CRYSVITA 30 mg otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - CRYSVITA 30 mg
Lijek CRYSVITA indiciran je za liječenje X-vezane hipofosfatemije (engl. X-linked hypophosphataemia, XLH) u djece i adolescenata u dobi od 1 do 17 godina s radiografski dokazanom bolesti kostiju te u odraslih.
Lijek CRYSVITA indiciran je u djece i adolescenata u dobi od 1 do 17 godina te u odraslih za liječenje hipofosfatemije povezane s FGF23 (engl. fibroblast growth factor 23) kod tumorom inducirane osteomalacije povezane s mezenhimalnim tumorima koji dovode do fosfaturije, a ne mogu se odstraniti kurativnom resekcijom ili locirati.
Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s metaboličkim bolestima kostiju.
Doziranje
Peroralnu primjenu fosfata i aktivnih analoga vitamina D (npr. kalcitriol) mora se prekinuti 1 tjedan
prije započinjanja liječenja. Budući da burosumab povećava sintezu aktivnog vitamina D (vidjeti
dio 5.1), treba procijeniti bolesnikove potrebe za zamjenom ili nadomještanjem neaktivnim vitaminom
D. Sa zamjenom ili nadomještanjem vitamina D oblicima koji nisu aktivni može se započeti ili nastaviti prema nacionalnim smjernicama uz praćenje razina kalcija i fosfata u serumu. Na početku liječenja razina fosfata u serumu natašte treba biti ispod referentnog raspona za dob (vidjeti dio 4.3).
Koncentraciju kalcija u serumu treba pratiti prije početka liječenja, te 1 do 2 tjedna nakon početka liječenja i prilagodbi doze, uz redovito praćenje tijekom liječenja (vidjeti dio 4.4).
X-vezana hipofosfatemija (XLH)
Doziranje u djece i adolescenata s XLH-om u dobi od 1 do 17 godina
Preporučena početna doza u djece i adolescenata u dobi od 1 do 17 godina iznosi 0,8 mg/kg tjelesne težine, a daje se svaka 2 tjedna. Doze je potrebno zaokružiti na najbližih 10 mg. Maksimalna doza iznosi 90 mg.
Fosfate u serumu natašte treba pratiti prema potrebi tijekom liječenja burosumabom, uključujući i nakon svake prilagodbe doze, kako bi se osiguralo da ostanu unutar referentnog raspona za dob. Uzorci krvi za mjerenje fosfata u serumu uvijek se moraju uzeti otprilike 2 tjedna nakon doze.
Nakon započetog liječenja burosumabom koncentraciju fosfata u serumu natašte treba mjeriti svaka 2 tjedna u prvom mjesecu liječenja, svaka 4 tjedna u sljedeća 2 mjeseca, a potom kako je odgovarajuće. Ako je vrijednost fosfata u serumu natašte unutar referentnog raspona za dob, liječenje treba nastaviti jednakom dozom.
Ako fosfati u serumu natašte nisu unutar referentnog raspona, može biti potrebna prilagodba doze (povećanje/smanjenje doze) (vidjeti u nastavku). Fosfate u serumu natašte treba ponovno izmjeriti
4 tjedna nakon svake prilagodbe doze. Ako su fosfati u serumu natašte unutar referentnog raspona pri ponovnom mjerenju, treba održavati novu dozu, inače treba razmotriti daljnju prilagodbu doze.
Povećanje doze
Ako su fosfati u serumu natašte ispod referentnog raspona za dob, dozu se može postupno povećavati za 0,4 mg/kg do najviše doze od 2,0 mg/kg (maksimalna doza je 90 mg). Fosfate u serumu natašte treba izmjeriti 4 tjedna nakon prilagodbe doze. Doza burosumaba ne smije se prilagođavati češće od svaka 4 tjedna.
Smanjenje doze
Ako su fosfati u serumu natašte iznad referentnog raspona za dob, sljedeću je dozu potrebno izostaviti, a fosfate u serumu natašte ponovno izmjeriti unutar 2 tjedna. Bolesnik mora imati vrijednost fosfata u serumu natašte ispod referentnog raspona za dob da bi se liječenje burosumabom nastavilo, i to polovicom prijašnje doze, uz zaokruživanje doze kako je navedeno iznad. Ako razina ostane ispod referentnog raspona nakon prve doze za ponovno započinjanje, doza se može povećati kako je opisano pod „Povećanje doze” (gore).
Promjena doze u dobi od 18 godina
Djecu i adolescente u dobi od 1 do 17 godina treba liječiti na temelju smjernica za doziranje navedenih iznad. U dobi od 18 godina bolesnik treba prijeći na dozu i režim doziranja za odrasle, kako se navodi u nastavku.
Doziranje u odraslih s XLH-om
Preporučena početna doza u odraslih iznosi 1,0 mg/kg tjelesne težine, zaokružena na najbližih 10 mg do maksimalne doze od 90 mg i daje se svaka 4 tjedna.
Nakon započetog liječenja burosumabom koncentraciju fosfata u serumu natašte treba mjeriti svaka 2 tjedna u prvom mjesecu liječenja, svaka 4 tjedna u sljedeća 2 mjeseca, a potom kako je odgovarajuće. Fosfate u serumu natašte treba također izmjeriti 2 tjedna nakon prethodne doze burosumaba. Ako je vrijednost fosfata u serumu unutar normalnog raspona, liječenje treba nastaviti jednakom dozom.
Smanjenje doze
Ako su fosfati u serumu iznad gornje granice normalnog raspona, sljedeću je dozu potrebno izostaviti, a fosfate u serumu ponovno izmjeriti unutar 2 tjedna. Bolesnik mora imati vrijednost fosfata u serumu ispod normalnog raspona da bi se liječenje burosumabom nastavilo. Kada vrijednost fosfata u serumu bude ispod normalnog raspona, liječenje se može nastaviti polovicom početne doze do maksimalne doze od 40 mg svaka 4 tjedna. Mjerenje fosfata u serumu treba ponoviti 2 tjedna nakon svake promjene doze.
Ako razina ostane ispod referentnog raspona nakon prve doze za ponovno započinjanje, doza se može povećati prema nahođenju liječnika povećanjima do 1,0 mg/kg, zaokruženo na najbližih 10 mg (do maksimalne (ukupne) doze od 90 mg), primijenjeno svaka 4 tjedna. Razinu fosfata u serumu treba ponovno procijeniti 2 tjedna nakon prilagodbe doze.
Tumorom inducirana osteomalacija (TIO)
Doziranje u djece i adolescenata s TIO-om u dobi od 1 do 17 godina određeno je na temelju farmakokinetičkog modeliranja i simulacije (vidjeti dio 5.2).
Doziranje u djece s TIO-om u dobi od 1 do 12 godina
Preporučena početna doza u djece u dobi od 1 do 12 godina iznosi 0,4 mg/kg tjelesne težine, a daje se
svaka 2 tjedna. Doze je potrebno zaokružiti na najbližih 10 mg. Maksimalna doza iznosi 90 mg.
Povećanje doze
Ako su fosfati u serumu ispod referentnog raspona za dob, dozu se može postupno povećavati. Prvo povećanje doze treba iznositi 0,6 mg/kg, dok se kasnijim povećanjima od 0,5 mg/kg ovisno o bolesnikovu odgovoru na liječenje (do najviše doze od 2,0 mg/kg) i zaokruživanjem vrijednosti kako je navedeno iznad, doza može povećati do maksimalne doze od 90 mg koju se daje svaka 2 tjedna.
Fosfate u serumu natašte treba izmjeriti 4 tjedna nakon prilagodbe doze. Dozu burosumaba ne smije se
prilagođavati češće od svaka 4 tjedna.
Doziranje u adolescenata s TIO-om u dobi od 13 do 17 godina
Preporučena početna doza u adolescenata u dobi od 13 do 17 godina iznosi 0,3 mg/kg tjelesne težine, a
daje se svaka 2 tjedna. Doze je potrebno zaokružiti na najbližih 10 mg. Maksimalna doza iznosi 180 mg.
Povećanje doze
Ako su fosfati u serumu ispod referentnog raspona za dob, dozu se može postupno povećavati. Prvo povećanje doze treba iznositi 0,3 mg/kg, dok se kasnijim povećanjima između 0,2 kg/mg i 0,5 mg/kg (povećanje doze ovisi o terapijskom odgovoru, tj. postignutoj razini fosfata u serumu) i zaokruživanjem vrijednosti kako je navedeno iznad, doza povećava do najviše doze od 2,0 mg/kg (maksimalna doza 180 mg) koju se daje svaka 2 tjedna. Fosfate u serumu natašte treba izmjeriti
4 tjedna nakon prilagodbe doze. Dozu burosumaba ne smije se prilagođavati češće od svaka 4 tjedna.
Doziranje u djece i adolescenata s TIO-om u dobi od 1 do 17 godina
Fosfate u serumu natašte treba pratiti prema potrebi tijekom liječenja burosumabom, uključujući i nakon svake prilagodbe doze, kako bi se osiguralo da ostane unutar referentnog raspona za dob. Uzorci krvi za mjerenje fosfata u serumu uvijek se moraju uzeti otprilike 2 tjedna nakon doze.
