Sagilia 1 mg tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Sagilia 1 mg
Sagilia je indicirana u odraslih za liječenje idiopatske Parkinsonove bolesti (PB) kao monoterapija (bez levodope) ili kao dodatna terapija (s levodopom) u bolesnika s fluktuacijama prilikom isteka doze.
Doziranje
Preporučena doza rasagilina je 1 mg (jedna tableta lijeka Sagilia) jednom dnevno, koja se uzima s levodopom ili bez nje.
Stariji:
Nije potrebna promjena doze kod starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija:
Sigurnost i djelotvornost razagilina u djece i adolescenata nisu ustanovljene. Nema relevantne primjene rasagilina u pedijatriskoj populaciji za indikaciju Parkinsonove bolesti.
Bolesnici s oštećenjem jetre:
Kontraindicirana je primjena razagilina u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3). Primjenu razagilina u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre potrebno je izbjegavati. Pri početku liječenja razagilinom u bolesnika s blagim oštećenjem jetre nužan je oprez. U slučajevima bolesnikove progresije od blagog do umjerenog oštećenja jetre, razagilin je potrebno ukinuti (vidjeti dio 4.4 i dio 5.2).
Bolesnici s oštećenjem bubrega:
Nisu potrebne posebne mjere opreza u bolesnika s oštećenjem bubrega.
Način primjene
Za primjenu kroz usta.
Sagilia se može uzimati s hranom ili bez nje.
H A L M E D
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Istodobno liječenje drugim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO) (uključujući lijekove i prirodne preparate bez recepta npr. gospinu travu) ili petidinom (vidjeti dio 4.5). Mora proći najmanje 14 dana između prestanka primjene razagilina i početka liječenja MAO inhibitorima ili petidinom.
Teško oštećenje jetre.
Istodobna primjena razagalina s drugim lijekovima
Istodobnu primjenu razagilina i fluoksetina ili fluvoksamina potrebno je izbjegavati (vidjeti dio 4.5). Mora proći najmanje 5 tjedana između prestanka primjene fluoksetina i početka liječenja razagilinom.
Mora proći najmanje 14 dana između prestanka primjene razagilina i početka liječenja fluoksetinom ili fluvoksaminom.
Ne preporučuje se istodobna primjena razagilina i dekstrometorfana ili simpatomimetika poput onih sadržanih u nazalnim i oralnim dekongestantima ili lijekovima za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin (vidjetio dio 4.5).
Istodobna primjena razagilina i levodope
Budući da razagilin pojačava učinke levodope, nuspojave levodope mogu se povećati i već postojeća diskinezija pogoršati. Sniženje doze levodope može ublažiti ovu nuspojavu.
Bilo je prijava hipotenzivnih učinaka kada je razagilin uziman istodobno s levodopom. Pacijenti s Parkinsonovom bolesti posebno su osjetljivi na nuspojave hipotenzije zbog postojećih problema s hodom.
Dopaminergični učinci
Pretjerana dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna
Razagilin može uzrokovati dnevnu omamljenost, somnolenciju te povremeno, posebice ako se primjenjuje s drugim dopaminergičkim lijekovima, padanje u san tijekom dnevnih aktivnosti. Bolesnike treba obavijestiti o tome i savjetovati ih da budu oprezni dok upravljaju vozilima ili rade sa strojevima tijekom terapije razagilinom. Bolesnici koji su osjetili somnolenciju i/ili epizodu iznenadnog nastupa sna moraju se suzdržati od upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti
dio 4.7).
Poremećaji kontrole impulsa
Poremećaji kontrole impulsa se mogu pojaviti kod bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili dopaminergičkim lijekovima. U postmarketinškom razdoblju su zaprimljene slične prijave poremećaja kontrole impulsa s razagilinom. Bolesnike se mora redovito nadzirati za razvoj poremećaja kontrole impulsa. Bolesnici i skrbnici moraju biti upoznati s bihevioralnim simptomima poremećaja kontrole impulsa koji su bili primijećeni kod bolesnika liječenih razagilinom, uključujući slučajeve kompulzija, opsesivnih misli, patološkog kockanja, povećanog libida, hiperseksualnosti, impulzivnog ponašanja i kompulzivnog trošenja ili kupovanja.
