REZUROCK 200 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - REZUROCK 200 mg
REZUROCK je indiciran za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 12 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg) koji imaju kroničnu reakciju presatka protiv primatelja (engl. graft-versus-host disease, GVHD) u slučajevima kad druge mogućnosti liječenja imaju ograničenu kliničku korist, nisu pogodne za primjenu ili su iscrpljene.
Liječenje moraju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u liječenju kroničnog GVHD-a. Doziranje
Preporučena doza iznosi 200 mg peroralno jedanput na dan uz obrok.
Preporučuje se liječenje nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Prije početka liječenja treba napraviti kompletnu krvnu sliku i testove jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4). Uvođenje belumosudila u bolesnika kojima je broj trombocita < 50 × 109/l ili apsolutan broj neutrofila
< 1,5 × 109/l mora se temeljiti na pomnom praćenju laboratorijskih vrijednosti i kliničkoj procjeni.
Prilagodbe doze zbog nuspojava
Testovi jetrene funkcije moraju se provoditi najmanje jedanput mjesečno tijekom cijelog liječenja
(vidjeti dio 4.4).
U Tablici 1 navedene su preporuke za prilagodbu doze u slučaju nuspojava.
Tablica 1: Preporuke za prilagodbu doze u slučaju nuspojava
| Nuspojava | Težina* | Prilagodba doze |
| Hepatotoksičnost | Povišenje vrijednosti ALT-a ili AST-a 3. stupnja (> 5 do20 x GGN) ili povišenje vrijednosti bilirubina 2. stupnja (> 1,5 do 3 x GGN) | Odgoditi liječenje dok se nuspojava ne ublaži do≤ 1. stupnja, a zatim nastaviti primjenu belumosudila u preporučenoj dozi i pratitiznakove toksičnosti u nalazima laboratorijskih pretraga. |
| Povišenje vrijednosti ALT-a ili AST-a 4. stupnja (> 20 x GGN) ili povišenje vrijednosti bilirubina≥ 3. stupnja (> 3 x GGN) | Trajno obustaviti liječenje. | |
| Druge nuspojave (vidjeti dio 4.8) | 3. stupanj | Odgoditi liječenje dok se nuspojava ne ublaži do≤ 1. stupnja, a zatim nastaviti primjenu belumosudila u preporučenoj dozi i pratitiznakove toksičnosti. |
| 4. stupanj | Trajno obustaviti liječenje. |
ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; GGN = gornja granica normale.
*1. stupanj označava blagu, 2. stupanj umjerenu, 3. stupanj tešku, a 4. stupanj po život opasnu nuspojavu. Stupnjevi toksičnosti u skladu su s verzijom 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE)
Prilagodbe doze zbog interakcija s drugim lijekovima
Snažni induktori CYP3A4 i inhibitori protonske pumpe smanjuju izloženost belumosudilu (vidjeti dio 4.5).
Snažni induktori CYP3A
Preporučena doza je 200 mg dva puta dnevno uz obrok kada se primjenjuje istodobno s jakim
induktorima CYP3A.
Inhibitori protonske pumpe
Preporučena doza je 200 mg dva puta dnevno uz obrok kada se primjenjuje istodobno s inhibitorima
protonske pumpe.
Odgođena ili propuštena doza
U slučaju odgođene ili propuštene doze:
Dozu treba uzeti što je prije moguće istog dana:
-
ako je od vremena kad je bolesnik trebao uzeti dozu od 200 mg prošlo ≤ 12 sati kod primjene jedanput na dan ILI
-
ako je od vremena kad je bolesnik trebao uzeti dozu od 200 mg prošlo ≤ 6 sati kod primjene dvaput na dan (vidjeti dio 4.5)
Sljedeću dozu treba uzeti prema uobičajenom rasporedu.
Doza se ne smije uzeti:
-
ako je od vremena kad je bolesnik trebao uzeti dozu prošlo više od 12 sati kod primjene jedanput na dan ILI
-
ako je od vremena kad je bolesnik trebao uzeti dozu prošlo više od 6 sati kod primjene dvaput na dan (vidjeti dio 4.5)
Sljedeću dozu treba uzeti prema uobičajenom rasporedu.
Ako bolesnik povrati nakon uzimanja doze, sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme.
U slučaju propuštene doze bolesniku treba napomenuti da ne uzima dodatne doze kako bi nadoknadio
propuštenu.
Posebne populacije
Oštećenje jetrene funkcije
Kontraindicirana je primjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) kojima GVHD ne zahvaća jetru (vidjeti dio 4.3). Ne preporučuje se primjena u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B) kojima GVHD ne zahvaća jetru (vidjeti dio 5.2).
Ne preporučuje se prilagođavati dozu kad se belumosudil primjenjuje u bolesnika s blagim oštećenjem
jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A) (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne
funkcije (klirens kreatinina ≥ 30 ml/min).
