Zonegran 50 mg tvrde kapsule

Zonegran je indiciran kao:

• monoterapija u liječenju parcijalnih napadaja sa ili bez sekundarne generalizacije u odraslih s novodijagnosticiranom epilepsijom (vidjeti dio 5.1);

• dodatna terapija u liječenju parcijalnih napadaja sa ili bez sekundarne generalizacije u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 6 i više godina.

Doziranje - odrasli

Postupno povećavanje i održavanje doze

Zonegran se može uzimati kao monoterapija ili ga se može dodati već postojećoj terapiji u odraslih. Dozu treba titrirati na temelju kliničkog učinka. Preporuke za postupno povećavanje doze i doze održavanja navedene su u tablici 1. Neki bolesnici, posebice oni koji ne uzimaju induktore CYP3A4, odgovor mogu postići pri nižim dozama.

Ukidanje

Kada liječenje Zonegranom treba prekinuti, to se treba učiniti postupno (vidjeti dio 4.4). U kliničkim ispitivanjima u odraslih bolesnika doza se smanjivala za 100 mg u razmacima od tjedan dana, uz istodobnu prilagodbu doza drugih antiepileptičkih lijekova (gdje je to bilo potrebno).

Tablica 1 Odrasli – preporučeni režim postupnog povećavanja i održavanja doze

Opće preporuke za doziranje Zonegrana u posebnim populacijama bolesnika

Pedijatrijska populacija (u dobi od 6 i više godina)

Postupno povećavanje i održavanje doze

Pedijatrijskim bolesnicima u dobi od 6 i više godina, Zonegran se mora dodati već postojećoj terapiji. Dozu treba titrirati na temelju kliničkog učinka. Preporuke za postupno povećavanje doze i doze održavanja navedene su u tablici 2. Neki bolesnici, posebice oni koji ne uzimaju induktore CYP3A4, odgovor mogu postići pri nižim dozama.

Liječnici moraju upozoriti pedijatrijske bolesnike i njihove roditelje/njegovatelje, na uokvireni tekst (u Uputi o lijeku) sa savjetima za sprječavanje toplinskog udara (vidjeti dio 4.4, Pedijatrijska populacija).

Tablica 2 Pedijatrijska populacija (u dobi od 6 i više godina) – preporučeni režim postupnog povećavanja i održavanja doze

Napomena:

a. Kako bi se osiguralo održavanje terapijske doze, potrebno je nadzirati djetetovu tjelesnu težinu i mijenjati dozu u skladu s promjenom težine do 55 kg. Doza iznosi od 6 do 8 mg/kg na dan do maksimalne doze od 500 mg na dan.

Sigurnost i djelotvornost Zonegrana u djece mlađe od 6 godina ili one težine manje od 20 kg još nisu ustanovljene.

Podaci iz kliničkih ispitivanja provedenih u bolesnika tjelesne težine manje od 20 kg su ograničeni. Stoga je potreban oprez pri liječenju djece u dobi od 6 i više godina kojima je tjelesna težina manja od 20 kg.

Nije uvijek moguće precizno postići izračunatu dozu jačinama kapsula Zonegrana dostupnim na tržištu. Stoga se u tim slučajevima preporučuje zaokružiti ukupnu dozu Zonegrana na najbližu višu ili nižu moguću dozu koja se može postići jačinama kapsula Zonegrana dostupnim na tržištu (25 mg,

50 mg i 100 mg).

Ukidanje

Kada liječenje Zonegranom treba prekinuti, to se treba učiniti postupno (vidjeti dio 4.4). U kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika doza se smanjivala za otprilike 2 mg/kg u razmacima od tjedan dana (tj. sukladno režimu navedenom u tablici 3).

Tablica 3 Pedijatrijska populacija (u dobi od 6 i više godina) – preporučeni režim postupnog smanjivanja doze

Napomena:

* Sve doze odnose se na primjenu jedanput na dan.

Stariji bolesnici

Liječenje bolesnika starije dobi treba započeti oprezno jer su podaci o primjeni Zonegrana u tih bolesnika ograničeni. Propisivači lijeka moraju voditi računa i o sigurnosnom profilu Zonegrana (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

U liječenju bolesnika s oštećenjem bubrega treba postupati oprezno jer su podaci o primjeni u takvih bolesnika ograničeni i mogle bi biti potrebne sporije titracije Zonegrana. Budući da se zonisamid i njegovi metaboliti izlučuju putem bubrega, liječenje treba obustaviti u bolesnika koji razviju akutno zatajenje bubrega ili kad je opažen klinički značajan ustrajni porast kreatinina u serumu.

