Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Twynsta 80 mg/5 mg
Liječenje esencijalne hipertenzije kod odraslih osoba:
Dodatna terapija
Twynsta 80 mg/5 mg je indicirana u liječenju odraslih osoba kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola krvnog tlaka Twynstom 40 mg/5 mg.
Zamjenska terapija
Odrasli bolesnici koji primaju telmisartan i amlodipin kao zasebne tablete mogu, umjesto toga, uzimati tablete Twynsta koje sadrže jednake doze komponenti.
Doziranje
Preporučena doza ovog lijeka je jedna tableta dnevno.
Maksimalna preporučena doza je jedna tableta od 80 mg telmisartana/10 mg amlodipina dnevno. Ovaj lijek je indiciran za dugotrajno liječenje.
Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa jer kod pojedinih bolesnika
može doći do povećane bioraspoloživosti koja rezultira jačim učinkom snižavanja krvnog tlaka (vidjeti dio 4.5).
Dodatna terapija
Twynsta 80 mg/5 mg može se primjenjivati u bolesnika kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola krvnog tlaka Twynstom 40 mg/5 mg.
Preporučuje se titracija pojedinačnih doza obje komponente (tj. amlodipina i telmisartana) prije
prijelaza na fiksnu kombinaciju. U klinički prikladnim slučajevima, može se razmotriti izravan prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju.
Bolesnici liječeni s 10 mg amlodipina, koji imaju nuspojave koje ograničavaju dozu, kao što je edem, mogu se prebaciti na Twynstu 40 mg/5 mg jedanput dnevno, snižavajući dozu amlodipina bez
smanjenja ukupnog očekivanog antihipertenzivnog učinka.
Zamjenska terapija
Bolesnici koji uzimaju telmisartan i amlodipin kao zasebne tablete mogu, umjesto toga, uzimati tablete Twynsta koje sadrže jednake doze komponenti u jednoj tableti jedanput dnevno.
Starije osobe (> 65 godina)
Nije potrebna prilagodba doze za starije bolesnike. Dostupno je malo podataka za vrlo stare bolesnike. Preporučuju se uobičajeni režimi doza amlodipina u starijih osoba, ali je potreban oprez kod povećanja doze (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje bubrega
Ograničeno iskustvo dostupno je za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega ili bolesnike na hemodijalizi. Kod takvih bolesnika preporučuje se oprez u primjeni kombinacije
telmisartan/amlodipin, s obzirom na to da se amlodipin ne može ukloniti dijalizom, a telmisartan se ne uklanja iz krvi hemofiltracijom i ne može se ukloniti dijalizom (također vidjeti dio 4.4)..
Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.
Oštećenje jetre
Twynsta je kontraindicirana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3).
Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, kombinaciju telmisartan/amlodipin treba primjenjivati s oprezom. Doza telmisartana ne smije prelaziti 40 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost kombinacije telmisartan/amlodipin u djece mlađe 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene Peroralna primjena.
Twynsta se može uzimati s hranom ili bez nje. Preporučuje se uzimati Twynstu s malo tekućine. Twynstu je potrebno čuvati u zatvorenom blisteru zbog higroskopnih svojstava tableta. Tablete je potrebno izvaditi iz blistera kratko prije primjene (vidjeti dio 6.6).
-
Preosjetljivost na djelatne tvari, na derivate dihidropiridina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1
-
Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)
-
Bilijarna opstrukcija i teško oštećenje jetre
-
Šok (uključujući kardiogeni šok)
-
Opstrukcija izlaznog dijela lijevog ventrikula (npr. stenoza aorte visokog stupnja)
-
Hemodinamički nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda
Istodobna primjena kombinacije telmisartan/amlodipin s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega
Trudnoća
Liječenje blokatorima receptora angiotenzina II ne smije se započinjati tijekom trudnoće. Osim ako se produljeno liječenje blokatorima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje
planiraju trudnoću moraju nastaviti liječenje drugim pogodnim antihipertenzivima koji imaju utvrđen profil sigurnosti za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća dijagnosticira, liječenje blokatorima receptora angiotenzina II mora se odmah prekinuti i ako je potrebno, nastaviti liječenje prikladnim
drugim lijekom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).
Oštećenje jetre
Telmisartan se uglavnom eliminira putem žuči. Kod bolesnika s bilijarnom opstrukcijom ili insuficijencijom jetre može se očekivati smanjen klirens.
Poluvijek amlodipina je produljen i AUC vrijednosti su povišene u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre; preporuke za doze nisu ustanovljene. Stoga je primjenu amlodipina potrebno započeti u nižim dozama iz raspona doziranja te je potreban oprez i kod početka liječenja i kod povećanja doze.
Stoga je potreban oprez u primjeni kombinacije telmisartan/amlodipin kod takvih bolesnika.
Renovaskularna hipertenzija
Postoji povećan rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se bolesnici s bilateralnom
stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe lijekovima koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS).
Oštećenje bubrega i presađivanje bubrega
Kada se kombinacija telmisartan/amlodipin primjenjuje kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se povremeno praćenje serumskih vrijednosti kalija i kreatinina. Ne postoji iskustvo u pogledu primjene kombinacije telmisartan/amlodipin kod bolesnika s nedavno presađenim bubregom. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom, a telmisartan se ne uklanja iz krvi hemofiltracijom i ne može se ukloniti dijalizom.
Bolesnici s deplecijom volumena i/ili natrija
Simptomatska hipotenzija, osobito nakon prve doze, može se pojaviti kod bolesnika s deplecijom volumena i/ili natrija, zbog npr. intenzivne diuretske terapije, restrikcije soli u prehrani, proljeva, ili povraćanja. Ovakva stanja moraju biti korigirana prije početka primjene telmisartana. Ako dođe do pojave hipotenzije uz kombinaciju telmisartan/amlodipin, bolesnika treba staviti u ležeći položaj i, prema potrebi, dati intravensku infuziju obične fiziološke otopine. Liječenje se može nastaviti nakon stabilizacije krvnog tlaka.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)
Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno
zatajenje bubrega). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se provoditi samo pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.
ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
Ostala stanja sa stimulacijom sustava renin-angiotenzin-aldosteron
Kod bolesnika čiji vaskularni tonus i funkcija bubrega većinom ovise o aktivnosti sustava renin-angiotenzin-aldosteron (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili bolešću bubrega u podlozi, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje lijekovima koji utječu na ovaj sustav povezano je s akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom ili, rijetko, akutnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).
Primarni aldosteronizam
Bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije sustava renin-angiotenzin. Stoga se ne preporučuje primjena telmisartana.
Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija
Kao i uz druge vazodilatatore, potreban je osobit oprez kod bolesnika koji boluju od aortne ili mitralne stenoze ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.
Nestabilna angina pektoris, akutni infarkt miokarda
Ne postoje podaci koji idu u prilog primjeni kombinacije telmisartan/amlodipin u nestabilnoj angini pektoris te tijekom ili unutar jednog mjeseca nakon infarkta miokarda.
Bolesnici sa zatajenjem srca
U dugotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju amlodipina u bolesnika s teškim zatajenjem srca (NYHA klasa III i IV) zabilježena incidencija plućnog edema bila je viša u skupini liječenoj amlodipinom nego u skupini koja je primala placebo (vidjeti dio 5.1). Stoga je potreban oprez pri
liječenju bolesnika sa zatajenjem srca.
Potreban je oprez kod primjene blokatora kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca jer ti lijekovi mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih
događaja i mortaliteta.
Bolesnici sa šećernom bolešću koji se liječe inzulinom ili antidijabeticima
U ovoj skupini bolesnika može doći do pojave hipoglikemije tijekom liječenja telmisartanom. Stoga je kod ovih bolesnika potrebno razmoriti odgovarajuće praćenje glukoze u krvi; može biti potrebno prilagođavanje doze inzulina ili antidijabetika, kada je indicirano.
Hiperkalijemija
Primjena lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron može izazvati hiperkalijemiju. Kod starijih osoba, bolesnika s insuficijencijom bubrega, bolesnika sa šećernom bolešću, osoba koje se istodobno liječe drugim lijekovima koji mogu povisiti vrijednosti kalija, i/ili bolesnika s
interkurentnim događajima, hiperkalijemija može imati smrtni ishod.
Prije razmatranja istodobne primjene lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron potrebno je ocijeniti omjer koristi i rizika.
Glavni čimbenici rizika za hiperkalijemiju koje je potrebno razmotriti su:
-
šećerna bolest, oštećenje bubrega, dob (> 70 godina)
-
kombinacija s jednim ili više drugih lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron i/ili nadomjescima kalija. Lijekovi ili terapijske skupine lijekova koji mogu dovesti do
hiperkalijemije su zamjena za soli koje sadrže kalij, diuretici koji štede kalij, ACE inhibitori, blokatori receptora angiotenzina II, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i, uključujući selektivne COX-2 inhibitore), heparin, imunosupresivi (ciklosporin ili takrolimus) i trimetoprim.
-
interkurentni događaji, osobito dehidracija, akutna dekompenzacija srca, metabolička acidoza, pogoršanje bubrežne funkcije, iznenadno pogoršanje stanja bubrega (npr. infektivne bolesti), liza stanica (npr. akutna ishemija uda, rabdomioliza, produljena trauma).
Potrebno je pratiti vrijednosti kalija u serumu u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.5). Stariji bolesnici
Potreban je oprez kod povećanja doze amlodipina u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.2 i 5.2).
Sorbitol
Ovaj lijek sadrži 337,28 mg sorbitola u jednoj tableti.
Sorbitol je izvor fruktoze. Ne preporučuje se primjena lijeka Twynsta u bolesnika s nasljednim nepodnošenjem fruktoze.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Ishemična bolest srca
Kao i uz druge antihipertenzivne lijekove, prekomjerno sniženje krvnog tlaka kod bolesnika s
ishemičnom kardiomiopatijom ili ishemičnom kardiovaskularnom bolešću može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim udarom.
Intestinalni angioedem
Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih blokatorima receptora angiotenzina II (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene blokatora receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira
intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu telmisartana i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.
Nisu primijećene interakcije dviju komponenti ove fiksne kombinacije u kliničkim ispitivanjima. Interakcije povezane s ovom kombinacijom
Nisu provedena ispitivanja interakcija lijekova.
Što je potrebno imati na umu pri istodobnoj primjeni Drugi antihipertenzivni lijekovi
Učinak kombinacije telmisartan/amlodipin na sniženje krvnog tlaka može se pojačati istodobnom primjenom drugih antihipertenzivnih lijekova.
Lijekovi s potencijalnim učinkom snižavanja krvnog tlaka
Na osnovi njihovih farmakoloških svojstava, može se očekivati da sljedeći lijekovi mogu potencirati hipotenzivni učinak svih antihipertenzivnih lijekova, uključujući ovaj lijek, npr. baklofen, amifostin, neuroleptici ili antidepresivi. Nadalje, ortostatska hipotenzija može se pogoršati uzimanjem alkohola.
Kortikosteroidi (sistemski put primjene)
Smanjenje antihipertenzivnog učinka.
Interakcije povezane s telmisartanom
Istodobna primjena koja se ne preporučuje Diuretici koji štede kalij ili nadomjesci kalija
Blokatori receptora angiotenzina II, kao što je telmisartan, smanjuju gubitak kalija induciran diureticima. Diuretici koji štede kalij, npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid,
nadomjesci kalija ili zamjenske soli koje sadrže kalij mogu dovesti do značajnog povećanja kalija u serumu. Ako je indicirana istodobna primjena zbog dokumentirane hipokalijemije, oni se primjenjuju s oprezom i uz često praćenje vrijednosti kalija u serumu.