Melanom
Retrospektivno kohortno ispitivanje ukazalo je na mogućnost povećanog rizika od melanoma kod primjene razagilina, osobito u bolesnika koji su dulje bili izloženi razagilinu i/ili primili višu kumulativnu dozu razagilina. Svako sumnjivo oštećenje kože mora se pregledati kod specijalista. Bolesnicima je stoga potrebno savjetovati da odu na liječnički pregled ako opaze novu kožnu leziju ili promjenu postojeće.
Oštećenje jetre
Oprez je nužan na početku liječenja razagilinom u bolesnika s blagim oštećenjem jetre. Primjenu razagilina je nužno izbjegavati u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. U slučajevima bolesnikove progresije od blagog do umjerenog oštećenja jetre razagilin je potrebno ukinuti (vidjeti dio 5.2).
Inhibitori MAO
Razagilin je kontraindiciran zajedno s drugim MAO inhibitorima (uključujući lijekove i prirodneHprepAaraLte
M E D
bez recepta npr. gospinu travu) jer je moguć rizik od neselektivne MAO inhibicije, koja može dovesti do hipertenzivnih kriza (vidjeti dio 4.3).
Petidin
Prijavljene su ozbiljne nuspojave pri istodobnoj primjeni petidina i MAO inhibitora, uključujući i drugi selektivni MAO-B inhibitor. Istodobna primjena razagilina i petidina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Simpatomimetici
Kod MAO inhibitora su prijavljene interakcije lijekova pri istodobnoj primjeni simpatomimetskih lijekova. Stoga se, s obzirom na MAO inhibitornu aktivnost razagilina, ne preporučuje istodobna primjena razagilina i simpatomimetika poput onih sadržanih u nazalnim i oralnim dekongestivima ili lijekovima za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin (vidjeti dio 4.4).
Dekstrometorfan
Prijavljene su interakcije lijekova pri istodobnoj primjeni dekstrometorfana i neselektivnih MAO inhibitora. Stoga se, s obzirom na MAO inhibitornu aktivnost razagilina, ne preporučuje istodobna primjena razagilina i dekstrometorfana (vidjeti dio 4.4).
SNRI/SSRI/triciklički i tetraciklički antidepresivi
Nužno je izbjegavati istodobnu primjenu razagilina i fluoksetina ili fluvoksamina (vidjeti dio 4.4).
Za istodobnu primjenu razagilina sa selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI))/selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (engl. selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitors (SNRI)) u kliničkim ispitivanjima, vidjeti dio 4.8.
Prijavljene su ozbiljne nuspojave kod istodobne primjene SSRI-a, SNRI-a, tricikličkih/tetracikličkih antidepresiva i MAO inhibitora. Stoga se, s obzirom na MAO inhibitornu aktivnost razagilina, antidepresivi moraju primjenjivati s oprezom.
Inhibitori CYP1A2
Ispitivanja metabolizma in vitro su uputila na to da je citokrom P450 1A2 (CYP1A2) glavni enzim odgovoran za metabolizam razagilina. Istodobna primjena razagilina i ciprofloksacina (inhibitora CYP1A2) je povećala AUC razagilina za 83 %. Istodobna primjena razagilina i teofilina (supstrata CYP1A2) nije utjecala na farmakokinetiku nijednog od dvaju navedenih lijekova. Prema tome, potentni CYP1A2 inhibitori mogu promijeniti razine razagilina u plazmi i moraju se primjenjivati s oprezom.
Induktori CYP1A2
Kod bolesnika koji su pušači postoji rizik od smanjenja razina razagilina u plazmi zbog indukcije metabolizirajućeg enzima CYP1A2.
Drugi izoenzimi citokroma P450
Ispitivanja in vitro su pokazala da razagilin u koncentraciji od 1 μg/ml (istovjetno razini koja je 160 puta veća od prosječne Cmax ~ 5,9-8,5 ng/ml u bolesnika s Parkinsonovom bolešću nakon višekratnog doziranja 1 mg razagilina) nije inhibirao izoenzime citokroma P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2El, CYP3A4 i CYP4A. Ovi rezultati indiciraju da nije vjerojatno da terapijske koncentracije razagilina prouzročuju bilo kakvu klinički značajnu interferenciju sa supstratima ovih enzima (vidjeti dio 5.3).