U bolesnika s oštećenjem bubrega, bubrežni klirens jednokratnih doza zonisamida pozitivno je korelirao s klirensom kreatinina. AUC zonisamida u plazmi bio je povećan za 35% u ispitanika s klirensom kreatinina < 20 ml/min.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Primjena u bolesnika s oštećenjem jetre nije ispitana. Stoga se ne preporučuje primjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Treba postupati oprezno u liječenju bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre i može biti potrebna sporija titracija Zonegrana.

Način primjene

Zonegran tvrde kapsule primjenjuju se peroralno.

Učinak hrane

Zonegran se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na djelatnu tvar, neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na sulfonamide.

Zonegran sadrži hidrogenirano biljno ulje (sojino). Bolesnici ne smiju uzimati ovaj lijek ako su alergični na kikiriki ili soju.

Neobjašnjiv osip

Treba razmisliti o prekidu primjene Zonegrana u bolesnika u kojih se razvije inače neobjašnjiv osip. Sve bolesnike koji razviju osip tijekom primjene Zonegrana treba pomno nadzirati, uz dodatnu pozornost usmjerenu na one bolesnike koji istodobno primaju antiepileptičke lijekove koji sami po sebi mogu prouzročiti pojavu osipa na koži.

Napadaji povezani s ukidanjem lijeka

U skladu s postojećom kliničkom praksom, u bolesnika s epilepsijom Zonegran se mora ukinuti postupnim snižavanjem doze kako bi se umanjila mogućnost napadaja povezanih s ukidanjem lijeka. Nema dovoljno podataka o ukidanju drugih antiepileptičkih lijekova kada su, uz Zonegran kao dodatni lijek, napadaji stavljeni pod nadzor, a čime bi se omogućila monoterapija Zonegranom. Stoga ukidanje istodobno primjenjivanih antiepileptičkih lijekova treba provoditi oprezno.

Reakcije na sulfonamid

Zonegran je derivat benzizoksazola koji sadrži sulfonamidnu skupinu. Ozbiljne nuspojave imunološke naravi povezane s lijekovima koji sadrže sulfonamidnu skupinu uključuju osip, alergijsku reakciju i velike hematološke poremećaje, uključujući aplastičnu anemiju koja vrlo rijetko može imati smrtni ishod.

Zabilježeni su slučajevi agranulocitoze, trombocitopenije, leukopenije, aplastične anemije, pancitopenije i leukocitoze. Nema odgovarajućih podataka da se procijeni odnos, ako postoji, između doze i trajanja liječenja i tih događaja.

Akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Sindrom koji se sastoji od akutne miopije povezane sa sekundarnim glaukomom zatvorenog kuta zabilježen je u odraslih i pedijatrijskih bolesnika koji su primali zonisamid. Simptomi uključuju akutni nastup smanjene oštrine vida i/ili bol u oku. Oftalmološki nalazi mogu uključivati miopiju, plitku prednju očnu komoru i hiperemiju oka (crvenilo) te povišen intraokularni tlak. Ovaj sindrom može biti povezan sa supracilijarnom efuzijom koja rezultira pomicanjem leće i šarenice prema naprijed, uz sekundarni glaukom zatvorenog kuta. Simptomi se mogu pojaviti u roku od nekoliko sati do nekoliko tjedana od početka terapije. Liječenje uključuje što brži prekid primjene zonisamida prema procjeni nadležnog liječnika i poduzimanje odgovarajućih mjera za snižavanje intraokularnog tlaka. Ako se ne liječi, povišeni intraokularni tlak bilo koje etiologije može dovesti do ozbiljnih posljedica, uključujući trajni gubitak vida. Potreban je oprez kada se bolesnike s poremećajima oka u anamnezi liječi zonisamidom.

Suicidalna ideacija i ponašanje

Suicidalna ideacija i ponašanje zabilježeni su u bolesnika liječenih antiepileptičkim lijekovima u nekoliko indikacija. Metaanaliza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptičkih lijekova također je pokazala malo povećan rizik od suicidalne ideacije i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika za Zonegran.

Stoga bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova suicidalne ideacije i ponašanja te razmotriti odgovarajuće liječenje. Bolesnicima (i njihovim njegovateljima) treba savjetovati da potraže liječnički savjet ako se pojave znakovi suicidalne ideacije ili ponašanja.

