Sivextro 200 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Sivextro 200 mg
Doziranje
Tedizolidfosfat tablete, prašak za oralnu suspenziju ili prašak za koncentrat za otopinu za infuziju mogu se koristiti za početnu terapiju. Bolesnici koji započnu liječenje parenteralnom formulacijom mogu se prebaciti na peroralnu formulaciju kada je to klinički indicirano.
Preporučena doza za odrasle, kao i za adolescente i djecu tjelesne težine od najmanje 35 kg je 200 mg jedanput na dan tijekom 6 dana.
Propusti li se doza lijeka, treba je uzeti što prije, u bilo koje vrijeme do najkasnije 8 sati prije sljedeće planirane doze. Ako je do sljedeće doze ostalo manje od 8 sati, tada bolesnik mora pričekati do sljedeće planirane doze. Bolesnici ne smiju uzeti dvostruku dozu kako bi nadoknadili propuštenu dozu.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2). Kliničko iskustvo u bolesnika u dobi ≥ 75 godina je
ograničeno.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Za adolescente i djecu tjelesne težine od najmanje 35 kg, tedizolidfosfat je dostupan u obliku tableta od 200 mg, praška za oralnu suspenziju i praška za koncentrat za otopinu za infuziju.
Za adolescente i djecu koja teže manje od 35 kg dostupan je tedizolidfosfat prašak za oralnu
suspenziju ili prašak za koncentrat za otopinu za infuziju. Način primjene
Za peroralnu primjenu. Tablete treba progutati cijele s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).
Bolesnici s neutropenijom
Sigurnost i djelotvornost tedizolidfosfata u bolesnika s neutropenijom (broj neutrofila
< 1000 stanica/mm3) nisu ispitane. U životinjskom modelu infekcije, antibakterijska aktivnost tedizolida se smanjila u odsutnosti granulocita. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Potrebno je razmotriti druge terapije prilikom liječenja bolesnika s neutropenijom i akutnom bakterijskom infekcijom kože i kožnih struktura (vidjeti dio 5.1).
Poremećaj funkcije mitohondrija
Tedizolid inhibira sintezu proteina u mitohondrijima. Nuspojave kao što su laktacidoza, anemija i neuropatija (optička i periferna) mogu se pojaviti kao posljedica te inhibicije. Ti su događaji primijećeni kod liječenja drugim lijekom iz skupine oksazolidinona u trajanju dužem od preporučenog za tedizolidfosfat.
Mijelosupresija
Tijekom liječenja tedizolidfosfatom primijećeni su trombocitopenija, smanjena razina hemoglobina i smanjen broj neutrofila (vidjeti dio 4.8). Anemija, leukopenija i pancitopenija prijavljene su u bolesnika liječenih drugim lijekom iz skupine oksazolidinona, a izgleda da je rizik od takvih učinaka povezan s trajanjem liječenja.
Većina slučajeva trombocitopenije javila se pri liječenju koje je trajalo dulje od preporučenog razdoblja. Moguća je povezanost s trombocitopenijom u bolesnika s insuficijencijom bubrega. Potrebno je pratiti bolesnike kod kojih se razvila mijelosupresija i ponovno ocijeniti omjer koristi i rizika. U slučaju nastavka liječenja potrebno je uvesti pomno praćenje krvne slike i odgovarajuće strategije liječenja.
Periferna neuropatija i poremećaji vidnog živca
Periferna neuropatija, kao i optička neuropatija koja ponekad može uznapredovati do gubitka vida, prijavljene su u bolesnika liječenih drugim lijekom iz skupine oksazolidinona kad je liječenje trajalo dulje od preporučenog razdoblja liječenja za tedizolidfosfat. Neuropatija (optička i periferna) nije zabilježena u bolesnika liječenih tedizolidfosfatom tijekom preporučenog trajanja liječenja od 6 dana. Sve bolesnike treba uputiti na prijavu simptoma pogoršanja vida, primjerice promjene oštrine vida, promjene u opažanju boja, zamagljen vid ili ispad vidnog polja. U takvim se slučajevima preporučuje hitan pregled, uz upućivanje oftalmologu prema potrebi.
