnosu na početne vrijednosti prije liječenja.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Enjaymo u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju primarne bolesti hladnih aglutinina (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Starije osobe
Većina bolesnika (43/66, 65%) uključenih u klinička ispitivanja lijeka Enjaymo kod CAD-a imalo je 65 ili više godina. Prijavljeno kliničko iskustvo nije ukazalo ni na kakve razlike u odgovoru na liječenje između bolesnika starijih od 65 godina i mlađih bolesnika.
Farmakokinetika sutimlimaba opisana je u 24 bolesnika iz ispitivanja CARDINAL i 42 bolesnika iz ispitivanja CADENZA, što uključuje 51 bolesnika liječenog dozom od 6500 mg i 15 bolesnika liječenih dozom od 7500 mg, u skladu s preporučenim režimom doziranja. Ukupna izloženost u stanju dinamičke ravnoteže kod primjene predloženog režima doziranja prikazana je u Tablici 6.
Tablica 6. Srednja vrijednost (SD) parametara izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže
| CARDINAL i CADENZA | Doza (mg) | Cmin (µg/ml)* | AUCSS (µg·h/ml)* |
| Srednjavrijednost (SD) | 6500 (n=51)7500 (n=15) | 1397 (721)1107 (661) | 697 499 (256 234)576 017 (253 776) |
*Kratice: AUCss = površina ispod krivulje između 2 uzastopne doze nakon postizanja stanja dinamičke ravnoteže; Cmin = najniža koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže, definirana kao koncentracija
1 sat prije primjene sljedeće doze
Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je do 7. tjedna nakon početka liječenja sutimlimabom, uz omjer nakupljanja manji od 2.
Distribucija
Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže u središnjem i perifernom odjeljku iznosio je približno 5,8 l u bolesnika s CAD-om.
Biotransformacija
Sutimlimab je protein. Opće je poznato da se protutijela metaboliziraju razgradnjom do malih peptida i pojedinačnih aminokiselina.
Eliminacija
Poluvijek sutimlimaba ovisi o plazmatskoj koncentraciji. Terminalno poluvrijeme eliminacije sutimlimaba u stanju dinamičke ravnoteže prema ukupnom klirensu (linearnom i nelinearnom) iznosi 16 dana.
Linearnost/nelinearnost
Nakon primjene jednokratnih doza klirens sutimlimaba pokazao je naglo početno smanjenje pri dozama manjima od 30 mg/kg (~ 2 g), da bi u rasponu od 60 do 100 mg/kg sutimlimaba postao neovisan o dozi.
Posebne populacije
Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici sutimlimaba s obzirom na spol, dob, oštećenje jetrene funkcije ili oštećenje bubrežne funkcije. Razine izloženosti (Cmax, Cmin i AUC) u stanju dinamičke ravnoteže procjenjivale su se na temelju doza od 6500 mg (< 75 kg) i 7500 mg
(≥ 75 kg) primijenjenih 0. i 7. dana, a zatim svakih 14 dana nakon toga. Populacijska farmakokinetička analiza podataka prikupljenih u 101 sudionika i 95 sudionica pokazala je slične parametre izloženosti kod oba spola.
Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je slične parametre izloženosti kod sudionika svih rasa (94 bijelca, 10 crnaca, 42 Azijca).
Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da su tjelesna težina i etničko podrijetlo (Japanci naspram ostalih) utjecali na farmakokinetiku sutimlimaba. U sudionika veće tjelesne težine opažena je manja izloženost. Usporedba podataka iz različitih ispitivanja pokazala je da je AUC0-168 sutimlimaba nakon doza od 30 - 100 mg/kg bio do 38% viši u sudionika japanskog podrijetla nego u ostalih sudionika.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
Koncentracije sutimlimaba iznad 100 µg/ml dovele su do maksimalne inhibicije klasičnog puta aktivacije komplementa. Predloženi režim doziranja omogućio je dovoljnu izloženost sutimlimabu u stanju dinamičke ravnoteže da bi se postigli klinički važni učinci na Hb, bilirubin i ukupne razine C4.
Farmaceutski podaci - Enjaymo 50 mg/ml
polisorbat 80 (E433)
natrijev klorid
natrijev hidrogenfosfat (E339) natrijev dihidrogenfosfat (E339) voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Neotvorena bočica:
4 godine
Čuvanje lijeka nakon otvaranja:
Dokazane su kemijska i fizička stabilnost lijeka u primjeni tijekom 16 sati na temperaturi od 18°C do 25°C ili tijekom 72 sata na temperaturi od 2°C do 8°C. S mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora primijeniti odmah.
Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika i normalno ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C odnosno 8 sati na sobnoj temperaturi, osim u slučajevima kad su otvaranje bočice i dodavanje lijeka u infuzijsku vrećicu provedeni u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.
Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C).
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati.
Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja bočice lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
22 ml otopine u bočici (staklo tipa I) s čepom (butilna guma), zaštitnim zatvaračem (aluminij) i flip-off
kapicom.
Jedno pakiranje sadrži 1 ili 6 bočica.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
Enjaymo dolazi u obliku otopine u jednodoznoj bočici, a mora ga pripremiti zdravstveni radnik korištenjem aseptične tehnike.
Priprema
-
Izvadite Enjaymo iz hladnjaka. Da biste minimizirali pjenjenje, nemojte ga tresti.
-
Prije primjene vizualno pregledajte bočice kako biste utvrdili sadrži li otopina krute čestice i je li promijenila boju. Otopina je opalescentna, bezbojna do blago žuta tekućina. Nemojte primijeniti lijek ako je promijenio boju ili ako sadrži strane čestice.
-
Izvucite izračunati volumen iz odgovarajućeg broja bočica na temelju preporučene doze (vidjeti Tablicu 1) i dodajte ga u praznu infuzijsku vrećicu. Bacite neupotrijebljeni lijek koji je preostao u bočici.
-
Pripremljena otopina mora se primijeniti odmah. Za uvjete čuvanja vidjeti dio 6.3.
Primjena
-
Prije primjene pričekajte da se otopina za infuziju ugrije na sobnu temperaturu (18°C - 25°C). Za brzinu infuzije pogledajte Tablicu 1 u dijelu 4.2. Infuziju treba primijeniti tijekom 1 - 2 sata, ovisno o bolesnikovoj tjelesnoj težini. Infuzija se smije primijeniti samo kroz filtar veličine pora 0,22 mikrometra s polietersulfonskom (PES) membranom. Mogu se koristiti grijači infuzije, ali temperatura ne smije prijeći 40°C.
-
Kateter i cjevčice za infuziju treba ispuniti otopinom lijeka da bi se izbacili mjehurići zraka neposredno prije infuzije, a odmah po završetku infuzije treba ih isprati dovoljnom količinom (približno 20 ml) otopine natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%).
-
Nisu opažene inkompatibilnosti između Enjaymo otopine za infuziju i infuzijskih vrećica načinjenih od poli(vinilklorida) (PVC) plastificiranog bi(2‑etilheksil)ftalatom (DEHP),
etilen-vinilacetata (EVA) i poliolefina (PO); kompleta za primjenu lijeka načinjenih od PVC-a plastificiranog DEHP-om, polipropilena (PP) koji ne sadrži DEHP i polietilena (PE); te nastavaka za bočicu načinjenih od polikarbonata (PC) i akrilonitril butadien stirena (ABS).