Bubrežni kamenci

Za neke bolesnike, a osobito one s predispozicijom za razvoj nefrolitijaze, može postojati povećan rizik od nastanka bubrežnih kamenaca i s time povezanih znakova i simptoma kao što su bubrežne kolike, bolovi u bubrezima ili bol u predjelu slabina. Neftrolitijaza može dovesti do kroničnog oštećenja bubrega. Čimbenici rizika za nefrolitijazu uključuju prethodnu pojavu bubrežnih kamenaca, obiteljsku povijest nefrolitijaze i hiperkalcijuriju. Ni zbog jednog od tih čimbenika rizika ne može se pouzdano predvidjeti nastanak bubrežnih kamenaca za vrijeme liječenja zonisamidom. Osim toga, povećan je rizik za bolesnike koji uzimaju druge lijekove povezane s nefrolitijazom. Povećanje unosa tekućine i izlučivanja mokraće može pomoći u smanjenju rizika od nastanka kamenaca, osobito u onih s predisponirajućim čimbenicima rizika.

Metabolička acidoza

Hiperkloremična metabolička acidoza bez anionskog procjepa (tj. smanjene razine bikarbonata u serumu ispod normalnog raspona vrijednosti u odsutnosti kronične respiratorne alkaloze) povezana je s liječenjem Zonegranom. Tu metaboličku acidozu uzrokuje gubitak bikarbonata mokraćom zbog inhibicijskog učinka zonisamida na karboanhidrazu. Takva neravnoteža elektrolita opažena je uz primjenu Zonegrana u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima te u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Najčešće se metabolička acidoza izazvana zonisamidom javlja rano u postupku

liječenja, iako se slučajevi mogu javiti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja. Razine sniženja količine bikarbonata obično su male do umjerene (u odraslih prosječno smanjenje iznosi približno 3,5 mEq/l pri dozama od 300 mg na dan); rijetko se u bolesnika javljaju izrazitija sniženja. Stanja ili terapije koje su predispozicija acidozi (kao što su bolest bubrega, teški respiratorni poremećaji, epileptički status, proljev, kirurški zahvat, ketogena dijeta ili lijekovi) mogu povećati učinke zonisamida na sniženje bikarbonata.

Rizik od metaboličke acidoze uzrokovane zonisamidom čini se da je učestaliji i teži u mlađih bolesnika. Odgovarajuću procjenu i nadzor razina bikarbonata u serumu treba provoditi u bolesnika koji uzimaju zonisamid a imaju osnovne bolesti koje mogu povećati rizik od acidoze, u bolesnika za koje postoji povećan rizik od štetnih posljedica metaboličke acidoze i u bolesnika sa simptomima koji upućuju na metaboličku acidozu. Ako se metabolička acidoza razvije i potraje, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili obustavu Zonegrana (postupnim ukidanjem lijeka ili smanjivanjem terapijske doze) jer se može razviti osteopenija.

Kada se odluči da bolesnici nastave uzimati Zonegran unatoč ustrajnoj acidozi, treba razmotriti liječenje alkalnim preparatima.

Metabolička acidoza može dovesti do hiperamonijemije koja je prijavljena s encefalopatijom ili bez nje tijekom liječenja zonisamidom. Rizik od hiperamonijemije može biti povećan u bolesnika koji istodobno uzimaju druge lijekove koji mogu uzrokovati hiperamonijemiju (npr. valproat) ili koji u podlozi imaju poremećaj ciklusa ureje ili smanjenu aktivnost mitohondrija jetre. U bolesnika koji tijekom liječenja zonisamidom razviju neobjašnjivu letargiju ili promjene u mentalnom statusu, preporučuje se razmotriti hiperamonijemijsku encefalopatiju i izmjeriti razinu amonijaka.

Zonegran treba primjenjivati oprezno u odraslih bolesnika koji se istodobno liječe inhibitorima karboanhidraze, kao što je topiramat ili acetazolamid, jer nema dovoljno podataka koji bi isključili farmakodinamičku interakciju (vidjeti također dio 4.4, Pedijatrijska populacija i dio 4.5).

Toplinski udar

Slučajevi smanjenog znojenja i povišene tjelesne temperature zabilježeni su uglavnom u pedijatrijskih bolesnika (za sva upozorenja vidjeti dio 4.4, Pedijatrijska populacija). Oprez je potreban u odraslih kada se Zonegran propisuje s drugim lijekovima koji u bolesnika stvaraju predispoziciju na poremećaje povezane s vrućinom; to uključuje inhibitore karboanhidraze i lijekove s antikolinergičkim djelovanjem (vidjeti također dio 4.4, Pedijatrijska populacija).

Pankreatitis

U bolesnika koji uzimaju Zonegran i razviju kliničke znakove i simptome pankreatitisa, preporučuje se nadzor razina pankreatične lipaze i amilaze. Ako je pankreatitis očigledan, u odsutnosti nekog drugog očitog uzroka preporučuje se razmotriti ukidanje Zonegrana i započeti odgovarajuće liječenje.