Levodopa i drugi lijekovi za liječenje Parkinsonove bolesti
Kod bolesnika s Parkinsonovom bolešću koji primaju kroničnu terapiju levodopom i razagilin kao dodatnu terapiju nije bilo klinički značajnog učinka terapije levodopom na klirens razagilina.
Istodobna primjena razagilina i entakapona povećava oralni klirens razagilina za 28 %.
Tiramin/razagilin interakcija:
Rezultati iz pet ispitivanja izloženosti tiraminu (u dobrovoljaca i bolesnika s PB), zajedno s rezultatima kućnog nadziranja krvnog tlaka nakon obroka (464 bolesnika liječenih s 0,5 ili 1 mg/dan razagilinHa ilAi
3
L M E D
15 - 03 - 2021
O D O B R E N Oplacebom kao dodatnom terapijom levodopi kroz šest mjeseci bez restrikcija tiramina) i činjenicom da nije bilo prijava tiramin/razagilin interakcija u kliničkim ispitivanjima provedenim bez restrikcije tiramina, upućuju na to da se razagilin može primjenjivati sigurno bez dijetalnih restrikcija tiramina.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni razagilina u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu razagilina tijekom trudnoće.
Dojenje
Neklinički podaci pokazuju da razagilin inhibira sekreciju prolaktina i prema tome, može inhibirati
laktaciju. Nije poznato izlučuje li se razagilin u majčino mlijeko. Nužan je oprez kod primjene razagilina u dojilja.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku razagilina na plodnost. Neklinički podaci pokazuju da razagilin ne utječe na plodnost.
U bolesnika koji osjete somnolenciju/epizode iznenadnog nastupa sna, razagilin može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Bolesnici trebaju biti oprezni pri upravljanju opasnim strojevima, uključujući motorna vozila, dok nisu dovoljno sigurni da razagilin na njih ne utječe štetno.
Bolesnike koji se liječe razagilinom te koji osjećaju somnolenciju i/ili imaju epizode iznenadnog nastupa sna treba obavijestiti da se suzdrže od vožnje ili sudjelovanja u aktivnostima pri kojima narušena pozornost može njih ili druge dovesti u opasnost od ozbiljne ozljede ili smrti (primjerice upravljanje strojevima) sve dok ne steknu dovoljno iskustva s razagilinom i drugim dopaminergičkim lijekovima kako bi mogli prosuditi utječe li lijek negativno na njihove mentalne i/ili motoričke sposobnosti.
U slučaju povećane somnolencije ili novih epizoda nastupa sna tijekom dnevnih aktivnosti (primjerice, gledanja televizije, vožnje u automobilu kao putnik itd.) bilo kada tijekom liječenja, bolesnik ne smije voziti niti sudjelovati u potencijalno opasnim aktivnostima.
Bolesnici ne smiju voziti, upravljati strojevima ili raditi na visinama tijekom liječenja ako su prethodno osjećali somnolenciju i/ili zaspali bez upozorenja prije primjene razagilina.
Bolesnike treba upozoriti na moguće dodatne učinke lijekova za smirenje, alkohola ili drugih depresora središnjeg živčanog sustava (primjerice benzodiazepina, antipsihotika, antidepresiva) u kombinaciji s razagilinom ili prilikom istodobnog uzimanja lijekova koji povećavaju razine razagilina u plazmi (primjerice ciprofloksacin) (vidjeti dio 4.4).
Sažetak sigurnosnog profila
U kliničkim ispitivanjima Parkinsonove bolesti nuspojave koje su bolesnici najčešće prijavljivali bile su: glavobolja, depresija, vrtoglavica i gripa (influenca i rinitis) kod monoterapije; diskinezija, ortostatska hipotenzija, pad, bol u abdomenu, mučnina i povraćanje te suha usta kod dodatne terapije uz levodopu; mišićno-koštana bol kao bol u leđima i vratu te artralgija u oba terapijska režima. Te nuspojave nisu bile povezane s povećanom stopom prestanka primjene lijeka.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave su navedene u tablicama 1 i 2 prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti prema sljedećem pravilu: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). H A L M E D
4
15 - 03 - 2021
O D O B R E N OMonoterapija
Niže navedeni tablični popis uključuje nuspojave koje su bile prijavljene s većom incidencijom u placebo kontroliranim ispitivanjima, kod bolesnika koji su primali 1 mg/dan razagilina.