Litij
Tijekom istodobne primjene litija s inhibitorima enzima angiotenzin-konvertaze i s blokatorima receptora angiotenzina II, uključujući telmisartan, prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracije litija u serumu i toksičnost. Ako se primjena kombinacije dokaže potrebnom, preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti litija u serumu.
Drugi antihipertenzivni lijekovi koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav (RAAS)
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili
aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1)
Istodobna primjena koja zahtijeva oprez Nesteroidni protuupalni lijekovi
NSAIL-i (tj. acetilsalicilatna kiselina u protuupalnim dozama, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i) mogu smanjiti antihipertenzivan učinak blokatora receptora angiotenzina II.
Kod pojedinih bolesnika s kompromitiranom bubrežnom funkcijom (npr. dehidrirani bolesnici ili starije osobe s kompromitiranom bubrežnom funkcijom), istodobna primjena blokatora receptora angiotenzina II i lijekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može rezultirati daljnjim pogoršanjem
bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega koje je obično reverzibilno. Stoga se
kombinacija treba primjenjivati s oprezom, osobito kod starijh osoba. Bolesnici se moraju
odgovarajuće hidrirati i treba razmotriti praćenje bubrežne funkcije nakon početka istodobne terapije i povremeno nakon toga.
Ramipril
U jednom ispitivanju istodobna primjena telmisartana i ramiprila dovela je do porasta od najviše 2,5 puta u AUC0-24 i Cmax ramiprila i ramiprilata. Klinički značaj ovog opažanja nije poznat.
Istodobna primjena koja se može razmotriti Digoksin
Kada je telmisartan bio istodobno primjenjivan s digoksinom, primijećena su povećanja medijana vršnih koncentracija (49 %) i najnižih koncentracija (20 %) digoksina u plazmi. Kad se započinje, prilagođava i prekida primjena telmisartana, potrebno je pratiti vrijednosti digoksina radi održavanja vrijednosti unutar terapijskog raspona.
Interakcije povezane s amlodipinom Istodobna primjena koja zahtijeva oprez Inhibitori CYP3A4
Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitorima proteaze, azolnim antimikoticima, makrolidima poput eritromicina ili klaritromicina, verapamilom ili
diltiazemom) može dovesti do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu i rezultirati povećanim rizikom od hipotenzije. Klinička manifestacija ovih farmakokinetičkih varijacija može biti izrazitija u starijih bolesnika. Stoga mogu biti potrebni klinički nadzor i prilagodba doze.
Induktori CYP3A4
Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može varirati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, gospina trava).
Dantrolen (infuzija)
U životinja su opaženi letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani s hiperkalijemijom nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od
hiperkalijemije, preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu blokatora kalcijevih kanala poput
amlodipina u bolesnika podložnih malignoj hipertermiji i tijekom zbrinjavanja maligne hipertermije.
Grejp i sok od grejpa
Ne preporučuje se istodobna primjena amlodipina i grejpa ili soka od grejpa jer bioraspoloživost u nekih bolesnika može biti povećana te može rezultirati pojačanjem hipotenzivnog učinka.
Istodobna primjena koja se može razmotriti Takrolimus
Postoji rizik od povišenih vrijednosti takrolimusa u krvi kada se primjenjuje istodobno s amlodipinom.
Međutim, farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. U cilju
izbjegavanja toksičnosti takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika koji se liječe takrolimusom zahtijeva praćenje vrijednosti takrolimusa u krvi kao i, u odgovarajućem slučaju, prilagodbu doze takrolimusa.
Ciklosporin
Nisu provedena ispitivanja interakcija s ciklosporinom i amlodipinom u zdravih dobrovoljaca ili u drugim populacijama, uz iznimku bolesnika s transplantiranim bubregom u kojih je primijećeno
varijabilno povećanje najnižih koncentracija ciklosporina (prosjek 0 % – 40 %). Potrebno je razmotriti praćenje vrijednosti ciklosporina u bolesnika s transplantiranim bubregom koji uzimaju amlodipin te im se, prema potrebi, treba sniziti doza ciklosporina.
Inhibitori ciljne molekule rapamicina (mTOR)
Inhibitori mTOR-a (engl. mechanistic Target of Rapamycin) poput sirolimusa, temsirolimusa i everolimusa supstrati su enzima CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor enzima CYP3A. Pri istodobnoj primjeni s inhibitorima mTOR-a, amlodipin može povećati izloženost inhibitorima mTOR-a.
Simvastatin
Istodobna primjena višestrukih doza amlodipina od 10 mg i simvastatina od 80 mg rezultirala je
povećanjem izloženosti simvastatinu do 77 % u usporedbi s monoterapijom simvastatinom. Stoga, doza simvastatina za bolesnike koji uzimaju amlodipin mora biti ograničena na 20 mg dnevno.
Trudnoća
Podaci o primjeni kombinacije telmisartan/amlodipin u trudnica su ograničeni. Nisu provedena ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama s kombinacijom telmisartan/amlodipin.
Telmisartan
Ne preporučuje se koristiti blokator receptora angiotenzina II u prvom tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.4). Blokator receptora angiotenzina II je kontraindiciran u drugom i trećem tromjesečju trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Ispitivanja telmisartana na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Epidemiološki podaci o teratogenom riziku nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu konačni; međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku nakon izloženosti blokatorima receptora angiotenzina II, mogu postojati slični rizici uz ovu skupinu lijekova. Osim ako se nastavak terapije blokatorima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnicama koje planiraju trudnoću potrebno je zamijeniti terapiju drugim antihipertenzivima sa sigurnim profilom primjene u trudnoći. Kada se dijagnosticira trudnoća, liječenje blokatorima receptora angiotenzina II mora se odmah prekinuti te po potrebi započeti sa zamjenskom terapijom.