Rabdomioliza

U bolesnika koji uzimaju Zonegran i razviju jake bolove u mišićima i/ili slabost, bilo u prisutnosti ili odsutnosti vrućice, preporučuje se procijeniti biljege oštećenja mišića uključujući razine kreatin fosfokinaze u serumu i aldolaze. Ako su povišeni, a u odsutnosti nekog drugog očitog uzroka kao što su trauma ili veliki epileptički napadaji (tzv. grand mal), preporučuje se razmotriti ukidanje Zonegrana i započeti odgovarajuće liječenje.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja Zonegranom i još mjesec dana nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.6). Zonegran se ne smije koristiti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju, osim ako za time ne postoji jasna potreba i samo ako moguća korist ne opravdava mogući rizik za plod. Potreban je savjet liječnika specijaliste ženama u reproduktivnoj dobi koje se liječe zonisamidom. Ženu treba u potpunosti obavijestiti o

mogućim učincima Zonegrana na plod te ih ona mora razumjeti, a o tim rizicima naspram koristima treba razgovarati s bolesnicom prije početka liječenja. Prije početka liječenja lijekom Zonegran treba razmotriti testiranje na trudnoću u žena reproduktivne dobi. Žene koje planiraju trudnoću moraju posjetiti specijaliste radi ponovne procjene liječenja Zonegranom i razmatranja drugih terapijskih opcija prije začeća i prije prestanka uporabe kontracepcije. Žene reproduktivne dobi treba savjetovati da se odmah obrate svom liječniku ako zatrudne ili misle da bi mogle biti trudne, a uzimaju Zonegran. Liječnici koji bolesnice liječe Zonegranom trebali bi osigurati da su bolesnici potpuno upoznati o potrebi uporabe odgovarajuće učinkovite kontracepcije te na temelju kliničke prosudbe procijeniti jesu li oralni kontraceptivi, ili doze komponenata oralnih kontraceptiva, odgovarajući s obzirom na kliničku situaciju pojedine bolesnice.

Tjelesna težina

Zonegran može prouzročiti gubitak težine. Ako bolesnik za vrijeme uzimanja ovog lijeka gubi na težini ili je njegova težina manja od prosječne, može se razmotriti upotreba dodataka prehrani ili povećanje unosa hrane. Ako dođe do znatnog neželjenog gubitka težine, potrebno je razmotriti prekid liječenja Zonegranom. Gubitak težine može postati ozbiljniji u djece (vidjeti dio 4.4, Pedijatrijska populacija).

Pedijatrijska populacija

Prethodno navedena upozorenja i mjere opreza primjenjivi su i na adolescente i na pedijatrijske bolesnike. Upozorenja i mjere opreza koje slijede odnose se u većoj mjeri na pedijatrijske i adolescentne bolesnike.

Toplinski udar i dehidracija

Slučajevi smanjenog znojenja i povišene tjelesne temperature zabilježeni su uglavnom u pedijatrijskih bolesnika. U nekim je slučajevima dijagnosticiran toplinski udar koji je zahtijevao bolničko liječenje. Zabilježen je slučaj toplinskog udara s potrebnim bolničkim liječenjem koji je doveo do smrtnog ishoda. Većina prijava bila je u razdobljima toplog vremena. Liječnici moraju upoznati bolesnike i njihove njegovatelje s mogućim ozbiljnim posljedicama toplinskog udara, sa situacijama u kojima može doći do toplinskog udara, kao i s mjerama koje treba poduzeti u slučaju bilo kakvih znakova i simptoma. Bolesnike ili njihove njegovatelje treba upozoriti da, ovisno o stanju bolesnika, vode računa o održavanju hidracije i izbjegavanju izlaganja bolesnika visokim temperaturama te napornim

tjelesnim aktivnostima. Liječnici koji propisuju lijek moraju upozoriti pedijatrijske bolesnike i njihove roditelje/njegovatelje na savjete za sprječavanje toplinskog udara i pregrijavanja u djece navedene u uputi o lijeku. U slučaju znakova ili simptoma dehidracije, oligohidroze ili povišene tjelesne temperature, potrebno je razmisliti o ukidanju Zonegrana.

Zonegran se u pedijatrijskih bolesnika ne smije primjenjivati s drugim lijekovima koji u bolesnika stvaraju predispoziciju na poremećaje povezane s vrućinom; to uključuje inhibitore karboanhidraze i lijekove s antikolinergičkim djelovanjem.

Tjelesna težina

Gubitak težine koji vodi do propadanja općeg stanja i propusta u uzimanju antiepileptika povezan je sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Zonegran se ne preporučuje pedijatrijskim bolesnicima kojima je tjelesna težina manja od prosječne (definicija u skladu s preporukama Svjetske zdravstvene organizacije za kategorije indeksa tjelesne mase (BMI) prilagođene prema dobi) ili imaju oslabljen apetit.

