KAVIGALE 300 mg otopina za injekciju/infuziju

Farmakoterapijska skupina: Imunološki serumi i imunoglobulini, antivirusna monoklonska protutijela, ATK oznaka: J06BD09

Mehanizam djelovanja

Sipavibart je rekombinantno ljudsko IgG1 monoklonsko protutijelo koje pruža pasivnu imunizaciju vezanjem za receptor-vezujuću domenu (engl. receptor-binding domain, RBD) proteina šiljka virusa SARS-CoV-2. Sipavibart je dugodjelujući lijek s aminokiselinskim supstitucijama koje produljuju poluvijek protutijela (YTE mutacija) te smanjuju izvršnu funkciju protutijela i potencijalan rizik od pojačanja bolesti ovisnog o protutijelima (TM mutacija). Sipavibart se veže za RBD proteina šiljka virusa SARS-CoV-2 (BA.2) uz konstantu ravnoteže disocijacije od KD = 20,95 pM, onemogućujući vezivanje RBD-a za ljudski ACE2 receptor. Na taj način sprječava ulazak virusa u stanicu.

Protuvirusna aktivnost

U testu neutralizacije pseudovirusa SARS-CoV-2 sipavibart je ostvario protuvirusnu aktivnost izravnom neutralizacijom.

Rezistencija na antivirusni lijek

Ocjena osjetljivosti na neutralizaciju varijanti utvrđenih globalnim praćenjem i kod sudionika koji su primili sipavibart još je u tijeku.

Neutralizacijska aktivnost sipavibarta protiv pseudovirusa varijanti SARS-CoV-2 prikazana je u Tablici 2.

Tablica 2 Podaci o neutralizacijskoj aktivnosti sipavibarta protiv pseudovirusa varijanti SARS-CoV-2

^a Raspon smanjenja potencije in vitro u više različitih skupova istodobnih supstitucija i/ili različitih laboratorija u kojima su se provodila ispitivanja primjenom testova namijenjenih za istraživanja; srednja ^{vrijednost faktora promjene polovice maksimalne inhibicijske koncentracije (IC}50^{) monoklonskog} protutijela koja je potrebna za smanjenje infekcije za 50% u odnosu na referentni ishodišni soj (Wuhan D614G).

b Pseudovirusi koji eksprimiraju cjeloviti protein šiljka pojedine varijante virusa SARS-CoV-2 i pojedinačne karakteristične supstitucije u šiljku.

c Smatra se da sipavibart nije aktivan protiv ove varijante.

d BA.2.86 uključuje varijante BA.2.86, BA.2.86.1, JN.2 i JN.3, koje imaju istu sekvencu proteina šiljka virusa SARS-CoV-2.

^e Pretpostavljeni IC50 na temelju prisutnosti mutacije F456L u toj varijanti.

f BA.3.2 uključuje varijante virusa iz obitelji koje imaju istu sekvencu proteina šiljka virusa SARS-CoV-2.

Imunogenost

Protutijela na lijek koja su se razvila tijekom liječenja bila su manje česta (0,8% (5/611)) kod sudionika koji su imali podatke o protutijelima na lijek pogodne za ocjenu. Nisu primijećeni dokazi utjecaja protutijela na lijek na farmakokinetiku, djelotvornost ni sigurnost. Ipak, podaci su i dalje ograničeni.

Klinička djelotvornost

Osnovno ispitivanje SUPERNOVA, glavna kohorta

Osnovno ispitivanje SUPERNOVA, glavna kohorta, randomizirano je (1:1), dvostruko slijepo, usporednom terapijom kontrolirano kliničko ispitivanje faze III, u kojem se sipavibart ispitivao za predekspozicijsku profilaksu bolesti COVID-19 kod imunokompromitiranih odraslih osoba i adolescenata u dobi od ≥ 12 godina. Ovo je ispitivanje započelo u ožujku 2023., a primarna je analiza provedena u travnju 2024., u razdoblju u kojem su cirkulirale razne varijante, uključujući i osjetljive i neosjetljive varijante. Završna analiza provedena je u lipnju 2025., nakon što su sudionici dovršili sve posjete u sklopu ispitivanja.