Nakon započetog liječenja burosumabom, koncentraciju fosfata u serumu natašte treba mjeriti svaka 2 tjedna u prvom mjesecu liječenja, svaka 4 tjedna u sljedeća 2 mjeseca, a potom kako je odgovarajuće. Ako je vrijednost fosfata u serumu natašte unutar referentnog raspona za dob, liječenje treba nastaviti jednakom dozom. Ako fosfati u serumu natašte nisu unutar referentnog raspona, može biti potrebna prilagodba doze (povećanje/smanjenje doze) (vidjeti u nastavku). Fosfate u serumu natašte treba ponovno izmjeriti 4 tjedna nakon svake prilagodbe doze. Ako su fosfati u serumu natašte unutar referentnog raspona pri ponovnom mjerenju, treba održavati novu dozu, inače treba razmotriti daljnju prilagodbu doze.
Smanjenje doze
Ako su fosfati u serumu iznad referentnog raspona za dob, sljedeću je dozu potrebno izostaviti, a fosfate u serumu natašte ponovno izmjeriti za 2 tjedna. Kad se postigne vrijednost fosfata u serumu ispod referentnog raspona za dob, liječenje se može nastaviti polovicom prijašnje doze, uz zaokruživanje doze kako je navedeno iznad. Fosfate u serumu natašte treba izmjeriti 4 tjedna nakon prilagodbe doze. Ako nakon nastavka primjene koncentracija ostane ispod referentnog raspona za dob, dozu se može dalje prilagođavati.
Promjena doze u dobi od 18 godina
U dobi od 18 godina, bolesnik mora prijeći na dozu za odrasle i režim doziranja opisan u nastavku.
Doziranje u odraslih s TIO-om
Preporučena početna doza u odraslih iznosi 0,3 mg/kg tjelesne težine, zaokružena na najbližih 10 mg, a daje se svaka 4 tjedna.
Nakon započetog liječenja burosumabom koncentraciju fosfata u serumu natašte treba mjeriti svaka 4 tjedna, 2 tjedna nakon svake doze tijekom prva 3 mjeseca liječenja, a potom kako je odgovarajuće. Ako je vrijednost fosfata u serumu unutar referentnog raspona, liječenje treba nastaviti jednakom dozom.
Povećanje doze
Ako su fosfati u serumu ispod referentnog raspona, dozu se može postupno povećavati. Prvo povećanje doze treba iznositi 0,3 mg/kg, dok se kasnijim povećanjima između 0,2 kg/mg i 0,5 mg/kg (povećanje doze ovisi o bolesnikovu odgovoru na liječenje) doza povećava do najviše doze od
2,0 mg/kg (maksimalna doza 180 mg) koju se daje svaka 4 tjedna. Fosfate u serumu natašte treba
izmjeriti 2 tjedna nakon prilagodbe doze.
U bolesnika u kojih koncentracija fosfata u serumu ostane ispod referentnog raspona unatoč primjeni maksimalne doze svaka 4 mjeseca, prijašnju se dozu može podijeliti i davati svaka 2 tjedna uz postupna povećanja prema potrebi kako je prethodno opisano, do najviše doze od 2,0 mg/kg (maksimalna doza 180 mg) koju se daje svaka 2 tjedna.
Smanjenje doze
Ako su fosfati u serumu iznad referentnog raspona, sljedeću je dozu potrebno izostaviti, a fosfate u serumu natašte ponovno izmjeriti za 2 tjedna. Bolesnik mora imati vrijednost fosfata u serumu ispod referentnog raspona da bi se liječenje burosumabom nastavilo. Kad se postigne vrijednost fosfata u serumu ispod referentnog raspona, liječenje se može nastaviti uz primjenu otprilike polovice prijašnje doze svaka:
-
4 tjedna (za bolesnike koji su primali dozu svaka 4 tjedna prije prekida primjene doze)
-
2 tjedna (za bolesnike koji su primali dozu svaka 2 tjedna prije prekida primjene doze).
Mjerenje fosfata u serumu treba ponoviti 2 tjedna nakon svake promjene doze.
Ako nakon nastavka primjene koncentracija ostane ispod referentnog raspona, dozu se može dalje prilagođavati.
Prekid primjene doze u pedijatrijskih i odraslih bolesnika s TIO-om
Ako će se u bolesnika provesti liječenje postojećeg tumora (tj. kirurško uklanjanje ili radioterapija) liječenje burosumabom treba prekinuti.
Nakon završenog liječenja postojećeg tumora potrebno je ponovno procijeniti koncentraciju fosfata u serumu prije nego što se nastavi liječenje burosumabom. Ako je koncentracija fosfata u serumu ispod donje granice normalnog referentnog raspona, liječenje burosumabom treba nastaviti prvotnom početnom dozom bolesnika. Da bi se koncentracija fosfata u serumu zadržala unutar normalnog referentnog raspona, potrebno je slijediti preporuke za prilagodbu doze navedene u prethodnom tekstu.
U svih bolesnika s TIO-om liječenje je potrebno prekinuti ako nadležni liječnik smatra da se unatoč primjeni maksimalne doze ne opaža značajno poboljšanje odgovora biokemijskih ili kliničkih biljega.
Svi bolesnici
Kako bi se smanjio rizik od ektopične mineralizacije, kao ciljnu vrijednost fosfata u serumu natašte preporučuje se uzeti vrijednosti u donjem dijelu normalnog referentnog raspona (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
Ako je potrebno iz praktičnih razloga, terapija se može primijeniti unutar 3 dana prije ili poslije dana planirane terapije. Ako bolesnik propusti dozu, s primjenom burosumaba u propisanoj dozi potrebno je nastaviti čim je to moguće.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega podataka nema ili su ograničeni. Burosumab se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u onih sa završnim stadijem bolesti bubrega (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
X-vezana hipofosfatemija (XLH)
Sigurnost i djelotvornost burosumaba u pedijatrijskih bolesnika s XLH-om mlađih od jedne godine nisu ustanovljene u kliničkim ispitivanjima.
Tumorom inducirana osteomalacija (TIO)
Sigurnost i djelotvornost burosumaba u pedijatrijskih bolesnika s TIO-om nisu ustanovljene u
kliničkim ispitivanjima.
Osobe starije dobi
Za bolesnike starije od 65 godina podaci su ograničeni. Način primjene
Za supkutanu primjenu.
Burosumab se primjenjuje injekcijom u nadlakticu, abdomen, stražnjicu ili bedro.
Najveći volumen lijeka po mjestu injiciranja iznosi 1,5 mL. Ako je na dan određen za doziranje potrebna doza viša od 1,5 mL, ukupni se volumen lijeka mora podijeliti i primijeniti u dva ili više različitih mjesta za injekciju na tijelu. Mjesta primjene injekcije treba izmjenjivati i pažljivo pratiti zbog znakova mogućih reakcija (vidjeti dio 4.4).
Za upute o rukovanju burosumabom prije primjene vidjeti dio 6.6.
Nekim bolesnicima za primjenu lijeka, bilo iz bočice ili iz napunjene štrcaljke, može odgovarati da si injekciju primijene sami ili da je primijeni njegovatelj. Kada se više ne očekuje neposredna modifikacija doze, primjenu može provoditi osoba odgovarajuće uvježbana u tehnici davanja injekcije. Prvu samoprimjenu doze nakon uvođenja lijeka ili promjene doze treba provesti pod nadzorom zdravstvenog radnika. Kliničko praćenje bolesnika, uključujući praćenje razina fosfata, mora se nastaviti kako je potrebno i navedeno u nastavku. Detaljne upute za bolesnika nalaze se na kraju upute o lijeku pod naslovom „Upute za primjenu”.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Istodobna primjena s peroralnim fosfatima, aktivnim analozima vitamina D (vidjeti dio 4.5).
Koncentracija fosfata u serumu natašte iznad normalnog raspona za dob, zbog rizika od
hiperfosfatemije (vidjeti dio 4.4).
Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bolesti bubrega.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati u zdravstvenom kartonu bolesnika.
Ektopična mineralizacija
Ektopična mineralizacija koja se očitovala kao nefrokalcinoza, opažena je u bolesnika s XLH-om koji su liječeni peroralnim fosfatom i aktivnim analozima vitamina D; primjenu tih lijekova treba prekinuti najmanje 1 tjedan prije započinjanja liječenja burosumabom (vidjeti dio 4.2).
Praćenje znakova i simptoma nefrokalcinoze, npr. ultrazvukom bubrega, preporučuje se na početku liječenja te svakih 6 mjeseci u prvih 12 mjeseci liječenja, a nakon toga jednom godišnje. Preporučuje se pratiti alkalnu fosfatazu, kalcij, paratireoidni hormon (PTH) i kreatinin u plazmi svakih 6 mjeseci (svaka 3 mjeseca u djece u dobi od 1 do 2 godine) ili kako je indicirano.
Predlaže se praćenje kalcija i fosfata u mokraći svaka 3 mjeseca. Hiperfosfatemija
Razine fosfata u serumu natašte potrebno je pratiti zbog rizika od hiperfosfatemije. Kako bi se smanjio rizik od ektopične mineralizacije, kao ciljnu vrijednost fosfata u serumu natašte preporučuje se uzeti vrijednosti u donjem dijelu referentnog raspona normalnog za dob. Može biti potrebno privremeno prekinuti primjenu i/ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2). Savjetuje se periodički mjeriti koncentraciju fosfata u serumu poslije jela.
Kako bi se spriječila hiperfosfatemija, liječenje burosumabom treba prekinuti u bolesnika s tumorom induciranom osteomalacijom koji se podvrgnu liječenju postojećeg tumora. Liječenje burosumabom smije se ponovno uvesti samo ako su u bolesnika vrijednosti koncentracije fosfata u serumu ostale ispod donje granice normalnog referentnog raspona (vidjeti dio 4.2).