Laktacidoza
Laktacidoza je prijavljena prilikom primjene drugog lijeka iz skupine oksazolidinona. Laktacidoza nije
zabilježena u bolesnika liječenih tedizolidfosfatom tijekom preporučenog trajanja liječenja od 6 dana. Reakcije preosjetljivosti
Tedizolidfosfat se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika za koje je poznato da su preosjetljivi na
druge oksazolidinone jer može doći do križne preosjetljivosti. Proljev povezan s Clostridioides difficile
Pri uporabi tedizolidfosfata prijavljen je proljev povezan s Clostridioides difficile (engl. Clostridioides difficile associated diarrhoea, CDAD) (vidjeti dio 4.8). CDAD može u rasponu po težini poprimiti oblik od blagog proljeva do kolitisa sa smrtnim ishodom. Liječenje antibakterijskim lijekovima mijenja normalnu floru debelog crijeva, što može dovesti do prekomjernog rasta bakterije C. difficile.
Na CDAD se mora posumnjati u svakog bolesnika u kojeg se javi teški proljev nakon primjene antibiotika. Nužno je uzeti podrobnu anamnezu budući da ima izvješća o pojavi CDAD-a čak dva i više mjeseca nakon primjene antibakterijskih lijekova.
Ako se sumnja na CDAD ili se CDAD potvrdi, potrebno je odmah prekinuti primjenu tedizolidfosfata i, ako je moguće, drugih antibakterijskih lijekova koji nisu usmjereni protiv C. difficile te odmah poduzeti odgovarajuće terapijske mjere. Potrebno je razmotriti prikladne potporne mjere, antibiotsko liječenje C. difficile te kiruršku procjenu. U toj je situaciji kontraindicirana primjena lijekova koji inhibiraju crijevnu peristaltiku.
Inhibicija monoaminoksidaze
Tedizolid je reverzibilan, neselektivan inhibitor monoaminoksidaze (MAO) in vitro (vidjeti dio 4.5). Serotoninski sindrom
Zabilježene su spontane prijave serotoninskog sindroma povezanog s istodobnom primjenom oksazolidinona, uključujući tedizolidfosfat, uz serotonergičke lijekove (kao što su antidepresivi i opioidi) (vidjeti dio 4.5).
Potreban je oprez kad se tedizolid primjenjuje u kombinaciji s tim lijekovima. Bolesnike treba pomno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma serotoninskog sindroma, kao što su poremećaj kognitivne funkcije, hiperpireksija, hiperrefleksija i nekoordiniranost. U slučaju pojave znakova ili simptoma liječnici trebaju razmotriti prekid primjene jednog ili obaju lijekova.
Neosjetljivi mikroorganizmi
Propisivanje tedizolidfosfata kada nema dokaza ili snažne sumnje na bakterijsku infekciju povećava
rizik od razvoja bakterija rezistentnih na lijek.
Tedizolid u pravilu nije aktivan protiv gram-negativnih bakterija.
Ograničenja kliničkih podataka
U ispitivanju akutnih bakterijskih infekcija kože i kožnih struktura, vrste liječenih infekcija bile su ograničene samo na celulitis/erizipel ili veće kožne apscese i infekcije rana. Nisu ispitane druge vrste kožnih infekcija.
Iskustvo s tedizolidfosfatom u liječenju bolesnika s istodobnim akutnim bakterijskim infekcijama kože i kožnih struktura i sekundarnom bakterijemijom je ograničeno, a nema iskustva u liječenju akutnih bakterijskih infekcija kože i kožnih struktura s teškom sepsom ili septičkim šokom.
Kontrolirana klinička ispitivanja nisu uključivala bolesnike s neutropenijom (broj neutrofila
< 1000 stanica/mm3) niti teško imunokompromitirane bolesnike.
Mogući utjecaj tedizolidfosfata na druge lijekove
Inhibicija prijenosnika proteina rezistencije raka dojke
U kliničkom ispitivanju u kojem se usporedila farmakokinetika jedne doze (10 mg) rosuvastatina (supstrat proteina rezistencije raka dojke [engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP], vidjeti dio 5.2) primijenjenog samog ili u kombinaciji s tedizolidfosfatom (oralna doza od 200 mg jedanput na dan), AUC rosuvastatina povećao se za približno 70 %, a Cmax za približno 55 % pri istodobnoj primjeni tedizolidfosfata. Stoga, peroralna primjena tedizolidfosfata može rezultirati inhibicijom BCRP-a na razini crijeva. Ako je moguće, potrebno je razmotriti prekid istodobne primjene lijeka koji je supstrat BCRP-a (kao što je imatinib, lapatinib, metotreksat, pitavastatin, rosuvastatin, sulfasalazin i topotekan) tijekom 6 dana liječenja peroralnom primjenom tedizolidfosfata.