Ukupno je 1669 odraslih osoba i adolescenata u dobi od ≥ 12 godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg randomizirano za primanje jednokratne doze sipavibarta od 300 mg intramuskularnom

injekcijom, dok je njih 1666 randomizirano za primanje usporedne terapije (300 mg tiksagevimaba + 300 mg cilgavimaba ili placebo). Sudionici su primili drugu dozu sipavibarta od 300 mg ili placebo

6 mjeseci nakon prve doze. U ispitivanju nisu sudjelovale osobe koje su primile cjepivo protiv bolesti COVID-19 ili koje su u anamnezi imale laboratorijski ili brzim testom potvrđenu infekciju virusom SARS-CoV-2 unutar 3 mjeseca prije prvog posjeta. U trenutku provedbe interim analize medijan praćenja nakon primjene druge doze iznosio je 61 dan (raspon: 1 - 180 dana).

Početne demografske značajke bile su ujednačene u liječenim skupinama koje su primile sipavibart i usporednu terapiju. Medijan dobi iznosio je 60 godina (pri čemu je 36,3% sudionika imalo 65 ili više godina, 15 sudionika imalo je od 12 do < 18 godina [uključujući njih 8 koji su primili sipavibart]), 56,8% sudionika činile su žene, njih 74,1% bili su bijelci, 6,5% Azijci, 12,1% crnci/Afroamerikanci i 21,5% Hispanoamerikanci/Latinoamerikanci. Svi su sudionici imali najmanje jedno imunokompromitirajuće kliničko stanje, uključujući, između ostaloga:

• uzimanje imunosupresivnih lijekova (74,3%)

• hematološku zloćudnu bolest (15,3%)

• umjerene/teške sekundarne imunodeficijencije (prvenstveno hemodijalizu) (15,1%)

• presadak solidnog organa (14,2%)

• primjenu terapija koje dovode do deplecije B-stanica unutar godine dana (13,3%)

• zloćudni solidni tumor za koji je liječenje u tijeku (3,4%)

• presađivanje krvotvornih matičnih stanica (2,0%)

• umjerene/teške primarne imunodeficijencije (1,6%)

• uznapredovalu ili neliječenu HIV infekciju (1,1%) i

• primjenu terapije T-stanicama s kimeričnim antigenskim receptorima (0,3%)

Ispitivanje je imalo dvije primarne mjere ishoda za djelotvornost, uspoređujući djelotvornost sipavibarta i usporedne terapije u prevenciji simptomatske bolesti COVID-19: (1) uzrokovane bilo kojom varijantom virusa SARS-CoV-2 do 181. dana nakon primjene posljednje doze i potvrđene testom utemeljenim na lančanoj reakciji polimerazom uz reverznu transkripciju (engl. reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR) te (2) koja se mogla pripisati uparenim varijantama (varijantama koje na temelju podataka o sekvenciranju virusa ne sadrže mutaciju F456L i za koje se očekuje da su osjetljive na sipavibart) do 181. dana nakon primjene posljednje doze i potvrđene

RT-PCR testom. Za obje je primarne mjere ishoda proveden test superiornosti radi usporedbe relativnog rizika od simptomatske bolesti COVID-19 između liječenih skupina.

Smanjenje relativnog rizika, pri čemu su se događaji računali neovisno o primitku cjepiva/lijekova protiv bolesti COVID-19 ili otkrivanju slijepe šifre terapije, prikazano je u Tablici 3.

Tablica 3 Smanjenje relativnog rizika od simptomatske bolesti COVID-19 na temelju primarne analize

CI = interval pouzdanosti, N = broj sudionika u analizi.

a Usporedna terapija bila je ili tiksagevimab + cilgavimab ili placebo.

b Nije kontrolirano za višestrukost.

U završnoj je analizi sipavibart pokazao smanjenje ukupnog rizika za 22,1% (95% CI: 7,1; 34,7) tijekom šestomjesečnog razdoblja nakon primjene intramuskularne doze od 300 mg za sve varijante (229/1649 [13,9%] događaja u skupini koja je primila sipavibart naspram 281/1631 [17,2%] događaja u onoj koja je primila usporednu terapiju). U analizi podudarnih varijanti bez mutacije F456L sipavibart je pokazao smanjenje ukupnog rizika za 32,4% (95% CI: 9,4; 49,5) tijekom šestomjesečnog razdoblja nakon primjene intramuskularne doze od 300 mg (78/1649 [4,7%] događaja u skupini koja je primila sipavibart naspram 112/1631 [6,9%] događaja u onoj koja je primila usporednu terapiju).