Poznato je da izloženost blokatoru receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće inducira fetotoksičnost u ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnij, usporenje
osifikacije lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).
U slučaju izloženosti blokatorima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja nadalje, preporučuje se ultrazvučna kontrola bubrežne funkcije i lubanje.
Novorođenčad čije su majke uzimale blokatore receptora angiotenzina II moraju se pažljivo promatrati radi moguće hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Amlodipin
Sigurnost primjene amlodipina u trudnoći nije ustanovljena.
U ispitivanjima na životinjama uočena je reproduktivna toksičnost pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Udio majčine doze koju primi dojenče procijenjen je na interkvartilni raspon od 3 do 7 %, uz maksimalnu vrijednost od 15 %. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat.
Zbog nedostupnih informacija o primjeni telmisartana tijekom dojenja, kombinacija
telmisartan/amlodipin se ne preporučuje, već se preporučuje zamjenska terapija sa sigurnim profilom primjene tijekom dojenja, osobito u razdoblju dojenja novorođenčadi ili nedonoščadi.
Plodnost
Nisu dostupni podaci iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s fiksnom kombinacijom niti s individualnim komponentama.
Nisu provedena zasebna ispitivanja reproduktivne toksičnosti s kombinacijom telmisartana i amlodipina.
U pretkliničkim ispitivanjima nije uočen učinak telmisartana na mušku i ženku plodnost.
U nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala prijavljene su reverzibilne biokemijske
promjene glave spermija. Klinički podaci nisu dostatni u pogledu potencijalnog učinka amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju na štakorima otkriveni su štetni učinci na plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3).
Twynsta umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima potrebno je uzeti u obzir da se tijekom uzimanja antihipertenzivne terapije mogu povremeno pojaviti sinkopa, somnolencija, omaglica ili vrtoglavica (vidjeti dio 4.8). Ako bolesnici imaju ove nuspojave, moraju izbjegavati potencijalno rizične radnje kao što su upravljanje vozilima ili strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave uključuju omaglicu i periferni edem. Rijetko može doći do pojave ozbiljne sinkope (manje od 1 slučaja na 1000 bolesnika).
Nuspojave koje su prethodno bile prijavljene uz jednu od pojedinih komponenti (telmisartan ili amlodipin) mogu biti i potencijalne nuspojave Twynste, čak iako nisu opažene u kliničkim ispitivanjima ili tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.
Tablični prikaz nuspojava
Sigurnost i podnošljivost Twynste procijenjene su u pet kontroliranih kliničkih ispitivanja na više od 3500 bolesnika, od kojih je više od 2500 primalo telmisartan u kombinaciji s amlodipinom.
Nuspojave su razvrstane prema učestalosti uz uporabu sljedeće konvencije:
vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000; vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
| Klasifikacija organskih sustava | Twynsta | Telmisartan | Amlodipin |
| Infekcije i infestacije | |||
| Manje često | infekcije gornjeg dišnog sustavauključujući faringitis i sinusitis, infekcije mokraćnog sustavauključujući cistitis | ||
| Rijetko | cistitis | sepsa uključujući smrtni ishod1 | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |||
| Manje često | anemija | ||
| Rijetko | trombocitopenija, eozinofilija | ||
| Vrlo rijetko | leukocitopenija, trombocitopenija | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | |||
| Rijetko | preosjetljivost,anafilaktička reakcija | ||
| Vrlo rijetko | preosjetljivost | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |||
| Manje često | hiperkalijemija | ||
| Rijetko | hipoglikemija (ubolesnika sa šećernom bolešću), hiponatrijemija | ||
| Vrlo rijetko | hiperglikemija | ||
| Psihijatrijski poremećaji | |||
| Manje često | promjene raspoloženja | ||
| Rijetko | depresija, anksioznost, nesanica | konfuzija | |
| Poremećaji živčanog sustava | |||
| Često | omaglica | ||
| Manje često | somnolencija, migrena, glavobolja, paraestezija | ||
| Rijetko | sinkopa,periferna neuropatija, hipoestezija, disgeuzija,tremor | ||
| Vrlo rijetko | ekstrapiramidalni sindrom, hipertonija | ||
| Poremećaji oka | |||
| Često | smetnje vida(uključujući diplopiju) | ||
| Manje često | oštećenje vida | ||
| Rijetko | poremećaj vida | ||
| Poremećaji uha i labirinta | |||
| Manje često | vrtoglavica | tinitus | |
| Srčani poremećaji | |||
| Manje često | bradikardija, palpitacije | ||
| Rijetko | tahikardija | ||
| Vrlo rijetko | infarkt miokarda, aritmija, ventrikularna tahikardija, atrijska fibrilacija | ||
| Krvožilni poremećaji | |||
| Manje često | hipotenzija, ortostatska hipotenzija, navale crvenila | ||
| Vrlo rijetko | vaskulitis | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |||
| Manje često | kašalj | dispneja | dispneja, rinitis |
| Vrlo rijetko | intersticijska bolest pluća3 | ||
| Poremećaji probavnog sustava | |||
| Često | promijenjeni uobičajenirad crijeva (uključujući proljev i konstipaciju) | ||
| Manje često | bol u abdomenu, proljev,mučnina | flatulencija | |
| Rijetko | povraćanje, hipertrofija desni, dispepsija,suhoća usta | nelagoda u želucu | |
| Vrlo rijetko | pankreatitis, gastritis | ||
| Poremećaji jetre i žuči | |||
| Rijetko | poremećena jetrena funkcija, poremećaj jetre2 | ||
| Vrlo rijetko | hepatitis, žutica,povišene vrijednosti jetrenih enzima (uglavnom uvijek uz kolestazu) | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||