Nema dostupnih podataka za bolesnike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina
< 30 ml/min) ni za bolesnike u završnom stadiju bubrežne bolesti koji su na dijalizi (vidjeti dio 5.2). Tijekom liječenja belumosudilom potrebno je u bolesnika pomno pratiti njegovu sigurnost i djelotvornost.
Stariji bolesnici (≥ 65 godina)
Ne preporučuje se dodatno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka REZUROCK u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina i tjelesne
težine manje od 40 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Filmom obložene tablete treba progutati cijele s vodom te uzimati svaki dan u približno isto vrijeme uz obrok (vidjeti dio 5.2).
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju imati provjeren status trudnoće prije početka liječenja belumosudilom te koristiti visokoučinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje tjedan dana nakon primjene posljednje doze belumosudila.
U slučaju trudnoće tijekom liječenja belumosudilom mora se ocijeniti omjer rizika i koristi za svaku bolesnicu pojedinačno te provesti detaljno savjetovanje o mogućim rizicima za plod (vidjeti dio 4.6). Bolesnicu treba upozoriti na moguću opasnost za plod.
Muškarci koji imaju partnerice reproduktivne dobi
Dok se liječe belumosudilom, muškarcima koji imaju partnerice reproduktivne dobi treba savjetovati
da njihove partnerice izbjegavaju trudnoću te ih upozoriti na moguće rizike za plod.
Muškarci koji imaju partnerice reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja belumosudilom i još tjedan dana nakon posljednje doze tog lijeka (vidjeti dio 4.6).
Dojenje
Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja i još najmanje tjedan dana nakon primjene posljednje doze
belumosudila (vidjeti dio 4.6). Plodnost
Nalazi na testisima i učinci na spermu opaženi u ispitivanjima na štakorima i psima ukazuju na to da bi
belumosudil mogao narušiti mušku plodnost (vidjeti dio 4.6).
Hepatotoksičnost
U kliničkim ispitivanjima belumosudila opažena su povišenja vrijednosti parametara jetrene funkcije, koja su se u pravilu javljala u ranoj fazi liječenja, da bi se potom njihova incidencija smanjivala (vidjeti dio 4.8). Testovi jetrene funkcije moraju se provesti prije početka liječenja i ponavljati najmanje jednom mjesečno tijekom liječenja te se u slučaju toksičnosti ≥ 2. stupnja mora prilagoditi doza (vidjeti dio 4.2).
Supstrati CYP3A4 i P-glikoproteina (P-gp)
Belumosudil je inhibitor i CYP3A4 i P-gp-a. Istodobna primjena belumosudila s lijekovima koji su supstrati i CYP3A4 i P-gp-a (npr. takrolimus, sirolimus) može povećati koncentracije tih lijekova (vidjeti dio 4.5). Stoga će možda biti potrebno prilagoditi njihovu dozu u skladu s pripadajućim informacijama o lijeku. Preporučuje se pažljivo pratiti koncentracije lijeka tijekom liječenja dok se ne postigne stanje dinamičke ravnoteže.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Učinak induktora CYP3A na belumosudil
Istodobna primjena višestrukih doza rifampicima (snažnog induktora CYP3A4) snizila je Cmax belumosudila za 59%, a njegov AUC za 72%. Istodobna primjena snažnih induktora CYP3A4 (npr. karbamazepina, fenitoina, rifampina [rifampicina], gospine trave [Hypericum perforatum]) i belumosudila može smanjiti izloženost belumosudilu, a time i njegovu djelotvornost. Istodobna primjena snažnih induktora CYP3A4 se ne preporučuje. Međutim, ako je istodobna primjena neophodna, dozu belumosudila treba povećati na 200 mg dvaput na dan. Preporučuje se nastaviti s primjenom belumosudila u dozi od 200 mg jedanput na dan unutar jednog dana nakon primjene posljednje doze snažnog induktora CYP3A.
Očekuje se da će istodobna primjena umjerenih induktora CYP3A4, npr. efavirenza, imati slabiji učinak na belumosudil nego primjena snažnih induktora CYP3A4. Istodobna primjena umjerenih induktora CYP3A4 i belumosudila može smanjiti izloženost belumosudilu. Ne preporučuje se prilagođavati dozu.
Učinak inhibitora protonske pumpe na belumosudil
Istodobna primjena višestrukih doza rabeprazola snizila je Cmax belumosudila za 87%, a njegov AUC za 80%. Istodobna primjena višestrukih doza omeprazola snizila je Cmax belumosudila za 68%, a njegov AUC za 47%. Istodobna primjena inhibitora protonske pumpe i belumosudila može smanjiti izloženost belumosudilu, a time i njegovu djelotvornost. Stoga dozu belumosudila treba povećati na 200 mg dvaput na dan.