Medijan praćenja nakon primjene druge doze iznosio je 267 dana (raspon: 5 - 358 dana). Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja sipavibarta u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za predekspozicijsku profilaksu bolesti COVID-19 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Nakon primjene jedne doze sipavibart je pokazao povećanje serumske izloženosti približno proporcionalno dozi uz povećanja doze u rasponu od 300 mg do 600 mg za intramuskularnu injekciju odnosno od 300 mg do 1200 mg za intravensku infuziju.

Apsorpcija

Nakon primjene jedne intramuskularne doze sipavibarta od 300 mg u anterolateralni dio bedra geometrijska srednja vrijednost (geometrijski koeficijent varijacije (CV%)) maksimalne serumske koncentracije (Cmax) sipavibarta iznosila je 49,7 (26,8%) μg/ml. Medijan vremena (raspon) do postizanja Cmax iznosio je 7,1 (3,0; 53) dana.

Apsolutna bioraspoloživost sipavibarta nakon intramuskularne primjene doze od 300 mg u anterolateralni dio bedra iznosila je 61,6%.

Geometrijska srednja vrijednost serumskih koncentracija sipavibarta (CV%) mjesec dana nakon primjene intramuskularne doze od 300 mg sipavibarta u anterolateralni dio bedra iznosila je 30,1 (35,9%) μg/ml nakon prve doze, odnosno 33,0 (50,8%) μg/ml nakon druge doze. Doze su primijenjene u razmaku od 6 mjeseci.

Geometrijska srednja vrijednost serumske koncentracije sipavibarta (CV%) 20 minuta nakon primjene jedne infuzije sipavibarta u dozi od 300 mg odnosno 1200 mg (brzina infuzije: 50 mg/min) iznosila je 101,6 (11,5%) μg/ml odnosno 452,1 (40,0%) μg/ml.

Distribucija

Geometrijska srednja vrijednost (CV%) prividnog volumena distribucije sipavibarta iznosila je 5,8 (16,8%) l nakon primjene jedne intramuskularne doze od 300 mg u anterolateralni dio bedra.

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, procijenjeni centralni i periferni volumen distribucije sipavibarta (i relativna standardna pogreška, RSE%) nakon intravenske primjene iznosio je 4,6 (1,3%) l odnosno 0,4 (19,6%) l.

Biotransformacija

Očekuje se da će se sipavibart kataboličkim putevima razgraditi na male peptide i sastavne aminokiseline na isti način kao i endogena IgG protutijela.

Eliminacija

Nakon primjene jedne intramuskularne doze od 300 mg u anterolateralni dio bedra geometrijska srednja vrijednost (CV%) klirensa sipavibarta iznosila je 0,052 (43,3%) l/dan, a procijenjena srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije sipavibarta (i standardno odstupanje) iznosila je 81,5 (23,6) dana.

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, procijenjeni klirens (RSE%) sipavibarta nakon intravenske primjene iznosio je 0,044 (0,9%) l/dan.

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

Nisu provedena posebna ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku sipavibarta.

Molekulska masa sipavibarta iznosi približno 148 kDa pa se ne očekuje da će se izlučiti mokraćom u nepromijenjenom obliku. Ne očekuje se da će oštećenje bubrežne funkcije značajno utjecati na izloženost sipavibartu. Isto tako, ne očekuje se da će dijaliza utjecati na farmakokinetiku.

Oštećenje jetrene funkcije

Nisu provedena posebna ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku sipavibarta.

Očekuje se da će se sipavibart katabolizirati u više različitih tkiva proteolitičkom razgradnjom do aminokiselina i recikliranjem u druge proteine. Stoga se ne očekuje da će oštećenje jetrene funkcije utjecati na farmakokinetiku sipavibarta.

Starije osobe

Izloženost sipavibartu u starijih odraslih osoba u dobi od ≥ 65 godina (n=225) bila je usporediva s onom u mlađih odraslih osoba u dobi od 18 do < 65 godina (n=333).

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da će se preporučenim režimom doziranja kod adolescenata u dobi od 12 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg postići serumske razine izloženosti sipavibartu usporedive s onima opaženima kod odraslih jer su odrasle osobe slične tjelesne težine bile uključene u klinička ispitivanja sipavibarta.