Hiperkalcemija i hiperparatireoidizam
U bolesnika liječnih burosumabom zabilježena su povećanja kalcija ili paratireoidnog hormona u serumu. Čimbenici poput hiperparatireoidizma, produljene imobilizacije, dehidracije, hipervitaminoze D ili oštećenja bubrega mogu povećati rizik od hiperkalcemije. Posebno je zabilježena teška hiperkalcemija kod ispitanika s tercijarnim hiperparatireoidizmom. Razine kalcija u serumu i paratireoidnog hormona treba pratiti prije i tijekom liječenja burosumabom (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s umjerenom do teškom hiperkalcemijom (> 3 mmol/L) burosumab se ne smije primjenjivati dok se hiperkalcemija ne liječi na odgovarajući način.
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Primjena burosumaba može za posljedicu imati lokalne reakcije na mjestu primjene injekcije. U bolesnika u kojih se pojave teške reakcije (vidjeti dio 4.8), primjenu treba prekinuti i započeti odgovarajuću medicinsku terapiju.
Preosjetljivost
Terapijski proteini, poput burosumaba, mogu biti povezani s reakcijama preosjetljivosti. U kliničkim ispitivanjima uočene su blage ili umjerene reakcije preosjetljivosti (npr. osip, osip na mjestu primjene injekcije) (vidjeti dio 4.8). Ako nastupe ozbiljne reakcije preosjetljivosti, primjenu burosumaba treba prekinuti i započeti odgovarajuće medicinsko liječenje.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom
CRYSVITA otopina za injekciju u bočicama
Ovaj lijek sadrži 45,91 mg sorbitola u jednoj bočici, što odgovara 45,91 mg/mL. Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži 0,5 mg polisorbata 80 u jednoj bočici, što odgovara 0,5 mg/mL. Polisorbati mogu izazvati alergijske reakcije.
CRYSVITA 10 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Ovaj lijek sadrži 15,30 mg sorbitola u jednoj napunjenoj štrcaljki, što odgovara 45,91 mg/mL. Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži 0,165 mg polisorbata 80 u jednoj napunjenoj štrcaljki, što odgovara 0,5 mg/mL. Polisorbati mogu izazvati alergijske reakcije.
CRYSVITA 20 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Ovaj lijek sadrži 30,61 mg sorbitola u jednoj napunjenoj štrcaljki, što odgovara 45,91 mg/mL. Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži 0,335 mg polisorbata 80 u jednoj napunjenoj štrcajlki, što odgovara 0,5 mg/mL. Polisorbati mogu izazvati alergijske reakcije.
CRYSVITA 30 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Ovaj lijek sadrži 45,91 mg sorbitola u jednoj napunjenoj štrcaljki, što odgovara 45,91 mg/mL. Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži 0,5 mg polisorbata 80 u jednoj napunjenoj štrcajlki, što odgovara 0,5 mg/mL. Polisorbati mogu izazvati alergijske reakcije.
Kontraindicirana je istodobna primjena burosumaba i peroralnog fosfata te aktivnih analoga vitamina D, jer može dovesti do povećanog rizika od hiperfosfatemije i hiperkalcijemije (vidjeti dio 4.3).
Potreban je oprez kada se burosumab kombinira s kalcimimeticima (tj. lijekovima koji oponašaju učinak kalcija na tkiva aktivacijom receptora za kalcij). Istodobna primjena tih lijekova nije ispitana u kliničkim ispitivanjima, pa se preporučuje pomno praćenje razina kalcija u serumu (vidjeti dio 4.4).
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja burosumabom i
još najmanje 14 tjedana nakon prestanka liječenja. Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni burosumaba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Ne preporučuje se koristiti burosumab tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste
kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se burosumab u majčino mlijeko. Poznato je da se ljudski IgG izlučuju u majčino mlijeko tijekom prvih nekoliko dana nakon rođenja, što se ubrzo nakon toga smanjuje na niske koncentracije. Stoga se ne može se isključiti rizik za novorođenče koje se hrani majčinim mlijekom tijekom tog kratkog razdoblja. Nakon toga, primjena burosumaba tijekom dojenja može se razmotriti samo ako je klinički potrebno.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama pokazala su učinke na reproduktivne organe u mužjaka (vidjeti dio 5.3). Nema dostupnih kliničkih podataka o učinku burosumaba na plodnost u čovjeka. Nisu provedena posebna ispitivanja učinka burosumaba na plodnost u životinja.
Burosumab malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene burosumaba može se pojaviti omaglica.
Sažetak sigurnosnog profila
Na temelju završenih dugotrajnih ispitivanja s maksimalnom izloženošću burosumabu u trajanju od 214 tjedana (s varijabilnim razdobljem izloženosti u populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost), najčešće nuspojave lijeka (> 10 %) prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s XLH-om bile su: kašalj (55 %), reakcije na mjestu primjene injekcije (54 %), pireksija (50 %), glavobolja (48 %), povraćanje (46 %), bol u udovima (42 %), apsces zuba (40 %), snižena vrijednost vitamina D (28 %), proljev (27 %), mučnina (21 %), osip (20 %), konstipacija (12 %) i zubni
karijes (11 %).
Na temelju završenih dugotrajnih ispitivanjima s maksimalnom izloženošću burosumabu u trajanju od 300 tjedana (s varijabilnim razdobljem izloženosti u populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost), najčešće nuspojave lijeka (> 10 %) prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja u odraslih bolesnika s XLH-om ili odraslih bolesnika s TIO-om bile su: bol u leđima (30 %), reakcija na mjestu primjene injekcije (29 %), glavobolja (28 %), infekcija zuba (28 %), snižena vrijednost vitamina D (28 %), spazmi mišića (18 %), sindrom nemirnih nogu (16 %), omaglica (16 %) i konstipacija (13 %) (vidjeti dio 4.4 i „Opis odabranih nuspojava” u nastavku).
Tablični popis nuspojava
Učestalosti nuspojava navedene su u tablici 1 (XLH, pedijatrijski bolesnici) i tablici 2 (odrasli bolesnici s XLH-om i TIO-om).
Nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, definirano na temelju sljedećeg dogovora: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane od veće prema manjoj ozbiljnosti.
Tablica 1: Nuspojave zabilježene u pedijatrijskih bolesnika s XLH-om u dobi od 1
do 17 godina, opažene u kliničkim ispitivanjima (N = 120) i nakon stavljanja lijeka u promet
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Kategorija učestalosti | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | vrlo često | apsces zuba1 |
| Endokrini poremećaji | nepoznato | hiperparatireoidizam2 (vidjeti dio 4.4) |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | rijetko | hiperkalcemija3,4 (vidjeti dio 4.4) |
| nepoznato | hiperkalciurija5 | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | vrlo često | kašalj6 |
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | glavobolja |
| vrlo često | omaglica7 | |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | povraćanje mučnina proljev konstipacijazubni karijes |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | vrlo često | osip8 |
| često | urtikarija4 | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | vrlo često | mialgija |
| bol u udovima |
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Kategorija učestalosti | Nuspojava |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | vrlo često | reakcija na mjestu primjene injekcije9pireksija |
| Pretrage | vrlo često | snižena vrijednost vitamina D10 |
| često | povišena razina paratireoidnoghormona u krvi (vidjeti dio 4.4)4 | |
| nepoznato | povišena razina fosfora u krvi11 |
1Apsces zuba uključuje: apsces zuba, infekciju zuba i zubobolju
2Hiperparatireoidizam uključuje: hiperparatireoidizam, sekundarni hiperparatireoidizam i tercijarni hiperparatireoidizam
3Hiperkalcemija uključuje: hiperkalcemiju i povišen kalcij u krvi
4Uočeno u kliničkim ispitivanjima, potvrđeno iskustvom nakon stavljanja lijeka u promet
5Hiperkalciurija uključuje: hiperkalciuriju i povišen kalcij u urinu
6Kašalj uključuje: kašalj i produktivni kašalj
7Omaglica uključuje: omaglicu i omaglicu pri naporu
8Osip uključuje: osip, eritematozni osip, generalizirani osip, pruritični osip, makulopapularni osip i pustularni osip 9Reakcija na mjestu primjene injekcije uključuje: reakciju na mjestu primjene injekcije, eritem na mjestu primjene injekcije, pruritus na mjestu primjene injekcije, oticanje na mjestu primjene injekcije, bol na mjestu primjene injekcije, osip na mjestu primjene injekcije, nastanak modrica na mjestu primjene injekcije, promjenu boje kože na mjestu primjene injekcije, nelagodu na mjestu primjene injekcije, hematom na mjestu primjene injekcije, krvarenje na mjestu primjene injekcije, induraciju na mjestu primjene injekcije, makulu na mjestu primjene injekcije i urtikariju na mjestu primjene injekcije 10Snižena vrijednost vitamina D uključuje: nedostatak vitamina D, snižena razina 25-hidroksikolekalciferola u krvi i snižena vrijednost vitamina D
