Orladeyo 150 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Orladeyo 150 mg
Orladeyo je indiciran za rutinsku prevenciju ponavljajućih napadaja hereditarnog angioedema (HAE) u odraslih bolesnika i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih čija je tjelesna težina najmanje 40 kg.
Doziranje
Preporučena doza za odrasle osobe i adolescente u dobi od 12 godina i starije čija je tjelesna težina ≥ 40 kg iznosi 150 mg lijeka Orladeyo (jedna kapsula) jednom na dan.
Potrebno je razmotriti trajni prekid liječenja u bolesnika s HAE-om s normalnim inhibitorom C1 esteraze (nC1-INH) koji nisu pokazali dovoljno smanjenje napadaja nakon 3 mjeseca liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Za adolescentne bolesnike u dobi od 12 godina i starije, tjelesne težine < 40 kg, vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za granule Orladeyo.
Propuštene doze
U slučaju propuštene doze lijeka Orladeyo, bolesnik mora zaboravljenu dozu primijeniti što prije, pri čemu ne smije uzeti više od jedne doze na dan.
Orladeyo nije namijenjen za liječenje akutnih napadaja HAE-a (vidjeti dio 4.4). Posebne populacije
Starija populacija
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se izbjegavati uporabu berotralstata. Ako je potrebno liječenje, treba uzeti u obzir odgovarajuće praćenje (npr. EKG-ovi) (vidjeti dio 4.4).
Nema dostupnih kliničkih podataka za primjenu berotralstata u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) kojima je potrebna hemodijaliza. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene berotralstata u bolesnika sa ESRD-om (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Potrebno je izbjegavati primjenu berotralstata u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B ili C) (vidjeti 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost berotralstata u djece u dobi od 2 do manje od 12 godina ustanovljene su doziranjem na temelju tjelesne težine. Preporučene doze za djecu u dobi od 2 do manje od 12 godina navedene su u sažetku opisa svojstava lijeka za granule Orladeyo. Kapsule Orladeyo 150 mg nisu namijenjene za uporabu u djece mlađe od 12 godina.
Način primjene
Peroralna primjena. Kapsula se može uzeti u bilo koje doba dana, zajedno s hranom (vidjeti dio 5.2).
Općenito
Berotralstat nije namijenjen za liječenje akutnih napadaja HAE-a, potrebno je započeti individualizirano liječenje odobrenim lijekom za hitno ublažavanje simptoma (rescue lijek).
Klinički podaci o primjeni berotralstata u bolesnika s HAE-om koji imaju aktivnost nC1-INH su ograničeni.
Neke kategorije nC1-INH HAE-a možda neće reagirati na liječenje zbog alternativnih puteva koji ne uključuju aktivaciju kalikreina u plazmi. U toj se populaciji preporučuje provesti genetičko testiranje, ako je dostupno, u skladu s trenutnim smjernicama za HAE i prekinuti liječenje ako se ne opazi klinički odgovor (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).
Produljenje QT intervala
Povećan rizik od produljenja QT intervala može se primijetiti pri višim koncentracijama berotralstata (vidjeti dio 5.1).
Bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre mogu razviti povećane koncentracije berotralstata u serumu, koje su povezane s rizikom od produljenog QT intervala. Potrebno je izbjegavati primjenu berotralstata u tih bolesnika.
Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega mogu biti izloženi riziku od produljenog QT intervala. Preporučuje se izbjegavati primjenu berotralstata u tih bolesnika. Ako je potrebno liječenje, treba uzeti u obzir odgovarajuće praćenje (npr. EKG-ovi).
Nema dostupnih podataka o primjeni berotralstata u bolesnika s neovisnim čimbenicima rizika za produljenje QT intervala, kao što su poremećaji elektrolita, poznato već postojeće produljenje QT intervala (stečeno ili nasljedno), starija dob (vidjeti dio 4.2) ili istodobna primjena drugih lijekova za koje se zna da produljuju QT interval. Preporučuje se izbjegavati primjenu berotralstata u tih bolesnika. Ako je potrebno liječenje, treba uzeti u obzir odgovarajuće praćenje (npr. EKG-ovi).
Berotralstat je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer
resistance protein, BCRP).