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | Influenza | |||
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine | Karcinom kože | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Leukopenija | |||
| Poremećaji imunološkog sustava | Alergija | |||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Smanjen apetit | |||
| Psihijatrijski poremećaji | DepresijaHalucinacije | Poremećajikontrole impulsa* | ||
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja | Cerebrovaskularni inzult | Serotoninski sindrom*, Prekomjerna dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna* | |
| Poremećaji oka | Konjunktivitis | |||
| Poremećaji uha i labirinta | Vrtoglavica | |||
| Srčani poremećaji | Angina pektoris | Infarkt miokarda | ||
| Krvožilni poremećaji | Hipertenzija* | |||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Rinitis | |||
| Poremećaji probavnog sustava | Flatulencija | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Dermatitis | Vezikulobulozniosip | ||
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | Mišićno-koštana bolBol u vratu Artritis | |||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Urgencija | |||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrućica,Malaksalost | |||
| *Vidjeti dio s opisom odabranih nuspojava | ||||
Dodatna terapija
Melanom kože*
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine
Nepoznato
Manje često
Često
Vrlo često
Klasifikacija organskih sustava
Niže navedeni tablični popis uključuje nuspojave koje su bile prijavljene s većom incidencijom u placebo kontroliranim ispitivanjima u bolesnika koji su primali 1 mg/dan razagilina.
E D
15 - 03 - 2021
O D O B R E N OH A L M
5
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Smanjen apetit | |||
| Psihijatrijski poremećaji | Halucinacije*Abnormalni snovi | Konfuzija | Poremećajikontrole impulsa* | |
| Poremećaji živčanog sustava | Diskine zija | Distonija,Sindrom karpalnog tunela,Poremećaj ravnoteže | Cerebrovaskularni inzult | Serotoninski sindrom*, Prekomjerna dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna* |
| Srčani poremećaji | Angina pektoris | |||
| Krvožilni poremećaji | Ortostatskahipotenzija* | Hipertenzija* | ||
| Poremećaji probavnog sustava | Bol u abdomenu, Konstipacija, Mučnina i povraćanje, Suha usta | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip | |||
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | Artralgija,Bol u vratu | |||
| Pretrage | Smanjena tjelesnatežina | |||
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | Pad | |||
| *Vidjeti dio s opisom odabranih nuspojava | ||||
Opis odabranih nuspojava
Ortostatska hipotenzija
U slijepim placebom kontroliranim ispitivanjima zabilježena je teška ortostatska hipotenzija u jednog ispitanika (0,3 %) u skupini koja je primala razagilin (dodatna ispitivanja), a nijedan slučaj u skupini koja je primala placebo. Podaci iz kliničkog ispitivanja nadalje ukazuju na to da se ortostatska hipotenzija pojavljuje najčešće u prva dva mjeseca terapije razagilinom te da se s vremenom smanjuje.
Hipertenzija
Razagilin selektivno inhibira MAO-B te nije povezan s povećanom osjetljivošću na tiramin pri naznačenoj dozi (1 mg/dan). U slijepim placebom kontroliranim ispitivanjima (monoterapija i dodatna terapija) teška hipertenzija nije zabilježena ni u jednog ispitanika u skupini koja je primala razagilin. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi povišenog krvnog tlaka, uključujući i rijetke ozbiljne slučajeve hipertenzivne krize povezane s ingestijom nepoznatih količina hrane bogate tiraminom u bolesnika koji su uzimali razagilin. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet bio je jedan slučaj povišenog krvnog tlaka u bolesnika koji je primijenjivao oftalmički vazokonstriktor tetrahidrozolinklorid tijekom uzimanja razagilina.
