Lyfnua 45 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: ostali antitusici, ATK oznaka: R05DB29 Mehanizam djelovanja

Gefapiksant je selektivan antagonist receptora P2X3. Gefapiksant također djeluje protiv podtipa

receptora P2X2/3. Receptori P2X3 su ionski kanali regulirani ATP-om koji se nalaze na osjetilnim C vlaknima živca vagusa u dišnim putovima. C vlakna aktiviraju se kao odgovor na upalu ili kemijske iritanse. ATP se oslobađa iz stanica sluznice dišnih putova u prisutnosti upale. C vlakna tumače vezivanje izvanstaničnog ATP-a na receptore P2X3 kao signal oštećenja. Aktivacijom C vlakana, koju bolesnik percipira kao nagon na kašalj, pokreće se refleks kašlja. Blokadom signalizacije ATP-a putem receptora P2X3 smanjuju se prekomjerna aktivacija osjetilnog živca i prekomjeran kašalj koje

inducira izvanstanični ATP. Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanja kod refraktornog ili neobjašnjivog kroničnog kašlja u kojima se ocjenjivala objektivna

učestalost kašlja

Djelotvornost lijeka Lyfnua u liječenju refraktornog ili neobjašnjivog kroničnog kašlja ispitivala se u dvama 52-tjednim, multicentričnim, randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima provedenima u odraslih osoba s refraktornim ili neobjašnjivim kroničnim kašljem.

Refraktorni kronični kašalj (RCC) definirao se kao kašalj povezan s istodobno prisutnim zdravstvenim stanjima (npr. astmom, gastroezofagealnom refluksnom bolešću ili sindromom kašlja gornjih dišnih putova) koji ustraje unatoč odgovarajućem liječenju tog stanja. Neobjašnjivi kronični kašalj (UCC)

definirao se kao kašalj koji nije bio povezan s istodobno prisutnim stanjem unatoč temeljitoj kliničkoj

ocjeni.

Primarni cilj oba ispitivanja faze 3 bio je ocijeniti djelotvornost lijeka Lyfnua u smanjivanju

učestalosti kašlja tijekom 24 sata u odnosu na placebo. Sekundarni ciljevi bili su smanjenje učestalosti kašlja u budnom stanju i kvaliteta života kod kašlja. U oba su ispitivanja bolesnici bili randomizirani u

skupine koje su dvaput na dan primale lijek Lyfnua u dozi od 45 mg, 15 mg ili placebo. Razdoblje za primarnu ocjenu djelotvornosti u ispitivanju COUGH-1 (NCT03449134) iznosilo je 12 tjedana, nakon

čega je uslijedio zaslijepljen produžetak ispitivanja u trajanju od 40 tjedana. Razdoblje za primarnu

ocjenu djelotvornosti u ispitivanju COUGH-2 (NCT03449147) iznosilo je 24 tjedna, nakon čega je

uslijedio zaslijepljen produžetak ispitivanja u trajanju od 28 tjedana.

Bolesnici uključeni u ispitivanja COUGH-1 i COUGH-2 bili su u tom trenutku nepušači, nisu uzimali inhibitore angiotenzin-konvertirajućeg enzima (engl. angiotensin-converting enzyme, ACE), imali su dijagnozu RCC-a ili UCC-a te kronični kašalj dulje od 1 godine. Većina bolesnika bila je ženskog

spola (75%), bijele rase (80%) i iz Europe (53%), sa srednjom vrijednošću dobi od 58 godina (raspon od 19 do 89 godina), a 7% bolesnika bilo je starije od 75 godina. Ukupno je 61,5% bolesnika imalo dijagnozu RCC-a, 38,5% imalo je dijagnozu UCC-a, a srednja vrijednost trajanja kroničnog kašlja iznosila je 11 godina.

Učestalost kašlja

U ispitivanjima COUGH-1 i COUGH-2, bolesnici liječeni lijekom Lyfnua u dozi od 45 mg dvaput na dan ostvarili su značajno smanjenje učestalosti kašlja tijekom 24 sata u odnosu na one koji su primali placebo (Tablica 2). Smanjenje 24-satne učestalosti kašlja opaženo je do 4. tjedna i održalo se tijekom

razdoblja primarne ocjene djelotvornosti (12 tjedana u ispitivanju COUGH-1 i 24 tjedna u ispitivanju COUGH-2; Slika 1).

Skupina koja je primala gefapiksant u dozi od 15 mg dvaput na dan nije ostvarila značajno smanjenje

24-satne učestalosti kašlja ni u jednom ispitivanju.