Učinci drugih lijekova na berotralstat
Inhibitori P-gp-a i BCRP-a
Ciklosporin, inhibitor P-gp-a i BCRP-a, smanjio je maksimalnu koncentraciju (Cmax) berotralstata primijenjenog kao jednokratna doza od 150 mg za 7 %, a površinu ispod krivulje koncentracije u odnosu na vrijeme (AUC) povećao za 27 %. Ne preporučuje se prilagodba doze berotralstata u slučaju istodobne primjene s inhibitorima P-gp-a i BCRP-a.
Induktori P-gp-a i BCRP-a
Berotralstat je supstrat P-gp-a i BCRP-a. Induktori P-gp-a i BCRP-a (npr. rifampicin, gospina trava) mogu smanjiti koncentraciju berotralstata u plazmi, što dovodi do smanjene djelotvornosti berotralstata. Ne preporučuje se primjena induktora P-gp-a s berotralstatom.
Učinci berotralstata na druge lijekove
Supstrati enzima CYP3A4
Berotralstat je umjereni inhibitor enzima CYP3A4 koji povećava Cmax i AUC oralnog midazolama za 45 % odnosno 124 %, te Cmax i AUC amlodipina za 45 % odnosno 77 %. Istodobna primjena može dovesti do povećanja koncentracija drugih lijekova koji su supstrati enzima CYP3A4. Vidjeti sažetak opisa svojstava istodobno primijenjenih lijekova koji se pretežito metaboliziraju putem enzima CYP3A4, posebno onih s uskim terapijskim indeksom (npr. ciklosporin, fentanil). Možda će biti potrebne prilagodbe doze tih lijekova (vidjeti dio 5.2).
Supstrati enzima CYP2D6
Berotralstat je umjereni inhibitor enzima CYP2D6 koji povećava Cmax i AUC dekstrometorfana za 196 % odnosno 177 %, te Cmax i AUC dezipramina za 64 % odnosno 87 %. Istodobna primjena može dovesti do veće izloženosti drugim lijekovima koji su supstrati enzima CYP2D6. Vidjeti sažetak opisa svojstava istodobno primijenjenih lijekova koji se pretežito metaboliziraju putem enzima CYP2D6, posebno onih s uskim terapijskim indeksom (npr. tioridazin, pimozid) ili u čijim se informacijama o propisivanju preporučuje terapijsko praćenje (npr. triciklički antidepresivi). Možda će biti potrebne prilagodbe doze tih lijekova (vidjeti dio 5.2).
Supstrati enzima CYP2C9
Berotralstat je slab inhibitor enzima CYP2C9 koji povećava Cmax i AUC tolbutamida za 19 % odnosno 73 %. Ne preporučuje se prilagodba doze kod istodobne primjene lijekova koji se pretežito metaboliziraju putem enzima CYP2C9 (npr. tolbutamid) (vidjeti dio 5.2).
Učinak berotralstata na konverziju dezogestrela u etonogestrel (aktivni metabolit) djelovanjem enzima CYP2C9 bio je zanemariv. Ne preporučuje se prilagodba doze kod istodobne primjene dezogestrela.
Supstrati enzima CYP2C19
Berotralstat nije inhibitor enzima CYP2C19 jer su se Cmax i AUC omeprazola povećali samo za 21 % odnosno 24 %. Ne preporučuje se prilagodba doze kod istodobne primjene lijekova koji se pretežito metaboliziraju putem enzima CYP2C19 (npr. omeprazol) (vidjeti dio 5.2).
Supstrati P-gp-a
Berotralstat je slab inhibitor P-gp-a te je povećao Cmax i AUC supstrata P-gp-a digoksina za 58 % odnosno 48 %. Vidjeti sažetak opisa svojstava istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati P-gp-a, posebno onih s uskim terapijskim indeksom (npr. digoksin) ili u čijim se informacijama o propisivanju preporučuje terapijsko praćenje (npr. dabigatraneteksilat). Možda će biti potrebne prilagodbe doze tih lijekova (vidjeti dio 5.2).
