Profilaksa odbacivanja alogenog presatka u odraslih i pedijatrijskih bolesnika kojima su presađeni

bubreg, jetra ili srce.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u slučaju rezistencije na

liječenje drugim imunosupresivnim lijekovima.

Ovaj lijek smiju propisivati i započetu imunosupresivnu terapiju mijenjati samo liječnici s iskustvom u primjeni imunosupresivne terapije i liječenju bolesnika s presađenim organom. Modigraf je granularni oblik takrolimusa za primjenu dvaput na dan. Terapiju Modigrafom mora pažljivo nadzirati odgovarajuće kvalificirano i opremljeno osoblje.

Doziranje
Niže prikazane preporučene početne doze trebaju služiti samo kao smjernice. Modigraf se rutinski propisuje zajedno s drugim imunosupresivnim lijekovima u ranom poslijeoperacijskom razdoblju. Doza se može razlikovati ovisno o odabranom imunosupresivnom režimu. Doziranje Modigrafa treba prvenstveno temeljiti na kliničkoj procjeni odbacivanja organa i podnošljivosti terapije u pojedinog bolesnika, pri čemu pomaže praćenje razine u krvi (vidjeti niže pod „Praćenje terapijske razine lijeka”). Ako postoje vidljivi klinički znakovi odbacivanja, potrebno je razmotriti promjenu imunosupresijskog režima.

U prva 2 tjedna nakon transplantacije preporučuje se pažljivo i često pratiti najniže razine takrolimusa kako bi se osigurala odgovarajuća izloženost djelatnoj tvari u razdoblju neposredno nakon transplantacije. Budući da je takrolimus tvar s niskim klirensom, može biti potrebno i nekoliko dana nakon prilagodbe režima doziranja Modigrafa prije nego što se postigne stanje dinamičke ravnoteže (vidjeti niže pod „Praćenje terapijske razine lijeka” i dio 5.2).

Modigraf se ne smije zamijeniti kapsulama s produljenim oslobađanjem (Advagraf), jer se ne mogu isključiti klinički važne razlike u bioraspoloživosti između te dvije formulacije. Nesmotren, nenamjerni ili nenadzirani prelazak na formulacije takrolimusa s trenutnim ili produljenim oslobađanjem općenito nije siguran jer može dovesti do odbacivanja presatka ili povećanja incidencije nuspojava, uključujući i preslabu ili prejaku imunosupresiju zbog klinički važnih razlika u sistemskoj izloženosti takrolimusu. Bolesnike treba održavati na jednoj formulaciji takrolimusa prema odgovarajućem režimu doziranja. Promjene u formulacijama ili režimu davanja smiju se provesti samo pod strogim nadzorom specijalista transplantacijske medicine (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nakon prelaska na neku drugu formulaciju moraju se pratiti terapijske razine lijeka, kao i prilagoditi doza kako bi se osiguralo održavanje sistemske izloženosti takrolimusu.

Profilaksa odbacivanja presatka bubrega
Odrasli
Peroralnu terapiju Modigrafom treba započeti primjenom doze od 0,20 – 0,30 mg/kg na dan u 2 odvojene doze (npr., ujutro i navečer). S primjenom treba započeti u roku od 24 sata nakon završetka operacije.
Ako kliničko stanje bolesnika ne dopušta peroralnu primjenu doze, potrebno je započeti intravensku terapiju dozom od 0,05 do 0,10 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije.

Pedijatrijska populacija
Početnu peroralnu dozu od 0,30 mg/kg na dan treba primijeniti u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer). Ako kliničko stanje bolesnika ne dopušta peroralnu primjenu, treba dati početnu intravensku dozu od 0,075 do 0,100 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije.

Prilagodba doze u poslijetransplantacijskom razdoblju u odraslih i pedijatrijskih bolesnika
Doze takrolimusa u poslijetransplantacijskom razdoblju obično su snižene. U nekim je slučajevima moguće ukinuti istovremenu imunosupresivnu terapiju, što dovodi do dvojne terapije na bazi takrolimusa. Poboljšanje stanja bolesnika nakon transplantacije može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa i može zahtijevati daljnje prilagodbe doze.

Profilaksa odbacivanja presatka jetre
Odrasli
Peroralnu terapiju Modigrafom treba započeti primjenom doze od 0,10 do 0,20 mg/kg na dan u 2 odvojene doze (npr., ujutro i navečer). S primjenom treba započeti približno 12 sati nakon završetka operacije.
Ako kliničko stanje bolesnika ne dopušta peroralnu primjenu doze, potrebno je započeti intravensku terapiju dozom od 0,01 – 0,05 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije.