Incidencija smanjene tjelesne težine dosljedna je u svim dobnim skupinama (vidjeti dio 4.8), međutim, uzimajući u obzir potencijalnu ozbiljnost gubitka težine u djece, u toj je populaciji težinu potrebno nadzirati. Ako bolesnik ne uspijeva dobivati na težini u skladu s krivuljom rasta, može se razmotriti upotreba dodataka prehrani ili povećanje unosa hrane; u protivnom liječenje Zonegranom treba prekinuti.

Podaci iz kliničkih ispitivanja provedenih u bolesnika tjelesne težine manje od 20 kg su ograničeni. Stoga je potreban oprez pri liječenju djece u dobi od 6 i više godina kojima je tjelesna težina manja od 20 kg. Nepoznati su dugoročni učinci gubitka težine na rast i razvoj u pedijatrijskoj populaciji.

Metabolička acidoza

Rizik od metaboličke acidoze uzrokovane zonisamidom čini se da je učestaliji i teži u pedijatrijskih bolesnika i adolescenata. U ovoj populaciji treba provoditi odgovarajuću procjenu i nadzor razina bikarbonata u serumu (za sva upozorenja vidjeti dio 4.4 – Metabolička acidoza; za incidenciju niske razine bikarbonata vidjeti dio 4.8). Dugoročni učinak niskih razina bikarbonata na rast i razvoj nije poznat.

U pedijatrijskih bolesnika Zonegran se ne smije primjenjivati s drugim inhibitorima karboanhidraze kao što su topiramat i acetazolamid (vidjeti dio 4.5).

Bubrežni kamenci

Nastanak bubrežnih kamenaca zabilježen je u pedijatrijskoj populaciji (za sva upozorenja vidjeti dio 4.4, Bubrežni kamenci).

Za neke bolesnike, a osobito one s predispozicijom za razvoj nefrolitijaze, može postojati povećan rizik od nastanka bubrežnih kamenaca i s time povezanih znakova i simptoma kao što su bubrežne kolike, bolovi u bubrezima ili bol u predjelu slabina. Neftrolitijaza može dovesti do kroničnog oštećenja bubrega. Čimbenici rizika za nefrolitijazu uključuju prethodnu pojavu bubrežnih kamenaca, obiteljsku povijest nefrolitijaze i hiperkalcijuriju. Ni zbog jednog od tih čimbenika rizika ne može se pouzdano predvidjeti nastanak bubrežnih kamenaca za vrijeme liječenja zonisamidom.

Povećanje unosa tekućine i izlučivanja mokraće može pomoći u smanjenju rizika od nastanka kamenaca, osobito u onih s predisponirajućim čimbenicima rizika. Prema prosudbi liječnika treba provoditi ultrazvučne preglede bubrega. U slučaju da se otkriju bubrežni kamenci, liječenje Zonegranom treba prekinuti.

Poremećaj funkcije jetre

U pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika pojavile su se povećane razine hepatobilijarnih parametara kao što su alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST), gamaglutamiltransferaza (GGT) i bilirubin, ali bez dosljednog obrasca u opaženim vrijednostima iznad gornje granice normale. Ipak, u slučaju sumnje na događaj povezan s jetrom, funkciju jetre treba provjeriti i razmotriti prekid liječenja Zonegranom.

Kognitivne sposobnosti

Kognitivna oštećenja u bolesnika pogođenih epilepsijom povezana su s temeljnom patologijom i/ili primjenom antiepileptičke terapije. U placebom kontroliranom ispitivanju zonisamida provedenom u pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika, udio bolesnika s oštećenim kognitivnim sposobnostima bio je brojčano veći u skupini koja je primala zonisamid nego u skupini koja je primala placebo.

Učinak Zonegrana na enzime citokroma P450

Ispitivanja in vitro na mikrosomima ljudske jetre ne pokazuju ili pokazuju malu inhibiciju (< 25%) izoenzima 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A4 citokroma P450 pri koncentracijama zonisamida koje su bile približno dva ili više puta veće od klinički značajnih koncentracija slobodnog zonisamida u serumu. Stoga se ne očekuje da bi Zonegran utjecao na farmakokinetiku drugih lijekova putem mehanizama posredovanih citokromom P450, kao što se pokazalo in vivo za karbamazepin, fenitoin, etinilestradiol i desipramin.

Mogući utjecaji Zonegrana na druge lijekove

Antiepileptički lijekovi

U bolesnika s epilepsijom doziranje Zonegrana u stanju dinamičke ravnoteže nije rezultiralo klinički značajnim farmakokinetičkim učincima na karbamazepin, lamotrigin, fenitoin ili natrijev valproat.