Oralna kontracepcijska sredstva
Kao umjereni inhibitor enzima CYP3A4, berotralstat može povećati koncentracije oralnih kontraceptiva koji se metaboliziraju putem enzima CYP3A4. Istodobna primjena berotralstata s dezogestrelom povećala je AUC etonogestrela (aktivnog metabolita) za 58 %; nije bilo utjecaja na Cmax. Učinak berotralstata na konverziju dezogestrela u etonogestrel djelovanjem enzima CYP2C9 bio je zanemariv. Ne preporučuje se prilagodba doze kod istodobne primjene dezogestrela.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja berotralstatom i najmanje mjesec dana nakon posljednje doze. Ne preporučuje se koristiti berotralstat u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni berotralstata u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za donošenje zaključka o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Ne preporučuje se koristiti berotralstat tijekom trudnoće.
Dojenje
Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se berotralstat izlučuje u mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja berotralstatom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
U ispitivanjima na životinjama nije opažen učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Berotralstat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće su nuspojave bol u abdomenu (sva područja) (prijavilo 21 % bolesnika), proljev (prijavilo 15 % bolesnika) i glavobolja (prijavilo 13 % bolesnika). Gastrointestinalni događaji prijavljeni su prvenstveno u prvih 1-3 mjeseca primjene berotralstata (medijan dana pojave simptoma bio je 66. dan za bol u abdomenu i 45. dan za proljev), a povukli su bez uporabe lijeka te je liječenje berotralstatom nastavljeno. Gotovo svi događaji (99 %) boli u abdomenu bili su blagi ili umjereni s medijanom trajanja od 3,5 dana (95 % CI 2 – 8 dana). Gotovo svi događaji (98 %) proljeva bili su blagi ili umjereni s medijanom trajanja od 3,2 dana (95 % CI 2 – 8 dana).
Tablični popis nuspojava
Sigurnost primjene berotralstata procijenjena je u dugoročnim kliničkim ispitivanjima u kojima je sudjelovao 381 odrasli i adolescentni bolesnik i 29 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 do < 12 godina s HAE-om (kako u nekontroliranim ispitivanjima otvorenog tipa, tako i u slijepim ispitivanjima kontroliranima placebom). Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje
često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Tablica 1. Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | Glavoboljaa |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | Bol u abdomenub, proljevc |
| Često | Povraćanje, gastroezofagealni refluks, flatulencija | |
| Nepoznato | Mučnina | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | Osip |
| Poremećaji jetre i žuči | Često | Povećana razina ALT-a, povećana razinaAST-a |
a obuhvaća događaje glavobolje, sinusne glavobolje
b obuhvaća događaje boli u abdomenu, nelagode u abdomenu, boli u gornjem dijelu abdomena, boli u donjem dijelu abdomena, epigastrične nelagode, osjetljivosti abdomena
c obuhvaća događaje proljeva, mekane stolice, učestalog pražnjenja crijeva Opis odabranih nuspojava
Povišene vrijednosti transaminaza
Povišene vrijednosti u testovima funkcije jetre, koje su se uglavnom poboljšale prekidom uzimanja berotralstata ili bez prekida, zabilježene su u nekih bolesnika, prvenstveno onih koji su prekinuli androgenu terapiju unutar 14 dana od početka liječenja berotralstatom. Potrebno je izbjeći nagli prekid uzimanja androgena neposredno prije početka primjene berotralstata.
Pedijatrijska populacija
Adolescenti u dobi od 12 do manje od 18 godina
Sigurnost primjene berotralstata procijenjena je u kliničkim ispitivanjima u podskupini od
28 bolesnika adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina čija je tjelesna težina bila najmanje 40 kg. Sigurnosni profil bio je sličan onome zabilježenom u odraslih osoba.
Djeca u dobi od 3 do manje od 12 godina
Sigurnost primjene berotralstata procijenjena je u kliničkom ispitivanju 29 bolesnika u dobi od 3 do
< 12 godina čija je tjelesna težina bila najmanje 14,9 kg. Sigurnosni profil bio je sličan onome zabilježenom u odraslih osoba.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Orladeyo 150 mg
Farmakoterapijska skupina: drugi hematološki lijekovi, lijekovi za liječenje hereditarnog angioedema, ATK oznaka: B06AC06
Mehanizam djelovanja
Berotralstat je inhibitor plazmatskog kalikreina. Plazmatski kalikrein je serinska proteaza koja cijepa kininogen velike molekularne mase, oslobađajući bradikinin, snažni vazodilatator koji povećava vaskularnu propusnost. U bolesnika s HAE-om uzrokovanim nedostatkom ili disfunkcijom C1-INH poremećena je normalna regulacija aktivnosti plazmatskog kalikreina, što dovodi do nekontroliranog povećanja aktivnosti plazmatskog kalikreina i oslobađanja bradikinina, uzrokujući napadaje HAE-a koji se manifestiraju oticanjem (angioedemom).