11Povišena razina fosfora u krvi uključuje: povišenu razinu fosfora u krvi i hiperfosfatemiju
Tablica 2: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u odraslih bolesnika (N = 203) s XLH-om (N = 176) i TIO-om (N = 27) te nakon stavljanja lijeka u promet
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Kategorija učestalosti | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | vrlo često | infekcija zuba1 |
| Endokrini poremećaji | često | hiperparatireoidizam2,3 (vidjeti dio 4.4) |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | često | hiperkalcemija3,4(vidjeti dio 4.4) hiperkalciurija5,6 |
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | glavobolja7 |
| vrlo često | omaglica | |
| vrlo često | sindrom nemirnih nogu | |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | konstipacija |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | često | osip8 urtikarija5 |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | vrlo često | bol u leđima |
| vrlo često | mišićni spazmi | |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | vrlo često | reakcija na mjestu primjene injekcije9 |
| Pretrage | vrlo često | snižena vrijednost vitamina D10 |
| često | povišena razina fosfora u krvi11 povišena razina paratireoidnog hormona u krvi (vidjetidio 4.4)12 |
1Infekcija zuba uključuje: apsces zuba, infekciju zuba i zubobolju
2Hiperparatireoidizam uključuje: hiperparatireoidizam, sekundarni hiperparatireoidizam i tercijarni hiperparatireoidizam
3Hiperkalcemija uključuje: hiperkalcemiju i povišen kalcij u krvi
4Uočeno u kliničkim ispitivanjima s TIO-om, potvrđeno iskustvom nakon stavljanja lijeka u promet 5Uočeno u kliniičkim ispitivanjima s XLH-om, potvrđenno iskustvom nakon stavljanja lijeka u promet 6Hiperkalciurija uključuje: hiperkalciuriju i povišen kalcij u urinu
7Glavobolja uključuje: glavobolju i nelagodu u glavi
8Osip uključuje: osip, papularni osip i eritematozni osip
9Reakcija na mjestu primjene injekcije uključuje: reakciju na mjestu primjene injekcije, eritem na mjestu primjene injekcije, pruritus na mjestu primjene injekcije, oticanje na mjestu primjene injekcije, bol na mjestu primjene injekcije, osip na mjestu primjene injekcije, nastanak modrica na mjestu primjene injekcije, promjenu boje kože na mjestu primjene injekcije, nelagodu na mjestu primjene injekcije, hematom na mjestu primjene injekcije, krvarenje na mjestu primjene injekcije, induraciju na mjestu primjene injekcije, makulu na mjestu primjene injekcije, urtikariju na mjestu primjene injekcije, preosjetljivost na mjestu primjene injekcije i upalu na mjestu primjene injekcije
10Snižena vrijednost vitamina D uključuje: manjak vitamina D, sniženu razinu 25-hidroksikolekalciferola u krvi i sniženu
vrijednost vitamina D
11Povišena razina fosfora u krvi uključuje: povišenu razinu fosfora u krvi i hiperfosfatemiju
12Uočeno u kliničkim ispitivanjima s XLH-om i TIO-om, potvrđeno iskustvom nakon stavljanja lijeka u promet
Opis odabranih nuspojava
Reakcije na mjestu primjene injekcije Pedijatrijski bolesnici s XLH-om:
Lokalne reakcije (npr. urtikarija, eritem, osip, oticanje, nastanak modrica, bol, pruritus i hematom na mjestu primjene injekcije) pojavile su se na mjestu primjene injekcije. Na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja provedenih u pedijatrijskoj populaciji, reakciju na mjestu primjene injekcije imalo je približno 54 % bolesnika. Reakcije su bile uglavnom blage težine, pojavile su se unutar 1 dana od primjene lijeka, trajale su većinom između 1 i 3 dana, nije bilo potrebno liječenje i povukle su se u gotovo svim slučajevima.
Odrasli bolesnici s XLH-om ili TIO-om:
Reakcije na mjestu primjene injekcije bile su uglavnom blage težine, nije ih bilo potrebno liječiti i nestale su u gotovo svim slučajevima.
U bolesnika s XLH-om, u placebom kontroliranom razdoblju liječenja u ispitivanju UX023-CL303, učestalost reakcija na mjestu primjene injekcije bila je 12 % i u skupini liječenoj burosumabom i u onoj koja je primala placebo (reakcija, eritem, osip, modrica, bol, pruritus i hematom na mjestu primjene injekcije).
U bolesnika s TIO-om, učestalost reakcija na mjestu primjene injekcije na temelju podataka iz završenih dugotrajnih ispitivanja iznosila je 22 % (reakcija, bol i oticanje na mjestu primjene injekcije).
Preosjetljivost
Pedijatrijski bolesnici s XLH-om:
Na temelju podatka iz kliničkih ispitivanja, reakcije preosjetljivosti (npr.: reakcije na mjestu primjene injekcije, osip, urtikarija, oticanje lica, dermatitis itd.) zabilježene su u 39 % pedijatrijskih bolesnika. Sve zabilježene reakcije bile su blage ili umjerene težine.
Odrasli bolesnici s XLH-om ili TIO-om:
Reakcije preosjetljivosti bile su blage ili umjerene težine.
U bolesnika s XLH-om, u placebom kontroliranom razdoblju liječenja u ispitivanju UX023-CL303, incidencija mogućih reakcija preosjetljivosti bila je slična (6 %) i u bolesnika liječenih burosumabom i u onih koji su primali placebo.
U bolesnika s TIO-om, učestalost reakcija preosjetljivosti (osip, izbijanje kožnih promjena izazvano lijekom i preosjetljivost) na temelju podataka završenih dugotrajnih kliničkih ispitivanja iznosila
je 30 %.
Snižena vrijednost vitamina D
Pedijatrijski bolesnici s XLH-om:
Snižena vrijednost 25-hidroksivitamina D u serumu opažena je nakon započinjanja liječenja burosumabom u približno 8 % pedijatrijskih bolesnika, vjerojatno zbog povećane konverzije u aktivirani 1,25-dihidroksivitamin D. Nadomještanjem neaktivnim oblikom vitamina D razine u plazmi uspješno su vraćene na normalne vrijednosti.
Hiperfosfatemija
Odrasli bolesnici s XLH-om ili TIO-om:
U bolesnika s XLH-om, u placebom kontroliranom razdoblju liječenja u ispitivanju UX023-CL303, 9 ispitanika (13,2 %) iz skupine liječene burosumabom imalo je visoku razinu fosfata u serumu izmjerenu najmanje jedanput; u 5 od tih 9 ispitanika bilo je potrebno sniziti dozu sukladno planu ispitivanja. Nakon uvođenja burosumaba u razdoblju otvorenog nastavka ispitivanja, 8 ispitanika (12,1 %) u placebo→burosumab skupini imalo je visoke razine fosfata u serumu. U 4 od tih
8 ispitanika bilo je potrebno sniziti dozu sukladno planu ispitivanja. Doza je u svih bolesnika koji su ispunjavali kriterije plana ispitivanja bila snižena 50 %. Samo jednom bolesniku (1 %) dozu je trebalo sniziti i drugi put zbog nastavljene hiperfosfatemije.
U bolesnika s TIO-om, na temelju podataka završenih dugotrajnih kliničkih ispitivanja, 11 %
bolesnika imalo je događaje hiperfosfatemije koji su liječeni snižavanjem doze.
Sindrom nemirnih nogu
Odrasli bolesnici s XLH-om ili TIO-om:
U bolesnika s XLH-om, u placebom kontroliranom razdoblju liječenja u ispitivanju UX023-CL303, približno 12 % bolesnika iz skupine liječene burosumabom i 8 % iz one koja je primala placebo imalo je pogoršanje sindroma nemirnih nogu u odnosu na početno stanje ili pojavu toga sindroma blage do umjerene težine.
U bolesnika s TIO-om, na temelju podataka završenih dugotrajnih ispitivanja, 11 % bolesnika imalo je
događaje sindroma nemirnih nogu blage do umjerene težine.
Imunogeničnost:
Pedijatrijski bolesnici s XLH-om:
Na temelju podatka iz kliničkih ispitivanja, incidencija protutijela na burosumab u pedijatrijskih bolesnika kojima je primijenjen burosumab iznosila je 10 %. Incidencija neutralizirajućih protutijela u pedijatrijskih bolesnika iznosila je 3 %. S takvim nalazima nisu povezani štetni događaji, gubitak djelotvornosti ili promjene farmakokinetičkog profila burosumaba.
Odrasli bolesnici s XLH-om i TIO-om:
Na temelju podataka završenih dugotrajnih ispitivanja, u kliničkim ispitivanjima provedenima u odraslih bolesnika s XLH-om ili TIO-om incidencija slučajeva bolesnika koji su bili pozitivni na protutijela na burosumab iznosila je 15 %. Nijedan od tih bolesnika nije razvio neutralizirajuća protutijela. S takvim nalazima nisu povezani štetni događaji, gubitak djelotvornosti ili promjene farmakokinetičkog profila burosumaba.
Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s TIO-om
Nema podataka o pedijatrijskim bolesnicima s TIO-om (vidjeti dio 5.1). Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema iskustva s predoziranjem burosumabom. U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima XLH-a, burosumab je primjenjivan bez toksičnosti koja ograničava dozu pri dozama do 2,0 mg/kg tjelesne težine, uz maksimalnu dozu od 90 mg svaka 2 tjedna. U kliničkim ispitivanjima XLH-a u odraslih, toksičnost koja ograničava dozu nije bila opažena uz primjenu doza do 1,0 mg/kg ili najviše ukupne doze od 128 mg svaka 4 tjedna. U kliničkim ispitivanjima TIO-a u odraslih, toksičnost koja ograničava dozu nije bila opažena uz primjenu doza do 2,0 mg/kg ili najviše ukupne doze od 184 mg svaka 4 tjedna.