Oralni kontraceptivi

U kliničkim ispitivanjima u zdravih ispitanica, doziranje Zonegrana u stanju dinamičke ravnoteže nije utjecalo na koncentracije etinilestradiola ili noretisterona u serumu u kombiniranom oralnom kontraceptivu.

Inhibitori karboanhidraze

Zonegran treba primjenjivati oprezno u odraslih bolesnika istodobno liječenih inhibitorima karboanhidraze kao što su topiramat i acetazolamid, jer nema dovoljno podataka koji bi isključili moguću farmakodinamičku interakciju (vidjeti dio 4.4).

Zonegran se u pedijatrijskih bolesnika ne smije primjenjivati istodobno s drugim inhibitorima karboanhidraze kao što su topiramat i acetazolamid (vidjeti dio 4.4, Pedijatrijska populacija).

Supstrat P-glikoproteina

U in vitro ispitivanju pokazalo se da je zonisamid slab inhibitor P-glikoproteina (P-gp) (MDR1) s IC50 od 267 µmol/l pa postoji teoretska mogućnost da će zonisamid utjecati na farmakokinetiku tvari koje su supstrati P-gp-a. Preporučuje se oprez kada se započinje ili prekida liječenje zonisamidom ili kad se mijenja doza zonisamida u bolesnika koji primaju i lijekove koji su supstrati P-gp-a (npr. digoksin, kinidin).

Moguće interakcije drugih lijekova i Zonegrana

U kliničkim ispitivanjim istodobna primjena lamotrigina nije imala vidljiv učinak na farmakokinetiku zonisamida. Kombinacija Zonegrana i drugih lijekova koji mogu dovesti do urolitijaze može povećati rizik od razvoja bubrežnih kamenaca; stoga istodobnu primjenu takvih lijekova treba izbjegavati.

Zonisamid se metabolizira djelomično enzimom CYP3A4 (redukcijsko cijepanje) a također i

N-acetil-transferazama i konjugacijom s glukuronskom kiselinom; stoga tvari koje mogu inducirati ili inhibirati te enzime mogu utjecati na farmakokinetiku zonisamida:

• Indukcija enzima: izloženost zonisamidu manja je u bolesnika s epilepsijom koji primaju lijekove koji induciraju CYP3A4, kao što su fenitoin, karbamazepin i fenobarbiton. Nije vjerojatno da će ti učinci biti klinički značajni kada se Zonegran dodaje već postojećoj terapiji; međutim, promjene u koncentracijama zonisamida mogu nastupiti ako se istodobno

  primjenjivani antiepileptički lijekovi koji induciraju CYP3A4 ili drugi lijekovi ukidaju, ako im se mijenja doza ili se uvode u liječenje i tada može biti potrebna prilagodba doze Zonegrana. Rifampicin je jak induktor CYP3A4. Ako je potrebna istodobna primjena, bolesnika treba pomno nadzirati a dozu Zonegrana i drugih supstrata CYP3A4 prilagoditi prema potrebi.

• Inhibicija CYP3A4: na temelju kliničkih podataka, poznati specifični i nespecifični inhibitori CYP3A4 čini se da nemaju klinički značajan učinak na farmakokinetičke parametre izloženosti zonisamidu. U zdravih ispitanika doziranje ketokonazola (400 mg na dan) ili cimetidina

(1200 mg na dan) u stanju dinamičke ravnoteže nije imalo klinički značajne učinke na farmakokinetiku jednokratne doze zonisamida. Stoga modifikacija doziranja Zonegrana nije potrebna kada se primjenjuje istodobno s poznatim inhibitorima CYP3A4.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja Zonegranom i još mjesec dana nakon prestanka liječenja.

Zonegran se ne smije koristiti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju, osim ako za time ne postoji jasna potreba i samo ako moguća korist ne opravdava mogući rizik za plod. Potreban je savjet liječnika specijaliste ženama koje se liječe zonisamidom, a u reproduktivnoj su dobi. Ženu treba u potpunosti obavijestiti o mogućim učincima Zonegrana na plod te ih ona mora razumjeti, a o tim rizicima naspram koristima treba razgovarati s bolesnicom prije početka liječenja.

Prije početka liječenja zonisamidom treba razmotriti testiranje na trudnoću u žena reproduktivne dobi. Žene koje planiraju trudnoću moraju posjetiti specijaliste radi ponovne procjene liječenja zonisamidom i razmatranja drugih terapijskih opcija prije začeća i prije prestanka uporabe kontracepcije.