Poremećaji kontrole impulsa
U placebom kontroliranom ispitivanju monoterapije zabilježen je jedan slučaj hiperseksualnosti. Sljedeći su slučajevi prijavljeni tijekom izloženosti nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalošću: kompulzije, kompulzivno kupovanje, dermatilomanija, sindrom disregulacije dopamina, poremećaj kontrole impulsa, impulzivno ponašanje, kleptomanija, krađa, opsesivne misli, opsesivnokompulzivni poremećaj,
stereotipija, kockanje, patološko kockanje, povećani libido, hiperseksualnost, psihoseksualni poremećaj, neprimjereno seksualno ponašanje. Polovica prijavljenih slučajeva poremećaja kontrole impulsa ocijenjena je ozbiljnima. Samo u pojednim od svih prijavljenih slučajeva nije došlo do oporavka u vrijeme prijave.
Prekomjerna dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna
Prekomjerna dnevna pospanost (hipersomnija, letargija, sedacija, napadaji sna, somnolencija, iznenadni nastup sna) mogu se javiti kod bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je sličan obrazac prekomjerne dnevne pospanosti s razagilinom.
Zabilježeni su slučajevi bolesnika liječenih razagilinom i drugim dopaminergicima koji su zaspali dok su obavljali svakodnevne aktivnosti. Iako je većina ovih bolesnika prijavila somnolenciju dok je primala razagilin u kombinaciji s drugim dopaminergičkim lijekovima, neki nisu osjetili znakove upozorenja poput prekomjerne omamljenosti i vjerovali su da su neposredno prije događaja bili prisebni. Neki od tih događaja zabilježeni su nakon više od godine dana od početka liječenja.
Halucinacije
Parkinsonova bolest je povezana sa simptomima halucinacija i konfuzije. Iz postmarketinškog iskustva ovi su simptomi također opaženi u bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječenih razagilinom.
Serotoninski sindrom
U kliničkim ispitivanjima razagilina nije bila dozvoljena istodobna upotreba fluoksetina ili fluvoksamina s razagilinom, ali sljedeći antidepresivi i doze bili su dozvoljeni u ispitivanjima razagilina: amitriptilin ≤ 50 mg/dnevno, trazodon ≤ 100 mg/dnevno, citalopram ≤ 20 mg/dnevno, sertralin ≤ 100 mg/dnevno i paroksetin
≤ 30 mg/dnevno (vidjeti dio 4.5).
U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su po život opasni slučajevi serotoninskog sindroma povezanog s agitacijom, konfuzijom, rigidnošću, pireksijom i mioklonusom u bolesnika liječenih antidepresivima, meperidinom, tramadolom, metadonom ili propoksifenom istodobno s razagilinom.
Maligni melanom
Incidencija melanoma kože u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima iznosila je 2/380 (0,5 %) u skupini koja je primala razagilin u dozi od 1 mg kao dodatnu terapiju levodopi naspram incidencije od 1/388 (0,3 %) u skupini koja je primala placebo. Dodatni slučajevi malignog melanoma prijavljeni su tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. Ti su slučajevi u svim prijavama smatrani ozbiljnima.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Simptomi prijavljeni nakon predoziranja razagilinom u dozama u rasponu od 3 mg do 100 mg uključivali su hipomaniju, hipertenzivnu krizu i serotoninski sindrom.
Predoziranje može biti povezano sa značajnom inhibicijom MAO-A i MAO-B. U ispitivanju s jednokratnom primjenom lijeka zdravi dobrovoljci su primili 20 mg/dan, a u desetodnevnom ispitivanju su primali 10 mg/dan. Štetni događaji bili su blagi ili umjereni i nisu bili povezani s liječenjem razagilinom. U ispitivanju postupnog povećavanja doze kod bolesnika na kroničnoj terapiji levodopom liječenih s 10 mg/dan razagilina prijavljene su neželjene kardiovaskularne reakcije (uključujući hipertenziju i posturalnu hipotenziju) koje su se povukle po prestanku liječenja. Ovi simptomi mogu nalikovati na one opažene kod neselektivnih MAO inhibitora.
Liječenje
Nema specifičnog antidota. U slučaju predoziranja, bolesnike se mora nadzirati te započeti odgovarajuće simptomatsko i suportivno liječenje.