| Manje često | pruritus | hiperhidroza | alopecija, purpura, diskoloracija kože, hiperhidroza |
| Rijetko | ekcem, eritem, osip | angioedem (uključujući smrtni ishod),izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom,izbijanje kožnih promjena uzrokovano toksičnim učinkom lijeka, urtikarija | |
| Vrlo rijetko | angioedem, multiformni eritem, urtikarija,eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom, fotosenzibilnost | ||
| Nepoznato | toksična epidermalna nekroliza | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |||
| Često | oticanje gležnjeva | ||
| Manje često | artralgija,spazam mišića (grčevi u nogama), mialgija | ||
| Rijetko | bol u leđima,bol u udovima (bol u nogama) | bol u tetivama (simptomi slični tendinitisu) | ||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | ||||
| Manje često | oštećenje bubrega uključujući akutno zatajenje bubrega | poremećaj mokrenja, polakizurija | ||
| Rijetko | nokturija | |||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | ||||
| Manje često | erektilna disfunkcija | ginekomastija | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | ||||
| Često | periferni edem | |||
| Manje često | astenija,bol u prsnom košu, umor, edem | bol | ||
| Rijetko | malaksalost | bolest slična gripi | ||
| Pretrage | ||||
| Manje često | povišene vrijednosti jetrenih enzima | povišene vrijednosti kreatinina u krvi | povećana tjelesna težina, smanjena tjelesna težina | |
| Rijetko | povišene vrijednosti mokraćne kiseline u krvi | povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi, snižene vrijednosti hemoglobina | ||
1: događaj može biti slučajno otkriće ili povezan s trenutno nepoznatim mehanizmom
2: većina slučajeva poremećene jetrene funkcije / poremećaja jetre iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet u vezi s telmisartanom nastala je kod japanskih bolesnika. Japanski bolesnici vjerojatno će
češće imati ove nuspojave
3: slučajevi intersticijske bolesti pluća (uglavnom intersticijska upala pluća i eozinofilna upala pluća) zabilježeni su iz iskustva s telmisartanom nakon stavljanja lijeka u promet
Opis odabranih nuspojava
Intestinalni angioedem
Nakon primjene blokatora receptora angiotenzina II prijavljeni su slučajevi intestinalnog angioedema (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se
omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V*.
Simptomi
Očekuje se da znakovi i simptomi predoziranja odgovaraju prekomjernim farmakološkim učincima. Kao najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom očekuju se hipotenzija i tahikardija; također su prijavljeni bradikardija, omaglica, povišeni kreatinin u serumu i akutno zatajenje bubrega. Predoziranje amlodipinom može rezultirati prekomjernom perifernom vazodilatacijom i mogućom refleksnom tahikardijom. Prijavljena je izražena i vjerojatno produljena sistemska hipotenzija,
uključujući i šok sa smrtnim ishodom.
Kao posljedica predoziranja amlodipinom rijetko je prijavljen nekardiogeni edem pluća koji se može manifestirati kasnim nastupom (24-48 sati nakon unosa) i zahtijevati ventilacijsku potporu.
Precipitirajući čimbenici mogu biti rane reanimacijske mjere (uključujući preopterećenje tekućinama) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca.
Liječenje
Bolesnika se mora pažljivo nadzirati, a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Liječenje ovisi o vremenu proteklom od unosa i težini simptoma. Predložene mjere uključuju izazivanje povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugljen može biti koristan u liječenju predoziranja i telmisartanom i amlodipinom.
Serumski elektroliti i kreatinin moraju se često pratiti. Ako nastane hipotenzija, bolesnika treba staviti u ležeći položaj s podignutim donjim ekstremitetima, uz brzu nadoknadu volumena i soli. Potrebno je suportivno liječenje.
Intravenski kalcijev glukonat može imati pozitivne učinke u prekidanju učinaka blokade kalcijevih kanala.
U nekim slučajevima može biti korisno ispiranje želuca. U zdravih dobrovoljaca pokazano je da primjena aktivnog ugljena do 2 sata nakon primjene amlodipina od 10 mg smanjuje brzinu apsorpcije amlodipina. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom, a telmisartan se ne uklanja iz krvi hemofiltracijom i ne može se ukloniti dijalizom.
Farmakološka svojstva - Twynsta 80 mg/5 mg
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji djeluju na sustav renin-angiotenzin, blokatori receptora angiotenzina II i blokatori kalcijevih kanala; ATK oznaka: C09DB04.
Twynsta kombinira dvije antihipertenzivne tvari s komplementarnim mehanizmima za kontrolu krvnog tlaka kod bolesnika s esencijalnom hipertenzijom: blokator receptora angiotenzina II, telmisartan i dihidropiridinski blokator kalcijevih kanala, amlodipin.
Kombinacija ovih tvari ima dodatan antihipertenzivni učinak i snižava krvni tlak u većoj mjeri nego svaka od komponenti zasebno.
Primjena Twynste jedanput dnevno dovodi do učinkovitog i stalnog sniženja krvnog tlaka tijekom 24-satnog terapijskog raspona doziranja.
Telmisartan
Telmisartan je oralno aktivan i specifičan blokator receptora angiotenzina II (tip AT1). Telmisartan istiskuje angiotenzin II s vrlo visokim afinitetom s njegova mjesta vezivanja na AT1 podtipu receptora, koji je odgovoran za poznato djelovanje angiotenzina II. Telmisartan ne pokazuje parcijalno
agonističko djelovanje na AT1 receptoru. Telmisartan se selektivno veže na AT1 receptor. Vezivanje je dugotrajno. Telmisartan ne pokazuje afinitet prema drugim receptorima, uključujući AT2 i druge manje karakteristične AT receptore. Funkcionalna uloga ovih receptora nije poznata, a niti učinak
njihove moguće pretjerane stimulacije angiotenzinom II, čije vrijednosti povećava telmisartan.