Serotonergičke interakcije
Potencijal serotonergičkih interakcija nije ispitan u bolesnika niti u zdravih dobrovoljaca (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). U ispitivanjima faze 3 isključeni su ispitanici koji uzimaju serotonergičke lijekove uključujući antidepresive, primjerice selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI), tricikličke antidepresive i agoniste receptora serotonina 5-hidroksitriptamina (5-HT1) (triptane), meperidin ili buspiron.
Razdoblje nakon stavljanja lijeka u promet: prijavljeni su slučajevi serotoninskog sindroma u bolesnika koji su uzimali tedizolid i serotonergičke lijekove (antidepresive, opioide), koji se povukao nakon prekida primjene jednog ili obaju lijekova.
Inhibicija monoaminoksidaze
Tedizolid je reverzibilan inhibitor monoaminoksidaze (MAO) in vitro (vidjeti dio 5.2). Interakcija s MAO inhibitorima nije se mogla ocijeniti u ispitivanjima faze 2 i 3 jer su ispitanici koji uzimaju takve lijekove bili isključeni iz ispitivanja.
Adrenergičke interakcije
Provedena su dva placebom kontrolirana ukrižena ispitivanja kako bi se procijenio potencijal primjene 200 mg peroralnog tedizolidfosfata u stanju dinamičke ravnoteže da poveća presorski odgovor na pseudoefedrin i tiramin u zdravih osoba. Nisu zabilježene značajne promjene u krvnom tlaku ili srčanoj frekvenciji uz primjenu pseudoefedrina. Medijan doze tiramina potrebne da prouzroči povišenje sistoličkog krvnog tlaka od ≥ 30 mmHg u odnosu na početnu vrijednost prije doze bio je 325 mg tedizolidfosfata u usporedbi s 425 mg placeba. Ne očekuje se da će primjena lijeka Sivextro uz namirnice bogate tiraminom (tj. koje sadrže razine tiramina od približno 100 mg) izazvati presorski odgovor.
Lijekovi koji se metaboliziraju putem CYP3A
U kliničkom ispitivanju u kojem se usporedila farmakokinetika jedne doze (2 mg) midazolama (supstrat CYP3A4, vidjeti dio 5.2) primijenjenog samog ili u kombinaciji s tedizolidfosfatom (oralna doza od 200 mg jedanput na dan tijekom 10 dana), AUC midazolama uz istodobnu primjenu tedizolidfosfata iznosio je 81 % vrijednosti AUC-a kada je primijenjen samo midazolam, dok je Cmax uz istodobnu primjenu tedizolidfosfata iznosio 83 % vrijednosti Cmax kada je primijenjen samo midazolam. Ovaj učinak nije klinički značajan i nije potrebna prilagodba doze istodobno primijenjenih supstrata CYP3A4 tijekom liječenja tedizolidfosfatom.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni tedizolidfosfata u trudnica. Ispitivanja na miševima i štakorima pokazala su učinke na razvoj (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu tedizolidfosfata tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se tedizolidfosfat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Tedizolid se izlučuje u mlijeko štakora tijekom laktacije (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče. Mora se odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od terapije tedizolidfosfatom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nisu ispitani učinci tedizolidfosfata na plodnost u ljudi. Ispitivanja provedena na životinjama s
tedizolidfosfatom ne ukazuju na štetan učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Sivextro može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima jer može
prouzročiti omaglicu, umor ili, manje često, somnolenciju (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljivane nuspojave koje su se pojavile u bolesnika liječenih tedizolidfosfatom iz objedinjenih kliničkih ispitivanja faze 3 (tedizolidfosfat 200 mg jedanput na dan tijekom 6 dana) bile su mučnina (6,9 %), glavobolja (3,5 %), proljev (3,2 %) i povraćanje (2,3 %), a bile su općenito blage do umjerene težine.
Sigurnosni profil bio je sličan kada se usporede bolesnici koji su primali samo intravenski tedizolidfosfat s bolesnicima koji su primali lijek samo peroralno, osim za višu prijavljenu stopu poremećaja probavnog sustava povezanih s peroralnom primjenom.