Farmakološka svojstva - Sagilia 1 mg
Farmakoterapijska skupina: Antiparkinsonici, inhibitori monoaminooksidaze B, ATK oznaka: N04BD02
Mehanizam djelovanja:
Pokazalo se da je razagilin potentan, ireverzibilan MAO-B selektivni inhibitor koji može prouzročiti povećanje izvanstanične razine dopamina u strijatumu. Povišena razina dopamina i posljedična povećana dopaminergička aktivnost vjerojatno posreduju korisne učinke razagilina viđene u modelima dopaminergičke motorne disfunkcije.
Aktivni glavni metabolit je 1-aminoindan koji nije MAO-B inhibitor.
Klinička djelotvornost i sigurnost:
Djelotvornost razagilina je utvrđena u tri ispitivanja: kao monoterapija u ispitivanju I i kao dodatna terapija levodopi u ispitivanjima II i III.
Monoterapija:
U ispitivanju I su 404 bolesnika metodom slučajnog odabira bili raspodijeljeni da prime placebo (138 bolesnika), razagilin 1 mg/dan (134 bolesnika) ili razagilin 2 mg/dan (132 bolesnika) i bili su liječeni 26 tjedana, nije bilo aktivnog komparatora.
U ovom ispitivanju je primarna mjera djelotvornosti bila promjena od početne vrijednosti u ukupnom zbroju ujedinjene ljestvice za ocjenu Parkinsonove bolesti (engl. Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS dijelovi I-III)). Razlika između srednje promjene od početnih vrijednosti do tjedna 26/ kraja praćenja (LOCF, engl. Last Observation Carried Forward; posljednje provedeno zapažanje preneseno dalje) je bila statistički značajna (UPDRS, dijelovi I-III: za razagilin 1 mg u usporedbi s placebom -4,2, 95 % CI [-5,7, -2,7]; p< 0,0001; za razagilin 2 mg u usporedbi s placebom -3,6, 95 % CI [-5,0, -2,1]; p< 0,0001, UPDRS motorička,
dio II: za razagilin 1 mg u usporedbi s placebom -2,7, 95 % CI [-3,87, -1,55], p< 0,0001; za razagilin 2 mg u usporedbi s placebom -1,68, 95 % CI [-2,85, -0,51], p=0,0050). Učinak je bio očit, unatoč tome što je njegov razmjer bio skroman u ovoj populaciji bolesnika s blagom bolešću. Učinak na kvalitetu života bio je značajan i koristan (procijenjeno PD-QUALIF ljestvicom).
Dodatna terapija:
U ispitivanju II su bolesnici metodom slučajnog odabira bili raspodijeljeni da prime placebo (229 bolesnika), ili razagilin 1 mg/dan (231 bolesnik) ili inhibitor katehol-O-metil transferaze (engl. COMT), entakapon, 200 mg uzet zajedno s redovitim dozama levodope (LD)/inhibitora dekarboksilaze (227 bolesnika), i bili su liječeni 18 tjedana. U ispitivanju III, bolesnici su metodom slučajnog odabira bili raspodijeljeni da prime placebo (159 bolesnika), razagilin 0,5 mg/dan (164 bolesnika) ili razagilin 1 mg/dan (149 bolesnika) i bili su liječeni 26 tjedana.
U oba je ispitivanja primarna mjera djelotvornosti bila promjena u srednjem broju sati provedenih u „OFF“ stanju tijekom dana (određivano iz „24-satnih“ kućnih dnevnika popunjavanih tijekom 3 dana prije svakog posjeta procjene) od početne vrijednosti do razdoblja liječenja.
U ispitivanju II, srednja razlika u broju sati provedenih u „OFF“ stanju u usporedbi s placebom je iznosila - 0,78 h, 95 % CI [-1,18, -0,39], p=0,0001. Srednje ukupno dnevno smanjenje u OFF vremenu u entakapon skupini (-0,80 h, 95 % CI [-1,20, -0,41], p<0,0001) bilo je slično onom opaženom u razagilin 1 mg skupini. U ispitivanju III srednja razlika u usporedbi s placebom je iznosila -0,94 h, 95 % CI [-1,36, -0,51], p< 0,0001. Također je postojalo i statistički značajno poboljšanje u razagilin 0,5 mg skupini u usporedbi s placebom, iako je razmjer poboljšanja bio manji. Pouzdanost rezultata primarnog ishoda djelotvornosti potvrđena je cijelim skupom dodatnih statističkih modela i pokazana je u tri kohorte (populacija planirana za liječenje (engl. intention to treat, (ITT)), prema protokolu i onim bolesnicima koji su dovršili ispitivanje).