Liječenje
U slučaju predoziranja preporučuje se prekinuti primjenu burosumaba i pratiti biokemijski odgovor.
Farmakološka svojstva - CRYSVITA 30 mg
Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje bolesti kostiju, drugi lijekovi koji utječu na građu i
mineralizaciju kostiju, ATK oznaka: M05BX05. Mehanizam djelovanja
Burosumab je rekombinantno ljudsko monoklonsko protutijelo (IgG1) koje se veže na čimbenik rasta fibroblasta 23 (FGF23) i inhibira njegovu aktivnost. Inhibirajući FGF23, burosumab povećava reapsorpciju fosfata iz bubrežnih kanalića i povećava koncentraciju 1,25-dihidroksivitamina D u serumu.
Klinička djelotvornost u pedijatrijskih bolesnika s XLH-om
Ispitivanje UX023-CL301
Pedijatrijsko ispitivanje UX023-CL301 provedeno je u 61 bolesnika u dobi od 1 do 12 godina
(56 % djevojčica; 44 % dječaka, dob pri prvoj dozi, srednja vrijednost (SD): 6,3 (3,31) godine) koji su bili randomizirani na burosumab (n = 29) ili aktivni komparator (n = 32; peroralni fosfat i aktivni vitamin D). Pri uključivanju u ispitivanje svi su bolesnici morali biti najmanje 6 mjeseci liječeni peroralnim fosfatom i aktivnim oblikom vitamina D. Svi su bolesnici imali radiografski dokazanu bolest kostiju zbog XLH-a (rezultat za težinu rahitisa ≥ 2). Burosumab se počeo primjenjivati u dozi od 0,8 mg/kg svaka 2 tjedna, a ako odgovor na temelju mjerenja fosfata u serumu natašte nije bio odgovarajući, dozu se povećalo na 1,2 mg/kg. Bolesnici randomizirani u skupinu liječenu aktivnim komparatorom primali su višestruke dnevne doze peroralnog fosfata i aktivnog vitamina D.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je promjena u težini rahitisa u 40. tjednu, procijenjena na temelju rezultata radiografskog općeg dojma promjene (engl. Radiographic Global Impression of Change, RGI-C) i uspoređena između skupine koja je primala burosumab i one koja je primala aktivni komparator.
RGI-C je relativna ocjenska ljestvica kojom se pomoću ordinalne ljestvice od 7 stupnjeva uspoređuje rahitis u bolesnika prije i poslije liječenja radi procjene promjena u onim istim abnormalnostima koje su ocijenjene radiografskom metodom bodovanja težine rahitisa (engl. Rickets Severity Score, RSS) (kako je opisano u nastavku). Rezultati obuhvaćaju raspon od -3 (pokazuje teško pogoršanje rahitisa) do +3 (pokazuje potpuno izlječenje rahitisa).
Težina rahitisa u pedijatrijskih bolesnika izmjerena je RSS-om, radiografskom metodom bodovanja na temelju stupnja trošenja metafize, njezine konkavnosti i udjela zahvaćene ploče rasta. U ispitivanju UX023-CL301, bodovanje težine rahitisa temeljilo se na unaprijed definiranoj ljestvici usmjerenoj na specifične abnormalnosti zapešća i koljena.
Svi bolesnici (n = 61) završili su razdoblje randomiziranog liječenja u trajanju od 64 tjedna. Ni u jednog bolesnika nije smanjena doza, a u 8 (28 %) bolesnika koji su primali burosumab doza je povećana na 1,2 mg/kg. U razdoblje nastavka liječenja uključen je ukupno 51 bolesnik, od toga je 26 bolesnika bilo u skupini aktivni komparator→burosumab, a 25 bolesnika u skupini burosumab→ burosumab. Burosumabom su liječeni do 124 tjedna.
Rezultati primarne djelotvornosti
U 40. tjednu veći stupanj izlječenja rahitisa opažen je uz liječenje burosumabom nego uz aktivni komparator i taj se učinak održao i u 64. tjednu, kao što je prikazano na slici 1. Navedeni rezultati održali su se do 88. tjedna (n = 21).
Slika 1: RGI-C opći rezultat (srednja vrijednost ± SE) – primarna mjera ishoda za djelotvornost u 40. i 64. tjednu (potpuni skup podataka za analizu)
Rezultati sekundarne djelotvornosti
Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost u 40. i 64. tjednu prikazane su u tablici 3. Navedeni
rezultati održali su se do 88. tjedna (n = 21).
Tablica 3: Rezultati sekundarnih mjera ishoda za djelotvornost
| Mjera ishoda | Tjedan | Aktivni komparator Srednja vrijednost dobivena metodomnajmanjih kvadrata (SE) | Burosumab Srednja vrijednost dobivena metodomnajmanjih kvadrata (SE) | Razlika (burosumab – aktivni komparator) |
| Deformacije nogu; | 40 | +0,22 (0,080) | +0,62 (0,153) | +0,40 [95 % CI: 0,07; 0,72] |
| procjena RGI-C | p = 0,0162 | |||
| (modelgeneralizirane | 64 | +0,29 (0,119) | +1,25 (0,170) | +0,97 [95 % CI: +0,57; +1,37]p < 0,0001 |
| jednadžbe) | ||||
| Visina; z-vrijednost | Početna | -2,05 (0,87) | -2,32 (1,17) | |
| vrijednost | ||||
| 40a | +0,03 (0,031) | +0,16 (0,052) | +0,12 [95 % CI: 0,01; 0,24] | |
| p = 0,0408 | ||||
| 64b | +0,02 (0,035) | +0,17 (0,066) | +0,14 [95 % CI: 0,00; 0,29] | |
| p = 0,0490 |
| Mjera ishoda | Tjedan | Aktivni komparator Srednja vrijednost dobivena metodomnajmanjih kvadrata (SE) | Burosumab Srednja vrijednost dobivena metodomnajmanjih kvadrata (SE) | Razlika (burosumab – aktivni komparator) |
| Težina rahitisa, | Početna | 3,19 (1,141) | 3,17 (0,975) | |
| RSS ukupni | vrijednost | |||
| rezultat | 40a | -0,72 (0,162) | -2,08 (0,104) | -1,34 [95 % CI: -1,74; -0,94] |
| p < 0,0001 | ||||
| 64b | -1,01 (0,151) | -2,23 (0,117) | -1,21 [95 % CI: -1,59; -0,83] | |
| p < 0,0001 | ||||
| Alkalna fosfataza u | Početna | 523 (154) | 511 (125) | |
| serumu (U/L) | vrijednost | |||
| 40a | 489 (189) | 381 (99) | -97 [95 % CI: -138; -56] | |
| p < 0,0001 | ||||
| 64b | 495 (182) | 337 (86) | -147 [95 % CI: -192; -102] | |
| p < 0,0001 | ||||
| Šestominutni test | Početna | 450 (106) | 385 (86) | |
| hoda (m) | vrijednost | |||
| 40a | +4 (14) | +47 (16) | +43 [95 % CI: -0,3; 87] | |
| p = 0,0514 | ||||
| 64b | +29 (17) | +75 (13) | +46 [95 % CI: 2; 89] | |
| p = 0,0399 |
a: promjena vrijednosti od početne do vrijednosti u 40. tjednu prema modelu ANCOVA
b: promjena vrijednosti od početne do vrijednosti u 64. tjednu prema modelu generalizirane jednadžbe
Fosfati u serumu
Na svakom pregledu u sklopu ispitivanja na kojem se koncentracija fosfata u serumu procjenjivala u obje skupine, promjene fosfata u serumu bile su veće u skupini koja je primala burosumab nego u skupini koja je primala aktivni komparator (p < 0,0001; model generalizirane jednadžbe) (slika 2).
Slika 2: Koncentracija fosfata u serumu i promjena od početnih vrijednosti (mg/dL) (srednja
vrijednost ± SE) po liječenim skupinama (pedijatrijski skup podataka za analizu)
Napomena: Crtkana linija na slici označava donju granicu normalnog raspona koncentracije fosfata u serumu, 3,2 mg/dL (1,03 mmol/L).
Tijekom razdoblja nastavka liječenja (od 66. tjedna do 140. tjedna), rezultati produženog liječenja burosumabom održali su se u obje skupine (burosumab→burosumab (n = 25) i aktivni komparator→ burosumab (n = 26)).
Ispitivanje UX023-CL201
U pedijatrijskom ispitivanju UX023-CL201, 52 pedijatrijska bolesnika s XLH-om u dobi od 5 do
12 godina (srednja vrijednost 8,5 godina; SD 1,87) liječena su tijekom početnog razdoblja od 64 tjedna i primala su dozu svaka 2 tjedna ili svaka 4 tjedna. Nakon toga slijedila su 2 razdoblja nastavka primjene u kojima se doza primjenjivala svaka 2 tjedna svim bolesnicima; prvo razdoblje trajalo je do 96 tjedana (ukupno 160 tjedana), a sljedeće razdoblje u trajanju do 56 tjedana služilo je za analizu sigurnosti.