Pedijatrijska populacija
Početnu peroralnu dozu od 0,30 mg/kg na dan treba primijeniti u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer). Ako kliničko stanje bolesnika ne dopušta peroralnu primjenu, potrebno je dati početnu intravensku dozu od 0,05 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije.

Prilagodba doze u poslijetransplantacijskom razdoblju u odraslih i pedijatrijskih bolesnika
Doze takrolimusa u poslijetransplantacijskom razdoblju obično su snižene. U nekim je slučajevima moguće ukinuti istovremenu imunosupresivnu terapiju što dovodi do monoterapije takrolimusom.

Poboljšanje stanja bolesnika nakon transplantacije može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa i može zahtijevati daljnje prilagodbe doze.

Profilaksa odbacivanja presatka srca
Odrasli
Modigraf se može primjenjivati uz indukciju protutijela (što omogućuje odgađanje početka terapije takrolimusom) ili, alternativno, bez indukcije protutijela u klinički stabilnih bolesnika.
Nakon indukcije protutijela, peroralnu terapiju Modigrafom treba započeti dozom od 0,075 mg/kg na dan podijeljenom u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer). S primjenom treba započeti u roku od 5 dana nakon završetka operacije, čim se kliničko stanje bolesnika stabilizira. Ako kliničko stanje bolesnika ne dopušta peroralnu primjenu doze, potrebno je započeti intravensku terapiju dozom od 0,01 do 0,02 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije.
Objavljena je i alternativna strategija gdje se takrolimus davao peroralno u roku od 12 sati nakon transplantacije. Ovaj je pristup bio rezerviran za bolesnike bez poremećaja funkcije organa (npr. poremećaja funkcije bubrega). U tom se slučaju davala početna peroralna doza takrolimusa od 2 do 4 mg na dan u kombinaciji s mikofenolat mofetilom i kortikosteroidima ili u kombinaciji sa sirolimusom i kortikosteroidima.

Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskih se bolesnika s presatkom srca takrolimus primjenjuje uz indukciju ili bez indukcije protutijela.
Ako se u bolesnika bez indukcije protutijela terapija takrolimusom započne intravenski, preporučena početna doza je 0,03 – 0,05 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije s ciljem da se postignu koncentracije takrolimusa u punoj krvi od 15 do 25 nanogram/ml. Bolesnike treba prebaciti na peroralnu terapiju čim to klinički bude izvedivo. Prva doza peroralne terapije treba iznositi 0,30 mg/kg na dan i početi 8 do 12 sati nakon prekida intravenske terapije.
Ako se nakon indukcije protutijela terapija Modigrafom započne peroralno, preporučena početna doza je 0,10 do 0,30 mg/kg na dan podijeljena u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer).

Prilagodba doze u poslijetransplantacijskom razdoblju u odraslih i pedijatrijskih bolesnika
Doze takrolimusa u poslijetransplantacijskom razdoblju obično su snižene. Poboljšanje stanja bolesnika nakon transplantacije može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa i može zahtijevati daljnje prilagodbe doze.

Prelazak između Modigrafa i Prografa kao formulacija takrolimusa
U zdravih je ispitanika sistemska izloženost takrolimusu (AUC) za Modigraf iznosila približno 18% više nego za Prograf kapsule kad su se primijenjeni kao jednokratne doze. Nema dostupnih podataka o sigurnosti primjene Modigraf granula nakon privremenog prelaska s Prografa ili Advagrafa u kritično bolesnih bolesnika.

Kad je potrebno stabilne primatelje alogenog presatka na terapiji održavanja Modigraf granulama prebaciti na Prograf kapsule, to treba učiniti u omjeru ukupne dnevne doze 1:1 mg:mg. Ako nisu moguće jednake doze, potrebno je zaokružiti ukupnu dnevnu dozu Prografa na najbližu moguću veličinu, s time da se viša doza daje ujutro, a niža navečer.

