Modigraf 1 mg granule za oralnu suspenziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Modigraf 1 mg
Profilaksa odbacivanja alogenog presatka u odraslih i pedijatrijskih bolesnika kojima su presađeni
bubreg, jetra ili srce.
Liječenje odbacivanja alogenog presatka u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u slučaju rezistencije na
liječenje drugim imunosupresivnim lijekovima.
Ovaj lijek smiju propisivati i započetu imunosupresivnu terapiju mijenjati samo liječnici s iskustvom u primjeni imunosupresivne terapije i liječenju bolesnika s presađenim organom. Modigraf je granularni oblik takrolimusa za primjenu dvaput na dan. Terapiju Modigrafom mora pažljivo nadzirati odgovarajuće kvalificirano i opremljeno osoblje.
Doziranje
Niže prikazane preporučene početne doze trebaju služiti samo kao smjernice. Modigraf se rutinski propisuje zajedno s drugim imunosupresivnim lijekovima u ranom poslijeoperacijskom razdoblju. Doza se može razlikovati ovisno o odabranom imunosupresivnom režimu. Doziranje Modigrafa treba prvenstveno temeljiti na kliničkoj procjeni odbacivanja organa i podnošljivosti terapije u pojedinog bolesnika, pri čemu pomaže praćenje razine u krvi (vidjeti niže pod „Praćenje terapijske razine lijeka”). Ako postoje vidljivi klinički znakovi odbacivanja, potrebno je razmotriti promjenu imunosupresijskog režima.
U prva 2 tjedna nakon transplantacije preporučuje se pažljivo i često pratiti najniže razine takrolimusa kako bi se osigurala odgovarajuća izloženost djelatnoj tvari u razdoblju neposredno nakon transplantacije. Budući da je takrolimus tvar s niskim klirensom, može biti potrebno i nekoliko dana nakon prilagodbe režima doziranja Modigrafa prije nego što se postigne stanje dinamičke ravnoteže (vidjeti niže pod „Praćenje terapijske razine lijeka” i dio 5.2).
Modigraf se ne smije zamijeniti kapsulama s produljenim oslobađanjem (Advagraf), jer se ne mogu isključiti klinički važne razlike u bioraspoloživosti između te dvije formulacije. Nesmotren, nenamjerni ili nenadzirani prelazak na formulacije takrolimusa s trenutnim ili produljenim oslobađanjem općenito nije siguran jer može dovesti do odbacivanja presatka ili povećanja incidencije nuspojava, uključujući i preslabu ili prejaku imunosupresiju zbog klinički važnih razlika u sistemskoj izloženosti takrolimusu. Bolesnike treba održavati na jednoj formulaciji takrolimusa prema odgovarajućem režimu doziranja. Promjene u formulacijama ili režimu davanja smiju se provesti samo pod strogim nadzorom specijalista transplantacijske medicine (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nakon prelaska na neku drugu formulaciju moraju se pratiti terapijske razine lijeka, kao i prilagoditi doza kako bi se osiguralo održavanje sistemske izloženosti takrolimusu.
Profilaksa odbacivanja presatka bubrega
Odrasli
Peroralnu terapiju Modigrafom treba započeti primjenom doze od 0,20 – 0,30 mg/kg na dan u 2 odvojene doze (npr., ujutro i navečer). S primjenom treba započeti u roku od 24 sata nakon završetka operacije.
Ako kliničko stanje bolesnika ne dopušta peroralnu primjenu doze, potrebno je započeti intravensku terapiju dozom od 0,05 do 0,10 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije.
Pedijatrijska populacija
Početnu peroralnu dozu od 0,30 mg/kg na dan treba primijeniti u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer). Ako kliničko stanje bolesnika ne dopušta peroralnu primjenu, treba dati početnu intravensku dozu od 0,075 do 0,100 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije.
Prilagodba doze u poslijetransplantacijskom razdoblju u odraslih i pedijatrijskih bolesnika
Doze takrolimusa u poslijetransplantacijskom razdoblju obično su snižene. U nekim je slučajevima moguće ukinuti istovremenu imunosupresivnu terapiju, što dovodi do dvojne terapije na bazi takrolimusa. Poboljšanje stanja bolesnika nakon transplantacije može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa i može zahtijevati daljnje prilagodbe doze.
Profilaksa odbacivanja presatka jetre
Odrasli
Peroralnu terapiju Modigrafom treba započeti primjenom doze od 0,10 do 0,20 mg/kg na dan u 2 odvojene doze (npr., ujutro i navečer). S primjenom treba započeti približno 12 sati nakon završetka operacije.
Ako kliničko stanje bolesnika ne dopušta peroralnu primjenu doze, potrebno je započeti intravensku terapiju dozom od 0,01 – 0,05 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije.
Pedijatrijska populacija
Početnu peroralnu dozu od 0,30 mg/kg na dan treba primijeniti u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer). Ako kliničko stanje bolesnika ne dopušta peroralnu primjenu, potrebno je dati početnu intravensku dozu od 0,05 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije.
Prilagodba doze u poslijetransplantacijskom razdoblju u odraslih i pedijatrijskih bolesnika
Doze takrolimusa u poslijetransplantacijskom razdoblju obično su snižene. U nekim je slučajevima moguće ukinuti istovremenu imunosupresivnu terapiju što dovodi do monoterapije takrolimusom.
Poboljšanje stanja bolesnika nakon transplantacije može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa i može zahtijevati daljnje prilagodbe doze.
Profilaksa odbacivanja presatka srca
Odrasli
Modigraf se može primjenjivati uz indukciju protutijela (što omogućuje odgađanje početka terapije takrolimusom) ili, alternativno, bez indukcije protutijela u klinički stabilnih bolesnika.