Druge posebne populacije

Nisu zabilježene klinički značajne razlike u serumskoj izloženosti sipavibartu na temelju spola, dobi (od 12 do 85 godina), rase ili etničkog porijekla.

histidin histidinklorid argininklorid polisorbat 80 (E 433) voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica

3 godine

Stabilnost pripremljenih štrcaljki i pripremljenih infuzijskih vrećica u uporabi

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u uporabi tijekom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C te tijekom 4 sata na temperaturi od 25°C.

S mikrobiološkog stajališta, ako metoda pripreme ne isključuje rizik od mikrobnog onečišćenja, lijek se mora primijeniti odmah.

Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja lijeka u uporabi odgovornost su korisnika te obično ne bi smjeli premašiti 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C odnosno 4 sata na temperaturi do 25°C, osim ako priprema nije provedena u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati. Ne tresti.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja pripremljenih štrcaljki i pripremljenih infuzijskih vrećica vidjeti u dijelu 6.3.

2 ml otopine za injekciju/infuziju u prozirnoj staklenoj bočici zatvorenoj čepom od klorobutilnog elastomera i aluminijskim prstenom sa svjetlozelenim flip-off zatvaračem.

Veličina pakiranja: 1 bočica.

i druga rukovanja lijekom

KAVIGALE dolazi u jednodoznoj bočici. KAVIGALE se može primijeniti intramuskularnom injekcijom ili intravenskom infuzijom koristeći infuzijsku vrećicu koja sadrži otopinu natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinu dekstroze za injekciju od 50 mg/ml (5%) ili pumpu sa štrcaljkom. Otopinu za injekciju/infuziju mora pripremiti i primijeniti zdravstveni radnik primjenom aseptične tehnike, kako slijedi:

Priprema otopine prije primjene

1. Izvadite bočicu iz hladnjaka.

2. Vizualno pregledajte bočicu kako biste utvrdili sadrži li čestice i je li otopina promijenila boju. Otopina je bistra do opalescentna te bezbojna do žućkasta. Bacite bočicu ako je otopina mutna, ako je promijenila boju ili ako sadrži vidljive čestice. Nemojte tresti bočicu.

Uvjete čuvanja pripremljenih štrcaljki ili pripremljenih infuzijskih vrećica vidjeti u dijelu 6.3. Intramuskularna injekcija

1. Izvucite 2 ml otopine iz bočice u štrcaljku.

2. Primijenite intramuskularnu injekciju u anterolateralni dio bedra.

Intravenska infuzija – infuzijska vrećica ili pumpa sa štrcaljkom

Priprema otopine

1. Izvucite 2 ml otopine iz bočice i pripremite mješavinu za infuziju tako da otopinu prenesete u infuzijsku vrećicu volumena 50 ml ili 100 ml koja sadrži otopinu natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinu dekstroze za injekciju od 50 mg/ml (5%), ili primijenite lijek pumpom sa štrcaljkom (vidjeti u nastavku).

2. Nemojte zamrzavati ni tresti otopinu.

Primjena - infuzijska vrećica

1. Nemojte primjenjivati druge lijekove istom infuzijskom linijom.

2. Otopinu za infuziju primijenite intravenski uz pomoć infuzijske pumpe ili gravitacijskom metodom tijekom približno 20 minuta kroz intravensku liniju s ugrađenim (engl. in-line) sterilnim filtrom veličine pora od 0,2 ili 0,22 mikrona i male sposobnosti vezanja proteina.

3. Nakon infuzije isperite set za primjenu dovoljnom količinom otopine natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinom dekstroze za injekciju od 50 mg/ml (5%) kako bi se osigurala primjena potrebne doze.

Primjena - pumpa sa štrcaljkom

1. Primijenite 2 ml (300 mg) lijeka u obliku nerazrijeđene intravenske infuzije koristeći pumpu sa štrcaljkom tijekom najmanje 6 minuta.

2. Nakon primjene cijelog sadržaja štrcaljke, isperite set za primjenu dovoljnim volumenom otopine natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili otopine dekstroze za injekciju od 50 mg/ml (5%) kako bi se osigurala primjena cijele doze.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.