Kao kod svih antiepileptičkih lijekova, potrebno je izbjegavati iznenadni prekid primjene zonisamida jer to može izazvati pojavu napadaja, koji mogu imati ozbiljne posljedice za ženu i nerođeno dijete. Rizik od prirođenih mana povećan je za faktor 2 do 3 u djece majki liječenih nekim antiepileptičkim lijekom. Najčešće prijavljene nuspojave su rascjep usne, kardiovaskularne malformacije i poremećaj neuralne cijevi. Liječenje višestrukim antiepileptičkim lijekovima može biti povezano s višim rizikom od kongenitalnih malformacija nego monoterapijom.

Trudnoća

Podaci o primjeni Zonegrana u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). U ljudi potencijalni rizik od velikih (major) kongenitalnih malfomacija i neurorazvojnih poremećaja nije poznat.

Podaci iz registra ukazuju na povećanje u udjelu novorođenčadi s niskom porođajnom težinom, prerano rođenih ili premalih za gestacijsku dob. Ta su povećanja otprilike između 5% i 8% za novorođenčad s niskom porođajnom težinom, otprilike između 8% i 10% za prerano rođenu novorođenčad i otprilike između 7% i 12% za novorođenčad premalu za gestacijsku dob, sve u usporedbi s majkama liječenima monoterapijom lamotriginom.

Zonegran se ne smije uzimati u trudnoći osim ako je to nužno potrebno te samo onda kad se smatra da moguća dobrobit opravdava rizik za fetus. Ako je propisan Zonegran tijekom trudnoće, bolesnice moraju biti upoznate u potpunosti s mogućim štetnim posljedicama za plod i savjetuje se primjena minimalne učinkovite doze, uz pažljivo praćenje.

Dojenje

Zonisamid se izlučuje u majčino mlijeko; koncentracija u majčinu mlijeku slična je koncentraciji u plazmi majke. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja Zonegranom. Zbog dugog zadržavanja zonisamida u tijelu, dojenje se ne smije započeti još mjesec dana nakon završetka terapije Zonegranom.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o učincima zonisamida na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su promjene u parametrima plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Nisu provedena ispitivanja o učincima na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja strojevima. Međutim, s obzirom na to da neki bolesnici mogu osjećati omamljenost ili teškoće s koncentracijom, osobito na početku liječenja ili nakon povećanja doze, bolesnicima treba savjetovati da budu oprezni u aktivnostima koje zahtijevaju visoki stupanj pozornosti, npr. upravljanje vozilima ili rukovanje strojevima.

Sažetak profila sigurnosti

U kliničkim ispitivanjima Zonegran se primjenjivao u više od 1200 bolesnika, a više od njih 400 primalo je Zonegran najmanje 1 godinu. Osim toga, postoji opsežno iskustvo sa zonisamidom nakon stavljanja lijeka u promet i to u Japanu od 1989. te u Sjedinjenim Državama od 2000. godine.

Treba voditi računa da je Zonegran derivat benzizoksazola koji sadrži sulfonamidnu skupinu. Ozbiljne nuspojave imunološke naravi povezane s lijekovima koji sadrže sulfonamidnu skupinu uključuju osip, alergijsku reakciju i velike hematološke poremećaje, uključujući aplastičnu anemiju koja vrlo rijetko može imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Najčešće nuspojave u kontroliranim ispitivanjima s dodatnom terapijom bile su somnolencija, omaglica i anoreksija. Najčešće nuspojave u randomiziranom, kontroliranom ispitivanju u kojem se usporedila monoterapija zonisamida s karbamazepinom produljenog otpuštanja bile su sniženi bikarbonati, oslabljeni apetit i smanjena težina. Incidencija izrazito nenormalno niske razine bikarbonata u serumu (smanjenje do manje od 17 mEq/l i za više od 5 mEq/l) bila je 3,8%. Incidencija izrazitog smanjenja težine za 20% ili više iznosila je 0,7%.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave povezane s primjenom Zonegrana iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet tablično su prikazane niže. Učestalosti su razvrstane na sljedeći način:

vrlo često ≥ 1/10

često ≥ 1/100 i < 1/10

manje često ≥ 1/1000 i < 1/100

rijetko ≥ 1/10 000 i < 1/1000

vrlo rijetko < 1/10 000

nepoznato ne može se procijeniti iz dostupnih podataka

Tablica 4 Nuspojave povezane sa Zonegranom iz kliničkih ispitivanja dodatne primjene i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

Osim toga, bilo je izoliranih slučajeva iznenadne neobjašnjive smrti bolesnika s epilepsijom (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients - SUDEP) koji su primali Zonegran.