Slično tome, za prebacivanje bolesnika s Prograf kapsula na Modigraf granule ukupna dnevna doza Modigrafa treba po mogućnosti biti jednaka ukupnoj dnevnoj dozi Prografa. Ako nije moguće napraviti zamjenu i pritom zadržati jednake količine, potrebno je zaokružiti ukupnu dnevnu dozu Modigrafa na najbližu nižu ukupnu dnevnu dozu koja se može dobiti iz vrećica od 0,2 mg i 1 mg.
Ukupnu dnevnu dozu Modigraf granula treba primijeniti u 2 jednake doze. Ako je nije moguće primijeniti u dvije jednake doze, onda višu dozu treba dati ujutro, a nižu navečer. Ne smije se primijeniti samo dio vrećice Modigrafa.

Primjer: ukupna dnevna doza Prograf kapsula daje se kao 1 mg ujutro i 0,5 mg navečer. U tom slučaju dajte ukupnu dnevnu dozu Modigrafa od 1,4 mg podijeljenu na 0,8 mg ujutro i 0,6 mg navečer.

Prije prebacivanja i u roku od 1 tjedna nakon prebacivanja na drugu formulaciju treba izmjeriti najniže razine takrolimusa. Dozu treba prilagoditi kako bi se osiguralo održanje slične sistemske izloženosti.

Prelazak s ciklosporina na takrolimus
Prebacivanje bolesnika s terapije na bazi ciklosporina na terapiju na bazi takrolimusa treba pažljivo provesti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ne preporučuje se kombinirana primjena ciklosporina i takrolimusa. Terapiju takrolimusom treba započeti nakon razmatranja koncentracija ciklosporina u krvi i kliničkog stanja bolesnika. Primjenu doze treba odgoditi u slučaju da su razine ciklosporina u krvi povišene. U praksi se terapija na bazi takrolimusa započinje 12 do 24 sata nakon prekida ciklosporina. Potrebno je nastaviti pratiti razine ciklosporina u krvi nakon prebacivanja, jer to može utjecati na klirens ciklosporina.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka
Za liječenje epizoda odbacivanja koristile su se više doze takrolimusa, nadomjesna kortikosteroidna terapija i kratkotrajne terapije monoklonalnim ili poliklonalnim protutijelima. Ako se opaze znakovi toksičnosti kao što su teške nuspojave (vidjeti dio 4.8), dozu Modigrafa možda će trebati sniziti.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka nakon transplantacije bubrega ili jetre – odrasli i pedijatrijski bolesnici
Za prebacivanje s drugih imunosupresiva na Modigraf dvaput na dan, liječenje treba započeti početnom peroralnom dozom koja se preporučuje za primarnu imunosupresiju.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka nakon transplantacije srca – odrasli i pedijatrijski bolesnici
U odraslih bolesnika koji su prebačeni na Modigraf početnu peroralnu dozu od 0,15 mg/kg na dan treba primijeniti u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer).
U pedijatrijskih bolesnika koji su prebačeni na takrolimus početnu peroralnu dozu od 0,20 do 0,30 mg/kg na dan treba primijeniti u 2 podijeljene doze (npr. ujutro i navečer).

Liječenje odbacivanja alogenog presatka nakon transplantacije drugih alogenih presadaka
Preporuke za doze kod transplantacije pluća, gušterače i crijeva temelje se na ograničenim podacima iz prospektivnih kliničkih ispitivanja formulacije Prograf. Prograf se primjenjivao u bolesnika s presađenim plućima u početnoj peroralnoj dozi od 0,10 do 0,15 mg/kg na dan, u bolesnika s presađenom gušteračom u početnoj peroralnoj dozi od 0,2 mg/kg na dan i u bolesnika s presađenim crijevima u početnoj peroralnoj dozi od 0,3 mg/kg na dan.

Terapijsko praćenje koncentracije lijeka
Doziranje prvenstveno treba temeljiti na kliničkoj procjeni reakcije odbacivanja i podnošljivosti terapije u svakog pojedinog bolesnika uz pomoć praćenja najnižih razina takrolimusa u punoj krvi.

Kao pomoć u optimizaciji doziranja dostupno je nekoliko imunotestova za određivanje koncentracije takrolimusa u punoj krvi. Usporedbe koncentracija u objavljenoj literaturi s pojedinačnim vrijednostima u kliničkoj praksi treba procijeniti s pažnjom i poznavanjem metode korištenog testa. U sadašnjoj se kliničkoj praksi razine u punoj krvi prate pomoću imunotestova. Odnos između najnižih razina takrolimusa (C₁₂) i sistemske izloženosti (AUC_0-12) sličan je za obje formulacije takrolimusa, Modigraf granule i Prograf kapsule.