Nakon indukcije protutijela, peroralnu terapiju Modigrafom treba započeti dozom od 0,075 mg/kg na dan podijeljenom u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer). S primjenom treba započeti u roku od 5 dana nakon završetka operacije, čim se kliničko stanje bolesnika stabilizira. Ako kliničko stanje bolesnika ne dopušta peroralnu primjenu doze, potrebno je započeti intravensku terapiju dozom od 0,01 do 0,02 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije.
Objavljena je i alternativna strategija gdje se takrolimus davao peroralno u roku od 12 sati nakon transplantacije. Ovaj je pristup bio rezerviran za bolesnike bez poremećaja funkcije organa (npr. poremećaja funkcije bubrega). U tom se slučaju davala početna peroralna doza takrolimusa od 2 do 4 mg na dan u kombinaciji s mikofenolat mofetilom i kortikosteroidima ili u kombinaciji sa sirolimusom i kortikosteroidima.
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskih se bolesnika s presatkom srca takrolimus primjenjuje uz indukciju ili bez indukcije protutijela.
Ako se u bolesnika bez indukcije protutijela terapija takrolimusom započne intravenski, preporučena početna doza je 0,03 – 0,05 mg/kg na dan (s Prograf 5 mg/ml koncentratom za otopinu za infuziju) u obliku kontinuirane 24-satne infuzije s ciljem da se postignu koncentracije takrolimusa u punoj krvi od 15 do 25 nanogram/ml. Bolesnike treba prebaciti na peroralnu terapiju čim to klinički bude izvedivo. Prva doza peroralne terapije treba iznositi 0,30 mg/kg na dan i početi 8 do 12 sati nakon prekida intravenske terapije.
Ako se nakon indukcije protutijela terapija Modigrafom započne peroralno, preporučena početna doza je 0,10 do 0,30 mg/kg na dan podijeljena u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer).
Prilagodba doze u poslijetransplantacijskom razdoblju u odraslih i pedijatrijskih bolesnika
Doze takrolimusa u poslijetransplantacijskom razdoblju obično su snižene. Poboljšanje stanja bolesnika nakon transplantacije može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa i može zahtijevati daljnje prilagodbe doze.
Prelazak između Modigrafa i Prografa kao formulacija takrolimusa
U zdravih je ispitanika sistemska izloženost takrolimusu (AUC) za Modigraf iznosila približno 18% više nego za Prograf kapsule kad su se primijenjeni kao jednokratne doze. Nema dostupnih podataka o sigurnosti primjene Modigraf granula nakon privremenog prelaska s Prografa ili Advagrafa u kritično bolesnih bolesnika.
Kad je potrebno stabilne primatelje alogenog presatka na terapiji održavanja Modigraf granulama prebaciti na Prograf kapsule, to treba učiniti u omjeru ukupne dnevne doze 1:1 mg:mg. Ako nisu moguće jednake doze, potrebno je zaokružiti ukupnu dnevnu dozu Prografa na najbližu moguću veličinu, s time da se viša doza daje ujutro, a niža navečer.
Slično tome, za prebacivanje bolesnika s Prograf kapsula na Modigraf granule ukupna dnevna doza Modigrafa treba po mogućnosti biti jednaka ukupnoj dnevnoj dozi Prografa. Ako nije moguće napraviti zamjenu i pritom zadržati jednake količine, potrebno je zaokružiti ukupnu dnevnu dozu Modigrafa na najbližu nižu ukupnu dnevnu dozu koja se može dobiti iz vrećica od 0,2 mg i 1 mg.
Ukupnu dnevnu dozu Modigraf granula treba primijeniti u 2 jednake doze. Ako je nije moguće primijeniti u dvije jednake doze, onda višu dozu treba dati ujutro, a nižu navečer. Ne smije se primijeniti samo dio vrećice Modigrafa.
Primjer: ukupna dnevna doza Prograf kapsula daje se kao 1 mg ujutro i 0,5 mg navečer. U tom slučaju dajte ukupnu dnevnu dozu Modigrafa od 1,4 mg podijeljenu na 0,8 mg ujutro i 0,6 mg navečer.
Prije prebacivanja i u roku od 1 tjedna nakon prebacivanja na drugu formulaciju treba izmjeriti najniže razine takrolimusa. Dozu treba prilagoditi kako bi se osiguralo održanje slične sistemske izloženosti.
Prelazak s ciklosporina na takrolimus
Prebacivanje bolesnika s terapije na bazi ciklosporina na terapiju na bazi takrolimusa treba pažljivo provesti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ne preporučuje se kombinirana primjena ciklosporina i takrolimusa. Terapiju takrolimusom treba započeti nakon razmatranja koncentracija ciklosporina u krvi i kliničkog stanja bolesnika. Primjenu doze treba odgoditi u slučaju da su razine ciklosporina u krvi povišene. U praksi se terapija na bazi takrolimusa započinje 12 do 24 sata nakon prekida ciklosporina. Potrebno je nastaviti pratiti razine ciklosporina u krvi nakon prebacivanja, jer to može utjecati na klirens ciklosporina.
Liječenje odbacivanja alogenog presatka
Za liječenje epizoda odbacivanja koristile su se više doze takrolimusa, nadomjesna kortikosteroidna terapija i kratkotrajne terapije monoklonalnim ili poliklonalnim protutijelima. Ako se opaze znakovi toksičnosti kao što su teške nuspojave (vidjeti dio 4.8), dozu Modigrafa možda će trebati sniziti.
Liječenje odbacivanja alogenog presatka nakon transplantacije bubrega ili jetre – odrasli i pedijatrijski bolesnici
Za prebacivanje s drugih imunosupresiva na Modigraf dvaput na dan, liječenje treba započeti početnom peroralnom dozom koja se preporučuje za primarnu imunosupresiju.
Liječenje odbacivanja alogenog presatka nakon transplantacije srca – odrasli i pedijatrijski bolesnici
U odraslih bolesnika koji su prebačeni na Modigraf početnu peroralnu dozu od 0,15 mg/kg na dan treba primijeniti u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer).