Tablični popis nuspojava
Sljedeće su nuspojave zabilježene u dvama usporednim pivotalnim ispitivanjima faze 3 u odraslih liječenih lijekom Sivextro (Tablica 1). Nuspojave su klasificirane prema preporučenom pojmu i klasifikaciji organskih sustava te prema učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1: Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Infekcije i infestacije Manje često: vulvovaginalna mikoza, gljivična infekcija,vulvovaginalna kandidijaza, apsces, kolitis uzrokovan Clostridioides difficile, dermatofitoza,kandidijaza usne šupljine, infekcija dišnih puteva | ||
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Poremećaji krvi i limfnog Manje često: limfadenopatija, anemija sustava Nepoznato*: trombocitopenija* | ||
| Poremećaji imunološkog Manje često: preosjetljivost na lijek sustava | ||
| Poremećaji metabolizma i Manje često: dehidracija, neadekvatna kontrola šećerne bolesti,prehrane hiperkalijemija | ||
| Psihijatrijski poremećaji Manje često: nesanica, poremećaj spavanja, anksioznost, noćnemore | ||
| Poremećaji živčanog sustava Često: glavobolja, omaglicaManje često: somnolencija, disgeuzija, tremor, parestezija, hipoestezija | ||
| Poremećaji oka Manje često: zamagljen vid, zamućenja u vidnom polju | ||
| Srčani poremećaji Manje često: bradikardija | ||
| Krvožilni poremećaji Manje često: navale crvenila, navale vrućine (valunzi) | ||
| Poremećaji dišnog sustava, Manje često: kašalj, suhoća nosa, kongestija pluća prsišta i sredoprsja | ||
| Poremećaji probavnog sustava Često: mučnina, proljev, povraćanjeManje često: bol u abdomenu, konstipacija, nelagoda u abdomenu, suha usta, dispepsija, bol u gornjem dijelu abdomena, flatulencija, gastroezofagealna refluksna bolest,hematohezija, dizanje želuca | ||
| Poremećaji kože i potkožnog Često: generalizirani svrbežtkiva Manje često: hiperhidroza, svrbež, osip, urtikarija, alopecija, eritematozni osip, generalizirani osip, akne, alergijski svrbež, makulopapulozni osip, papulozni osip,pruritični osip | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog Manje često: artralgija, spazam mišića, bol u leđima, nelagoda u sustava i vezivnog tkiva ekstremitetu, bol u vratu | ||
| Poremećaji bubrega i Manje često: neuobičajen miris urina mokraćnog sustava | ||
| Poremećaji reproduktivnog Manje često: vulvovaginalni svrbežsustava i dojki | ||
| Opći poremećaji i reakcije na Često: umormjestu primjene Manje često: zimica, razdražljivost, pireksija, periferni edem | ||
| Pretrage Manje često: smanjena snaga stiska, povišene vrijednostitransaminaza, smanjen broj bijelih krvnih stanica | ||
* Na temelju prijava nakon stavljanja lijeka u promet. Budući da su te reakcije dobrovoljno prijavljene u populaciji nepoznate veličine, nije moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost te se stoga kategoriziraju kao nuspojave nepoznate učestalosti.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost tedizolidfosfata u adolescenata ocjenjivala se u jednom kliničkom ispitivanju faze 3 (vidjeti dio 5.1) koje je obuhvatilo 91 pedijatrijskog bolesnika (u dobi od 12 do < 18 godina) s akutnom bakterijskom infekcijom kože i kožnih struktura liječenog intravenskim i/ili peroralnim tedizolidfosfatom u dozi od 200 mg tijekom 6 dana te 29 bolesnika liječenih usporednim lijekovima tijekom 10 dana.
Sigurnost tedizolidfosfata (primijenjenog intravenski i/ili peroralno) ocjenjivala se i u 2 klinička ispitivanja koja su uključivala višekratnu primjenu lijeka u 83 djece mlađe od 12 godina. Među njima je bilo 44 djece u dobi od 6 do < 12 godina koja su lijek primala tijekom medijana od 9 dana (raspon: 1-12 dana), 16 djece u dobi od 2 do < 6 godina koja su lijek primala tijekom medijana od 9 dana (raspon: 2-14 dana), 15 djece u dobi od 28 dana do < 2 godine koja su lijek primala tijekom medijana
od 10 dana (raspon: 6-11 dana) i 8 novorođenčadi mlađe od 28 dana (4 terminska i 4 prijevremeno
rođena novorođenčeta) koja su lijek primala tijekom medijana od 3 dana (raspon: 3 dana).
