Gliolan 30 mg/ml prašak za oralnu otopinu

Gliolan je indiciran u odraslih za vizualizaciju zloćudnog tkiva tijekom kirurškog liječenja zloćudnog

glioma (stupanj III i IV prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji [SZO]).

Ovaj lijek smiju primjenjivati samo iskusni neurokirurzi koji su dobro svladali kirurgiju zloćudnih glioma i detaljno poznaju funkcionalnu anatomiju mozga te su završili tečaj usavršavanja iz florescencijski navođene kirurgije.

Doziranje

Preporučena doza iznosi 20 mg 5-ALA HCl po kilogramu tjelesne težine.

Ukupan broj boca potrebnih za postizanje doze namijenjene za pojedinog bolesnika može se odrediti

prema sljedećoj jednadžbi (zaokruženo na najbliži cijeli broj boca):

tjelesna težina bolesnika (kg)

broj boca = —————————————— 75 kg/boca

Volumen za primjenu, potreban za postizanje doze namijenjene za pojedinog bolesnika, može se izračunati prema sljedećoj jednadžbi:

tjelesna težina bolesnika (kg) x 20 mg/kg

volumen za primjenu (ml) = ———————————————————

30 mg/ml

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s klinički značajnim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Stoga ovaj lijek treba primjenjivati s oprezom u takvih bolesnika.

Starije osobe

Nema posebnih uputa za primjenu ovog lijeka u starijih bolesnika s normalnom funkcijom organa.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Gliolana u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Otopinu treba primijeniti peroralno, 3 sata (u rasponu od 2 do 4 sata) prije anestezije. Primjena 5-ALA u uvjetima drugačijim od onih u kliničkim ispitivanjima nosi sa sobom izvjesni rizik.

Ako se zahvat odgodi na dulje od 12 sati, zahvat se treba ponovno zakazati za sljedeći dan ili poslije

njega. Druga se doza ovog lijeka može uzeti 2 do 4 sata prije anestezije.

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili porfirine.

• Akutni ili kronični oblici porfirije.

• Trudnoća (vidjeti dio 4.6 i 5.3).

Fluorescencija moždanog tkiva inducirana pomoću 5-ALA ne daje podatke o neurološkoj funkciji toga tkiva. Stoga resekcija fluorescirajućeg tkiva treba biti pažljivo odmjerena naspram neurološke funkcije fluorescirajućeg tkiva.

Posebna je pozornost nužna u bolesnika s tumorom u neposrednoj blizini važnog neurološkog centra i s već postojećim žarišnim ispadima (npr. afazijom, smetnjama vida i parezom) koji se ne poboljšavaju unatoč terapiji kortikosteroidima. Utvrđeno je da je u ovih bolesnika resekcija uz pomoć fluorescencije povezana s povišenim rizikom od kritičnih neuroloških ispada. Potrebno je zadržati najmanje 1 cm sigurne udaljenosti od elokventnih kortikalnih područja i subkortikalnih struktura bez obzira na stupanj fluorescencije.

U svih bolesnika s tumorom u blizini važnih funkcionalnih centara mozga potrebno je poduzeti bilo preoperacijske bilo intraoperacijske mjere radi utvrđivanja položaja tumora u odnosu na funkcionalni centar kako bi se zadržala sigurna udaljenost.

Kod primjene 5-ALA za intraoperacijsku vizualizaciju zloćudnog glioma mogu se dobiti lažno negativni i lažno pozitivni rezultati. U bolesnika s gliomom, tkivo u kirurškom polju koje ne fluorescira ne isključuje prisutnost tumora. S druge strane, fluorescencija se može opaziti u područjima abnormalnog moždanog tkiva (kao što su reaktivni astrociti, atipične stanice), nekrotičnog tkiva, upale, infekcija (kao što su gljivične ili bakterijske infekcije i apscesi), limfoma SŽS-a ili metastaza drugih vrsta tumora.

Nakon primjene ovog lijeka potrebno je tijekom 24 sata izbjegavati izlaganje očiju i kože izvorima jakog svjetla (npr. operacijskim lampama, izravnom sunčevom svjetlu ili jakoj i fokusiranoj umjetnoj rasvjeti).

Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu drugih potencijalno fototoksičnih tvari (npr. tetracikline, sulfonamide, fluorokinolone, ekstrakte hipericina) (vidjeti također dio 5.3).

Primjenu drugih potencijalno hepatotoksičnih lijekova treba izbjegavati 24 sata od primjene ovog lijeka.

Ovaj lijek treba primijeniti s oprezom u bolesnika s već postojećom kardiovaskularnom bolešću, jer postoje podaci u literaturi da on snižava sistolički i dijastolički sistemski krvni tlak, sistolički i dijastolički tlak u plućnoj arteriji, kao i plućni vaskularni otpor.

Nakon primjene Gliolana bolesnici se ne smiju izlagati nikakvoj fotosenzibilizirajućoj tvari tijekom iduća 2 tjedna.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni 5-ALA u trudnica ograničeni. Neka ograničena ispitivanja na životinjama ukazuju na embriotoksično djelovanje 5-ALA kod izlaganja svjetlu (vidjeti dio 5.3). Stoga se Gliolan ne smije primjenjivati tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se 5-ALA ili njegov metabolit protoporfirin IX (PPIX) u majčino mlijeko. Izlučivanje 5-ALA ili PPIX mlijekom nije ispitano na životinjama. Dojenje treba prekinuti tijekom 24 sata od primjene ovog lijeka.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o utjecaju 5-ALA na plodnost.