U pedijatrijskih bolesnika koji su prebačeni na takrolimus početnu peroralnu dozu od 0,20 do 0,30 mg/kg na dan treba primijeniti u 2 podijeljene doze (npr. ujutro i navečer).
Liječenje odbacivanja alogenog presatka nakon transplantacije drugih alogenih presadaka
Preporuke za doze kod transplantacije pluća, gušterače i crijeva temelje se na ograničenim podacima iz prospektivnih kliničkih ispitivanja formulacije Prograf. Prograf se primjenjivao u bolesnika s presađenim plućima u početnoj peroralnoj dozi od 0,10 do 0,15 mg/kg na dan, u bolesnika s presađenom gušteračom u početnoj peroralnoj dozi od 0,2 mg/kg na dan i u bolesnika s presađenim crijevima u početnoj peroralnoj dozi od 0,3 mg/kg na dan.
Terapijsko praćenje koncentracije lijeka
Doziranje prvenstveno treba temeljiti na kliničkoj procjeni reakcije odbacivanja i podnošljivosti terapije u svakog pojedinog bolesnika uz pomoć praćenja najnižih razina takrolimusa u punoj krvi.
Kao pomoć u optimizaciji doziranja dostupno je nekoliko imunotestova za određivanje koncentracije takrolimusa u punoj krvi. Usporedbe koncentracija u objavljenoj literaturi s pojedinačnim vrijednostima u kliničkoj praksi treba procijeniti s pažnjom i poznavanjem metode korištenog testa. U sadašnjoj se kliničkoj praksi razine u punoj krvi prate pomoću imunotestova. Odnos između najnižih razina takrolimusa (C12) i sistemske izloženosti (AUC0-12) sličan je za obje formulacije takrolimusa, Modigraf granule i Prograf kapsule.
Najniže razine takrolimusa u krvi potrebno je pratiti tijekom poslijetransplantacijskog razdoblja. Najniže razine takrolimusa u krvi potrebno je odrediti otprilike 12 sati nakon davanja Modigraf granula, neposredno prije sljedeće doze. Preporučuje se često mjerenje najnižih razina u prva 2 tjedna nakon transplantacije, a nakon toga povremeno tijekom terapije održavanja. Najniže razine u krvi potrebno je određivati najmanje dvaput tjedno tijekom ranog poslijetransplantacijskog razdoblja, a potom povremeno tijekom terapije održavanja. Najniže razine takrolimusa u krvi treba također pažljivo pratiti kad se opaze klinički znakovi toksičnosti ili akutnog odbacivanja, nakon prebacivanja s Modigraf granula na Prograf kapsule, nakon prilagodbe doze, nakon promjene imunosupresivnog režima ili kod istodobne primjene tvari koje mogu promijeniti koncentracije takrolimusa u punoj krvi (vidjeti dio 4.5). Razinu u krvi treba određivati onoliko često koliko je to klinički potrebno. Budući da je takrolimus tvar s niskim klirensom, može biti potrebno nekoliko dana nakon prilagodbe režima doziranja Modigrafa prije nego što se postigne ciljno stanje dinamičke ravnoteže (vidjeti dio 5.2).
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da se većina bolesnika može uspješno liječiti ako se najniže razine takrolimusa u krvi održavaju ispod 20 nanogram/ml. Kad se tumače razine u punoj krvi potrebno je uzeti u obzir kliničko stanje bolesnika. U kliničkoj praksi najniže razine u punoj krvi su općenito bile u rasponu od 5 do 20 nanogram/ml u bolesnika s presađenom jetrom i 10 do 20 nanogram/ml u bolesnika s presađenim bubregom i srcem u ranom poslijetransplantacijskom razdoblju. Tijekom kasnije terapije održavanja koncentracije u krvi općenito su bile u rasponu od 5 do 15 nanogram/ml u bolesnika s presađenom jetrom, bubregom i srcem.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Sniženje doze može biti potrebno u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre kako bi se najniže razine u krvi održale unutar preporučenog ciljnog raspona.
Oštećenje funkcije bubrega
Budući da funkcija bubrega ne utječe na farmakokinetiku takrolimusa (vidjeti dio 5.2), nije potrebna prilagodba doze. Međutim, zbog nefrotoksičnog potencijala takrolimusa, preporučuje se pažljivo pratiti funkciju bubrega (uključujući niz mjerenja koncentracije kreatinina u serumu, izračunavanje klirensa kreatinina i praćenje diureze).
Rasa
U usporedbi s bolesnicima bijele rase, bolesnici crne rase mogu zahtijevati više doze takrolimusa kako bi se postigle slične najniže razine.
Spol
Nema dokaza da bolesnici muškog i ženskog spola zahtijevaju različite doze da bi se postigle slične najniže razine.
Stariji bolesnici
Trenutno nema dostupnih podataka koji bi pokazivali da je u starijih osoba potrebno prilagoditi dozu.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski bolesnici uglavnom zahtijevaju doze 1½ do 2 puta više od doza za odrasle da bi se postigle slične razine u krvi.
Način primjene
Terapija takrolimusom obično se započinje peroralnim putem. Po potrebi se takrolimus može početi primjenjivati u obliku Modigraf granula suspendiranih u vodi putem nazogastične sonde.
Preporučuje se primijeniti peroralnu dnevnu dozu Modigrafa u 2 odvojene doze (npr. ujutro i navečer).
Modigraf granule općenito treba primijeniti na prazan želudac ili najmanje 1 sat prije ili 2 do 3 sata poslije obroka da bi se postigla najveća apsorpcija (vidjeti dio 5.2).