Kvaliteta života kod kašlja

Ispitivanje COUGH-2 bilo je posebno dizajnirano da procijeni utjecaj lijeka Lyfnua na kvalitetu života kod kašlja u odnosu na placebo, što se mjerilo Lesterskim upitnikom za ocjenu kašlja (engl. Leicester Cough Questionnaire, LCQ) (mogući rezultati kreću se u rasponu od 3 do 21, pri čemu viši rezultati ukazuju na bolju kvalitetu života). Povećanje ukupnog rezultata LCQ-a za ≥ 1,3 boda u odnosu na početnu vrijednost definiralo se kao klinički značajno. U ispitivanju COUGH-2, izgledi za postizanje klinički značajnog poboljšanja kvalitete života kod kašlja bili su značajno veći u skupini liječenoj

lijekom Lyfnua u dozi od 45 mg u odnosu na skupinu koja je primala placebo, kako je izmjereno u

24. tjednu (vidjeti Tablicu 3).

≥ 1,3 boda u 24. tjednu

Ispitivanje kod nedavno nastalog refraktornog ili neobjašnjivog kroničnog kašlja u kojemu su se ocjenjivali ishodi koje su prijavljivali bolesnici

Djelotvornost lijeka Lyfnua u odraslih osoba s nedavno nastalim RCC-om ili UCC-om ocjenjivala se u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (NCT04193202). Nedavno nastali RCC ili UCC definirao se kao RCC ili UCC u trajanju

od > 8 tjedana ali < 12 mjeseci.

Primarni cilj ispitivanja bio je dokazati da je Lyfnua učinkovita u poboljšanju kvalitete života kod kašlja, što se mjerilo promjenom ukupnog LCQ rezultata od početka ispitivanja do 12. tjedna.

Bolesnici su bili randomizirani u skupine koje su dvaput na dan primale lijek Lyfnua u dozi od 45 mg ili placebo.

Bolesnici uključeni u ispitivanje bili su u tom trenutku nepušači, nisu uzimali ACE inhibitore, imali su dijagnozu RCC-a ili UCC-a, rezultat ≥ 40 mm na vizualnoj analognoj ljestvici (engl. visual analogue scale, VAS) za ocjenu težine kašlja te kronični kašalj tijekom < 12 mjeseci. Većina bolesnika bila je ženskog spola (65%), bijele rase (72%) i iz Europe (59%), a srednja vrijednost dobi iznosila je

53 godine (raspon od 18 do 83 godine). Ukupno je 70,8% bolesnika imalo dijagnozu RCC-a, 29,2% imalo je dijagnozu UCC-a, a srednja vrijednost trajanja kroničnog kašlja iznosila je 7,2 mjeseca.

Kvaliteta života kod kašlja

U bolesnika liječenih lijekom Lyfnua u dozi od 45 mg dvaput na dan opaženo je značajno veće poboljšanje ukupnog LCQ rezultata od početka ispitivanja do 12. tjedna u odnosu na one koji su primali placebo (Tablica 4).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lyfnua u svim

podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje neobjašnjivog ili refraktornog kroničnog kašlja

(vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika gefapiksanta ispitivala se u zdravih odraslih osoba i odraslih osoba s RCC-om ili UCC-om te je bila slična u tim dvjema populacijama. Srednje vrijednosti AUC-a i vršne koncentracije (Cmax) u plazmi ^{u stanju dinamičke ravnoteže} kod primjene gefapiksanta u dozi od 45 mg dvaput na

dan iznose 4144 ng∙h/ml odnosno 531 ng/ml. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se unutar 2 dana, uz omjer akumulacije od 1,4 do 1,5 puta.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene gefapiksanta, ^{vrijeme do postizanja vršnih plazmatskih} koncentracija (Tmax) kretalo se u rasponu od 1 do 4 sata. Povećanja izloženosti proporcionalna su dozi nakon primjene višestrukih doza do 300 mg dvaput na dan. Udio apsorbiranog lijeka kod primjene gefapiksanta iznosi

najmanje 78%.

Utjecaj hrane

U odnosu na primjenu natašte, peroralna primjena jednokratne doze gefapiksanta od 50 mg uz

^{standardni visokokalorični obrok s visokim udjelom mas}ti nije utjecala na AUC ni Cmax gefapiksanta. Distribucija

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, procijenjena srednja vrijednost prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon peroralne primjene doze od 45 mg iznosi 138 l.

Gefapiksant se in vitro u maloj mjeri veže za proteine u plazmi (55%) i ima omjer koncentracije lijeka u krvi i plazmi od 1,1. Na temelju nekliničkih ispitivanja, gefapiksant u maloj mjeri prodire u središnji živčani sustav.

Biotransformacija

Jetreni metabolizam predstavlja sporedan put eliminacije gefapiksanta, koji uključuje oksidaciju i glukuronidaciju. Nakon peroralne primjene gefapiksanta[¹⁴C], 14% primijenjene doze pronađeno je u obliku metabolita u urinu i fecesu. Gefapiksant u nepromijenjenom obliku bio je glavna komponenta

povezana s lijekom u plazmi (87%), a svaki od metabolita u cirkulaciji činio je manje od 10% ukupne opažene radioaktivnosti.