Elektrofiziologija srca
U stanju dinamičke ravnoteže Cmax berotralstata pri preporučenoj dozi od 150 mg jednom dnevno u odraslih, srednja vrijednost korigiranog QT intervala povećala se za 3,4 ms (90 % gornje granice CI od 6,8 ms), što je ispod praga za zabrinutost od 10 ms. Pri supraterapijskoj dozi od 450 mg jednom dnevno, izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže bile su 4 puta veće od onih pri preporučenoj dozi od 150 mg u odraslih, a srednja vrijednost povećanja korigiranog QT intervala iznosila je 21,9 ms.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost berotralstata ispitivana je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju na usporednim skupinama NCT03485911.
Ispitivanje NCT03485911
Ovo ispitivanje obuhvatilo je 120 bolesnika (114 odraslih i 6 djece u dobi od 12 godina i starije) s HAE-om tipa I ili II koji su imali barem dva napadaja koje je potvrdio ispitivač u prvih 8 tjedana uvodnog razdoblja i koji su primili barem jednu dozu terapije koja se koristi u ispitivanju. Devetero bolesnika bilo je u dobi ≥ 65 godina. Bolesnici su bili randomizirani u 1 skupinu od 3 paralelne terapijske skupine, stratificirani prema stopi napadaja na početku ispitivanja, u omjeru 1:1:1 (berotralstat 110 mg, berotralstat 150 mg ili peroralna primjena placeba jednom dnevno, zajedno s hranom) u razdoblju liječenja od 24 tjedna.
Ukupno 81 bolesnik primio je barem jednu dozu berotralstata u razdoblju liječenja od 24 tjedna. Sveukupno 66 % bolesnika bile su žene, a 93 % bolesnika bili su bijele rase, srednje vrijednosti dobi od 41,6 godina. U povijesti bolesti 74 % bolesnika prijavilo je napadaje laringealnog angioedema, a 75 % bolesnika prijavilo je prethodnu primjenu dugotrajne profilakse. Medijan stope napadaja tijekom prospektivnog uvodnog razdoblja (početna stopa napadaja) iznosio je 2,9 napadaja mjesečno. U 70 % bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanju početna stopa napadaja iznosila je ≥ 2 napadaja mjesečno.
Bolesnici su prekinuli uporabu drugih profilaktičnih lijekova protiv HAE-a prije sudjelovanja u ispitivanju. Međutim, svim je bolesnicima dopušteno uzimanje rescue lijekova za liječenje probojnih napadaja HAE-a.
U bolesnika liječenih berotralstatom 51,4 % probojnih napadaja liječeno je pomoću C1-INH (vidjeti dio 4.4). Istodobno uzimanje C1-INH i berotralstata nije dovelo ni do kakvih nuspojava koje se mogu utvrditi.
Primjenom berotralstata u dozi od 150 mg došlo je do statistički značajnog i klinički važnog smanjenja stope napadaja HAE-a u usporedbi s placebom tijekom 24 tjedna u mjeri primarnog ishoda u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) kako je prikazano u Tablici 2. Postotno smanjenje stope napadaja HAE-a bilo je veće uz primjenu berotralstata u dozi od 150 mg u usporedbi s placebom, bez obzira na stopu napadaja tijekom uvodnog razdoblja.