Potrebna doza izračunava se na temelju tjelesne težine bolesnika koristeći najmanji mogući broj vrećica. Trebalo bi uzeti 2 ml vode (sobne temperature) po 1 mg takrolimusa kako biste napravili suspenziju u čaši (do najviše 50 ml, ovisno o tjelesnoj težini). Ne smiju se koristiti materijali koji sadrže polivinil klorid (PVC) (vidjeti dio 6.2). Granule treba dodati u vodu i promiješati. Ne savjetuje se koristiti tekućinu ili posuđe za pražnjenje vrećica. Suspenzija se može uvući u štrcaljku ili je bolesnik može izravno progutati. Nakon toga treba jedanput isprati čašu istom količinom vode koju bolesnik treba popiti. Suspenzija se mora primijeniti neposredno nakon pripreme.
Preosjetljivost na takrolimus ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Preosjetljivost na druge makrolide.
Nema dostupnih podataka o sigurnosti primjene Modigraf granula nakon privremenog prelaska s
Prografa ili Advagrafa u kritično bolesnih bolesnika.
Modigraf se ne smije zamijeniti Advagrafom jer se ne mogu isključiti klinički važne razlike u bioraspoloživosti između dvije formulacije. Zabilježene su medikacijske pogreške, uključujući nesmotrenu, nenamjernu ili nenadziranu zamjenu formulacija takrolimusa s trenutnim ili produljenim oslobađanjem. To je dovelo do ozbiljnih nuspojava, uključujući odbacivanje presatka ili drugih nuspojava koje su mogle biti posljedica preslabe ili prejake izloženosti takrolimusu. Bolesnike treba održavati na jednoj formulaciji takrolimusa prema odgovarajućem režimu dnevnih doza. Promjene u formulacijama ili režimu davanja smiju se provesti samo pod strogim nadzorom specijalista za transplantacijsku medicinu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
U početnom razdoblju nakon transplantacije potrebno je rutinski pratiti sljedeće parametre: krvni tlak, elektrokardiogram, neurološki status i status vida, razinu glukoze u krvi natašte, elektrolite (osobito kalij), testove jetrene i bubrežne funkcije, hematološke parametre, koagulacijske vrijednosti i proteine u plazmi. Ako se pronađu klinički važne promjene, potrebno je razmotriti prilagodbu imunosupresivnog režima.
Tvari koje mogu ući u interakciju
Inhibitori ili induktori CYP3A4 smiju se istodobno primijeniti s takrolimusom samo nakon savjetovanja sa specijalistom transplantacijske medicine, zbog mogućnosti interakcija među lijekovima koje mogu izazvati ozbiljne nuspojave, uključujući odbacivanje ili toksičnost (vidjeti dio 4.5).
Inhibitori CYP3A4
Istodobna primjena s inhibitorima CYP3A4 može povećati razine takrolimusa u krvi, što može izazvati ozbiljne nuspojave, uključujući nefrotoksičnost, neurotoksičnost i produljeni QT interval. Preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene jakih inhibitora CYP3A4 (kao što su ritonavir, kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin ili jozamicin) s takrolimusom. Ako se ne može izbjeći, potrebno je učestalo pratiti koncentracije takrolimusa u krvi, počevši unutar prvih nekoliko dana istodobne primjene, pod nadzorom specijalista za transplantaciju da bi se doza takrolimusa mogla po potrebi prilagoditi kako bi se održala slična izloženost takrolimusu. Potrebno je pomno pratiti funkciju bubrega, EKG uključujući QT interval i kliničko stanje bolesnika.
Prilagodba doze mora se temeljiti na individualnoj situaciji svakog bolesnika. Možda će biti potrebno promptno smanjenje doze na početku liječenja (vidjeti dio 4.5).
Slijedom toga, prekid primjene inhibitora CYP3A4 može utjecati na brzinu metabolizma takrolimusa, što dovodi do subterapijskih razina takrolimusa u krvi i stoga zahtijeva pomno praćenje i nadzor specijalista transplantacijske medicine.
Induktori CYP3A4
Istodobna primjena s induktorima CYP3A4 može smanjiti razine takrolimusa u krvi, potencijalno povećavajući rizik od odbacivanja presatka. Preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene jakih induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin) s takrolimusom. Ako se ne može izbjeći, potrebno je često nadzirati razine takrolimusa u krvi, počevši u roku od prvih nekoliko dana istodobne primjene, pod nadzorom specijaliste za transplantaciju, kako bi se prilagodila doza takrolimusa ako je to prikladno, radi održavanja slične izloženosti takrolimusu. Potrebno je također pomno pratiti funkciju presatka (vidjeti dio 4.5).
Slijedom toga, prekid primjene induktora CYP3A4 može utjecati na brzinu metabolizma takrolimusa, što dovodi do supraterapijskih razina takrolimusa u krvi i stoga zahtijeva pomno praćenje i nadzor specijalista transplantacijske medicine.
P-glikoprotein
Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni takrolimusa s lijekovima koji inhibiraju P-glikoprotein jer se mogu pojaviti povećane razine takrolimusa. Potrebno je pazljivo pratiti razine takrolimusa u punoj krvi i klinicko stanje bolesnika. Mozda ce biti otrebno prilagoditi dozu takrolimusa (vidjeti 4.5).
Biljni pripravci
Za vrijeme uzimanja Modigrafa potrebno je izbjegavati biljne pripravke koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) ili drugih biljnih pripravaka, zbog rizika od interakcija koje mogu ili sniziti koncentraciju takrolimusa u krvi i smanjiti klinički učinak takrolimusa ili povisiti koncentraciju takrolimusa u krvi i rizik od toksičnosti takrolimusa (vidjeti dio 4.5).
Druge interakcije
Potrebno je izbjegavati kombiniranu primjenu ciklosporina i takrolimusa i pažljivo pristupati kada se
takrolimus daje bolesnicima koji su prethodno primali ciklosporin (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Treba izbjegavati uzimanje velikih količina kalija ili diuretika koji štede kalij (vidjeti dio 4.5).
Određene kombinacije takrolimusa s lijekovima za koje se zna da imaju neurotoksične učinke mogu povećati rizik od nastanka tih učinaka (vidjeti dio 4.5).
