Sapropterin Dipharma je indiciran za liječenje hiperfenilalaninemije (HPA) u odraslih i pedijatrijskih bolesnika svih dobi s fenilketonurijom (PKU) kod kojih se pokazalo da odgovaraju na ovakvo liječenje (vidjeti dio 4.2).

Sapropterin Dipharma je također indiciran za liječenje hiperfenilalaninemije (HPA) u odraslih i pedijatrijskih bolesnika svih dobi s nedostatkom tetrahidrobiopterina (BH4) kod kojih se pokazalo da odgovaraju na ovakvo liječenje (vidjeti dio 4.2).

Liječenje sapropterindikloridom mora započeti i nadzirati liječnik iskusan u liječenju PKU i nedostatka BH4.

Kako bi se tijekom uzimanja ovog lijeka osigurala odgovarajuća kontrola koncentracije fenilalanina u krvi i nutritivna ravnoteža, neophodna je aktivna kontrola unosa fenilalanina i sveukupnog unosa proteina hranom.

Budući da je HPA, uzrokovana PKU ili nedostatkom BH4, kronično stanje, Sapropterin Dipharma je

namijenjen dugoročnoj primjeni u bolesnika koji pokažu pozitivan odgovor na isti (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

PKU

Početna doza sapropterindiklorida u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s PKU je 10 mg/kg tjelesne težine, jedanput dnevno. Doza se po potrebi prilagođava, obično između 5 i 20 mg/kg/dnevno, kako bi se dostigle i održale odgovarajuće koncentracije fenilalanina u krvi koje odredi liječnik.

Nedostatak BH4

Početna doza sapropterindiklorida u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s nedostatkom BH4 je 2 do

5 mg/kg tjelesne težine kao ukupna dnevna doza. Doze se mogu prilagođavati do ukupno 20 mg/kg na dan.

Za bolesnike tjelesne težine veće od 20 kg dnevnu dozu izračunatu na temelju tjelesne težine treba zaokružiti na najbliži višekratnik broja 100 mg.

Prilagodba doze

Liječenje sapropterinom može sniziti koncentraciju fenilalanina u krvi ispod željene terapijske koncentracije. Kako bi se postiglo i održalo koncentraciju fenilalanina u krvi unutar željenog terapijskog raspona, može biti potrebno prilagođavanje doze sapropterindiklorida ili promjena količine fenilalanina koji se unosi hranom.

Koncentraciju fenilalanina i tirozina u krvi potrebno je kontrolirati, posebno u djece, tjedan ili dva nakon svakog prilagođavanja doze te provoditi česte kontrole nakon toga, u skladu s uputama nadležnog liječnika.

Ako se tijekom liječenja sapropterindikloridom uoči neodgovarajuća kontrola koncentracija fenilalanina u krvi, prije razmatranja prilagodbe doze sapropterina treba ispitati pridržava li se bolesnik propisane terapije i načina ishrane.

Prekid liječenja smije se učiniti samo pod nadzorom liječnika. Budući da se koncentracija fenilalanina u krvi može povisiti, mogu biti potrebne učestalije kontrole. Kako bi se koncentracija fenilalanina u krvi održala unutar željenog terapijskog raspona, može biti potrebna modifikacija prehrane.

Procjena odgovora

Od primarne je važnosti započeti liječenje što je ranije moguće kako bi se izbjegla pojava nereverzibilnih kliničkih manifestacija neuroloških poremećaja u pedijatrijskih bolesnika te kognitivni nedostatci i psihijatrijski poremećaji u odraslih, uzrokovani trajnim povišenjem koncentracije fenilalanina u krvi.

Odgovor na ovaj lijek određuje se sniženjem koncentracije fenilalanina u krvi. Koncentracije fenilalanina u krvi moraju se provjeriti prije primjene sapropterindiklorida te nakon tjedan dana uporabe u preporučenoj početnoj dozi. Ako se koncentracija fenilalanina u krvi ne snizi u zadovoljavajućoj mjeri, doza lijeka može se u tjednim razmacima postupno povećati do maksimalno 20 mg/kg/na dan, uz nastavak praćenja koncentracije fenilalanina u krvi jedanput tjedno tijekom mjesec dana. Tijekom tog razdoblja unos fenilalanina hranom mora se održavati na konstantnoj razini.