Najčešće nuspojave koje su se javile u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina koji su primali tedizolidfosfat u kliničkim ispitivanjima kod akutne bakterijske infekcije kože i kožnih struktura bile su mučnina (1,1 %), povraćanje (1,1 %) i flebitis (1,1 %). Troje adolescenata (3,3 %) u skupini koja je primala tedizolid imali su povišene vrijednosti ALT-a, povišene vrijednosti AST-a ili odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije.
Prema dostupnim podacima, sigurnosni profil tedizolidfosfata u pedijatrijskih bolesnika općenito je
bio sličan onome opaženom u odraslih.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U slučaju predoziranja treba prekinuti terapiju lijekom Sivextro i pružiti opće potporno liječenje. Hemodijaliza ne rezultira značajnim uklanjanjem tedizolida iz sistemske cirkulacije. Najviša primijenjena jednostruka doza u kliničkim ispitivanjima bila je 1200 mg. Sve nuspojave pri toj razini doze bile su blage ili umjerene težine.
Farmakološka svojstva - Sivextro 200 mg
Farmakoterapijska skupina: Antibakterijski lijekovi za sistemsku primjenu, ostali antibakterijski lijekovi, ATK oznaka: J01XX11
Mehanizam djelovanja
Tedizolidfosfat je oksazolidinonski fosfatni predlijek. Antibakterijska aktivnost tedizolida posredovana je vezivanjem za podjedinicu 50S bakterijskog ribosoma što rezultira inhibicijom sinteze proteina.
Tedizolid je primarno aktivan protiv gram-pozitivnih bakterija.
Tedizolid ima bakteriostatsko djelovanje na enterokoke, stafilokoke i streptokoke in vitro. Rezistencija
Najčešće opažene mutacije u stafilokoka i enterokoka koje rezultiraju rezistencijom na oksazolidinon su u jednoj ili više kopija gena za 23S rRNA (G2576U i T2500A). Organizmi rezistentni na oksazolidinone putem mutacija u kromosomskim genima koji kodiraju 23S rRNA ili ribosomske proteine (L3 i L4) općenito su križno rezistentni na tedizolid.
Drugi mehanizam rezistencije je kodiran genom za rezistenciju na kloramfenikol-florfenikol (cfr) koji se nalazi na plazmidu, a povezan je s transpozonom, što dovodi do rezistencije na oksazolidinone, fenikole, linkozamide, pleuromutiline, streptogramin A i 16-člane makrolide u stafilokoka i enterokoka. Zbog hidroksimetilne skupine u položaju C5, tedizolid zadržava aktivnost protiv sojeva bakterije Staphylococcus aureus koji eksprimiraju gen cfr u odsutnosti kromosomskih mutacija.
Mehanizam djelovanja se razlikuje od mehanizma djelovanja antibakterijskih lijekova iz skupina različitih od oksazolidinona; stoga je malo vjerojatna križna rezistencija između tedizolida i drugih skupina antibakterijskih lijekova.
Antibakterijska aktivnost u kombinaciji s drugim antibakterijskim lijekovima i antimikoticima
In vitro ispitivanja kombinacije lijekova tedizolida i amfotericina B, aztreonama, ceftazidima, ceftriaksona, ciprofloksacina, klindamicina, kolistina, daptomicina, gentamicina, imipenema, ketokonazola, minociklina, piperacilina, rifampicina, terbinafina, trimetoprima/sulfametoksazola i vankomicina ukazuju da nije dokazana sinergija niti antagonizam.
Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti
Kriterije za tumačenje minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) pri ispitivanju osjetljivosti utvrdio je European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) za tedizolid, a navedeni su ovdje: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Omjer AUC/MIK pokazao se farmakodinamičkim parametrom koji je najbolje povezan s djelotvornošću u mišjim modelima infekcija bedra i pluća prouzročenih bakterijom S. aureus.
U mišjem modelu infekcije bedra prouzročene bakterijom S. aureus, antibakterijska aktivnost tedizolida bila je smanjena u odsutnosti granulocita. Omjer AUC/MIK za postizanje bakteriostaze u miševa s neutropenijom bio je najmanje 16 puta veći od onog u imunokompetentnih životinja (vidjeti dio 4.4).
Klinička djelotvornost protiv specifičnih patogena
U kliničkim ispitivanjima se dokazala djelotvornost protiv patogena navedenih pod svakom
indikacijom koji su bili osjetljivi na tedizolid in vitro.