Najniže razine takrolimusa u krvi potrebno je pratiti tijekom poslijetransplantacijskog razdoblja. Najniže razine takrolimusa u krvi potrebno je odrediti otprilike 12 sati nakon davanja Modigraf granula, neposredno prije sljedeće doze. Preporučuje se često mjerenje najnižih razina u prva 2 tjedna nakon transplantacije, a nakon toga povremeno tijekom terapije održavanja. Najniže razine u krvi potrebno je određivati najmanje dvaput tjedno tijekom ranog poslijetransplantacijskog razdoblja, a potom povremeno tijekom terapije održavanja. Najniže razine takrolimusa u krvi treba također pažljivo pratiti kad se opaze klinički znakovi toksičnosti ili akutnog odbacivanja, nakon prebacivanja s Modigraf granula na Prograf kapsule, nakon prilagodbe doze, nakon promjene imunosupresivnog režima ili kod istodobne primjene tvari koje mogu promijeniti koncentracije takrolimusa u punoj krvi (vidjeti dio 4.5). Razinu u krvi treba određivati onoliko često koliko je to klinički potrebno. Budući da je takrolimus tvar s niskim klirensom, može biti potrebno nekoliko dana nakon prilagodbe režima doziranja Modigrafa prije nego što se postigne ciljno stanje dinamičke ravnoteže (vidjeti dio 5.2).

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da se većina bolesnika može uspješno liječiti ako se najniže razine takrolimusa u krvi održavaju ispod 20 nanogram/ml. Kad se tumače razine u punoj krvi potrebno je uzeti u obzir kliničko stanje bolesnika. U kliničkoj praksi najniže razine u punoj krvi su općenito bile u rasponu od 5 do 20 nanogram/ml u bolesnika s presađenom jetrom i 10 do 20 nanogram/ml u bolesnika s presađenim bubregom i srcem u ranom poslijetransplantacijskom razdoblju. Tijekom kasnije terapije održavanja koncentracije u krvi općenito su bile u rasponu od 5 do 15 nanogram/ml u bolesnika s presađenom jetrom, bubregom i srcem.

Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Sniženje doze može biti potrebno u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre kako bi se najniže razine u krvi održale unutar preporučenog ciljnog raspona.

Oštećenje funkcije bubrega
Budući da funkcija bubrega ne utječe na farmakokinetiku takrolimusa (vidjeti dio 5.2), nije potrebna prilagodba doze. Međutim, zbog nefrotoksičnog potencijala takrolimusa, preporučuje se pažljivo pratiti funkciju bubrega (uključujući niz mjerenja koncentracije kreatinina u serumu, izračunavanje klirensa kreatinina i praćenje diureze).

Rasa
U usporedbi s bolesnicima bijele rase, bolesnici crne rase mogu zahtijevati više doze takrolimusa kako bi se postigle slične najniže razine.

Spol
Nema dokaza da bolesnici muškog i ženskog spola zahtijevaju različite doze da bi se postigle slične najniže razine.

Stariji bolesnici
Trenutno nema dostupnih podataka koji bi pokazivali da je u starijih osoba potrebno prilagoditi dozu.

Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski bolesnici uglavnom zahtijevaju doze 1½ do 2 puta više od doza za odrasle da bi se postigle slične razine u krvi.

Način primjene
Terapija takrolimusom obično se započinje peroralnim putem. Po potrebi se takrolimus može početi primjenjivati u obliku Modigraf granula suspendiranih u vodi putem nazogastične sonde.

Preporučuje se primijeniti peroralnu dnevnu dozu Modigrafa u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer).

Modigraf granule općenito treba primijeniti na prazan želudac ili najmanje 1 sat prije ili 2 do 3 sata poslije obroka da bi se postigla najveća apsorpcija (vidjeti dio 5.2).

Potrebna doza izračunava se na temelju tjelesne težine bolesnika koristeći najmanji mogući broj vrećica. Trebalo bi uzeti 2 ml vode (sobne temperature) po 1 mg takrolimusa kako biste napravili suspenziju u čaši (do najviše 50 ml, ovisno o tjelesnoj težini). Ne smiju se koristiti materijali koji sadrže polivinil klorid (PVC) (vidjeti dio 6.2). Granule treba dodati u vodu i promiješati. Ne savjetuje se koristiti tekućinu ili posuđe za pražnjenje vrećica. Suspenzija se može uvući u štrcaljku ili je bolesnik može izravno progutati. Nakon toga treba jedanput isprati čašu istom količinom vode koju bolesnik treba popiti. Suspenzija se mora primijeniti neposredno nakon pripreme.