Učinak drugih lijekova koji smanjuju količinu želučane kiseline na belumosudil
Istodobna primjena belumosudila i drugih lijekova koji smanjuju količinu želučane kiseline osim inhibitora protonske pumpe (npr. antagonista H2-receptora i antacida) može smanjiti izloženost belumosudilu. Ne preporučuje se prilagođavati dozu. Preporučuje se belumosudil uzeti 2 sata prije ili 12 sati nakon lijeka koji smanjuje količinu želučane kiseline.
Učinak belumosudila na druge lijekove
Belumosudil je inhibitor prijenosnika OATP1B1 i BCRP-a. Istodobna primjena belumosudila (200 mg jedanput na dan) povisila je AUC rosuvastatina (supstrata OATP1B1 i BCRP-a) za 4,4 puta, a njegov Cmax za 3,6 puta. Ne preporučuje se istodobna primjena belumosudila sa supstratima OATP1B1 i BCRP-a kod kojih promjene koncentracije mogu dovesti do ozbiljne toksičnosti. Ako se njihova istodobna primjena ne može izbjeći, dozu(e) supstrata OATP1B1 i BCRP-a treba smanjiti u skladu s pripadajućim informacijama o lijeku.
Belumosudil je inhibitor P-gp-a. Istodobna primjena belumosudila (200 mg jedanput na dan) povisila je AUC dabigatrana (supstrata P-gp-a) za 2,1 puta, a njegov Cmax za 2,4 puta.
Ne preporučuje se istodobna primjena belumosudila sa supstratima P-gp-a kod kojih male promjene koncentracije mogu dovesti do ozbiljne toksičnosti. Ako se njihova istodobna primjena ne može izbjeći, dozu(e) supstrata P-gp -a treba smanjiti u skladu s pripadajućim informacijama o lijeku.
Belumosudil je inhibitor UGT1A1. Istodobna primjena belumosudila (200 mg jedanput na dan) i
raltegravira (supstrata UGT1A1) smanjila je izloženost raltegravir-glukuronidu za 40%.
Ne preporučuje se istodobna primjena belumosudila s osjetljivim supstratima UGT1A1 kod kojih male promjene koncentracije mogu dovesti do ozbiljne toksičnosti. Ako se njihova istodobna primjena ne može izbjeći, dozu(e) supstrata UGT1A1 treba smanjiti u skladu s pripadajućim informacijama o lijeku.
Supstrati CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4
Nalazi ispitivanja in vitro pokazali su da je belumosudil reverzibilan i vremenski ovisan inhibitor CYP1A2 i CYP3A4/5 te vremenski ovisan inhibitor CYP2C19.
Ne može se isključiti klinička inhibicija tih CYP enzima u prisutnosti belumosudila pri preporučenoj dozi od 200 mg jedanput na dan. Ne preporučuje se istodobna primjena belumosudila s osjetljivim supstratima tih enzima kod kojih male promjene koncentracije mogu dovesti do ozbiljne toksičnosti. Ako se njihova istodobna primjena ne može izbjeći, dozu(e) supstrata treba smanjiti u skladu s pripadajućim informacijama o lijeku.
Takrolimus i sirolimus
Belumosudil je inhibitor i CYP3A4 i P-gp-a. Istodobna primjena belumosudila s lijekovima koji su supstrati i CYP3A4 i P-gp-a (npr. takrolimus, sirolimus) može značajno povećati koncentracije tih lijekova. Preporučuje se pažljivo pratiti koncentracije lijeka tijekom liječenja dok se ne postigne stanje dinamičke ravnoteže. (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja
belumosudilom i još najmanje tjedan dana nakon posljednje doze tog lijeka (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).
Muškarci koji imaju partnerice reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja belumosudilom i još tjedan dana nakon posljednje doze tog lijeka (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni belumosudila u trudnica.
Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). REZUROCK je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3). Primjena lijeka REZUROCK ne preporučuje se u žena reproduktivne dobi koje ne koriste visokoučinkovitu metodu kontracepcije.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se belumosudil ili njegovi metaboliti u mlijeko kod životinja i ljudi. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3) tijekom liječenja lijekom REZUROCK i još najmanje tjedan dana nakon primjene posljednje doze tog lijeka (vidjeti dio 4.4).
Plodnost
Nema dostupnih podataka u ljudi na temelju kojih bi se utvrdili mogući učinci belumosudila na
plodnost žena i muškaraca.
Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza belumosudila na štakorima pokazala su štetne učinke u vidu opće toksičnosti koja se manifestirala kao mala tjelesna težina koja može narušiti žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).
Nalazi na testisima i učinci na spermu opaženi u ispitivanjima na životinjama ukazuju na to da bi belumosudil mogao narušiti mušku plodnost (vidjeti dio 5.3).