Akutne bakterijske infekcije kože i kožnih struktura
-
Staphylococcus aureus
-
Streptococcus pyogenes
-
Streptococcus agalactiae
-
Streptococcus anginosus skupina (uključuje S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus) Antibakterijska aktivnost protiv drugih relevantnih patogena
Nije utvrđena klinička djelotvornost protiv sljedećih patogena iako ispitivanja in vitro upućuju da bi
bili osjetljivi na tedizolid u odsutnosti stečenih mehanizama rezistencije:
-
Staphylococcus lugdunensis
Pedijatrijska populacija
Randomizirano, za ispitivača zaslijepljeno ispitivanje u 120 pedijatrijskih bolesnika u dobi od
12 do < 18 godina s akutnom bakterijskom infekcijom kože i kožnih struktura procijenilo je sigurnost i djelotvornost intravenskog i/ili peroralnog tedizolidfosfata, u dozi od 200 mg jedanput na dan tijekom 6 dana, u odnosu na intravenski i/ili peroralni usporedni lijek koji je ispitivač odabrao, koji se primjenjivao tijekom 10 dana. Devedeset jedan (91) bolesnik primao je tedizolidfosfat, a 29 usporedni lijek. Djelotvornost je bila sekundarna mjera ishoda koja je deskriptivno analizirana u populaciji s namjerom liječenja (engl. intent to treat, ITT). Klinički uspjeh 18. do 25. dana nakon završetka liječenja iznosio je 96,7 % u skupini liječenoj tedizolidom i 93,1 % u skupini liječenoj usporednim
lijekom (razlika 3,6 %, 95 % CI: -6,3; 13,5). Rani klinički odgovor (definiran kao smanjenje veličine lezije za barem 20 % nakon 48-72 sata od početka liječenja) iznosio je 92,3 % u skupini liječenoj tedizolidom i 96,6 % u skupini liječenoj usporednim lijekom (razlika -4,2 %, 95 % CI: -12,9; 4,4).
Dodatno, sigurnost i djelotvornost tedizolidfosfata u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 28 dana do < 12 godina ispitivane su u randomiziranom, za ispitivača zaslijepljenom, aktivno kontroliranom ispitivanju u 100 bolesnika s klinički potvrđenom akutnom bakterijskom infekcijom kože i kožnih struktura (75 je primalo tedizolid, a 25 usporedni lijek koji je ispitivač odabrao). Bolesnici su randomizirani u omjeru 3:1 za primjenu tedizolidfosfata tijekom 6 do 10 dana ili usporednog lijeka tijekom 10 do 14 dana.
Tedizolidfosfat (intravenski i/ili peroralni) primijenjivan je u dozi prema tjelesnoj težini od 2 do
2,5 mg/kg svakih 12 sati ili u dozi od 200 mg jedanput na dan. Djelotvornost je bila sekundarna mjera ishoda koja je deskriptivno analizirana. Klinički uspjeh 22. do 29. dana nakon završetka liječenja u populaciji s namjerom liječenja iznosio je 93,3 % u skupini liječenoj tedizolidom i 92,0 % u skupini liječenoj usporednim lijekom (razlika 1,3 %, 95 % CI: -10,7; 13,4).
Nije bilo planirano niti provedeno testiranje hipoteza ni u jednom ispitivanju. Djelotvornost u pedijatrijskih bolesnika utvrđena je na temelju postizanja slične izloženosti kao u odraslih (vidjeti dio 5.2).
Peroralni i intravenski tedizolidfosfat je predlijek koji fosfataze brzo pretvaraju u tedizolid, mikrobiološki aktivni spoj. U ovom dijelu se razmatra samo farmakokinetički profil tedizolida. Farmakokinetička ispitivanja provedena su u zdravih dobrovoljaca, a populacijske farmakokinetičke analize provedene su u bolesnika iz ispitivanja faze 3.
Apsorpcija
U stanju dinamičke ravnoteže, srednje vrijednosti (SD) Cmax od 2,2 (0,6) i 3,0 (0,7) μg/ml i vrijednosti AUC od 25,6 (8,5) i 29,2 (6,2) μg·h/ml tedizolida bile su slične kod peroralne, odnosno intravenske primjene tedizolidfosfata. Apsolutna bioraspoloživost tedizolida je iznad 90 %. Vršne koncentracije tedizolida u plazmi dostižu se približno 3 sata nakon doze tedizolidfosfata primijenjene peroralno natašte.