Telmisartan snižava razinu aldosterona u plazmi. Telmisartan ne inhibira renin u ljudskoj plazmi niti blokira ionske kanale. Telmisartan ne inhibira angiotenzin-konvertazu (kininazu II), enzim koji također razgrađuje bradikinin. Stoga se ne očekuju nuspojave posredovane bradikininom.
Kod ljudi, doza od 80 mg telmisartana gotovo potpuno inhibira povišenje krvnog tlaka izazvano angiotenzinom II. Inhibicijski učinak održan je tijekom 24 sata, a mjerljiv je i do 48 sati.
Nakon prve doze telmisartana, antihipertenzivni učinak postupno postaje vidljiv u roku od 3 sata. Maksimalno sniženje krvnog tlaka općenito se postiže 4-8 tjedana nakon početka liječenja te bude održano tijekom duljeg razdoblja liječenja.
Prema ambulantnim mjerenjima krvnog tlaka, antihipertenzivni učinak zadržava se konstantno tijekom 24 sata od doziranja, te uključuje posljednja 4 sata prije sljedeće doze. Ovo je potvrđeno odnosom minimalnih i maksimalnih vrijednosti stalno iznad 80 %, a koje su zabilježene nakon doza od 40 i
80 mg telmisartana u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Postoji očigledan trend odnosa doze s vremenom potrebnim za oporavak početne vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka. U tom pogledu podaci koji se odnose na dijastolički krvni tlak nisu dosljedni.
Kod bolesnika s hipertenzijom, telmisartan snižava i sistolički i dijastolički krvni tlak, bez utjecaja na brzinu srčanih otkucaja. Utjecaj diuretskog i natriuretskog djelovanja lijeka na njegov hipotenzivni
učinak još nije definiran. Antihipertenzivni učinak telmisartana usporediv je s antihipertenzivnim
učinkom drugih skupina antihipertenziva (dokazano u kliničkim ispitivanjima usporedbe telmisartana s amlodipinom, atenololom, enalaprilom, hidroklorotiazidom i lizinoprilom).
Nakon naglog prekida liječenja telmisartanom, krvni tlak se postupno vraća na vrijednosti prije liječenja tijekom nekoliko dana, bez dokaza o povratnoj hipertenziji.
Incidencija suhog kašlja bila je znatno niža kod bolesnika liječenih telmisartanom nego kod onih koji su liječeni inhibitorima enzima angiotenzin-konvertaze u kliničkim ispitivanjima u kojima su se izravno uspoređivala dva antihipertenzivna liječenja.
Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom receptora angiotenzina II.
ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.
Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.
ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za utvrđivanje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar bili su brojčano učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Amlodipin
Amlodipin je inhibitor ulaska (dotoka) kalcijevih iona iz dihidropiridinske skupine (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijevih iona) i inhibira transmembranski ulazak iona kalcija u srčani mišić i glatke mišiće krvnih žila. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na
izravnom relaksirajućem učinku na glatke mišiće krvih žila, čime se smanjuje periferni otpor u krvnim žilama i krvni tlak. Eksperimentalni podaci pokazuju da se amlodipin veže na dihidropiridinska i
nedihidropiridinska vezna mjesta. Amlodipin je relativno selektivan za krvne žile, s većim učinkom na glatke mišićne stanice krvnih žila nego na stanice srčanog mišića.
Kod bolesnika s hipertenzijom, doziranje jedanput dnevno osigurava klinički značajno sniženje krvnog tlaka u ležećem i uspravnom položaju, tijekom 24 satnog razdoblja. Zbog polaganog nastupa
djelovanja terapija amlodipinom nije praćena akutnom hipotenzijom.
Kod hipertenzivnih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, terapijske doze amlodipina
rezultiraju smanjenjem bubrežnog vaskularnog otpora i porastom brzine glomerularne filtracije te učinkovitim protokom plazme kroz bubreg bez promjene u filtracijskom udjelu ili proteinurije.
Amlodipin nije povezan sa štetnim metaboličkim učincima ili promjenama lipida u plazmi pa je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, šećernom bolešću i gihtom.
Primjena kod bolesnika sa zatajenjem srca
Hemodinamička ispitivanja i kontrolirana klinička ispitivanja temeljena na tjelesnoj aktivnosti
bolesnika sa srčanim zatajenjem NYHA klase II-IV pokazala su da amlodipin ne uzrokuje kliničko pogoršanje na osnovu mjerenja podnošenja tjelesnih aktivnosti, istisne frakcije lijeve klijetke te
kliničkih simptoma.
Placebom kontrolirano ispitivanje (PRAISE) u kojem su ocjenjivani bolesnici sa srčanim zatajanjem NYHA klase III-IV koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore pokazalo je da amlodipin ne dovodi do povećanog rizika od smrtnosti ili kombinacije smrtnosti i pobola u bolesnika sa zatajenjem srca.
U dugotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju praćenja (PRAISE-2) amlodipina kod bolesnika sa zatajenjem srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza koji upućuje na ishemijsku bolest u podlozi, na stabilnim dozama ACE inhbitora, digitalisa i diuretika, nije zabilježen utjecaj amlodipina na ukupnu kardiovaskularnu smrtnost. U istoj skupini amlodipin je bio povezan s povećanim brojem slučajeva plućnog edema.
Telmisartan/Amlodipin
U 8-tjednom, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom, faktorijalnom ispitivanju na paralelnim skupinama u 1461 bolesnika s blagom do umjerenom
hipertenzijom (prosječni dijastolički krvni tlak u sjedećem položaju ≥ 95 i ≤ 119 mmHg), liječenje svakom od kombiniranih doza Twynste rezultiralo je značajno većim sniženjem dijastoličkog i
sistoličkog krvnog tlaka te višom stopom kontrole u usporedbi s relevantnim monoterapijskim komponentama.