REZUROCK malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Može izazvati umor ili omaglicu (vidjeti dio 4.8). Ako se u bolesnika jave simptomi povezani s liječenjem, ne preporučuje se da upravljaju vozilima niti rade sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave bile su umor (20,2%), proljev (12,8%), mučnina (11,7%), glavobolja (10,6%), povraćanje (8,5%) te povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST) (7,4%), povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) (5,3%) i povišene vrijednosti
gama-glutamiltransferaze (GGT) (4,3%).
Najčešće nuspojave 3. ili 4. stupnja bile su pneumonija, hipoksija i proljev (svaka 2,1%).
Ozbiljne nuspojave bile su pneumonija (2,1%) te celulitis, infekcija debelog crijeva, periorbitalni celulitis, stafilokokna bakterijemija, infekcija gornjih dišnih putova, hipoksija, plućna embolija, proljev, mučnina, displazija jezika, povraćanje i sindrom višestruke organske disfunkcije
(svaka 1,1%).
Najčešća nuspojava koja je dovela do trajne obustave liječenja bila je mučnina (2,1%).
Nuspojave koje su dovele do privremenog prekida primjene zabilježene su u 14,9% bolesnika, a uključivale su mučninu (2,1%) te gastroenteritis, infekciju debelog crijeva, periorbitalni celulitis, pneumoniju, povišene vrijednosti ALT-a, povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi, povišene vrijednosti GGT-a, povišene vrijednosti prokalcitonina, proljev, povraćanje, umor, plućnu emboliju, neutropeniju, artralgiju, perifernu neuropatiju i bulozni dermatitis (svaka 1,1%).
Dugoročni podaci o sigurnosti nakon 12 mjeseci pokazali su da je 13,8% bolesnika liječenih dozom od 200 mg jedanput na dan imalo najmanje jednu nuspojavu povezanu s liječenjem. Najčešće opažene nuspojave povezane s liječenjem bile su proljev (4,3%), infekcije gornjih dišnih putova (2,1%), mučnina (2,1%) i smanjenje tjelesne težine (2,1%).
Tablični prikaz nuspojava
U Tablici 2 navode se kategorije učestalosti za nuspojave prijavljene u svim otvorenim kliničkim ispitivanjima belumosudila u dozi od 200 mg jedanput na dan kod 94 bolesnika. Medijan trajanja liječenja iznosio je 9,18 mjeseci (raspon: 0,46 do 83,75 mjeseci).
Učestalost se definira kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svakog organskog sustava nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 2: Nuspojave
| Nuspojave | Kategorijaučestalosti za sve stupnjeve težine | Svi stupnjevi (%) | 3. - 4. stupanj (%) |
| Infekcije i infestacije | |||
| infekcija gornjih dišnih putova | često | 4 (4,3) | 0 |
| pneumonija | često | 2 (2,1) | 2 (2,1) |
| celulitis | često | 2 (2,1) | 1 (1,1) |
| gastroenteritis | često | 1 (1,1) | 0 |
| infekcija debelog crijeva | često | 1 (1,1) | 0 |
| nazofaringitis | često | 1 (1,1) | 0 |
| periorbitalni celulitis | često | 1 (1,1) | 0 |
| sinusitis | često | 1 (1,1) | 1 (1,1) |
| stafilokokna bakterijemija | često | 1 (1,1) | 0 |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |||
| anemija | često | 3 (3,2) | 0 |
| neutropenija | često | 1 (1,1) | 1 (1,1) |
| Endokrini poremećaji | |||
| hipotireoza | često | 2 (2,1) | 0 |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |||
| smanjen apetit | često | 6 (6,4) | 1 (1,1) |
| hiperglikemija | često | 4 (4,3) | 0 |
| hipofosfatemija | često | 2 (2,1) | 0 |
| hiperlipidemija | često | 2 (2,1) | 0 |
| Poremećaji živčanog sustava | |||
| glavobolja | vrlo često | 10 (10,6) | 0 |
| periferna neuropatija | često | 4 (4,3) | 0 |
| omaglica | često | 2 (2,1) | 0 |
| parestezija | često | 2 (2,1) | 0 |
| migrena | često | 1 (1,1) | 0 |
| Krvožilni poremećaji | |||
| hipertenzija | često | 2 (2,1) | 1 (1,1) |
| hiportenzija | često | 1 (1,1) | 1 (1,1) |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |||
| dispneja | često | 6 (6,4) | 1 (1,1) |
| kašalj | često | 2 (2,1) | 0 |
| hipoksija | često | 2 (2,1) | 2 (2,1) |
| plućna embolija | često | 2 (2,1) | 1 (1,1) |
| Poremećaji probavnog sustava | |||
| mučnina | vrlo često | 11 (11,7) | 1 (1,1) |
| proljev | vrlo često | 12 (12,8) | 2 (2,1) |
| povraćanje | često | 8 (8,5) | 1 (1,1) |
| konstipacija | često | 5 (5,3) | 1 (1,1) |
| bol u abdomenu | često | 2 (2,1) | 0 |