Tablica 5 Nuspojave iz randomiziranog, kontroliranog ispitivanja monoterapije zonisamidom u usporedbi s monoterapijom karbamazepinom produljenog otpuštanja

† MedDRA verzija 13.1

Dodatni podaci o posebnim populacijama

Stariji bolesnici

Objedinjena analiza sigurnosnih podataka za 95 starijih ispitanika pokazala je relativno veću učestalost prijava o perifernom edemu i pruritusu u usporedbi s odraslom populacijom.

Analiza podataka nakon stavljanja lijeka u promet pokazuje da je u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih, u usporedbi s općom populacijom, zabilježena veća učestalost sljedećih događaja:

Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i lijekom izazvani sindrom preosjetljivosti (DIHS).

Pedijatrijska populacija

Profil štetnih događaja za zonisamid u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina bio je u placebom kontroliranim ispitivanjima sličan onome u odraslih. Među 465 ispitanika u bazi podataka o sigurnosti primjene u pedijatrijskih ispitanika (uključujući dodatnih 67 ispitanika iz faze produžetka kontroliranog kliničkog ispitivanja), bilo je 7 smrtnih slučajeva (1,5%; 14,6/1000 osoba-godina), i to 2 slučaja epileptičkog statusa od kojih je jedan bio povezan s teškim gubitkom težine (10% unutar 3 mjeseca) u jednog ispitanika s tjelesnom težinom manjom od prosječne i posljedičnom nemogućnošću uzimanja lijeka; 1 slučaj ozljede glave/hematoma i 4 smrtna slučaja u ispitanika s prethodno postojećim funkcionalnim neurološkim deficitima različitih uzroka (2 slučaja sepse/zatajenja organa prouzročenih upalom pluća, 1 slučaj iznenadne neobjašnjive smrti bolesnika s epilepsijom (SUDEP) i 1 ozljeda glave). Ukupno 70,4% pedijatrijskih ispitanika koji su primali zonisamid u kontroliranom ispitivanju ili u njegovu otvorenom produžetku imali su barem jedno mjerenje bikarbonata ispod

22 mmol/l, što je zahtijevalo liječenje. Niske razine bikarbonata u mjerenjima dugo su se održale (medijan 188 dana).

Objedinjena analiza podataka sigurnosti primjene za 420 pedijatrijskih bolesnika (183 ispitanika u dobi od 6 do 11 godina i 237 ispitanika u dobi od 12 do 16 godina s prosječnim trajanjem izloženosti od približno 12 mjeseci) pokazala je relativno češće zabilježenu upalu pluća, dehidraciju, smanjeno znojenje, nepravilne rezultate pretraga funkcije jetre, upalu srednjeg uha, faringitis, sinusitis i infekciju gornjih dišnih putova, kašalj, epistaksu i rinitis, bol u trbuhu, povraćanje, osip i ekcem te vrućicu u usporedbi s odraslom populacijom (osobito u ispitanika mlađih od 12 godina), a nisku incidenciju amnezije, povećanog kreatinina, limfadenopatije i trombocitopenije. Incidencija smanjenja tjelesne težine od 10% ili više iznosila je 10,7% (vidjeti dio 4.4). U nekim slučajevima gubitka težine postojalo je kašnjenje u prijelazu na sljedeći Tannerov stupanj te u sazrijevanju kostiju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Zabilježeni su slučajevi nehotičnog i namjernog predoziranja u odraslih i pedijatrijskih bolesnika. U nekim slučajevima predoziranja su bila asimptomatska, osobito onda kada su brzo uslijedili povraćanje ili ispiranje želuca. U drugim slučajevima, predoziranje je bilo popraćeno simptomima kao što su somnolencija, mučnina, gastritis, nistagmus, mioklonus, koma, bradikardija, smanjena funkcija bubrega, hipotenzija i respiratorna depresija. Vrlo visoka koncentracija zonisamida u plazmi od

100,1 μg/ml zabilježena je otprilike 31 sat nakon bolesnikova predoziranja Zonegranom i klonazepamom; bolesnik je postao komatozan i imao je respiratornu depresiju, ali mu se nakon pet dana povratila svijest i nije imao posljedica.

Liječenje

Nisu dostupni nikakvi specifični antidoti za predoziranje Zonegranom. Nakon sumnje na nedavno predoziranje može biti indicirano pražnjenje želuca ispiranjem ili izazivanjem povraćanja uz uobičajene mjere opreza kako bi se zaštitili dišni putevi. Indicirana je opća potporna skrb uključujući učestali nadzor vitalnih znakova te pomno promatranje. Zonisamid ima dugi poluvijek eliminacije pa njegovi učinci mogu biti trajni. Iako nije službeno ispitivana u liječenju predoziranosti, hemodijaliza je smanjila koncentracije zonisamida u plazmi u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega te se može uzeti u obzir za liječenje predoziranosti ako je klinički indicirano.