Sekundarne mjere djelotvornosti su uključivale opće procjene istraživača o poboljšanju, zbrojeve podljestvice aktivnosti svakodnevnog življenja (engl. Acitivities of Daily Living (ADL)) u OFF stanju te motoričke UPDRS u ON stanju. Razagilin je pokazao statistički značajnu korist u usporedbi s placebom.
Apsorpcija: Razagilin se brzo apsorbira, dosežući vršnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za približno 0,5 sati. Apsolutna bioraspoloživost pojedinačne doze razagilina je oko 36 %.
Hrana ne utječe na Tmax razagilina, iako je Cmax smanjen za približno 60 %, a izloženost (AUC) za približno 20 % kada se lijek uzima s obrokom s visokim udjelom masnoća. Budući da se AUC bitno ne mijenja, razagilin se može primijeniti s hranom ili bez nje.
Distribucija: Srednji volumen distribucije nakon jedne intravenske doze razagilina je 243 l. Vezanje za proteine plazme nakon pojedinačne oralne doze 14C-obilježenog razagilina je približno 60 do 70 %.
Biotransformacija: Razagilin se gotovo potpuno biotransformira u jetri prije izlučivanja. Metabolizam razagilina se odvija kroz dva glavna puta: N-dealkilacijom i/ili hidroksilacijom te nastaju: 1-aminoindan, 3- hidroksi-N-propargil-1 aminoindan i 3-hidroksi-1 aminoindan. Pokusi in vitro indiciraju na to da su oba puta metabolizma razagilina ovisna o sustavu citokroma P450, s CYP1A2 kao glavnim izoenzimom uključenim u metabolizam razagilina. Također je otkriveno da je glavni eliminacijski put konjugacija razagilina i njegovih metabolita do stvaranja glukuronida. Ex vivo te in vitro eksperimenti pokazuju da razagilin niti inhibira niti inducira glavne enzime sustava CYP450 (vidjeti dio 4.5).
Eliminacija: Nakon peroralne primjene 14C-označenog razagilina, eliminacija se primarno odvija urinom (62,6 %), a sekundarno putem fecesa (21,8 %), s potpunim izlučivanjem 84,4 % doze lijeka tijekom razdoblja od 38 dana. Manje od 1 % razagilina se izlučuje nepromijenjeno u urinu.
Linearnost/nelinearnost: Farmakokinetika razagilina je linearna s dozama u rasponu od 0,5-2 mg u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. Njegov terminalni poluvijek je 0,6-2 sata.
Osobitosti kod bolesnika
Oštećenje jetre: U osoba s blagim oštećenjem jetre, AUC se povećava za 80 %, a Cmax za 38 %. U osoba s umjerenim oštećenjem jetre, AUC se povećava za 568 %, a Cmax za 83 % (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje bubrega: Karakteristike farmakokinetike razagilina u osoba s blagim (CLcr 50-80 ml/min) i umjerenim (CLcr 30-49 ml/min) oštećenjem bubrega su slične onima zdravih osoba.
Starije osobe
Dob slabo utječe na farmakokinetiku razagilina u starijih osoba (> 65 godina) (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Sagilia 1 mg
H A L M E D
celuloza, mikrokristalična kukuruzni škrob
škrob, prethodno geliran (kukuruzni) talk
natrijev stearilfumarat
Aluminij-Aluminij blisteri, prozirni PVC/PE/PVdC-aluminij blisteri Veličine pakiranja od 7, 10, 28, 30, 60, 100 tableta
HDPE spremnik za tablete sa sigurnosnim zatvaračem za djecu od polipropilena (PP) s navojem koji sadrži sredstvo za sušenje (silika-gel)
Veličina pakiranja od 30 tableta
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.