Cijepljenje
Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje i cijepljenje tijekom liječenja takrolimusom može biti manje učinkovito. Potrebno je izbjegavati primjenu živih atenuiranih cjepiva.
Nefrotoksičnost
Takrolimus može rezultirati oštećenjem bubrežne funkcije u pacijenata nakon transplantacije. Akutno oštećenje funkcije bubrega bez aktivne intervencije, može uznapredovati do kroničnog oštećenja funkcije bubrega.Bolesnike s oštećenom bubrežnom funkcijom potrebno je pažljivo pratiti jer će možda biti potrebno smanjiti dozu takrolimusa. Rizik od nefrotoksičnosti može se povećati ako se takrolimus istodobno primjenjuje s lijekovima koji su povezani s nefrotoksičnošću (vidjeti dio 4.5). Potrebno je izbjegavati upotrebu takrolimusa s lijekovima za koje je poznato da imaju nefrotoksični učinak. Kada se istodobna primjena ne može izbjeći, potrebno je pažljivo pratiti najnižu razinu takrolimusa u krvi i bubrežnu funkciju te razmotriti smanjenje doze ako se pojavi nefrotoksičnost.
Gastrointestinalni poremećaji
Prijavljena je gastrointestinalna perforacija u bolesnika liječnih takrolimusom. S obzirom da je gastrointestinalna perforacija medicinski važan događaj koji može dovesti do ozbiljnog stanja ili stanja opasnog po život, trebalo bi provesti adekvatno liječenje odmah nakon sumnje na simptome ili znakove koji se pojave.
Budući da se razine takrolimusa u krvi mogu značajno promijeniti tijekom epizoda proljeva, preporučuje se tijekom takvih epizoda dodatno nadzirati koncentracije takrolimusa.
Srčani poremećaji
U rijetkim prilikama opažene su ventrikularna hipertrofija ili hipertrofija septuma koje su bile prijavljene kao kardiomiopatije. U većini su slučajeva bile reverzibilne, a nastajale su kad su najniže koncentracije takrolimusa bile puno više od najviših preporučenih vrijednosti. Drugi čimbenici za koje je opaženo da povećavaju rizik od tih kliničkih stanja uključivali su već postojeću srčanu bolest, uzimanje kortikosteroida, hipertenziju, poremećaj funkcije bubrega ili jetre, infekcije, preopterećenje tekućinom i edeme. Sukladno tome, potrebno je nadzirati visokorizične bolesnike, osobito malu djecu i one koji primaju znatnu imunosupresijsku terapiju pomoću postupaka kao što je ehokardiografija ili elektrokardiografija prije i poslije transplantacije (npr. u početku nakon 3 mjeseca, a zatim nakon 9-
12 mjeseci). Ako se razviju abnormalnosti, potrebno je razmotriti smanjenje doze Modigrafa ili promijeniti liječenje i dati drugi imunosupresivni lijek. Takrolimus može produljiti QT interval i može prouzročiti Torsades de pointes. Potreban je oprez u bolesnika s faktorima rizika za produljenje QT-a, uključujući bolesnike koji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi imaju produljenje QT-a, kongestivno zatajenje srca, bradiaritmije i poremećaje elektrolita. Potreban je također oprez u bolesnika s dijagnozom ili sumnjom na sindrom kongenitalno produljenog QT-a, stečenog produljenja QT-a ili u bolesnika na istovremenoj terapiji za koju se zna da produljuje QT interval, uzrokuje poremećaje elektrolita ili povećava izloženost takrolimusu (vidjeti dio 4.5).
Limfoproliferativni poremećaji i zloćudne bolesti
Zabilježeno je da bolesnici liječeni takrolimusom razvijaju limfoproliferativne poremećaje povezane s Epstein-Barrovim virusom (EBV) i druge zloćudne bolesti, uključujući rak kože i Kaposijev sarkom (vidjeti dio 4.8).
Kombinacija imunosupresiva, kao što su antilimfocitna protutijela (npr. baziliksimab, daklizumab) koja se daju istodobno, povećava rizik od limfoproliferativnih bolesti povezanih s EBV. Zabilježeno je da bolesnici s negativnim nalazom EBV-virusnog kapsidnog antigena (VCA) imaju povećan rizik od razvoja limfoproliferativnih poremećaja. Stoga je u toj skupini bolesnika potrebno utvrditi serološki status EBV-VCA prije početka liječenja Modigrafom. Tijekom liječenja preporučuje se pažljivo praćenje pomoću EBV-PCR. Pozitivan nalaz EBV-PCR može biti prisutan mjesecima i sam po sebi ne upućuje na limfoproliferativnu bolest ili limfom.
Kaposijev sarkom, uključujući slučajeve s agresivnim oblicima bolesti i smrtnim ishodima, prijavljen je u bolesnika koji su primali takrolimus. U nekim je slučajevima opažena regresija Kaposijevog sarkoma nakon smanjenja jačine imunosupresije.
Kao i kod drugih imunosupresivnih lijekova, zbog mogućeg rizika od zloćudnih promjena na koži potrebno je ograničiti izlaganje sunčevom svjetlu ili ultraljubičastim zrakama noseći zaštitnu odjeću te koristeći sredstva s visokim faktorom zaštite od sunca.
Kao i za druge jake imunosupresivne spojeve, nije poznat rizik od sekundarnog karcinoma.