Zadovoljavajući odgovor definira se kao sniženje koncentracije fenilalanina u krvi za ≥ 30 posto ili postizanje terapijskih koncentracija fenilalanina u krvi, koje je za individualnog bolesnika odredio njegov liječnik. Smatra se da na lijek ne odgovaraju oni bolesnici koji tijekom opisanog jednomjesečnog pokusnog razdoblja liječenja ne uspiju postići ovu razinu odgovora te ove bolesnike ne treba liječiti sapropterindikloridom i primjenu sapropterindiklorida treba prekinuti.

Kada se jednom ustanovi pozitivan odgovor na ovaj lijek, doza se može prilagoditi u rasponu od 5 do

20 mg/kg/na dan, ovisno o odgovoru na terapiju.

Preporučuje se da se koncentracije fenilalanina i tirozina u krvi provjere jedan ili dva tjedna nakon

svake prilagodbe doze te da se često prate i nakon toga prema nalogu nadležnog liječnika.

Bolesnici koji se liječe sapropterindikloridom moraju nastaviti s prehranom s ograničenim unosom fenilalanina i podvrgavati se redovitim kliničkim kontrolama (kao što su praćenje koncentracije fenilalanina i tirozina u krvi, unosa nutrijenata i psihomotoričkog razvoja).

Posebne populacije

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost sapropterindiklorida u bolesnika u dobi iznad 65 godina nisu ustanovljene. Nužan je oprez kod propisivanja ovog lijeka starijim bolesnicima.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Sigurnost i djelotvornost sapropterindiklorida u bolesnika s insuficijencijom bubrega ili jetre nisu ustanovljene. Potreban je oprez kod propisivanja ovog lijeka takvim bolesnicima.

Pedijatrijska populacija

Doziranje u odraslih, djece i adolescenata je isto.

Način primjene Peroralna primjena.

Sapropterin Dipharma uzima se za vrijeme jela kako bi se povećala apsorpcija.

Za bolesnike s PKU, Sapropterin Dipharma treba uzimati u jednoj dnevnoj dozi, svakog dana u isto vrijeme, poželjno ujutro.

Za bolesnike s nedostatkom BH4, ukupnu dnevnu dozu podijeliti na 2 ili 3 pojedinačne primjene raspoređene tijekom dana.

Otopinu je potrebno uzeti unutar 30 minuta od otapanja. Nakon primjene, neiskorištenu otopinu treba

baciti.

Propisana doza Sapropterin Dipharma praška za oralnu otopinu otopljenog u vodi može se primijeniti putem nazogastrične sonde za hranjenje ≥4 Fr (francuska skala veličina katetera). Pridržavajte se proizvođačevih uputa za sondu za hranjenje za primjenu lijeka. Za osiguravanje odgovarajuće doze, nakon primjene peroralne otopine, nazogastrična sonda za hranjenje mora se isprati vodom. Vidjeti dio

6.6 za više pojedinosti.

Bolesnici tjelesne težine iznad 20 kg

Sadržaj vrećice je potrebno istresti u od 60 do 240 ml vode ili soka od jabuke te miješati dok se ne otopi. Prašak za oralnu otopinu može se umiješati u malu količinu meke hrane (poput pirea od jabuka ili pudinga).

Djeca tjelesne težine do 20 kg (upotrebljavajte samo vrećice praška od 100 mg)

Mjerni pribor potreban za doziranje u djece tjelesne težine do 20 kg (npr. čašica s mjernim oznakama za 20, 40, 60, 80 ml; štrcaljke za usta od 10 ml i 20 ml graduirane po 1 ml) nije uključen u pakiranje lijeka Sapropterin Dipharma. Taj pribor nabavljaju pedijatrijski centri specijalizirani za urođene poremećaje metabolizma te njime opskrbljuju njegovatelje ovih bolesnika.

Potrebno je otopiti odgovarajući broj vrećica od 100 mg u volumenu vode ili soka od jabuke kako je prikazano u tablicama 1–4 prema propisanoj ukupnoj dnevnoj dozi. Za doziranje jednako 100 mg i više od 100 mg, prašak za oralnu otopinu može se također umiješati u malu količinu meke hrane poput pirea od jabuka ili pudinga.

Ako treba primijeniti samo dio te otopine, štrcaljkom za usta treba izvući volumen otopine koji će se primijeniti. Otopinu zatim treba prenijeti u drugu čašu za primjenu lijeka. Za malu dojenčad može se

koristiti štrcaljka za usta za primjenu lijeka. Za primjenu volumena ≤ 10 ml treba koristiti štrcaljku za usta od 10 ml, a za primjenu volumena > 10 ml treba koristiti štrcaljku za usta od 20 ml.