| distenzija abdomena | često | 2 (2,1) | 0 |
| nelagoda u abdomenu | često | 2 (2,1) | 0 |
| displazija jezika | često | 1 (1,1) | 0 |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||
| pruritus | često | 1 (1,1) | 0 |
| osip | često | 1 (1,1) | 0 |
| bulozni dermatitis | često | 1 (1,1) | 0 |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |||
| bol u leđima | često | 3 (3,2) | 0 |
| mišićni grčevi | često | 2 (2,1) | 0 |
| artralgija | često | 2 (2,1) | 0 |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |||
| umor | vrlo često | 19 (20,2) | 1 (1,1) |
| periferni edem | često | 3 (3,2) | 0 |
| pireksija | često | 2 (2,1) | 0 |
| malaksalost | često | 1 (1,1) | 0 |
| lokalizirani edem | često | 1 (1,1) | 0 |
| sindrom višestruke organske disfunkcije | često | 1 (1,1) | 1 (1,1) |
| oticanje | često | 1 (1,1) | 0 |
| Pretrage | |||
| povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze | često | 7 (7,4) | 1 (1,1) |
| povišene vrijednosti alanin aminotransferaze | često | 5 (5,3) | 1 (1,1) |
| povišene vrijednosti gama-glutamiltransferaze | često | 4 (4,3) | 1 (1,1) |
| smanjenje tjelesne težine | često | 3 (3,2) | 0 |
| povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi | često | 3 (3,2) | 0 |
| povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi | često | 3 (3,2) | 1 (1,1) |
| smanjen broj trombocita | često | 2 (2,1) | 0 |
| povišene vrijednosti kreatinina u krvi | često | 2 (2,1) | 0 |
| smanjen broj limfocita | često | 2 (2,1) | 0 |
| smanjen broj bijelih krvnih stanica | često | 2 (2,1) | 1 (1,1) |
| povišene vrijednosti konjugiranog biliruibna | često | 1 (1,1) | 0 |
| povišene vrijednosti prokalcitonina | često | 1 (1,1) | 0 |
Opis odabranih nuspojava
Povišene vrijednosti jetrenih enzima
Povišene vrijednosti AST-a, ALT-a i GGT-a opažene su unutar prvih mjesec dana liječenja belumosudilom, da bi se nakon toga njihova incidencija smanjivala. Za preporučene prilagodbe doze nakon povišenja vrijednosti jetrenih enzima vidjeti dio 4.2. Za preporuke o praćenju vrijednosti jetrenih enzima vidjeti dio 4.4.
Hematološke reakcije
Anemija (bilo kojeg stupnja težine) zabilježena je u 12,5% bolesnika, dok se anemija ≥ 3. stupnja javila u 4,2% bolesnika. Analiza objedinjenih podataka nije ukazala na dosljedne razlike u vremenu do prvog nastupa anemije između različitih doznih skupina. Incidencija anemije bila je najveća između
3 i < 6 mjeseci od početka liječenja. Jedini zabilježeni slučaj teške neutropenije javio se 253. dana, tj. približno 8 mjeseci nakon uvođenja liječenja belumosudilom. Za prilagodbe doze u slučaju nuspojava vidjeti dio 4.2.
Oštećenje bubrežne funkcije
Među bolesnicima s blagim i umjerenim kroničnim GVHD-om nije bilo razlika u učestalosti nuspojava s obzirom na bubrežnu funkciju (normalna funkcija odnosno blago ili umjereno oštećenje). Među bolesnicima s teškim kroničnim GVHD-om opažena je veća učestalost nuspojava u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije nego u onih s blagim oštećenjem ili normalnom bubrežnom funkcijom.
Pedijatrijska populacija
Iskustvo s primjenom u adolescenata je ograničeno. Belumosudil su u sklopu ispitivanja KD025-213 primala ukupno tri adolescentna bolesnika (2 liječena dozom od 200 mg jedanput na dan i 1 liječen dozom od 200 mg dvaput na dan). Nakon stavljanja lijeka u promet i u sklopu programa milosrdne primjene belumosudil je primalo 112 adolescenata za koje su prijavljene informacije o sigurnosti.
Najčešće prijavljene nuspojave bile su mučnina (4,6%) i glavobolja (2,8%). Sigurnosni profil belumosudila u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od ≥ 12 godina) s kroničnim GVHD-om odgovarao je poznatom sigurnosnom profilu tog lijeka u odraslih bolesnika s obzirom na vrstu, prirodu i težinu nuspojava.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema poznatog protulijeka za predoziranje belumosudilom. Zdravim su se dobrovoljcima primjenjivale jednokratne doze do 1000 mg, koje su pokazale prihvatljivu podnošljivost. U slučaju predoziranja bolesnika treba nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te odmah uvesti sve odgovarajuće potporne mjere.