Nije značajno, jer će sam kirurški zahvat utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na

strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave primijećene nakon primjene ovog lijeka radi resekcije glioma uz pomoć fluorescencije dijele se u sljedeće dvije kategorije:

• neposredna reakcija koja se događa nakon peroralne primjene ovog lijeka prije anestezije

  (= nuspojave specifične za djelatnu tvar)

• kombinirani učinci 5-ALA, anestezije i resekcije tumora (= nuspojave specifične za postupak).

Najozbiljnije nuspojave uključuju anemiju, trombocitopeniju, leukocitozu, neurološke poremećaje i tromboemboliju. Nadalje, često primijećene nuspojave su povraćanje, mučnina, porast razine bilirubina u krvi, alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, gama glutamiltransferaze i amilaze u krvi.

Tablični prikaz nuspojava

Vrlo često (≥ 1/10) Često (≥ 1/100 i < 1/10)

Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) Vrlo rijetko (< 1/10 000)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine po učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Nuspojave specifične za djelatnu tvar:

Nuspojave povezane s postupkom

Opseg i učestalost neuroloških nuspojava povezanih s postupkom ovise o lokalizaciji tumora mozga i stupnju resekcije tumorskog tkiva u elokventnim područjima mozga (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih nuspojava

U ispitivanju koje je uključivalo samo jednu skupinu od 21 zdravog dobrovoljca muškog spola, pojava eritema na koži nakon izravnog izlaganja UV-A svjetlu mogla je biti izazvana do 24 sata nakon peroralne primjene 20 mg/kg tjelesne težine 5-ALA HCl. Nuspojava na lijek u obliku blage mučnine pojavila se u jednog od 21 dobrovoljca.

U drugom ispitivanju provedenom u jednom centru, 21 bolesnik sa zloćudnim gliomom primio je 0,2, 2 ili 20 mg/kg tjelesne težine 5-ALA HCl, nakon čega je slijedila resekcija tumora uz pomoć fluorescencije. Jedina primijećena nuspojava u tom ispitivanju bio je jedan slučaj blage sunčane opekline u bolesnika koji je primio najvišu dozu.

U ispitivanju koje je uključivalo samo jednu skupinu od 36 bolesnika sa zloćudnim gliomom, nuspojave na lijek su primijećene u 4 bolesnika (blagi proljev u jednog, umjerena hipoestezija u drugog, umjerena groznica u trećeg i arterijska hipotenzija 30 minuta nakon primjene 5-ALA u četvrtog bolesnika). Svi su bolesnici primili lijek u dozi od 20 mg/kg tjelesne težine i podvrgnuti resekciji tumora uz pomoć fluorescencije. Razdoblje praćenja iznosilo je 28 dana.

U usporednom, otvorenom ispitivanju faze III (MC-ALS.3/GLI), 201 bolesnik s malignim gliomom primio je 5-ALA HCl u dozi od 20 mg/kg tjelesne težine i 176 od njih podvrgnuto je resekciji tumora uz pomoć fluorescencije nakon koje je slijedila radioterapija. U 173 bolesnika proveden je standardni postupak resekcije tumora bez primjene ovog lijeka nakon čega je slijedila radioterapija. Razdoblje praćenja uključivalo je najmanje 180 dana nakon primjene lijeka. Nuspojave za koje postoji moguća povezanost s primjenom lijeka zabilježene su u 2 od 201 (1,0 %) bolesnika: blago povraćanje 48 sati nakon kirurškog postupka i blaga foto-osjetljivost 48 sati nakon ispitivanog kirurškog postupka. Jedan je bolesnik slučajno primio preveliku dozu lijeka (3000 mg umjesto 1580 mg). Respiratorna insuficijencija zabilježena u ovog bolesnika liječena je prilagodbom ventilacije i u potpunosti se povukla. Značajnije prolazno povišenje jetrenih enzima, bez kliničkih simptoma, primijećeno je u bolesnika koji su primili 5-ALA. Vršne vrijednosti dostignute su između 7. i 14. dana nakon primjene lijeka. Primijećeno je povišenje razine amilaze, ukupnog bilirubina i broja leukocita, ali sniženje broja trombocita i eritrocita, međutim razlika između različito liječenih skupina nije bila statistički značajna.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Tijekom kliničkog ispitivanja 63-godišnjem bolesniku s poznatom kardiovaskularnom bolešću slučajno je dana prekomjerna doza 5-ALA HCl (3000 mg umjesto 1580 mg). Tijekom kirurškog postupka bolesnik je razvio respiratornu insuficijenciju koja je liječena prilagodbom ventilacije. U istog se bolesnika nakon kirurškog postupka pojavio eritem lica. Ustanovljeno je da je bolesnik bio izložen svjetlu više nego li je to bilo dopušteno samim ispitivanjem. Respiratorna insuficijencija i eritrem u potpunosti su se povukli.

U slučaju predoziranja, po potrebi treba osigurati potporne mjere, uključujući zadovoljavajuću zaštitu od jakih svjetlosnih izvora (npr. izravnog sunčevog svjetla).