Twynsta je, ovisno o rasponu doza, pokazala sniženje sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od -21,8/-16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg
(40 mg/10 mg) i -26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Sniženje dijastoličkog krvnog tlaka < 90 mmHg bilo je postignuto kod 71,6 %, 74,8 %, 82,1 % odnosno 85,3 % bolesnika. Vrijednosti su prilagođene prema početnoj vrijednosti i zemlji.
Antihipertenzivni učinak postignut je u većini slučajeva 2 tjedna nakon početka liječenja.
U podskupini od 1050 bolesnika s umjerenom do teškom hipertenzijom (DKT ≥ 100 mmHg)
32,7-51,8 % imalo je zadovoljavajući odgovor na monoterapiju bilo telmisartanom ili amlodipinom. Opažene srednje vrijednosti promjene sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka uz kombiniranu terapiju s amlodipinom 5 mg (-22,2/-17,2 mmHg s 40 mg/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg uz 80 mg/5 mg) bile su usporedive ili veće od onih primijećenih uz amolodipin 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) te povezane sa
značajno nižom učestalošću edema (1,4 % uz 40 mg/5 mg; 0,5 % uz 80 mg/5 mg; 17,6 % uz amlodipin 10 mg).
Automatizirana ambulantna praćenja krvnog tlaka, izvedena u podskupini od 562 bolesnika, potvrdila su kliničke rezultate o dosljednom sniženju sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka tijekom 24-satnog razdoblja.
U daljnjem multicentričnom, randomiziranom, dvostruko-slijepom, aktivno kontroliranom ispitivanju na paralenim skupinama, ukupno je 1097 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom koja nije bila odgovarajuće kontrolirana amlodipinom 5 mg primalo Twynstu (40 mg/5 mg ili 80 mg/5 mg) ili samo amlodipin (5 mg ili 10 mg). Nakon 8 tjedana liječenja, svaka od kombinacija bila je statistički
značajno superiorna objema monoterapijskim dozama amlodipina u snižavanju sistoličkog i
dijastoličkog krvnog tlaka (-13,6/-9,4 mmHg, -15,0/-10,6 mmHg uz 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg naspram -6,2/-5,7 mmHg, -11,1/-8,0 mmHg uz amlodipin 5 mg i 10 mg, a postignuta je viša stopa
kontrole dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s odgovarajućim monoterapijama (56,7 %, 63,8 % uz 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg naspram 42 %, 56,7 % uz amlodipin 5 mg i 10 mg). Stopa edema bila je
značajno niža uz 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg u usporedbi s amlodipinom 10 mg (4,4 % naspram 24,9 %).
U drugom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko-slijepom, aktivno kontroliranom ispitivanju na paralelnim skupinama, ukupno 947 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom koja nije bila odgovarajuće kontrolirana amlodipinom 10 mg primalo je Twynstu (40 mg/10 mg ili 80 mg/10 mg) ili samo amlodipin (10 mg). Nakon 8 tjedana liječenja, sva kombinirana liječenja bila su statistički
značajno superiorna monoterapiji amlodipinom u sniženju dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlaka (-11,1/-9,2 mmHg, -11,3/-9,3 mmHg uz 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg naspram -7,4/-6,5 mmHg uz
amlodipin 10 mg), te je postignuta viša stopa normalizacije dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s monoterapijom (63,7 %, 66,5 % uz 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg naspram 51,1 % uz amlodipin 10 mg).
U dvama odgovarajućim, otvorenim, dugotrajnim ispitivanjima praćenja provedenim tijekom daljnjih 6 mjeseci, učinak Twynste bio je održan tijekom razdoblja ispitivanja. Nadalje, pokazano je da je
nekim bolesnicima koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani uz Twynstu 40 mg/10 mg, podizanje doze na Twynsta 80 mg/10 mg dodatno snizilo krvni tlak.
Ukupna incidencija nuspojava uz Twynstu u kliničkim ispitivanjima bila je niska, samo 12,7 %
bolesnika koji su liječeni Twynstom imalo je nuspojave. Najčešće nuspojave bile su periferni edem i omaglica, vidjeti također dio 4.8. Prijavljene nuspojave odgovarale su onima koje su očekivane prema sigurnosnim profilima komponenata telmisartana i amlodipina. Nisu primijećene nove ili teže nuspojave. Bilo je dosljedno manje pojava edema (periferni edem, generalizirani edem i edem) kod bolesnika koji su primali Twynstu u usporedbi s bolesnicima koji su primali amlodipin 10 mg. U
ispitivanju s faktorijalnim dizajnom, stope edema bile su 1,3 % uz Twynstu 40 mg/5 mg i 80 mg/5 mg, te 8,8 % uz Twynstu 40 mg/10 mg i 80 mg/10 mg, kao i 18,4 % uz amlodipin 10 mg. Kod bolesnika kod kojih nije postignuta kontrola amlodipinom 5 mg, stopa edema bila je 4,4 % za 40 mg/5 mg i
80 mg/5 mg, te 24,9 % za amlodipin 10 mg.
Antihipertenzivni učinak Twynste bio je sličan, bez obzira na dob i spol, te je bio sličan i kod bolesnika koji su imali i onih koji nisu imali šećernu bolest.
Twynsta nije ispitana ni u jednoj drugoj skupini bolesnika osim bolesnika s hipertenzijom. Telmisartan je ispitan u velikom ispitivanju ishoda na 25 620 ispitanika s visokim kardiovaskualrnim rizikom (ONTARGET). Amlodipin je ispitan na bolesnicima s kroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski potvrđenom koronarnom bolešću.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Twynsta u svim podskupinama pedijatrijske populacije u hipertenziji (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetika fiksne kombinacije
Brzina i opseg apsorpcije Twynste istovjetne su bioraspoloživosti telmisartana i amlodipina kada se primjenjuju zasebno.