Tablica 2. Smanjenje stope napadaja HAE-a u populaciji predviđenoj za liječenje berotralstatom u dozi od 150 mg
| Ishod | Berotralstat 150 mg(n = 40) | Placebo (n = 40a) | ||
| Stopa u28 dana | Postotno smanjenje u odnosu na placebo(95 % CI) | p-vrijednost | Stopa u28 dana | |
| Stopa napadaja HAE-a | 1,31 | 44,2 % (23,0; 59,5) | < 0,001 | 2,35 |
Smanjenje stopa napadaja održalo se tijekom 24 tjedna, kako je prikazano na slici 1.
berotralstat 150 mg placebo
Srednja vrijednost (+/- SEM) stope napadaja koje je potvrdio ispitivač (napadaji/mjesec)
Slika 1. Mjesečna stopa napadaja HAE-a tijekom 24-tjednog liječenja berotralstatom u dozi od 150 mg (n = 40) ili placebom (n = 40)
| Početnavrijednost | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||
| Mjesec | ||||||||
| berotralstat 150 mg | N = | 40 | 37 | 37 | 37 | 37 | 37 | 37 |
| Placebo | N = | 39 | 39 | 38 | 37 | 36 | 34 | 34 |
SEM: standardna pogreška srednje vrijednosti (engl. standard error of the mean)
Od bolesnika koji su primali 150 mg berotralstata, u 58 % njih stope napadaja HAE-a smanjile su se za ≥ 50 % u usporedbi s početnom vrijednosti, naspram 25 % bolesnika koji su primali placebo.
Primjenom berotralstata u dozi od 150 mg smanjila se stopa napadaja HAE-a koji zahtijevaju standardno liječenje akutnih napadaja za 49,2 % (95 % CI: 25,5 %; 65,4 %) u usporedbi s placebom (stopa u 28 dana: 1,04 u odnosu na 2,05).
Kvaliteta života povezana sa zdravljem
Bolesnici koji su primali berotralstat u dozi od 150 mg primijetili su poboljšanje mjereno upitnikom kvalitete života kod angioedema (engl. Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL), kako ukupno tako i u rezultatima domena (funkcioniranje, umor/raspoloženje, strah/sram i prehrana), u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo, kako je prikazano u Tablici 3. Smanjenje od 6 bodova smatra se klinički važnim poboljšanjem. Najveće poboljšanje zabilježeno je u rezultatu domene funkcioniranja.
Tablica 3. Promjena u rezultatu upitnika AE-QoL* – berotralstat u usporedbi s placebom u 24. tjednu
| Srednja vrijednost promjene dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE) odpočetne vrijednosti u 24. tjednu | Srednja vrijednost razlike u odnosu na placebo dobivena metodom najmanjih kvadrata(95 % CI) | ||
| Berotralstat 150 mg | Placebo | ||
| Ukupni rezultat upitnika AE-QoL | –14,6 (2,6) | –9,7 (2,6) | –4,90(-12,23; 2,43) |
| Rezultat domene funkcioniranja | –19,5 (3,4) | –10,4 (3,4) | -9,10(-18,58; 0,38) |
| Rezultat domeneumor/raspoloženje | –11,3 (3,2) | –9,2 (3,3) | -2,16(-11,35; 7,03) |
| Rezultat domene strah/sram | –15,4 (3,2) | –10,5 (3,3) | -4,96(-14,05; 4,13) |
| Rezultat domene prehrana | –8,8 (3,0) | –6,1 (3,1) | -2,68(-11,27; 5,92) |
AE-QoL = upitnik kvalitete života kod angioedema; CI = interval pouzdanosti; SE = standardna
pogreška
* Niži rezultati ukazuju na poboljšanu kvalitetu života (manje oštećenje) Populacija s normalnim C1-INH HAE-om
Analiza opservacijskih kliničkih podataka provedena je u 311 odraslih bolesnika s nC1-INH HAE-om koji su liječeni berotralstatom do 18 mjeseci. Vrsta HAE-a određena je prema razinama C1-INH, funkciji C1-INH i razinama C4 bez genetičkog testiranja. Ovo opservacijsko ispitivanje ukazuje na sličan trend djelotvornosti u bolesnika s nC1-INH HAE-om.
Pedijatrijska populacija
Adolescenti u dobi od 12 do manje od 18 godina (Ispitivanje NCT03485911, Ispitivanje NCT03472040)
Sigurnost i učinkovitost berotralstata procijenjene su u 28 bolesnika adolescenata u dobi od 12 do
< 18 godina u oba ispitivanja. Sigurnosni profil i stopa napadaja u ispitivanju bili su slični onima zabilježenima u odraslih osoba.