Infekcije uključujući oportunističke infekcije
U bolesnika koji se liječe imunosupresivima, uključujući Modigraf, postoji povećan rizik od razvoja infekcija, uključujući oportunističke infekcije (bakterijske, gljivične, virusne i protozoalne) poput infekcije citomegalovirusom (CMV), nefropatije povezane s BK virusom i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) povezana s JC virusom. Bolesnici su također izloženi povećanom riziku od infekcija virusnim hepatitisom (primjerice, reaktivacija i de novo infekcija virusom hepatitisa B i C, kao i infekcija virusom hepatitisa E, koja može postati kronična). Te su infekcije često povezane s visokim ukupnim opterećenjem imunosupresivima i mogu dovesti do ozbiljnih stanja uključujući odbacivanje presatka, pa i smrtnog ishoda, što liječnici moraju uzeti u obzir pri postavljanju diferencijalne dijagnoze u imunosuprimiranih bolesnika sa sve slabijom funkcijom jetre ili bubrega ili neurološkim simptomima. Prevencija i praćenje moraju biti u skladu s odgovarajućim kliničkim smjernicama.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)
Zabilježeno je da bolesnici liječeni takrolimusom razvijaju sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome). Ako bolesnici koji uzimaju takrolimus razviju simptome koji upućuju na PRES, kao što su glavobolja, promijenjeno mentalno stanje, napadaji i poremećaji vida, potrebno je napraviti radiološki pregled (npr. magnetskom rezonancijom). Ako se dijagnosticira PRES, savjetuje se odgovarajuća kontrola krvnog tlaka i napadaja te hitni prekid sistemske primjene takrolimusa. Većina bolesnika potpuno se oporavi nakon što se poduzmu odgovarajuće mjere.
Poremećaji oka
U bolesnika liječenih takrolimusom prijavljeni su poremećaji oka, koji su ponekad uznapredovali do
gubitka vida. U nekim je slučajevima prijavljeno povlačenje poremećaja nakon prelaska na drugu
imunosupresivnu terapiju. Bolesnike treba uputiti da prijave promjene oštrine vida, promjene vida u boji, zamagljen vid ili poremećaje vidnog polja. U tim se slučajevima preporučuje provesti hitnu ocjenu i prema potrebi uputiti bolesnika oftalmologu.
Trombotska mikroangiopatija (TMA) (uključujući hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) i trombotsku
trombocitopeničnu purpuru (TTP))
U bolesnika koji su razvili hemolitičku anemiju, trombocitopeniju, umor, fluktuirajuću neurološku manifestaciju, oštećenje funkcije bubrega i vrućicu, treba uzeti u obzir dijagnozu TMA-e, uključujući trombotsku trombocitopeničnu purpuru (TTP) i hemolitičko-uremijski sindrom (HUS), koja ponekad vodi do zatajenja bubrega ili smrtnog ishoda. Ukoliko je dijagnosticirana TMA, potrebno je hitno liječenje te je od prema nahođenju liječnika potrebno uzeti u obzir ukidanje takrolimusa.
Istodobna primjena takrolimusa s mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus) može povećati rizik od trombotske mikroangiopatije (uključujući hemolitičko-uremijski sindrom i trombotsku trombocitopeničnu purpuru).
Izolirana aplazija crvene krvne loze
U bolesnika liječenih takrolimusom zabilježeni su slučajevi izolirane aplazije crvene krvne loze (engl. PRCA - Pure Red Cell Aplasia). U svih su bolesnika zabilježeni čimbenici rizika za PRCA kao što je infekcija parvovirusom B19, osnovna bolest ili istovremeno uzimanje lijekova povezanih s PRCA.
Posebne populacije
Iskustvo je ograničeno u bolesnika koji nisu bijelci i bolesnika s povišenim imunološkim rizikom (npr.
ponovna transplantacija, dokazani panel reaktivnih protutijela [engl. PRA - panel reactive antibodies]).
Smanjivanje doze može biti potrebno u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Pomoćne tvari
Budući da Modigraf granule sadrže laktozu, bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, potpunog nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po vrećici, tj. zanemarive količine natrija.
Metaboličke interakcije
Sistemski dostupan takrolimus se metabolizira putem CYP3A4 u jetri. Također postoji dokaz gastrointestinalnog metabolizma putem CYP3A4 u stijenci crijeva. Istodobna primjena lijekova ili ljekovitih biljnih pripravaka za koje se zna da inhibiraju ili induciraju CYP3A4 može utjecati na metabolizam takrolimusa i tako povećati ili smanjiti njegovu koncentraciju u krvi. Slijedom toga, prekid primjene takvih lijekova ili biljnih pripravaka može utjecati na brzinu metabolizma takrolimusa i time na razine takrolimusa u krvi.
Ispitivanja farmakokinetike su pokazala da su povećane razine takrolimusa u krvi kada se istodobno primjenjuje s inhibitorima CYP3A4 uglavnom rezultat povećane peroralne bioraspoloživosti takrolimusa uslijed inhibicije gastrointestinalnog metabolizma. Učinak na klirens u jetri manje je izražen.
Prilikom istovremene primjene tvari koje mogu promijeniti metabolizam CYP3A4, strogo se preporuča pomna kontrola razine takrolimusa u krvi pod nadzorom specijalista transplantacijske medicine, te praćenje funkcije presatka, produljenja QT-a (EKG-om), jednako kao i funkcije bubrega i ostalih nuspojava, uključujući neurotoksičnost, kako bi se po potrebi prilagodila ili prekinula doza takrolimusa radi održavanja slične razine izlaganja takrolimusu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Slijedom toga, bolesnike treba pomno pratiti kada koriste takrolimus istodobno s više tvari koje utječu na CYP3A4 jer se učinci na izloženost takrolimusu mogu pojačati ili neutralizirati.
Lijekovi koji imaju učinke na metabolizam takrolimusa navedeni su u tablici u nastavku. Primjeri
interakcija među lijekovima ne trebaju se smatrati iscrpnima ili sveobuhvatnima i stoga je na
označivanju svakog lijeka koji je istodobno primijenjen s takrolimusom potrebno potražiti informacije o putu metabolizma, putovima interakcija, mogućim rizicima i specifičnim radnjama koje treba poduzeti s obzirom na istodobnu primjenu.