Gotovo svi bolesnici imali su na početku ispitivanja radiološki dokazan rahitis, a prije su primali peroralni fosfat i analoge vitamina D u trajanju kojem je srednja vrijednost (SD) bila 7 (2,4) godina. Ta konvencionalna terapija prekinuta je 2 ‒ 4 tjedna prije početka primjene burosumaba. Doza burosumaba bila je prilagođena na ciljnu vrijednost koncentracije fosfata u serumu natašte od 3,50 do 5,02 mg/dL (od 1,13 do 1,62 mmol/L). U prva 64 tjedna, 26 od 52 bolesnika primalo je burosumab svaka 4 tjedna. Drugih 26 od 52 bolesnika primalo je burosumab svaka 2 tjedna u prosječnoj dozi (minimum, maksimum) od 0,73 (0,3; 1,5), 0,98 (0,4; 2,0) i 1,04 (0,4; 2,0) mg/kg u 16. odnosno 40. i
64. tjednu, te do najviše doze od 2,0 mg/kg.
Burosumab je povisio koncentraciju fosfata u serumu i povećao omjer maksimalne tubularne reapsorpcije fosfata i brzine glomerularne filtracije (TmP/GFR). U skupini koja je primala burosumab svaka 2 tjedna, srednja vrijednost (SD) koncentracije fosfata u serumu povećala se od
2,38 (0,405) mg/dL (0,77 (0,131) mmol/L) na početku do 3,3 (0,396) mg/dL (1,07 (0,128) mmol/L)
u 40. tjednu i održala se do 64. tjedna na vrijednosti od 3,35 (0,445) mg/dL (1,08 (0,144) mmol/L).
Povišene razine fosfata u serumu održale su se do 160. tjedna (n = 52).
Aktivnost alkalne fosfataze
Srednja vrijednost (SD) aktivnosti ukupne alkalne fosfataze u serumu iznosila je na početku
459 (105) U/L i smanjila se na 369 (76) U/L u 64. tjednu (-19,6 %, p < 0,0001); smanjenja su u obje
dozne skupine bila slična. Ukupno gledano, smanjene razine alkalne fosfataze održale su se do
160. tjedna.
Sadržaj alkalne fosfataze iz kosti u serumu bio je na početku 165 (52) µg/L [srednja vrijednost (SD)], a 115 (31) µg/L u 64. tjednu (srednja vrijednost promjene: -28,5 %); smanjenja su u obje dozne skupine bila slična. Ukupno gledano, smanjene razine alkalne fosfataze iz kosti u serumu održale su se do 160. tjedna.
U ispitivanju UX023-CL201, težina rahitisa u pedijatrijskih bolesnika mjerena je na temelju rezultata procjene težine rahitisa (RSS), kako je opisano u prethodnom tekstu, pri čemu se bodovanje temeljilo na unaprijed definiranoj ljestvici usmjerenoj na specifične abnormalnosti zapešća i koljena. Kao dodatak u procjeni RSS-a koristila se ocjenska ljestvica RGI-C. Rezultati su sažeto prikazani u tablici 4.
Tablica 4: Odgovor rahitisa u djece u dobi od 5 do 12 godina koja su primala burosumab u ispitivanju UX023-CL201
| Mjera ishoda | Trajanje primjene burosumaba(tjedan) | Veličina učinka | |
| Svaka 2 tjedna (N = 26) | Svaka 4 tjedna (N = 26) | ||
| Ukupni rezultat RSS-a Početna srednja vrijednost (SD)Promjena srednje vrijednosti (SE) dobivene metodom najmanjih kvadrata u odnosu na početnu, u ukupnom rezultatua (smanjeni RSS rezultat pokazuje poboljšanjetežine rahitisa) | 40 | 1,92 (1,2)-1,06 (0,100) (p < 0,0001) | 1,67 (1,0)-0,73 (0,100) (p < 0,0001) |
| 64 | -1,00 (0,1) (p < 0,0001) | -0,84 (0,1) (p < 0,0001) | |
| Opći rezultat RGI-C-a Srednja vrijednost rezultata dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE)a (pozitivna vrijednostpokazuje stupanj izlječenja) | 40 | +1,66 (0,1) (p < 0,0001) | +1,47 (0,1) (p < 0,0001) |
| 64 | +1,56 (0,1) (p < 0,0001) | +1,58 (0,1) (p < 0,0001) | |
a: Procjene srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata i p-vrijednosti uzete su iz modela generalizirane
jednadžbe za procjenu koja uključuje početni RSS, preglede i režim te interakciju.
SE (engl. standard error) = standardna pogreška
Ispitivanje UX023-CL205
U pedijatrijskom ispitivanju UX023-CL205, burosumab je procjenjivan u 13 bolesnika s XLH-om u dobi od 1 do 4 godine (srednja vrijednost 2,9 godina; SD 1,1) tijekom razdoblja liječenja od 64 tjedna. Dvanaest bolesnika nastavilo je primati burosumab dodatnih 96 tjedana tijekom razdoblja nastavka primjene, u maksimalnom trajanju od 160 tjedana. Za sve bolesnike postojao je radiografski dokaz rahitisa na početku, a 12 bolesnika primalo je peroralni fosfat i analoge vitamina D u trajanju srednje vrijednosti (SD) od 16,7 (14,4) mjeseci. Ta konvencionalna terapija prekinuta je 2 ‒ 6 tjedana prije početka primjene burosumaba. Bolesnici su primali burosumab u dozi od 0,8 mg/kg svaka 2 tjedna.
Srednja vrijednost (SD) koncentracije fosfata u serumu natašte povećala se od 2,51 (0,284) mg/dL (0,81 (0,092) mmol/L) na početku do 3,47 (0,485) mg/dL (1,12 (0,158) mmol/L) u 40. tjednu.
Povećane razine održale su se do 160. tjedna.
Aktivnost alkalne fosfataze u serumu
Srednja vrijednost (SD) aktivnosti ukupne alkalne fosfataze u serumu iznosila je na početku
549 (193,8) U/L i smanjila se na 335 (87,6) U/L u 40. tjednu (srednja vrijednost promjene: -36,3 %).
Smanjena aktivnost ukupne alkalne fosfataze u serumu održala se uz dogotrajno liječenje do
160. tjedna.
Rezultat procjene težine rahitisa (RSS)
Srednja vrijednost ukupnog RSS-a poboljšala se od 2,92 (1,367) na početku do 1,19 (0,522) u
40. tjednu, što u odnosu na početnu vrijednost odgovara srednjoj vrijednosti promjene dobivenoj metodom najmanjih kvadrata (standardna pogreška, SE) od -1,73 (0,132) (p < 0,0001). Vrijednost RSS-a održala se do 64., 112. i 160. tjedna.
Radiografski opći dojam promjene (RGI-C)
Nakon 40 tjedana liječenja burosumabom, srednja vrijednost (standardna pogreška, SE) dobivena metodom najmanjih kvadrata za opći rezultat RGI-C bila je +2,21 (0,071) u svih 13 bolesnika
(p < 0,0001) što je dokazalo poboljšanje liječenja rahitisa. Na temelju općeg rezultata za
RGI-C ≥ +2,0, smatralo se da je u svih 13 bolesnika u RGI-C-u postignut odgovor. Opći rezultat
RGI-C održao se do 64., 112. i 160. tjedna.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja burosumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju X-vezane hipofosfatemije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Klinička djelotvornost u odraslih s XLH-om
Ispitivanje UX023-CL303
Ispitivanje UX023-CL303 randomizirano je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno u 134 odrasla bolesnika s XLH-om. Ispitivanje je obuhvaćalo 24-tjednu fazu liječenja kontroliranu placebom nakon koje je slijedilo 24-tjedno razdoblje otvorenog liječenja u kojemu su svi bolesnici primali burosumab. Primjena peroralnog fosfata i aktivnih analoga vitamina D tijekom ispitivanja nije bila dopuštena. Burosumab se primjenjivao u dozi od 1 mg/kg svaka 4 tjedna. Primarna mjera ishoda u ovom ispitivanju bila je normalizacija fosfata u serumu tijekom 24 tjedna dvostruko slijepog razdoblja. Ključne sekundarne mjere ishoda uključivale su najgori bol zabilježen na ljestvici Kratkog upitnika za procjenu bola (engl. Brief Pain Inventory, BPI) te ukočenost i fizičko funkcioniranje na temelju indeksa za osteoartritis WOMAC sveučilišta Western Ontario i McMaster (engl. Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis, WOMAC). Eksploratorna mjera ishoda uključivala je zacjeljivanje frakture i pseudofrakture, entezopatiju, šestominutni test hoda, interferenciju bola prema Kratkom upitniku za procjenu bola, najjači umor i ukupni rezultat za umor prema Kratkom upitniku za procjenu umora (engl. Brief Fatigue Inventory, BFI).
Pri uključivanju u ispitivanje srednja vrijednost dobi bolesnika bila je 40 godina (raspon od 19 do 66 godina), a bilo je 35 % muškaraca. Na placebo je bilo randomizirano 66 bolesnika, na liječenje burosumabom 68 bolesnika; srednja vrijednost (SD) fosfata u serumu iznosila je na početku
0,62 (0,10) mmol/L [1,92 (0,32) mg/dL] u skupini koja je primala placebo i 0,66 (0,1 mmol/L) [2,03 (0,30) mg/dL] u skupini liječenoj burosumabom.
U pogledu primarne mjere ishoda djelotvornosti, veći udio bolesnika liječenih burosumabom postigao je srednju vrijednost razine fosfata u serumu iznad donje granice normale (DGN) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo do kraja 24. tjedna (tablica 5 i slika 3).