Farmakološka svojstva - REZUROCK 200 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA48 Mehanizam djelovanja
Belumosudil je selektivan inhibitor proteinske kinaze ROCK2 (od engl. Rho-associated, coiled-coil containing protein kinase-2), koja posreduje u signalizaciji kojom se reguliraju funkcija imunosnih stanica i fibrotički procesi.
Farmakodinamički učinci
Elektrofiziologija srca
Pri izloženosti 2,2 puta većoj od maksimalne izloženosti koja se postiže primjenom odobrene
preporučene doze belumosudil ne produljuje QT interval u klinički značajnoj mjeri. Klinička djelotvornost i sigurnost
Ispitivanje KD025-213
Ispitivanje KD025-213 bilo je otvoreno, multicentrično ispitivanje faze 2 u kojem se belumosudil ispitivao za liječenje bolesnika s kroničnim GVHD-om. Odraslu populaciju predviđenu za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT) činilo je 156 bolesnika. U ispitivanju su mogli sudjelovati bolesnici u dobi od 12 ili više godina koji su prethodno primili 2 - 5 linija sistemskog liječenja i kojima je bila potrebna dodatna terapija. Pogodni bolesnici primali su stabilnu dozu kortikosteroida tijekom dva tjedna prije uključivanja u ispitivanje. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje belumosudila u peroralnoj dozi od 200 mg jedanput na dan ili 200 mg dvaput na dan. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici koji su imali broj trombocita < 50 × 109/l, apsolutan broj neutrofila < 1,5 × 109/l, vrijednosti AST-a ili ALT-a > 3 × GGN, vrijednost ukupnog bilirubina > 1,5 × GGN, QTc(F)
> 480 ms, eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 ili FEV1 ≤ 39%.
Belumosudil se primjenjivao kao dodatak kontinuiranom liječenju standardnim terapijama za kronični GVHD, kao što su kortikosteroidi, inhibitori kalcineurina (ciklosporin ili takrolimus), sirolimus, izvantjelesna fotofereza i/ili topikalne ili inhalacijske terapije u skladu sa smjernicama pojedine zdravstvene ustanove ako su se pri uključivanju u ispitivanje te terapije primjenjivale u stabilnoj dozi/prema stabilnom rasporedu. U slučaju razbuktavanja kroničnog GVHD-a doza kortikosteroida mogla se privremeno povećati (do doze ekvivalentne dozi prednizona od 1 mg/kg na dan) tijekom najviše 6 tjedana. Primjena povećane doze kortikosteroida tijekom > 6 tjedana ili više od 2 epizode razbuktavanja kroničnog GVHD-a tijekom prvih 6 mjeseci liječenja belumosudilom smatrali su se terapijskim neuspjehom, baš kao i uvođenje nove sistemske terapije za kronični GVHD.
Među odraslim bolesnicima liječenima dozom od 200 mg jedanput na dan (N=78) medijan dobi iznosio je 53 godine (raspon: od 21 do 77 godina), 63% činili su muškarci, a 85% bijelci.
Većina (73%) bolesnika imala je težak kronični GVHD, a njih 81% bilo je refraktorno na posljednju sistemsku terapiju koju su primali prije uključivanja u ispitivanje. Na početku ispitivanja zahvaćeni su organi bili koža (82%), zglobovi/fascija (77%), oči (73%), pluća (35%), usta (53%), jednjak (30%), gornji dio probavnog sustava (18%), donji dio probavnog sustava (9%) i jetra (13%). Kod
51% bolesnika bolest je zahvaćala četiri ili više organa. Najčešće istodobne sistemske terapije koje su
bolesnici primali 1. dana 1. ciklusa u ispitivanju KD025-213 bili su kortikosteroidi, inhibitori kalcineurina (takrolimus ili ciklosporin), sirolimus, mofetilmikofenolat i izvantjelesna fotofereza. Medijan broja prethodnih linija sistemske terapije za kronični GVHD iznosio je 3,0. U ispitivanju su sudjelovala i 2 adolescentna bolesnika u dobi od 12 odnosno 13 godina, koja su primala dozu od 200 mg jedanput na dan.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR), koja se definirala kao udio ispitanika koji su pri bilo kojoj ocjeni provedenoj nakon početka ispitivanja postigli potpun odgovor (engl. complete response, [CR], tj. povlačenje svih manifestacija u svim organima ili sijelima bolesti) ili djelomičan odgovor (engl. partial response, [PR], tj. poboljšanje u najmanje jednom organu ili sijelu bez progresije bolesti u ostalim organima ili sijelima) na temelju Usuglašenih kriterija za klinička ispitivanja kod kroničnog GVHD-a Nacionalnog instituta za zdravlje iz 2014. (engl. NIH Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in cGVHD).