Tablica 1: Tablica doziranja za dozu od 2 mg/kg/dan za djecu tjelesne težine do 20 kg

*Odražava volumen ukupne dnevne doze.

Baciti neiskorištenu otopinu praška u roku od 30 minuta.

Tablica 2: Tablica doziranja za dozu od 5 mg/kg/dan za djecu tjelesne težine do 20 kg

*Odražava volumen ukupne dnevne doze.

Baciti neiskorištenu otopinu praška u roku od 30 minuta.

Tablica 3: Tablica doziranja za dozu od 10 mg/kg/dan za djecu tjelesne težine do 20 kg

*Odražava volumen ukupne dnevne doze.

Baciti neiskorištenu otopinu praška u roku od 30 minuta.

Tablica 4: Tablica doziranja za dozu od 20 mg/kg/dan za djecu tjelesne težine do 20 kg

*Odražava volumen ukupne dnevne doze.

Baciti neiskorištenu otopinu praška u roku od 30 minuta.

Pri čišćenju treba izvaditi klip iz tijela štrcaljke za usta. Oba dijela štrcaljke za usta i čašicu treba isprati toplom vodom i ostaviti da se osuše na zraku. Kad se štrcaljka za usta osuši, klip treba vratiti u tijelo štrcaljke. Štrcaljku za usta i čašicu treba spremiti za sljedeću uporabu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Unos hranom

Bolesnici koji se liječe sapropterindikloridom moraju nastaviti s dijetom s ograničenom količinom fenilalanina i redovito se podvrgavati kliničkim kontrolama (npr. nadzoru koncentracija fenilalanina i tirozina u krvi, unosa nutrijenata i psihomotoričkog razvoja).

Niske koncentracije fenilalanina i tirozina u krvi

Produljeni ili ponavljajući poremećaj u metaboličkom putu fenilalanin-tirozin-dihidroksi-L-fenilalanin (DOPA) može rezultirati nedostatnom sintezom tjelesnih proteina i neurotransmitera. Produljena izloženost niskim koncentracijama fenilalanina i tirozina u krvi u ranom djetinjstvu povezuje se s neurorazvojnim oštećenjima. Kako bi se tijekom uzimanja sapropterindiklorida osigurala odgovarajuća kontrola koncentracije fenilalanina i tirozina u krvi te nutritivna ravnoteža, potrebna je aktivna kontrola unosa fenilalanina i sveukupnog unosa proteina hranom.

Zdravstvene tegobe

Preporučuje se konzultirati liječnika ako ste bolesni, budući da se tada koncentracije fenilalanina u

krvi mogu povisiti.

Konvulzije

Potreban je oprez prilikom propisivanja sapropterindiklorida bolesnicima koji se istodobno liječe levodopom. Slučajevi konvulzija, pogoršanja konvulzija, povećane podražljivosti i iritabilnosti zamijećeni su tijekom istodobne primjene levodope i sapropterina u bolesnika s manjkom BH4 (vidjeti dio 4.5).

Prekid liječenja

Po prestanku liječenja može doći do povišenja (rebound) koncentracije fenilalanina u krvi na vrijednosti više od onih prije početka liječenja.

Sadržaj kalija

Sapropterin Dipharma 100 mg prašak za oralnu otopinu

Ovaj lijek sadrži 0,3 mmol (11,7 mg) kalija po vrećici. O tome treba voditi računa u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega ili bolesnika na prehrani s ograničenjem unosa kalija.

Sapropterin Dipharma 500 mg prašak za oralnu otopinu

Ovaj lijek sadrži 1,6 mmol (62,6 mg) kalija po vrećici. O tome treba voditi računa u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega ili bolesnika na prehrani s ograničenjem unosa kalija.

Premda istodobna primjena inhibitora dihidrofolat reduktaze (npr. metotreksata, trimetoprima) nije ispitivana, takvi lijekovi mogu interferirati s metabolizmom BH4. Preporučuje se oprez kod primjene

ovakvih lijekova zajedno sa sapropterindikloridom.