Vršne koncentracije (Cmax) tedizolida smanjuju se za približno 26 % i odgađaju se za 6 sati kada se tedizolidfosfat primijeni nakon obroka koji sadrži visok postotak masnoća u odnosu na stanje natašte, dok je ukupna izloženost (AUC0-∞) nepromijenjena između stanja sitosti i natašte.
Distribucija
Prosječno vezivanje tedizolida za proteine ljudske plazme je približno 70-90 %.
Srednji volumen distribucije tedizolida u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih odraslih osoba (n=8) nakon jedne intravenske doze tedizolidfosfata od 200 mg varirao je od 67 do 80 l.
Biotransformacija
Tedizolidfosfat se pretvara endogenim fosfatazama plazme i tkiva u mikrobiološki aktivni spoj, tedizolid. Osim tedizolida, koji čini približno 95 % AUC-a ukupnog radioaktivnog ugljika u plazmi, nema drugih značajnih cirkulirajućih metabolita. Kada je inkubiran sa sakupljenim mikrosomima ljudske jetre, tedizolid je bio stabilan, što ukazuje na to da tedizolid nije supstrat za jetrene enzime CYP450. Više enzima sulfotransferaza (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 i SULT2A1) uključeno je u biotransformaciju tedizolida i stvaranje neaktivnog i necirkulirajućeg sulfatnog konjugata koji se nalazi u ekskretima.
Eliminacija
Tedizolid se eliminira u ekskretima, primarno u obliku necirkulirajućeg sulfatnog konjugata. Nakon jednokratne peroralne primjene radioaktivno obilježenog (14C) tedizolidfosfata natašte, veći dio se eliminirao putem jetre, s 81,5 % radioaktivne doze pronađene u stolici i 18 % u urinu, a veći dio eliminacije (> 85 %) odvio se unutar 96 sati. Manje od 3 % primijenjene doze tedizolidfosfata izlučuje se kao aktivni tedizolid. Poluvijek eliminacije tedizolida je približno 12 sati, a intravenski klirens je
6-7 l/h. Linearnost/nelinearnost
Tedizolid pokazuje linearnu farmakokinetiku s obzirom na dozu i vrijeme. Cmax i AUC tedizolida rasli su približno proporcionalno dozi unutar raspona jednokratne peroralne doze od 200 mg do 1200 mg i u rasponu jednokratne intravenske doze od 100 mg do 400 mg. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže dostižu se unutar 3 dana i ukazuju na umjerenu akumulaciju djelatne tvari od približno 30 % nakon višestrukih peroralnih ili intravenskih primjena jednom dnevno kao što je i predviđeno na temelju poluvijeka od približno 12 sati.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nakon primjene jednokratne intravenske doze tedizolidfosfata od 200 mg u 8 ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega definiranim kao procijenjena brzina glomerularne filtracije
(engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 30 ml/min, Cmax je bio u načelu neizmijenjen, a AUC0-∞ je bio izmijenjen za manje od 10 % u usporedbi s 8 odgovarajućih zdravih kontrolnih ispitanika. Hemodijaliza ne rezultira značajnim uklanjanjem tedizolida iz sistemske cirkulacije, kao što je procijenjeno u ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti (eGFR < 15 ml/min). Za izračun eGFR-a korištena je jednadžba MDRD4.
Oštećenje funkcije jetre
Nakon primjene jednokratne peroralne doze tedizolidfosfata od 200 mg, farmakokinetika tedizolida nije se promijenila u bolesnika s umjerenim (n=8) ili teškim (n=8) oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh stadij B i C).
Starije osobe
Farmakokinetika tedizolida u starijih zdravih dobrovoljaca (u dobi od 65 ili više godina, s najmanje
5 ispitanika u dobi od najmanje 75 godina; n=14) bila je usporediva s mlađim kontrolnim ispitanicima (u dobi od 25 do 45 godina; n=14) nakon primjene jednokratne peroralne doze tedizolidfosfata od 200 mg.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika tedizolida procijenjena je u adolescenata (u dobi od 12 do < 18 godina; n=91) koji su primali tedizolidfosfat u dozi od 200 mg intravenski ili peroralno svaka 24 sata tijekom 6 dana.