Preosjetljivost na takrolimus ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Preosjetljivost na druge makrolide.

Nema dostupnih podataka o sigurnosti primjene Modigraf granula nakon privremenog prelaska s

Prografa ili Advagrafa u kritično bolesnih bolesnika.

Modigraf se ne smije zamijeniti Advagrafom jer se ne mogu isključiti klinički važne razlike u bioraspoloživosti između dvije formulacije. Zabilježene su medikacijske pogreške, uključujući nesmotrenu, nenamjernu ili nenadziranu zamjenu formulacija takrolimusa s trenutnim ili produljenim oslobađanjem. To je dovelo do ozbiljnih nuspojava, uključujući odbacivanje presatka ili drugih nuspojava koje su mogle biti posljedica preslabe ili prejake izloženosti takrolimusu. Bolesnike treba održavati na jednoj formulaciji takrolimusa prema odgovarajućem režimu dnevnih doza. Promjene u formulacijama ili režimu davanja smiju se provesti samo pod strogim nadzorom specijalista za transplantacijsku medicinu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

U početnom razdoblju nakon transplantacije potrebno je rutinski pratiti sljedeće parametre: krvni tlak, elektrokardiogram, neurološki status i status vida, razinu glukoze u krvi natašte, elektrolite (osobito kalij), testove jetrene i bubrežne funkcije, hematološke parametre, koagulacijske vrijednosti i proteine u plazmi. Ako se pronađu klinički važne promjene, potrebno je razmotriti prilagodbu imunosupresivnog režima.

Tvari koje mogu ući u interakciju

Inhibitori ili induktori CYP3A4 smiju se istodobno primijeniti s takrolimusom samo nakon savjetovanja sa specijalistom transplantacijske medicine, zbog mogućnosti interakcija među lijekovima koje mogu izazvati ozbiljne nuspojave, uključujući odbacivanje ili toksičnost (vidjeti dio 4.5).

Inhibitori CYP3A4

Istodobna primjena s inhibitorima CYP3A4 može povećati razine takrolimusa u krvi, što može izazvati ozbiljne nuspojave, uključujući nefrotoksičnost, neurotoksičnost i produljeni QT interval. Preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene jakih inhibitora CYP3A4 (kao što su ritonavir, kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin ili jozamicin) s takrolimusom. Ako se ne može izbjeći, potrebno je učestalo pratiti koncentracije takrolimusa u krvi, počevši unutar prvih nekoliko dana istodobne primjene, pod nadzorom specijalista za transplantaciju da bi se doza takrolimusa mogla po potrebi prilagoditi kako bi se održala slična izloženost takrolimusu. Potrebno je pomno pratiti funkciju bubrega, EKG uključujući QT interval i kliničko stanje bolesnika.

Prilagodba doze mora se temeljiti na individualnoj situaciji svakog bolesnika. Možda će biti potrebno promptno smanjenje doze na početku liječenja (vidjeti dio 4.5).

Slijedom toga, prekid primjene inhibitora CYP3A4 može utjecati na brzinu metabolizma takrolimusa, što dovodi do subterapijskih razina takrolimusa u krvi i stoga zahtijeva pomno praćenje i nadzor specijalista transplantacijske medicine.

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena s induktorima CYP3A4 može smanjiti razine takrolimusa u krvi, potencijalno povećavajući rizik od odbacivanja presatka. Preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene jakih induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin) s takrolimusom. Ako se ne može izbjeći, potrebno je često nadzirati razine takrolimusa u krvi, počevši u roku od prvih nekoliko dana istodobne primjene, pod nadzorom specijaliste za transplantaciju, kako bi se prilagodila doza takrolimusa ako je to prikladno, radi održavanja slične izloženosti takrolimusu. Potrebno je također pomno pratiti funkciju presatka (vidjeti dio 4.5).

Slijedom toga, prekid primjene induktora CYP3A4 može utjecati na brzinu metabolizma takrolimusa, što dovodi do supraterapijskih razina takrolimusa u krvi i stoga zahtijeva pomno praćenje i nadzor specijalista transplantacijske medicine.

P-glikoprotein

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni takrolimusa s lijekovima koji inhibiraju P-glikoprotein jer se mogu pojaviti povećane razine takrolimusa. Potrebno je pazljivo pratiti razine takrolimusa u punoj krvi i klinicko stanje bolesnika. Mozda ce biti otrebno prilagoditi dozu takrolimusa (vidjeti 4.5).