Lijekovi koji imaju učinke na takrolimus
| Klasifikacija ili naziv lijeka/tvari | Učinak interakcije među lijekovima | Preporuke koje se odnose na istodobnu primjenu |
| Grejp ili sok od grejpa | Može povećati najniže koncentracije takrolimusa u punoj krvi i povećati rizik od ozbiljnih nuspojava (npr. neurotoksičnost, produljeni QT interval) [vidjeti dio 4.4]. | Izbjegavati grejp ili sok od grejpa |
| Ciklosporin | Može povećati najniže koncentracije takrolimusa u punoj krvi. Nadalje, mogu se pojaviti sinergistički/aditivni nefrotoksični učinci. | Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu ciklosporina i takrolimusa [vidjeti dio 4.4]. |
| Lijekovi s poznatim nefrotoksičnim ili neurotoksičnim učincima: aminoglikozidi, inhibitori giraze, vankomicin, sulfametoksazol + trimetoprim, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL), ganciklovir, aciklovir, amfotericin B, ibuprofen, cidofovir, foskarnet | Mogu pojačati nefrotoksične ili neurotoksične učinke takrolimusa. | Potrebno je izbjegavati upotrebu takrolimusa s lijekovima za koje je poznato da imaju nefrotoksični učinak. Kada se istodobna primjena ne može izbjeći, potrebno je pratiti bubrežnu funkciju i druge nuspojave i po potrebi prilagoditi dozu takrolimusa. |
| Jaki inhibitori CYP3A4: protugljivična sredstva (npr. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol), makrolidni antibiotici (npr. telitromicin, troleandomicin, klaritromicin, jozamicin), inhibitori proteaze HIV-a (npr. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir), inhibitori proteaze HCV-a (npr. telaprevir, boceprevir, i kombinacija ombitasvira i paritaprevira s ritonavirom, primijenjena s dasabuvirom ili bez njega), nefazodon, farmakokinetički pojačivač kobicistat i inhibitori kinaze idelalisib, ceritinib. Opažene su i jake interakcije s makrolidnim antibiotikom eritromicinom. | Mogu povećati najniže koncentracije takrolimusa u punoj krvi i povećati rizik od ozbiljnih nuspojava (npr. nefrotoksičnost, neurotoksičnost, produljeni QT interval) što zahtijeva pomno praćenje [vidjeti dio 4.4]. Može doći do brzog i naglog povećanja razina takrolimusa, već u roku od 1 do 3 dana nakon istodobne primjene, usprkos promptnom smanjenju doze takrolimusa.Ukupna izloženost takrolimusu može porasti > 5 puta. Kada se istodobno primijene kombinacije s ritonavirom, izloženost takrolimusu može se povećati >50 puta.Gotovo svi pacijenti mogu zahtijevati smanjenje doze takrolimusa, a može biti potreban i privremeni prekid primjene takrolimusa.Učinak na koncentracije takrolimusa u krvi može preostati nekoliko dana nakon dovršetka istodobne primjene. | Preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene. Ako se ne može izbjeći istodobna primjena jakog inhibitora CYP3A4, razmotrite propuštanje doze tacrolimusa na dan započinjanja primjene jakog inhibitora CYP3A4.Ponovno započnite primjenu takrolimusa naredni dan pri smanjenoj dozi na temelju koncentracija takrolimusa u krvi. Promjene u dozi takrolimusa i/ili učestalosti doziranja treba individualizirati i prilagoditi po potrebi na temelju najnižih koncentracija takrolimusa, koje treba procijeniti na početku, pratiti ih često (počevši unutar prvih nekoliko dana) i ponovno ih procijeniti prilikom dovršetka i nakon dovršetka primjene inhibitora CYP3A4. Nakon dovršetka, odgovarajuća doza i učestalost |
| Klasifikacija ili naziv lijeka/tvari | Učinak interakcije među lijekovima | Preporuke koje se odnose na istodobnu primjenu |
| doziranja takrolimusa ovise o koncentracijama takrolimusa u krvi. Pažljivo pratiti bubrežnu funkciju, EKG radi uočavanja produljenja QT intervala i drugih nuspojava. | ||
| Umjereni ili slabi inhibitori CYP3A4:protugljivična sredstva (npr. flukonazol, izavukonazol, klotrimazol, mikonazol), makrolidni antibiotici (npr. azitromicin), blokatori kalcijevih kanala (npr. nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil), amiodaron, danazol, etinilestradiol, lansoprazol, omeprazol, antivirusni lijekovi za HCV elbasvir/grazoprevir i glecaprevir/pibrentasvir, antivirusni lijekovi za CMV letermovir te inhibitori tirozin kinaze nilotinib, krizotinib, imatinib i (kineski) biljni ljekoviti pripravci koji sadrže ekstrakte biljke Schisandra sphenanthera | Mogu povećati najniže koncentracije takrolimusa u punoj krvi i povećati rizik od ozbiljnih nuspojava (npr. neurotoksičnost, produljeni QT interval) [vidjeti dio 4.4]. Može doći do brzog povećanja razine takrolimusa. | Potrebno je učestalo pratiti minimalne koncentracije takrolimusa u punoj krvi, počevši unutar prvih par dana istodobne primjene. Smanjiti po potrebi dozu takrolimusa [vidjeti dio 4.2].Pažljivo pratiti bubrežnu funkciju, EKG radi uočavanja produljenja QT intervala i drugih nuspojava. |
| Sljedeće su se tvari in vitro pokazale potencijalnim inhibitorima metabolizma takrolimusa:bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, midazolam, nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoksifen | Mogu povećati najniže koncentracije takrolimusa u punoj krvi i povećati rizik od ozbiljnih nuspojava (npr. neurotoksičnost, produljeni QT interval) [vidjeti dio 4.4]. | Pratiti minimalne koncentracije takrolimusa u punoj krvi i smanjiti dozu takrolimusa po potrebi [vidjeti dio 4.2].Pažljivo pratiti bubrežnu funkciju, EKG radi uočavanja produljenja QT intervala i drugih nuspojava. |