Sekundarne mjere ishoda uključivale su trajanje odgovora i vrijeme do postizanja odgovora. Odgovori (uključujući potpune odgovore) ostvareni su u svim zahvaćenim organima (koža, oči, usta, jednjak, gornji dio probavnog sustava, donji dio probavnog sustava, jetra, pluća i zglobovi/fascija). Rezultati za ORR i ključne sekundarne mjere ishoda prikazani su u Tablici 3.
Tablica 3: Stopa najboljeg ukupnog odgovora i drugi rezultati za djelotvornost u odrasloj ITT populaciji
| Varijabla | Belumosudil200 mg jedanput na dan (N = 78) |
| Stopa ukupnog odgovora (%) | 73,1 |
| 95% CI za ORR (%) | 61,8; 82,5 |
| Potpun odgovor (%) | 5,1 |
| Djelomičan odgovor (%) | 67,9 |
| ORR nakon 6 mjeseci (%) | 43,6 |
| 95% CI za ORR nakon 6 mjeseci (%) | 32,4; 55,3 |
| #Trajanje (primarnog) odgovora prema Kaplan-Meieru, medijan, tjedni (95% CI) | 23,9 (11,43; 50,43) |
| Vrijeme do odgovora, medijan, tjedni (raspon) | 4,43 (3,7; 80,1) |
Kratice: CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; ORR = stopa ukupnog odgovora; ND = nije dosegnuto; ITT = populacija predviđena za liječenje
Napomena: Završni datum prikupljanja podataka bio je 2. rujna 2022.
Napomena: Dvostrani, egzaktni interval pouzdanosti za ORR izračunat je Clopper-Pearsonovom metodom.
Napomena: Trajanje odgovora i vrijeme do postizanja odgovora ocjenjivali su se u populaciji bolesnika koji su odgovorili na liječenje. Postoci su se računali na temelju broja u ITT populaciji. #Trajanje (primarnog) odgovora definira se kao vrijeme od prvog odgovora na liječenje do pogoršanja u odnosu na najbolji postignuti odgovor (npr. od potpunog do djelomičnog odgovora ili od djelomičnog odgovora do gubitka odgovora), uvođenja nove sistemske terapije ili smrti.
ORR se definira kao udio ispitanika koji su u bilo kojem trenutku postigli potpun odgovor (CR) ili djelomičan odgovor (PR) bez uvođenja nove sistemske terapije za kronični GVHD prema ocjeni ispitivača na temelju Usuglašenih kriterija za klinička ispitivanja kod kroničnog GVHD-a Nacionalnog instituta za zdravlje iz 2014. godine.
Pedijatrijska populacija
U intervencijskim su kliničkim ispitivanjima ukupno 3 adolescentna bolesnika liječena belumosudilom u dozi od 200 mg jedanput na dan i u tih je bolesnika opažen odgovor na liječenje. Sigurnost i djelotvornost belumosudila u adolescenata u dobi od 12 do 18 godina podupiru dokazi iz ispitivanja KD025-213.
U ispitivanju KD025-213 dva su adolescentna bolesnika liječena belumosudilom u dozi od 200 mg jedanput na dan. Jedan od njih postigao je djelomičan odgovor. U tog je bolesnika vrijeme do postizanja odgovora iznosilo 53 dana, a trajanje odgovora 820 dana.
Prema procjenama utemeljenima na farmakokinetičkom modelu, očekuje se da će djelotvornost i sigurnost ovog lijeka biti slične u adolescenata i odraslih bolesnika.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja belumosudila u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje kronične reakcije presatka protiv primatelja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Uvjetno odobrenje
Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja“. To znači da se očekuju dodatni
podaci o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Apsorpcija
Medijan vrijednosti Tmax belumosudila u ispitivanjima je iznosio približno 3 sata. Nakon primjene jedne peroralne doze belumosudila od 200 mg srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti (postotni koeficijent varijacije, % CV) iznosio je 64% (17%).
Učinci hrane
U zdravih je ispitanika primjena jedne doze od 200 mg belumosudila uz visokokaloričan obrok s velikim udjelom masti (800 - 1000 kcal, pri čemu je približno 50% ukupne kalorijske vrijednosti obroka iz masti) povećala Cmax belumosudila do vrijednosti 2,25 veće od one opažene nakon primjene lijeka natašte, a njegov AUC do vrijednosti 2 puta veće od one opažene nakon primjene lijeka natašte. Medijan Tmax produljio se za 0,5 sati.