Biljni pripravci

Za vrijeme uzimanja Modigrafa potrebno je izbjegavati biljne pripravke koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) ili drugih biljnih pripravaka, zbog rizika od interakcija koje mogu ili sniziti koncentraciju takrolimusa u krvi i smanjiti klinički učinak takrolimusa ili povisiti koncentraciju takrolimusa u krvi i rizik od toksičnosti takrolimusa (vidjeti dio 4.5).

Druge interakcije

Potrebno je izbjegavati kombiniranu primjenu ciklosporina i takrolimusa i pažljivo pristupati kada se

takrolimus daje bolesnicima koji su prethodno primali ciklosporin (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Treba izbjegavati uzimanje velikih količina kalija ili diuretika koji štede kalij (vidjeti dio 4.5).

Određene kombinacije takrolimusa s lijekovima za koje se zna da imaju neurotoksične učinke mogu povećati rizik od nastanka tih učinaka (vidjeti dio 4.5).

Cijepljenje

Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje i cijepljenje tijekom liječenja takrolimusom može biti manje učinkovito. Potrebno je izbjegavati primjenu živih atenuiranih cjepiva.

Nefrotoksičnost

Takrolimus može rezultirati oštećenjem bubrežne funkcije u pacijenata nakon transplantacije. Akutno oštećenje funkcije bubrega bez aktivne intervencije, može uznapredovati do kroničnog oštećenja funkcije bubrega.Bolesnike s oštećenom bubrežnom funkcijom potrebno je pažljivo pratiti jer će možda biti potrebno smanjiti dozu takrolimusa. Rizik od nefrotoksičnosti može se povećati ako se takrolimus istodobno primjenjuje s lijekovima koji su povezani s nefrotoksičnošću (vidjeti dio 4.5). Potrebno je izbjegavati upotrebu takrolimusa s lijekovima za koje je poznato da imaju nefrotoksični učinak. Kada se istodobna primjena ne može izbjeći, potrebno je pažljivo pratiti najnižu razinu takrolimusa u krvi i bubrežnu funkciju te razmotriti smanjenje doze ako se pojavi nefrotoksičnost.

Gastrointestinalni poremećaji

Prijavljena je gastrointestinalna perforacija u bolesnika liječnih takrolimusom. S obzirom da je gastrointestinalna perforacija medicinski važan događaj koji može dovesti do ozbiljnog stanja ili stanja opasnog po život, trebalo bi provesti adekvatno liječenje odmah nakon sumnje na simptome ili znakove koji se pojave.

Budući da se razine takrolimusa u krvi mogu značajno promijeniti tijekom epizoda proljeva, preporučuje se tijekom takvih epizoda dodatno nadzirati koncentracije takrolimusa.

Srčani poremećaji

U rijetkim prilikama opažene su ventrikularna hipertrofija ili hipertrofija septuma koje su bile prijavljene kao kardiomiopatije. U većini su slučajeva bile reverzibilne, a nastajale su kad su najniže koncentracije takrolimusa bile puno više od najviših preporučenih vrijednosti. Drugi čimbenici za koje je opaženo da povećavaju rizik od tih kliničkih stanja uključivali su već postojeću srčanu bolest, uzimanje kortikosteroida, hipertenziju, poremećaj funkcije bubrega ili jetre, infekcije, preopterećenje tekućinom i edeme. Sukladno tome, potrebno je nadzirati visokorizične bolesnike, osobito malu djecu i one koji primaju znatnu imunosupresijsku terapiju pomoću postupaka kao što je ehokardiografija ili elektrokardiografija prije i poslije transplantacije (npr. u početku nakon 3 mjeseca, a zatim nakon 9-

12 mjeseci). Ako se razviju abnormalnosti, potrebno je razmotriti smanjenje doze Modigrafa ili promijeniti liječenje i dati drugi imunosupresivni lijek. Takrolimus može produljiti QT interval i može prouzročiti Torsades de pointes. Potreban je oprez u bolesnika s faktorima rizika za produljenje QT-a, uključujući bolesnike koji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi imaju produljenje QT-a, kongestivno zatajenje srca, bradiaritmije i poremećaje elektrolita. Potreban je također oprez u bolesnika s dijagnozom ili sumnjom na sindrom kongenitalno produljenog QT-a, stečenog produljenja QT-a ili u bolesnika na istovremenoj terapiji za koju se zna da produljuje QT interval, uzrokuje poremećaje elektrolita ili povećava izloženost takrolimusu (vidjeti dio 4.5).