Tablica 5: Udio odraslih bolesnika koji su postigli srednju vrijednost razina fosfata u serumu iznad DGN-a u sredini intervala doziranja u ispitivanju UX023-CL303 (razdoblje dvostruko slijepog liječenja)
| Placebo (N = 66) | Burosumab (N = 68) | |
| Postignuta srednja vrijednost fosfata u serumu > DGN | 7,6 % (5/66) | 94,1 % (64/68) |
| sredinom intervala doziranja do kraja 24. tjedna – n (%) | ||
| 95 % CI | (3,3; 16,5) | (85,8; 97,7) |
| p-vrijednosta | < 0,0001 |
Vrijednosti 95 % CI izračunane su prema Wilsonovoj metodi bodovanja.
a P-vrijednost dobivena je na temelju Cochran-Mantel-Haenszelovog (CMH) testiranja povezanosti između postizanja primarne mjere ishoda i liječene skupine, prilagođeno za stratifikaciju randomizacije.
Slika 3: Srednja vrijednost (± SE) vršnih koncentracija fosfata u serumu (mg/dL [mmol/L])
Bolesnikova samoprocjena bola, fizičke funkcije i ukočenosti
Promjena u 24. tjednu u odnosu na početak pokazala je veću razliku za burosumab naspram placeba u samoprocjeni bola (Kratki upitnik za procjenu bola), fizičkoj funkciji (WOMAC indeks) i ukočenosti (WOMAC indeks). Srednja vrijednost (SE) razlike između terapijskih skupina (burosumab-placebo) dosegla je statističku značajnost za ukočenost na WOMAC indeksu u 24. tjednu. Pojedinosti su prikazane u tablici 6.
Tablica 6 Promjene rezultata za bolesnikovu samoprocjenu bola, fizičku funkciju i ukočenost
u 24. tjednu u odnosu na početak i analiza razlike u 24. tjednu
| Placebo | Burosumab | |
| N = 66 | N = 68 | |
| Kratki upitnik za procjenu bola - najgori bola | ||
| Srednja vrijednost (SE) razlike u odnosu napočetnu dobivena metodom najmanjih kvadrata | -0,32 (0,2) | -0,79 (0,2) |
| [95 % CI] | [-0,76; 0,11] | [-1,20; -0,37] |
| Srednja vrijednost (SE) razlike (burosumab-placebo) dobivena metodom najmanjih kvadrata | -0,5 (0,28) | |
| p-vrijednost | 0,0919c | |
| Indeks WOMAC za fizičku funkcijub | ||
| Srednja vrijednost (SE) razlike u odnosu napočetnu dobivena metodom najmanjih kvadrata[95 % CI] | +1,79 (2,7)[-3,54; 7,13] | -3,11 (2,6)[-8,12; 1,89] |
| Srednja vrijednost (SE) razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata | -4,9 (2,5) | |
| p-vrijednost | 0,0478c | |
| Indeks WOMAC za ukočenostb | ||
| Srednja vrijednost (SE) razlike u odnosu napočetnu dobivena metodom najmanjih kvadrata[95 % CI] | +0,25 (3,1)[5,89; 6,39] | -7,87 (3,0)[-13,82; -1,91] |
| Srednja vrijednost (SE) razlike (burosumab-placebo) dobivena metodom najmanjih kvadrata | -8,12 (3,2) | |
| p-vrijednost | 0,0122 | |
| a Rezultat za najgori bol prema Kratkom upitniku za procjenu bola u rasponu od 0 (bez bola) do 10 (najgori zamislivi bol)b Indeks WOMAC za domene fizička funkcija i ukočenost kreće se u rasponu od 0 (najbolje zdravlje) do 100 (najgorezdravlje)c Nije značajno nakon Hochbergovog podešavanja | ||
Šestominutni test hoda
Ovaj test fizičke aktivnosti proveden je u svih bolesnika na početku, u 12., 24., 36. i 48. tjednu (srednja vrijednost razlike u promjeni u odnosu na početak dobivena metodom najmanjih kvadrata, burosumab→placebo, tablica 7). Poboljšanja su se nastavila do kraja 48. tjedna te se udaljenost prijeđena hodanjem povećala s početnih 357 m na 393 m u 48. tjednu. Bolesnici koji su prešli s placeba na burosumab postigli su slična poboljšanja nakon 24 tjedna liječenja.
Tablica 7: Udaljenost (SD) prijeđena na početku i u 24. tjednu izmjerena šestominutnim testom hoda; srednja vrijednost razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE)
| Šestominutni test hoda, m (SD) | Placebo | Burosumab |
| Na početku | 367 (103) | 357 (109) |
| U 24. tjednu | 369 (103) | 382 (108) |
| Srednja vrijednost razlike burosumab-placebo dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE) | 20 (7,7) | |
Radiografska procjena fraktura i pseudofraktura
U ispitivanju UX023-CL303, na početku je provedeno ispitivanje skeleta kako bi se ustanovile frakture i pseudofrakture povezane s osteomalacijom. Na početku, 52 % (70/134) bolesnika imalo je ili aktivne frakture (12 %, 16/134) ili aktivne pseudofrakture (47 %, 63/134). Nakon liječenja burosumabom zacjeljenje fraktura i pseudofraktura pokazalo se kod većeg broja bolesnika nego što je to bilo u skupini koja je primala placebo (slika 4). Tijekom razdoblja liječenja kontroliranog placebom u trajanju do 24 tjedna, ukupno 6 novih fraktura ili pseudofraktura pojavilo se u 68 bolesnika koji su primali burosumab u usporedbi s 8 novih poremećaja u 66 bolesnika koji su primali placebo. Među novim frakturama koje su se razvile prije 48. tjedna, većina (10/18) fraktura zacijelila je ili djelomično zacijelila na kraju ispitivanja.
Slika 4: Postotak zacijeljenih aktivnih fraktura i pseudofraktura u ispitivanju UX023-CL303
Na početku, srednja vrijednost (SD) ukupnog opterećenja kalkanealnom entezopatijom (zbroj gornjih i donjih kalkanealnih entezofita) bila je 5,64 (3,12) cm u skupini liječenoj burosumabom i 5,54 (3,1) cm u skupini koja je primala placebo. U 24. tjednu srednja vrijednost (SD) ukupnog opterećenja kalkanealnom entezopatijom bila je 5,90 (3,56) cm u skupini burosumab→burosumab i 4,07 (2,38) cm u skupini placebo→burosumab.
Između terapijskih skupina nisu opažene značajne razlike u eksploratornim mjerama ishoda interferencija bola prema Kratkom upitniku za procjenu bola, najjači umor te ukupni rezultat za umor prema Kratkom upitniku za procjenu umora.
Histomorfometrija kosti u odraslih
Ispitivanje UX023-CL304
Ispitivanje UX023-CL304 bilo je 48-tjedno, otvoreno ispitivanje provedeno na jednoj skupini odraslih bolesnika s XLH-om kako bi se procijenili učinci burosumaba na poboljšanje osteomalacije utvrđeni histološkom i histomorfometrijskom procjenom biopsija bočnog grebena. Bolesnici su primali burosumab u dozi od 1,0 mg/kg svaka 4 tjedna. Peroralni fosfat i aktivni analozi vitamina D nisu bili dopušteni tijekom ispitivanja.
U ispitivanje je bilo uključeno 14 bolesnika, srednja vrijednost dobi pri uključivanju iznosila je 40 godina (raspon od 25 do 52 godine), a 43 % bili su muškarci. Nakon 48 tjedana liječenja u ispitivanju UX023-CL304 bile su dostupne uparene biopsije za 11 bolesnika; zacjeljivanje osteomalacije opaženo je u svih deset procjenjivih bolesnika, a pokazalo se kao smanjenje omjera
volumena osteoidnog/koštanog tkiva (OV/BV) od srednje vrijednosti (SD) rezultata od 26,1 % (12,4)
na početku do 11,9 % (6,6). Debljina osteoidnog tkiva smanjila se u 11 procjenjivih bolesnika od srednje vrijednosti (SD) od 17,2 (4,1) mikrometra do 11,6 (3,1) mikrometra.
Klinička djelotvornost u odraslih bolesnika s tumorom induciranom osteomalacijom
Burosumab je procijenjen u dva otvorena ispitivanja s jednom skupinom od ukupno 27 odraslih bolesnika s TIO-om. Primjena peroralnog fosfata i aktivnih analoga vitamina D prekinuta je između 2 i 10 tjedana prije početka liječenja burosumabom. Bolesnici su primali burosumab svaka 4 tjedna u početnoj dozi od 0,3 mg/kg određenoj na temelju tjelesne težine, kako bi dosegli koncentraciju fosfata u serumu natašte od 2,5 do 4,0 mg/dL [od 0,81 do 1,29 mmol/L].
U ispitivanje UX023T-CL201 uključeno je 14 odraslih bolesnika s potvrđenom dijagnozom hipofosfatemije povezane s FGF23 izazvane postojećim tumorom koji se nije mogao kirurški odstraniti ili ga se nije moglo locirati. Osam bolesnika bili su muškarci, a raspon dobi svih bolesnika iznosio je od 33 do 68 godina (medijan 59,5 godina). Srednja vrijednost (SD) doze burosumaba iznosila je 0,83 (0,41) mg/kg u 20. tjednu, 0,87 (0,49) mg/kg u 48. tjednu, 0,77 (0,52) mg/kg u
96. tjednu i 0,67 (0,54) mg/kg u 144. tjednu.