Djeca u dobi od 2 do manje od 12 godina
Sigurnost i učinkovitost berotralstata procijenjene su u multicentričnom, otvorenom, sekvencijskom ispitivanju s jednom skupinom koje je procijenilo 29 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 do
< 12 godina s HAE-om koji su primali granule Orladeyo jednom dnevno s hranom
(Ispitivanje NCT05453968). Medijan stope napadaja prijavljenih na početku ispitivanja (razdoblje standardne skrbi) bio je 0,96 napadaja mjesečno (raspon: 0 do 5 napadaja mjesečno). Kako bi se postigla izloženost lijeku slična onoj opaženoj u odraslih liječenih s 150 mg, bolesnici su bili raspoređeni u jednu od 4 dozne skupine na temelju tjelesne težine na početku ispitivanja: ≥ 40 kg (n=7), 32 do < 40 kg (n=9), 24 do < 32 kg (n=9) i 12 do < 24 kg (n=4).
Svih 29 bolesnika završilo je 12 tjedana liječenja berotralstatom, pri čemu je 27 bolesnika završilo
48 tjedana liječenja.
Smanjenje od početne vrijednosti u mjesečnoj srednjoj vrijednosti stope napadaja održano je kroz
48 tjedana (slika 2).
Slika 2: Prilagođena srednja vrijednost stope napadaja HAE-a mjesečnoa tijekom 48 tjedana liječenja berotralstatom na temelju tjelesne težine
Ukupno Srednja (+/- SEM) prilagođena stopa napadajaa Prilagođena srednja vrijednost stope napadaja HAE-a mjesečno nije bila primarna mjera ishoda ispitivanja
Sigurnost i djelotvornost berotralstata u pedijatrijskoj populaciji mlađoj od 2 godine nisu još ustanovljene.
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene berotralstata u dozi od 150 mg jednom dnevno, Cmax i AUC iznad doznog intervala (AUCtau) iznose 158 ng/ml (raspon: od 110 do 234 ng/ml), odnosno 2770 ng*h/ml (raspon: od 1880 do 3790 ng*h/ml). Farmakokinetika berotralstata u bolesnika s HAE-om slična je onoj zdravih osoba.
Izloženost berotralstatu (Cmax i AUC) raste više nego proporcionalno dozi, a stanje dinamičke ravnoteže postiže se od 6. do 12. dana.
Učinak hrane
Nisu zabilježene razlike u pogledu Cmax i AUC-a berotralstata nakon primjene uz obrok s visokim udjelom masti. Međutim, medijan tmax odgođen je za 3 sata, odnosno s 2 sata (natašte) na 5 sati (nakon jela, raspon: od 1 do 8 sati). Berotralstat se mora primjenjivati s hranom kako bi se gastrointestinalne nuspojave svele na najmanju moguću mjeru.
Distribucija
Vezanje za proteine plazme iznosi otprilike 99 %. Nakon jednokratne doze od 300 mg radioaktivno označenog berotralstata omjer u krvi i plazmi bio je otprilike 0,92. U stanju dinamičke ravnoteže geometrijska srednja vrijednost (% CV) Vd/F iznosila je 3123 l (40 %) za berotralstat u dozi od 150 mg jednom dnevno.
Biotransformacija
Berotralstat se metabolizira putem enzima CYP2D6 i CYP3A4 sa sporom izmjenom in vitro. Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 300 mg radioaktivno označenog berotralstata, udio berotralstata u ukupnoj radioaktivnosti u plazmi iznosio je 34 %, s 8 metabolita od kojih je svaki imao udio u ukupnoj radioaktivnosti između 1,8 i 7,8 %. Poznate su strukture 5 od 8 metabolita. Nije poznato jesu li neki metaboliti farmakološki aktivni.
Berotralstat u dozi od 150 mg jednom dnevno umjereni je inhibitor enzima CYP2D6 i CYP3A4 te slab inhibitor enzima CYP2C9. Berotralstat nije inhibitor enzima CYP2C19.
Berotralstat u dvostrukoj dozi od preporučene slab je inhibitor P-gp-a i nije inhibitor BCRP-a. Eliminacija
Nakon jednokratne doze od 150 mg, medijan poluvijeka berotralstata iznosio je otprilike 93 sata
(raspon: od 39 sati do 152 sata).
Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 300 mg radioaktivno označenog berotralstata, otprilike 9 % izlučeno je urinom (3,4 % nepromijenjeno; raspon od 1,8 do 4,7 %), a 79 % izlučeno je stolicom. Dodatne analize ukazale su na to da je otprilike 50 % udjela izlučenog u stolici bilo u obliku nepromijenjenog berotralstata.
Posebne populacije
Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da dob, spol i rasa nemaju važan utjecaj na farmakokinetiku berotralstata. Utvrđeno je da je tjelesna težina kovarijat koji opisuje varijabilnost klirensa i volumena distribucije, što dovodi do veće izloženosti (AUC i Cmax) u bolesnika s manjom tjelesnom težinom. Međutim, ta se razlika ne smatra klinički relevantnom i ne preporučaju se prilagodbe doze za bilo koju od tih demografskih skupina.
Pedijatrijska populacija
Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza koje su obuhvaćale pedijatrijske bolesnike od 12 do < 18 godina čija je tjelesna težina bila najmanje 40 kg, izloženost u stanju dinamičke ravnoteže nakon peroralne primjene berotralstata u dozi od 150 mg jednom dnevno bila je nešto veća (29 % veća) od izloženosti odraslih, s procijenjenom geometrijskom srednjom vrijednosti (CV %) AUCtau od 2515 (38,6) ng*h/ml. Međutim, ta se razlika ne smatra klinički relevantnom i ne preporučaju se prilagodbe doze za pedijatrijske bolesnike u dobi od 12 do < 18 godina čija je tjelesna težina 40 kg ili veća.
Izloženost berotralstatu u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina navedena je u sažetku opisa svojstava lijeka za granule Orladeyo. Kapsule Orladeyo 150 mg nisu namijenjene za primjenu u djece u dobi od < 12 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika jednokratne peroralne doze berotralstata od 200 mg ispitivana je u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] manji od 30 ml/min). U usporedbi s usporedivom kohortom s normalnom funkcijom bubrega (eGFR veći od 90 ml/min), Cmax je porastao za 39 %, a kod AUC-a nije primijećena nikakva razlika. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega mogu biti izloženi riziku od produljenog QT intervala. Preporučuje se izbjegavati primjenu berotralstata u tih bolesnika.
Farmakokinetika berotralstata u bolesnika sa zatajenjem bubrega kojima je potrebna hemodijaliza nije ispitivana. S obzirom na visoku razinu vezivanja berotralstata za proteine u plazmi, nije vjerojatno da će se ukloniti hemodijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika jednokratne peroralne doze berotralstata od 150 mg ispitivana je u odraslih bolesnika s blagom, umjerenom i teškom disfunkcijom jetre (Child-Pugh stadij A, B ili C). Farmakokinetika berotralstata bila je nepromijenjena u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre Cmax je porastao za 77 %, dok se AUC0-inf povećao za 78 %. U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre Cmax je porastao za 27 %, dok se AUC0-inf smanjio za 6 %. Procijenjeni porast srednje vrijednosti QTcF-a u bolesnika s umjerenom do teškom disfunkcijom jetre iznosio je do 8,8 ms (gornja granica dvostranog 90 % CI: 13,1 ms). Potrebno je izbjegavati primjenu berotralstata u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B ili C).
Starije osobe
Berotralstat nije ispitivan u bolesnika starijih od 75 godina; međutim, ne očekuje se da će dob utjecati na izloženost berotralstatu.
Farmaceutski podaci - Orladeyo 150 mg
Sadržaj kapsule
krospovidon (vrsta A) magnezijev stearat
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni škrob, prethodno geliran
Ovojnica kapsule
želatina
titanijev dioksid (E 171) Indigo carmine (E 132) željezov oksid, crni (E 172) željezov oksid, crveni (E 172)
Tinta za označavanje
željezov oksid, crni (E 172) kalijev hidroksid
šelak
propilenglikol (E 1520)
PCTFE/PVC-Al blisteri u kutiji sa 7 kapsula po blisteru Veličina pakiranja: 28 ili 98 tvrdih kapsula.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.