Limfoproliferativni poremećaji i zloćudne bolesti

Zabilježeno je da bolesnici liječeni takrolimusom razvijaju limfoproliferativne poremećaje povezane s Epstein-Barrovim virusom (EBV) i druge zloćudne bolesti, uključujući rak kože i Kaposijev sarkom (vidjeti dio 4.8).

Kombinacija imunosupresiva, kao što su antilimfocitna protutijela (npr. baziliksimab, daklizumab) koja se daju istodobno, povećava rizik od limfoproliferativnih bolesti povezanih s EBV. Zabilježeno je da bolesnici s negativnim nalazom EBV-virusnog kapsidnog antigena (VCA) imaju povećan rizik od razvoja limfoproliferativnih poremećaja. Stoga je u toj skupini bolesnika potrebno utvrditi serološki status EBV-VCA prije početka liječenja Modigrafom. Tijekom liječenja preporučuje se pažljivo praćenje pomoću EBV-PCR. Pozitivan nalaz EBV-PCR može biti prisutan mjesecima i sam po sebi ne upućuje na limfoproliferativnu bolest ili limfom.

Kaposijev sarkom, uključujući slučajeve s agresivnim oblicima bolesti i smrtnim ishodima, prijavljen je u bolesnika koji su primali takrolimus. U nekim je slučajevima opažena regresija Kaposijevog sarkoma nakon smanjenja jačine imunosupresije.

Kao i kod drugih imunosupresivnih lijekova, zbog mogućeg rizika od zloćudnih promjena na koži potrebno je ograničiti izlaganje sunčevom svjetlu ili ultraljubičastim zrakama noseći zaštitnu odjeću te koristeći sredstva s visokim faktorom zaštite od sunca.

Kao i za druge jake imunosupresivne spojeve, nije poznat rizik od sekundarnog karcinoma.

Infekcije uključujući oportunističke infekcije

U bolesnika koji se liječe imunosupresivima, uključujući Modigraf, postoji povećan rizik od razvoja infekcija, uključujući oportunističke infekcije (bakterijske, gljivične, virusne i protozoalne) poput infekcije citomegalovirusom (CMV), nefropatije povezane s BK virusom i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) povezana s JC virusom. Bolesnici su također izloženi povećanom riziku od infekcija virusnim hepatitisom (primjerice, reaktivacija i de novo infekcija virusom hepatitisa B i C, kao i infekcija virusom hepatitisa E, koja može postati kronična). Te su infekcije često povezane s visokim ukupnim opterećenjem imunosupresivima i mogu dovesti do ozbiljnih stanja uključujući odbacivanje presatka, pa i smrtnog ishoda, što liječnici moraju uzeti u obzir pri postavljanju diferencijalne dijagnoze u imunosuprimiranih bolesnika sa sve slabijom funkcijom jetre ili bubrega ili neurološkim simptomima. Prevencija i praćenje moraju biti u skladu s odgovarajućim kliničkim smjernicama.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Zabilježeno je da bolesnici liječeni takrolimusom razvijaju sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome). Ako bolesnici koji uzimaju takrolimus razviju simptome koji upućuju na PRES, kao što su glavobolja, promijenjeno mentalno stanje, napadaji i poremećaji vida, potrebno je napraviti radiološki pregled (npr. magnetskom rezonancijom). Ako se dijagnosticira PRES, savjetuje se odgovarajuća kontrola krvnog tlaka i napadaja te hitni prekid sistemske primjene takrolimusa. Većina bolesnika potpuno se oporavi nakon što se poduzmu odgovarajuće mjere.

Poremećaji oka

U bolesnika liječenih takrolimusom prijavljeni su poremećaji oka, koji su ponekad uznapredovali do

gubitka vida. U nekim je slučajevima prijavljeno povlačenje poremećaja nakon prelaska na drugu

imunosupresivnu terapiju. Bolesnike treba uputiti da prijave promjene oštrine vida, promjene vida u boji, zamagljen vid ili poremećaje vidnog polja. U tim se slučajevima preporučuje provesti hitnu ocjenu i prema potrebi uputiti bolesnika oftalmologu.