Prema populacijskom farmakokinetičkom modeliranju, srednja vrijednost AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže (% CV) u bolesnika s kroničnim GVHDom koji su uzimali dozu od 200 mg jedanput na dan uz obrok iznosila je 18 800 (33%) h•ng/ml, dok je srednja vrijednost Cmax u stanju dinamičke ravnoteže iznosila 2230 (31%) ng/ml. Kod primjene jedanput na dan koncentracije belumosudila u stanju dinamičke ravnoteže postignute su uz omjer akumulacije od 1,2.
Distribucija
Prema populacijskom farmakokinetičkom modeliranju, farmakokinetika je opisana modelom s dva odjeljka, uz srednju vrijednost poluvremena distribucije od 1,57 h (78%). Srednja vrijednost (% CV) prividnog volumena distribucije belumosudila u središnjem odjeljku iznosila je 35,8 l (93%). U pripravcima in vitro vezanje lijeka za ljudski serumski albumin iznosilo je 99,9%, a vezanje za ljudski α1-kiseli glikoprotein 98,6%.
Biotransformacija
U testovima in vitro za metabolizam belumosudila prvenstveno je bio odgovoran izoenzim 3A4 citokroma CYP (CYP3A4), premda su mu u manjoj mjeri pridonijeli i CYP2C8, CYP2D6 i UGT1A9.
Eliminacija
Rezultati populacijskog farmakokinetičkog modeliranja u bolesnika s kroničnim GVHD-om pokazali su da je srednja vrijednost (% CV) poluvremena eliminacije belumosudila iznosila 32,9 h (15%).
Srednja vrijednost (% CV) prividnog klirensa belumosudila u bolesnika iznosila je 12,5 l/h (38%).
Rezultati ispitivanja masene bilance u ljudi pokazali su da se lijek izlučuje prvenstveno fecesom (85% doze). Od doze pronađene u fecesu 30% činio je ishodišni belumosudil. Manje od 5% doze pronađeno je u mokraći.
Linearnost/nelinearnost
U zdravih se ispitanika izloženost belumosudilu (Cmax i AUC) naizgled povećava neznatno više nego proporcionalno dozi u rasponu doza od 20 do 500 mg jedanput na dan, ali manje nego proporcionalno dozi kod doza većih od 500 mg. U ispitanika s kroničnim GVHD-om povećanje izloženosti približno je proporcionalno dozi u rasponu doza od 200 do 400 mg.
Posebne populacije
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nisu opažene klinički važne razlike u farmakokinetici
belumosudila s obzirom na dob (20 - 77 godina), rasu, spol ili tjelesnu težinu (38,6 - 143 kg).
Oštećenje bubrežne funkcije
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nisu opažene klinički važne razlike u farmakokinetici belumosudila među bolesnicima s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Primjena kod teškog oštećenja bubrežne funkcije nije se ispitivala.
Oštećenje jetrene funkcije
U Tablici 4 prikazane su promjene u izloženosti belumosudilu nakon primjene jedne doze od 200 mg među ispitanicima s različitim stupnjevima oštećenja jetrene funkcije prema Child-Pugh klasifikaciji kojima GVHD nije zahvaćao jetru u odnosu na ispitanike s normalnom jetrenom funkcijom.
Tablica 4: Utjecaj različitih stupnjeva oštećenja jetrene funkcije na izloženost belumosudilu
| Kategorija oštećenjajetrene funkcije | Promjene izloženosti belumosudilu u ispitanika s oštećenom uodnosu na one s normalnom jetrenom funkcijom | |||
| Ukupne koncentracije (nevezanog i vezanog lijeka) | Koncentracije nevezanog lijeka | |||
| Cmax | AUC | Cmax | AUC | |
| Blago (Child-Pugh stadij A) | Povećanje za1,2 puta | Povećanje za1,4 puta | Smanjenje za 14% | Smanjenje za 19% |
| Umjereno (Child-Pughstadij B) | Smanjenje za 6% | Povećanje za1,5 puta | Smanjenje za 12% | Povećanje za1,4 puta |
| Teško(Child-Pugh stadij C) | Povećanje za1,3 puta | Povećanje za4,2 puta | Povećanje za5,4 puta | Povećanje za16 puta |
Pedijatrijska populacija
U tri adolescentna bolesnika za koja su bili dostupni oskudni farmakokinetički podaci nisu opaženi znakovi koji bi upućivali na razlike u farmakokinetici.
Farmaceutski podaci - REZUROCK 200 mg
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična hipromeloza karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Ovojnica tablete
Poli(vinil-alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol (E1521)
talk (E553b)
željezov oksid, žuti (E172)
Boca načinjena od polietilena velike gustoće (HDPE), s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za
djecu i silika-gelom kao sredstvom za sušenje. Veličine pakiranja: 28 ili 30 filmom obloženih tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.