Eliminacija

Izlučivanje putem bubrega glavni je put eliminacije gefapiksanta i uključuje mehanizme pasivne bubrežne filtracije i aktivnog transporta. Gefapiksant je pronađen u urinu u obliku ishodišnog spoja (~64%) ili metabolita (~12%), a ostatak je pronađen u fecesu u obliku ishodišnog spoja (~20%) ili metabolita (~2%). Procjenjuje se da se ≤ 50% ukupne eliminacije odvija aktivnim izlučivanjem kroz

bubrege. In vitro je gefapiksant supstrat prijenosnika MATE1 (engl. multidrug and toxin compound extrusion protein 1), MATE2K, P-gp-a i BCRP-a (engl. breast cancer resistance protein). Gefapiksant ^{ima terminalni poluvijek (t}1/2^{) od 6 do 10 sati.}

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Izlučivanje putem bubrega glavni je put eliminacije gefapiksanta. Blago ili umjereno oštećenje funkcije bubrega (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) nema klinički značajan utjecaj na izloženost gefapiksantu.

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je uključivala bolesnike s refraktornim ili ^{neobjašnjivim kroničnim kašljem predviđalo se da će se srednje vrijednosti AUC}-a i Cmax gefapiksanta

povećati za 89%, odnosno 54% u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije < 30/ml/min/1,73 m²) u usporedbi s onima s normalnom funkcijom bubrega.

Da bi se održale razine sistemske izloženosti slične onima u osoba s normalnom funkcijom bubrega,

preporučuje se prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Jetreni metabolizam predstavlja sporedan put eliminacije. Većina peroralno primijenjene doze

pronađena je u obliku neizmijenjenog ishodišnog spoja u urinu (64%) ili fecesu (20%). Nije

provedeno posebno ispitivanje u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre jer nije vjerojatno da će oštećenje funkcije jetre imati klinički značajan utjecaj na izloženost (vidjeti dio 4.2).

Učinci dobi, tjelesne težine, spola, etničke pripadnosti i rase

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, dob, tjelesna težina, spol, etnička pripadnost i rasa nemaju klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku gefapiksanta.

Interakcije s lijekovima

Utjecaj drugih lijekova na farmakokinetiku gefapiksanta

Jetreni metabolizam predstavlja sporedan put eliminacije gefapiksanta pa je mala mogućnost klinički značajnih interakcija gefapiksanta s istodobno primijenjenim inhibitorima ili induktorima enzima citokroma P450 (CYP) ili glukuronoziltransferaze uridin 5'‑difosfo-glukuronske kiseline (UGT).

Istodobna primjena inhibitora protonske pumpe omeprazola nije imala klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku gefapiksanta.

Na temelju in vitro ispitivanja, gefapiksant je supstrat efluksnih prijenosnika za izbacivanje više lijekova i toksina 1 (MATE1), MATE2K, P-glikoproteina (P-gp-a) i BCRP-a. U kliničkom ispitivanju faze 1, jednokratna doza pirimetamina, inhibitora MATE1/MATE2K, povećala je AUC gefapiksanta ^{za 24%, što je količina koja nije klinički značajnai nije utjecala na C}max ^{gefapiksanta.}

Utjecaj gefapiksanta na farmakokinetiku drugih lijekova

Na temelju in vitro ispitivanja, gefapiksant ima nizak potencijal za inhibiciju ili indukciju CYP enzima te stoga nije vjerojatno da će gefapiksant utjecati na metabolizam drugih lijekova koji se odvija posredstvom CYP enzima.

Gefapiksant je inhibitor MATE1, MATE2K i polipeptidnih prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion-transporting polypeptide, OATP) OATP1B1 i OATP1B3 in vitro. Međutim, rizik od klinički značajnih interakcija s drugim lijekovima putem inhibicije tih prijenosnika kod primjene gefapiksanta u dozi od 45 mg dvaput na dan je nizak. Nije utvrđen klinički značaj in vitro inhibicije

prijenosnika organskih kationa 1 (engl. organic cation transporter, OCT1) gefapiksantom. U

kliničkom ispitivanju faze 1, višekratne doze gefapiksanta od 45 mg nisu utjecale na izloženost

pitavastatinu, supstratu OATP1B.

Jezgra tablete

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) krospovidon (E1202)

hipromeloza (E464) magnezijev stearat (E470b) manitol (E421)

celuloza, mikrokristalična (E460)

natrijev stearilfumarat Film ovojnica

hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) triacetin (E1518)

željezov oksid, crveni (E172)

karnauba vosak (E903)

Nije primjenjivo.

4 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Neprozirni, bijeli PVC/PE/PVDC blisteri zatvoreni protisnom aluminijskom folijom.

Pakiranja od 28, 56 i 98 filmom obloženih tableta u neperforiranim blisterima (14 tableta po kartici) te

višestruka pakiranja koja sadrže 196 (2 kutije od 98) filmom obloženih tableta u neperforiranim

blisterima.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.