Apsorpcija
Apsorpcija telmisartana vrlo je brza, iako apsorbirana količina varira. Srednja vrijednost apsolutne
bioraspoloživosti telmisartana je oko 50 %. Kada se telmisartan uzima s hranom, smanjenje površine ispod krivulje plazmatska koncentracija-vrijeme (AUC0-∞) za telmisartan varira od približno 6 % (doza od 40 mg) do približno 19 % (doza od 160 mg). Koncentracija telmisartana u plazmi 3 sata nakon primjene kad se uzima natašte slična je onoj kad se uzima s hranom.
Nakon peroralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro apsorbira s vršnim vrijednostima u krvi između 6-12 sati nakon doziranja. Procijenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost između 64 i 80 %. Hrana ne utječe na bioraspoloživost amlodipina.
Distribucija
Telmisartan se u velikoj mjeri veže na proteine plazme (> 99,5 %), uglavnom albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein. Prosječni prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) približno je 500 l.
Volumen distribucije amlodipina je oko 21 l/kg. In vitro ispitivanja pokazala su da se oko 97,5 % amlodipina u cirkulaciji veže na proteine plazme kod hipertenzivnih bolesnika.
Biotransformacija
Telmisartan se metabolizira konjugacijom početnog spoja na glukuronid. Nije pokazana farmakološka aktivnost za konjugat.
Amlodipin se u velikoj mjeri (oko 90 %) metabolizira u jetri u neaktivne metabolite. Eliminacija
Telmisartan je karakteriziran bieksponencijalnom eliminacijskom farmakokinetikom, s terminalnim
poluvijekom eliminacije od > 20 sati. Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax), i u manjoj mjeri površina ispod krivulje plazmatska koncentracija-vrijeme (AUC) povećavaju se disporporcionalno s dozom. Ne postoje dokazi klinički značajnog nakupljanja telmisartana uzetog u preporučenoj dozi. Koncentracije u plazmi bile su više kod žena nego kod muškaraca, bez značajnog utjecaja na djelotvornost.
Nakon peroralne (i intravenske) primjene telmisartan se gotovo isključivo izlučivao fecesom, uglavnom u nepromijenjenom obliku. Kumulativna urinarna ekskrecija je < 1 % doze. Ukupni plazmatski klirens (Cltot) je visok (približno 1000 ml/min) u usporedbi s protokom krvi u jetri (oko 1500 ml/min).
Eliminacija amlodipina iz plazme je bifazna, s terminalnim poluvijekom eliminacije od oko 30 do
50 sati uz jednokratno dnevno doziranje. Vrijednosti u plazmi pri stanju dinamičke ravnoteže postižu se nakon stalne primjene tijekom 7-8 dana. Deset posto originalnog amlodipina i 60 % metabolita
amlodipina izlučuje se putem urina.
Linearnost/nelinearnost
Ne smatra se da malo smanjenje AUC-a za telmisartan dovodi do smanjenog terapijskog učinka. Ne postoji linearan odnos između doza i vrijednosti u plazmi. Cmax i, u manjoj mjeri, AUC
disproporcionalno se povećavaju pri dozama iznad 40 mg. Amlodipin pokazuje linearnu farmakokinetiku.
Pedijatrijska populacija (mlađi od 18 godina)
Nisu dostupni farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju.
Spol
Primijećene su razlike koncentracija telmisartana u plazmi, uz Cmax i AUC koji su oko 3 odnosno 2 puta veći u žena u usporedbi s muškarcima.
Starije osobe
Farmakokinetika telmisartana ne razlikuje se između mlađih i starijih bolesnika.
Vrijeme do postizanja vršnih koncentracija amlodipina u plazmi slično je kod starijih i mlađih ispitanika. Kod starijih bolesnika postoji sklonost smanjenju klirensa amlodipina što uzrokuje povećanje AUC-a i poluvijeka eliminacije.
Oštećenje bubrega
Kod bolesnika s blagim do umjerenim i teškim oštećenjem bubrega primijećeno je udvostručenje koncentracija telmisartana u plazmi. Međutim, niže koncetracije u plazmi primijećene su kod bolesnika s insuficijencijom bubrega podvrgnutih dijalizi. Telmisartan se uvelike veže za proteine
plazme kod osoba s insuficijencijom bubrega te se ne može ukloniti dijalizom. Poluvijek eliminacije nije promijenjen kod bolesnika s oštećenjem bubrega. Oštećenje bubrega ne utječe značajno na farmakokinetiku amlodipina.
Oštećenje jetre
Farmakokinetička ispitivanja bolesnika s oštećenjem jetre pokazala su povećanje apsolutne
bioraspoloživosti telmisartana do gotovo 100 %. Poluvijek eliminacije telmisartana nije promijenjen kod bolesnika s oštećenjem jetre. Bolesnici s insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina, s rezultirajućim povećanjem AUC-a za oko 40-60 %.
Farmaceutski podaci - Twynsta 80 mg/5 mg
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni
Brilliant blue FCF (E133) željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, žuti (E172) magnezijev stearat kukuruzni škrob meglumin
celuloza, mikrokristalična povidon (K25)
škrob, prethodno geliran (pripravljen od kukuruznog škroba) natrijev hidroksid
sorbitol (E420)
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.
Aluminij/aluminijski blisteri (PA/Al/PVC/Al) u kutiji koja sadrži 14, 28, 56, 98 tableta ili
aluminij/aluminijski perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze (PA/Al/PVC/Al) u kutiji koja sadrži 30 x 1, 90 x 1 tabletu i višestruka pakiranja koja sadrže 360 (4 pakiranja od 90 x 1) tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.