Trombotska mikroangiopatija (TMA) (uključujući hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) i trombotsku

trombocitopeničnu purpuru (TTP))

U bolesnika koji su razvili hemolitičku anemiju, trombocitopeniju, umor, fluktuirajuću neurološku manifestaciju, oštećenje funkcije bubrega i vrućicu, treba uzeti u obzir dijagnozu TMA-e, uključujući trombotsku trombocitopeničnu purpuru (TTP) i hemolitičko-uremijski sindrom (HUS), koja ponekad vodi do zatajenja bubrega ili smrtnog ishoda. Ukoliko je dijagnosticirana TMA, potrebno je hitno liječenje te je od prema nahođenju liječnika potrebno uzeti u obzir ukidanje takrolimusa.

Istodobna primjena takrolimusa s mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus) može povećati rizik od trombotske mikroangiopatije (uključujući hemolitičko-uremijski sindrom i trombotsku trombocitopeničnu purpuru).

Izolirana aplazija crvene krvne loze

U bolesnika liječenih takrolimusom zabilježeni su slučajevi izolirane aplazije crvene krvne loze (engl. PRCA - Pure Red Cell Aplasia). U svih su bolesnika zabilježeni čimbenici rizika za PRCA kao što je infekcija parvovirusom B19, osnovna bolest ili istovremeno uzimanje lijekova povezanih s PRCA.

Posebne populacije

Iskustvo je ograničeno u bolesnika koji nisu bijelci i bolesnika s povišenim imunološkim rizikom (npr.

ponovna transplantacija, dokazani panel reaktivnih protutijela [engl. PRA - panel reactive antibodies]).

Smanjivanje doze može biti potrebno u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Pomoćne tvari

Budući da Modigraf granule sadrže laktozu, bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, potpunog nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po vrećici, tj. zanemarive količine natrija.

Metaboličke interakcije

Sistemski dostupan takrolimus se metabolizira putem CYP3A4 u jetri. Također postoji dokaz gastrointestinalnog metabolizma putem CYP3A4 u stijenci crijeva. Istodobna primjena lijekova ili ljekovitih biljnih pripravaka za koje se zna da inhibiraju ili induciraju CYP3A4 može utjecati na metabolizam takrolimusa i tako povećati ili smanjiti njegovu koncentraciju u krvi. Slijedom toga, prekid primjene takvih lijekova ili biljnih pripravaka može utjecati na brzinu metabolizma takrolimusa i time na razine takrolimusa u krvi.

Ispitivanja farmakokinetike su pokazala da su povećane razine takrolimusa u krvi kada se istodobno primjenjuje s inhibitorima CYP3A4 uglavnom rezultat povećane peroralne bioraspoloživosti takrolimusa uslijed inhibicije gastrointestinalnog metabolizma. Učinak na klirens u jetri manje je izražen.

Prilikom istovremene primjene tvari koje mogu promijeniti metabolizam CYP3A4, strogo se preporuča pomna kontrola razine takrolimusa u krvi pod nadzorom specijalista transplantacijske medicine, te praćenje funkcije presatka, produljenja QT-a (EKG-om), jednako kao i funkcije bubrega i ostalih nuspojava, uključujući neurotoksičnost, kako bi se po potrebi prilagodila ili prekinula doza takrolimusa radi održavanja slične razine izlaganja takrolimusu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Slijedom toga, bolesnike treba pomno pratiti kada koriste takrolimus istodobno s više tvari koje utječu na CYP3A4 jer se učinci na izloženost takrolimusu mogu pojačati ili neutralizirati.

Lijekovi koji imaju učinke na metabolizam takrolimusa navedeni su u tablici u nastavku. Primjeri

interakcija među lijekovima ne trebaju se smatrati iscrpnima ili sveobuhvatnima i stoga je na

označivanju svakog lijeka koji je istodobno primijenjen s takrolimusom potrebno potražiti informacije o putu metabolizma, putovima interakcija, mogućim rizicima i specifičnim radnjama koje treba poduzeti s obzirom na istodobnu primjenu.

Lijekovi koji imaju učinke na takrolimus

Nismo uspjeli konvertirati ovo poglavlje sažetka karakteristika proizvoda. Provjerite PDF dokument.

Nismo uspjeli konvertirati ovo poglavlje sažetka karakteristika proizvoda. Provjerite PDF dokument.

Nismo uspjeli konvertirati ovo poglavlje sažetka karakteristika proizvoda. Provjerite PDF dokument.

Nismo uspjeli konvertirati ovo poglavlje sažetka karakteristika proizvoda. Provjerite PDF dokument.