BH4 je kofaktor sintetaze dušičnog oksida. Preporučuje se oprez tijekom istodobne primjene sapropterindiklorida i svih lijekova koji uzrokuju vazodilataciju, uključujući i one koji se primjenjuju topikalno, djelovanjem na metabolizam ili aktivnost dušičnog oksida (NO). Među tim lijekovima su klasični donori dušičnog oksida (npr. gliceriltrinitrat (GTN), izosorbiddinitrat (ISDN), natrijev nitroprusid (SNP), molsidomin), inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 (PDE-5) i minoksidil.

Potreban je oprez prilikom propisivanja sapropterindiklorida bolesnicima koji se istodobno liječe levodopom. Slučajevi konvulzija, pogoršanja konvulzija, povećane podražljivosti i iritabilnosti zamijećeni su tijekom istodobne primjene levodope i sapropterina u bolesnika s manjkom BH4.

Trudnoća

Podaci o primjeni sapropterindiklorida u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na trudnoću, embrionalni ili fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj.

Dostupni podaci o maternalnom i/ili embriofetalnom riziku povezanom s bolešću iz Kolaborativnog ispitivanja fenilketonurije u majki (engl. Maternal Phenylketonuria Collaborative Study), koje je uključilo umjeren broj trudnoća i živorođene djece (između 300 i 1000) od žena s PKU, pokazali su da su nekontrolirane razine fenilalanina iznad 600 μmol/l povezane s vrlo visokom incidencijom neuroloških i srčanih anomalija, dismorfije lica i anomalija rasta.

Koncentracije fenilalanina u krvi majke moraju se stoga strogo kontrolirati prije i tijekom trudnoće. Ako se koncentracije fenilalanina u krvi majke ne kontroliraju strogo prije i tijekom trudnoće, može doći do štetnog utjecaja na majku i fetus. Ograničeni unos fenilalanina hranom, pod kontrolom liječnika, prije i tijekom trudnoće, prvi je izbor u liječenju ove skupine bolesnika.

Liječenje sapropterindikloridom dolazi u obzir samo ako se strogo određenom prehranom ne uspije koncentraciju fenilalanina u krvi sniziti do željenih granica. Nužan je oprez kod propisivanja trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se sapropterin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Sapropterindiklorid se

ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima nisu opaženi učinci sapropterina na mušku i žensku plodnost.

Sapropterin Dipharma ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa

strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Otprilike 35 % od 579 bolesnika u dobi od 4 godine i više koji su liječeni sapropterindikloridom (5 do 20 mg/kg na dan) tijekom kliničkih ispitivanja sapropterina imalo je nuspojave. Najčešće prijavljene nuspojave bile su glavobolja i rinoreja.

U sljedećem kliničkom ispitivanju, od 27 djece u dobi ispod 4 godine koja su bila liječena sapropterindikloridom (10 ili 20 mg/kg na dan) približno je njih 30 % imalo nuspojave. Najčešće prijavljene nuspojave bile su „snižena razina aminokiseline“ (hipofenilalaninemija), povraćanje i rinitis.

Tablični popis nuspojava

U ključnim kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja u promet sapropterina uočene su sljedeće

nuspojave.

Za opis učestalosti koji se koristi u daljnjem tekstu primjenjuju se sljedeće definicije:

Vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i

< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine prema učestalosti, nuspojave su navedene od ozbiljnih prema manje ozbiljnima.

Poremećaji imunološkog sustava

Nepoznato: reakcije preosjetljivosti (uključujući ozbiljne alergijske reakcije) i osip

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često: hipofenilalaninemija

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: glavobolja

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo često: rinoreja

Često: bolovi u farinksu i larinksu, kongestija nosa, kašalj

Poremećaji probavnog sustava

Često: proljev, povraćanje, bol u abdomenu, dispepsija, mučnina Nepoznato: gastritis, ezofagitis

Pedijatrijska populacija

Učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece bile su u biti slične onima u odraslih. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nakon primjene sapropterindiklorida u dozi većoj od preporučene maksimalne doze od 20 mg/kg/dan,

zabilježene su pojave glavobolje i omaglica. Liječenje predoziranja treba biti simptomatsko. Skraćivanje QT intervala (-8,32 ms) opaženo je u ispitivanju s jednom supraterapijskom dozom od 100 mg/kg (5 puta većom od maksimalne preporučene doze); to treba uzeti u obzir u liječenju bolesnika koji imaju postojeći skraćeni QT interval (npr. bolesnici s prirođenim sindromom kratkog QT intervala).