U ispitivanje KRN23-002 bilo je uključeno 13 odraslih bolesnika iz Japana i Južne Koreje s potvrđenom dijagnozom TIO-a. Šest bolesnika bili su muškarci, a raspon dobi svih bolesnika iznosio je od 41 do 73 godine (medijan 58,0 godina). Srednja vrijednost (SD) doze burosumaba bila je
0,91 (0,59) mg/kg u 48. tjednu i 0,96 (0,70) mg/kg u 88. tjednu. Fosfat u serumu
Burosumab je u oba ispitivanja povećao srednju vrijednost razine fosfata u serumu i ona je ostala stabilna tijekom cijelog razdoblja ispitivanja, kao što je prikazano na slikama 5 odnosno 6.
Slika 5: Koncentracija fosfata u serumu (mg/dL) (srednja vrijednost ± SD) u ispitivanju UX023T-CL201
Napomena: Crtkana linija na slici označava donju granicu referentnog raspona koncentracije fosfata u serumu,
2,5 mg/dL (0,81 mmol/L)
*Prije prestanka primjene peroralnog fosfata/vitamina D; te su vrijednosti dobivene prije uključivanja u ispitivanje.
Slika 6: Koncentracija fosfata u serumu (mg/dL) (srednja vrijednost ± SD) u ispitivanju KRN23-002
Napomena: Crtkana linija na slici označava donju granicu referentnog raspona koncentracije fosfata u serumu,
2,5 mg/dL (0,81 mmol/L).
*Prije prestanka primjene peroralnog fosfata/vitamina D; te su vrijednosti izmjerene prije uključivanja u ispitivanje.
U ispitivanju UX023T-CL201, omjer TmP/GFR povećao se u tih bolesnika sa srednje vrijednosti (SD)
od 1,12 (0,54) mg/dL [0,36 (0,17) mmol/L] na početku na 2,12 (0,64) mg/dL [0,68 (0,21) mmol/L] u
48. tjednu i ostao je stabilan do 144. tjedna. U ispitivanju KRN23-002, omjer TmP/GFR, povećao se
sa srednje vrijednosti (SD) od 1,15 (0,43) mg/dL [0,46 (0,17) mmol/L] na početku na
2,30 (0,48) mg/dL [0,92 (0,19) mmol/L] u 48. tjednu.
Histomorfometrija kosti
U ispitivanju UX023T-CL201 provedene su uparene biopsije u 11 bolesnika, a promjene su procijenjene nakon 48 tjedana liječenja. Histomorfološki parametri prikazani su u tablici 8 u nastavku, prvo kao srednje vrijednosti grupnih rezultata mjerenja na početku i u 48. tjednu, a zatim kao srednja vrijednost relativnih promjena pojedinačnih mjerenja.
Tablica 8: Promjene histomorfoloških parametara u ispitivanju UX023T-CL201
| Parametar | Srednja vrijednost (SD) grupnog rezultata | Postotna promjenagrupne srednje vrijednosti | |
| početak | 48. tjedan | ||
| Volumen osteoidnog/koštanog tkiva (%) | 17,6 (19,5) | 12,1 (15,4) | -31,3 |
| Površina osteoidnog/koštanog tkiva (%) | 56,8 (31,0) | 56,6 (26,3) | -0,004 |
| Debljina osteoidnog tkiva (μm) | 16,5 (12,0) | 11,3 (9,2) | -31,5 |
Radiografska procjena
Scintigrafija skeleta s pomoću tehnecija-99m i radiografske snimke skeleta učinjene su na početku i nakon liječenja do 144. tjedna kako bi se procijenio broj fraktura i pseudofraktura. Smanjenje broja fraktura i pseudofraktura opaženo je i na scintigrafskim i na radiografskim snimkama skeleta.
Pedijatrijski bolesnici s TIO-om
Nisu provedena klinička ispitivanja s burosumabom u pedijatrijskih bolesnika bilo koje dobi s TIO-om. Doziranje burosumaba u pedijatrijskih bolesnika s TIO-om određeno je na temelju farmakokinetičkog modeliranja i simulacije (vidjeti dio 5.2).
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s burosumabom u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju tumorom inducirane osteomalacije. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Apsorpcija
Burosumab se s mjesta primjene supkutane injekcije gotovo potpuno apsorbira u krvotok. Nakon supkutane primjene medijan vremena potrebnog da burosumab dosegne maksimalne koncentracije u serumu (Tmax) iznosi približno 7 ‒ 13 dana. Vršna koncentracija u serumu (Cmax) i područje ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) za burosumab u serumu proporcionalni su dozi u rasponu doza od 0,1 do 2,0 mg/kg.
Distribucija
U bolesnika s XLH-om, opaženi volumen distribucije burosumaba približava se volumenu plazme što ukazuje na ograničenu ekstravaskularnu distribuciju.
Biotransformacija
Kao nativni imunoglobulin, burosumab je sastavljen samo od aminokiselina i ugljikohidrata i nije vjerojatno da će se eliminirati putem hepatičkih metaboličkih mehanizama. Očekuje se da će metabolizam i eliminacija slijediti puteve klirensa imunoglobulina, što rezultira razgradnjom na male peptide i pojedinačne aminokiseline.
Eliminacija
Zbog veličine molekule burosumaba, ne očekuje se njegovo izravno izlučivanje. Klirens burosumaba ovisi o tjelesnoj težini i procjenjuje se da u tipičnog odraslog bolesnika (70 kg) iznosi 0,290 L na dan, a u pedijatrijskog bolesnika (30 kg) s XLH-om 0,136 L na dan, što odgovara poluvijeku raspoloživosti (t1/2) u serumu u rasponu od približno 16 do 19 dana. Prema procjenama vrijednosti za t1/2, procijenjeno vrijeme za postizanje platoa izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže iznosi približno
67 dana. Nakon primjene višestrukih doza pedijatrijskim ispitanicima, opažene najniže koncentracije u
serumu dosegle su plato 8 tjedana nakon početka liječenja.
Linearnost/nelinearnost
Burosumab pokazuje vremenski nepromjenjivu farmakokinetiku koja je linearna s dozom u rasponu supkutano primijenjene doze od 0,1 do 2,0 mg/kg.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
Kod supkutanog puta primjene u ispitanika sa XLH-om i TIO-om, opaža se izravni farmakokinetičko-farmakodinamički odnos između koncentracija serumskog burosumaba i povećanja koncentracija serumskog fosfata i dobro ga opisuje model Emax/EC50. Serumske koncentracije burosumaba i fosfata, kao i TmP/GFR, paralelno su se povećavale i smanjivale, a maksimalne razine dosegnute su u približno istoj vremenskoj točki nakon svake doze, što potkrepljuje izravni farmakokinetičko-farmakodinamički odnos. AUC promjene serumskog fosfata u odnosu na početnu vrijednost te vrijednosti TmP/GFR i 1,25(OH)2D povećavale su se linearno s povećanjem AUC-a burosumaba.
Pedijatrijska farmakokinetika/farmakodinamika
U pedijatrijskih bolesnika nije opažena značajna razlika u farmakokinetici ili farmakodinamici bolesnika u usporedbi s onom u odrasle populacije. Klirens burosumaba i volumen distribucije ovisni su o tjelesnoj težini.
Pedijatrijski bolesnici s TIO-om
Početna doza burosumaba za pedijatrijske bolesnike s TIO-om temelji se na populacijskom farmakokinetičkom/farmakodinamičkom modeliranju i simulacijama koje pokazuju da se za primjenu početne doze od 0,4 mg/kg svaka 2 tjedna za djecu u dobi 1 – 12 godina i 0,3 mg/kg svaka 2 tjedna za adolescente u dobi 13 – 17 godina predviđa da će određeni udio pedijatrijskih bolesnika s TIO-om postići normalne razine koncentracije fosfata u serumu. One se mogu titrirati do maksimalne vrijednosti od 2,0 mg/kg svaka 2 tjedna (najviša simulirana doza).
Posebne populacije
Analiza populacijske farmakokinetike provedena na podacima pedijatrijskih i odraslih bolesnika s XLH-om i odraslim bolesnicima s TIO-om pokazala je da dob, spol, rasa, etnička pripadnost, albumin u serumu na početku, alkalna fosfataza u serumu na početku, alanin aminotransferaza u serumu na početku i klirens kreatinina ≥ 49,9 mL/min na početku nisu bili značajni prediktori farmakokinetike burosumaba. Prema analizi populacijske farmakokinetike, burosumab je pokazao slične farmakokinetičke karakteristike u bolesnika s XLH-om i TIO-om.
Postprandijalni učinak na fosfat i kalcij u serumu
Učinak burosumaba na razine fosfata i kalcija u serumu nakon uzimanja hrane ispitan je u dvama
podispitivanjima (ispitivanje UX023-CL301 i UX023-CL303) s 13 pedijatrijskih bolesnika (u dobi
> 3 godine) i 26 odraslih bolesnika (u dobi 24 ‒ 65 godina). Fosfat i kalcij u serumu izmjereni su na kraju intervala liječenja u pedijatrijskih bolesnika i u sredini intervala u odraslih bolesnika. Uzorci krvi uzeti su nakon razdoblja natašte, a zatim ponovno 1 ‒ 2 sata nakon standardiziranog obroka.
U ovim podispitivanjima, liječenje burosumabom nije prouzročilo postprandijalna odstupanja u vrijednostima fosfata ili kalcija u serumu iznad gornjih granica normale prilagođenih za dob ni u pedijatrijskih ni u odraslih ispitanika.