Procijenjene srednje vrijednosti (% CV) Cmax i AUC0-24h tedizolida u stanju dinamičke ravnoteže u adolescenata iznosile su 3,37 (42,2 %) µg/ml, odnosno 30,8 (50,2 %) µg·h/ml, što je slično onima u odraslih.
U Tablici 2 prikazane su srednje vrijednosti farmakokinetičkih parametara tedizolida nakon višekratne primjene tedizolidfosfata u obliku intravenske infuzije i peroralne formulacije u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina. U usporedbi s odraslim bolesnicima koji primaju 200 mg tedizolidfosfata jedanput na dan, izloženost tedizolidu u stanju dinamičke ravnoteže (AUC0-24h i Cmax) veća je u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina koji primaju preporučene doze tedizolidfosfata.
Tablica 2: Procijenjene geometrijske srednje vrijednosti (%CV) predviđenih populacijskih farmakokinetičkih parametara tedizolida u stanju dinamičke ravnoteže u pedijatrijskih bolesnikaa mlađih od 12 godina i tjelesne težine od najmanje 35 kg
| Režimdoziranja | Ukupnadnevna doza | Put primjene | AUC0-24h u stanjudinamičke ravnoteže(µg·h/ml) | Cmax u stanjudinamičke ravnoteže (µg/ml) |
| 200 mg jedanput na dan | 200 mg | intravenski | 38,70 (32,00) | 5,02 (15,73) |
| peroralno (tableta) | 36,96 (32,00) | 3,21 (21,16) | ||
| peroralno (suspenzija) | 24,62 (25,41) | 2,91 (21,14) |
AUC (engl. area under the concentration-time curve), površina ispod krivulje koncentracije kroz vrijeme; Cmax (engl. maximum concentration), maksimalna koncentracija; %CV (engl. coefficient of variation), koeficijent varijacije.
a N=16
Spol
Utjecaj spola na farmakokinetiku tedizolidfosfata procijenjen je u zdravih muškaraca i žena u kliničkim ispitivanjima i u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi. Farmakokinetika tedizolida bila je slična u muškaraca i žena.
Ispitivanja interakcija lijekova
Učinci drugih lijekova na tedizolidfosfat
Ispitivanja in vitro pokazala su da su interakcije između tedizolida i inhibitora ili induktora izoenzima
citokroma P450 (CYP) neočekivane.
In vitro su bili utvrđeni višestruki izooblici sulfotransferaze (SULT1A1, SULT1A2 i SULT2A1) koji mogu konjugirati tedizolid, što ukazuje da nijedan od tih enzima nije sam ključan za klirens tedizolida.
Učinci tedizolidfosfata na druge lijekove
Enzimi koji metaboliziraju lijek
In vitro ispitivanja na ljudskim jetrenim mikrosomima pokazala su da tedizolidfosfat i tedizolid ne inhibiraju značajno metabolizam posredovan bilo kojim od sljedećih izoenzima CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4). Tedizolid nije promijenio aktivnost tih izoenzima CYP, ali je zabilježena indukcija CYP3A4 mRNA in vitro u hepatocitima.
Membranski prijenosnici
Potencijal tedizolida ili tedizolidfosfata da inhibira prijenos probnih supstrata važnih prijenosnika unosa lijeka (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 i OCT2) i efluksnih prijenosnika (P-gp i BCRP) ispitan je in vitro. Ne očekuju se klinički značajne interakcije s ovim prijenosnicima, osim BCRP-a.
Inhibicija monoaminoksidaze
Tedizolid je reverzibilan inhibitor monoaminoksidaze (MAO) in vitro; međutim, ne očekuju se interakcije kada se uspoređuje IC50 s očekivanim izloženostima u plazmi ljudi.
Serotonergički lijekovi
Serotonergički učinci pri dozama tedizolidfosfata do 30 puta većima od ekvivalentne doze u ljudi nisu se razlikovali od kontrolnog vehikula u mišjem modelu koji predviđa serotonergičku aktivnost mozga.
Farmaceutski podaci - Sivextro 200 mg
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična
manitol povidon krospovidon
magnezijev stearat Ovojnica tablete
poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171) makrogol
talk
željezov oksid, žuti (E172)
6 × 1 tableta u perforiranim blisterima sigurnima za djecu s jediničnim dozama od folije od aluminija/polietilentereftaleata (PET)/papira i prozirnog filma od poli(vinilklorida) (PVC)/poli(vinilidenklorida) (PVdC).