| Jaki induktori CYP3A4: rifampicin, fenitoin karbamazepin, apalutamid, enzalutamid, mitotan, ili gospina trava (Hypericum perforatum) | Mogu smanjiti najniže koncentracije takrolimusa u punoj krvi i povećati rizik od odbacivanja [vidjeti dio 4.4].Maksimalni učinak na koncentracije takrolimusa u krvi može se postignuti 1 – 2 tjedna nakon istodobne primjene. Učinak može preostati 1 – 2 tjedna nakon dovršetka liječenja. | Preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene. Ako se ne može izbjeći, bolesnici mogu zahtijevati povećanje doze takrolimusa. Promjene u dozi takrolimusa treba individualizirati i prema potrebi prilagoditi na temelju najnižih koncentracija takrolimusa, koje treba procijeniti na početku, pratiti ih često (počevši unutar prvih nekoliko dana) i ponovno ih procijeniti prilikom dovršetka i |
| Klasifikacija ili naziv lijeka/tvari | Učinak interakcije među lijekovima | Preporuke koje se odnose na istodobnu primjenu |
| nakon dovršetka primjene induktora CYP3A4. Nakon dovršetka primjene induktora CYP3A4, možda bude potrebno postupno prilagođavanje doze takrolimusa. Pažljivo pratiti funkciju presatka. | ||
| Umjereni induktori CYP3A4: metamizol, fenobarbital, izoniazid, rifabutin, efavirenz, etravirin, nevirapin; slabi induktori CYP3A4: flukloksacilin | Mogu smanjiti najniže koncentracije takrolimusa u punoj krvi i povećati rizik od odbacivanja [vidjeti dio 4.4]. | Pratiti minimalne koncentracije takrolimusa u punoj krvi i povećati dozu takrolimusa [vidjeti dio 4.2]. Pažljivo pratiti funkciju presatka. |
| Kaspofungin | Može smanjiti najnižu koncentraciju takrolimusa u punoj krvi i povećati rizik od odbacivanja. Nije potvrđen mehanizam djelovanja. | Pratiti najnižu koncentraciju takrolimusa u punoj krvi i ukoliko je potrebno povisiti dozu takrolimusa po potrebi [vidjeti dio 4.2]. Pažljivo pratiti funkciju presatka. |
| Kanabidiol (inhibitor P- glikoproteina) | Zabilježene su povećane razine takrolimusa u krvi pri istodobnoj primjeni takrolimusa s kanabidiolom. To može biti posljedica inhibicije intestinalnog P-glikoproteina, što dovodi do povećane bioraspoloižvosti takrolimusa. | Potreban je oprez kod istodobne primjene takrolimusa i kanabidiola, uz pažljivo praćenje radi mogućih nuspojava. Pratiti najniže koncentracije takrolimusa u punoj krvi i prilagoditi dokzu takrolimusa prema potrebi [vidjeti dijelove 4.2 i 4.4]. |
| Lijekovi s poznatim visokim afinitetom za proteine plazme, npr.: nesteroidni protuupalni lijekovi – NSAIL, peroralni antikoagulansi, peroralni antidijabetici | Takrolimus se velikim dijelom veže za proteine plazme. Treba uzeti u obzir moguće interakcije s drugim djelatnim tvarima s poznatim visokim afinitetom za proteine plazme. | Pratiti minimalne koncentracije takrolimusa u punoj krvi i prilagoditi dozu takrolimusa po potrebi [vidjeti dio 4.2]. |
| Prokinetička sredstva: metoklopramid, cimetidin i magnezij-aluminij-hidroksid | Mogu povećati najniže koncentracije takrolimusa u punoj krvi i povećati rizik od ozbiljnih nuspojava (npr. neurotoksičnost, produljeni QT interval). | Pratiti minimalne koncentracije takrolimusa u punoj krvi i smanjiti dozu takrolimusa po potrebi [vidjeti dio 4.2].Pažljivo pratiti bubrežnu funkciju, produljenje QT intervala uz pomoć EKG-a i pojavu drugih nuspojava. |
| Doze održavanjakortikosteroida | Mogu smanjiti najniže koncentracije takrolimusa u punoj krvi i povećati rizik od odbacivanja [vidjeti dio 4.4]. | Pratiti minimalne koncentracije takrolimusa u punoj krvi i povećati dozu takrolimusa po potrebi [vidjeti dio 4.2].Pažljivo pratiti funkcijupresatka. |
| Klasifikacija ili naziv lijeka/tvari | Učinak interakcije među lijekovima | Preporuke koje se odnose na istodobnu primjenu |
| Visoke doze prednizolona ili metilprednizolona | Mogu utjecati na razine takrolimusa u krvi (povećati ili smanjiti) kada se primijene u liječenju akutnog odbacivanja. | Pratiti minimalne koncentracije takrolimusa u punoj krvi i prilagoditi dozu takrolimusa po potrebi. |
| Direktno djelujuće antivirusno liječenje (DAA) | Može utjecati na farmakokinetiku takrolimusa promjenama u funkciji jetre tijekom liječenja direktno djelujućim antivirusnim lijekovima, što je povezano s klirensom virusa hepatitisa. Može doći do smanjenja razina takrolimusa u krvi. Međutim, inhibirajući potencijal CYP3A4 određenih direktno djelujućih antivirusnih lijekova može neutralizirati taj učinak ili dovesti do povećanja razina takrolimusa u krvi. | Pratiti minimalne koncentracije takrolimusa u punoj krvi i prilagoditi dozu takrolimusa po potrebi kako bi se osigurala kontinuirana djelotvornost i sigurnost. |
Istodobna primjena takrolimusa s mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus) može povećati rizik trombotske mikroangiopatije (uključujući hemolitičko-uremijski sindrom i trombotsku trombocitopeničnu purpuru (vidjeti dio 4.4).
Visoki unos kalija ili diuterika koji štede kalij (npr. amilorid, triamteren ili spironolakton) je potrebno izbjegavati, s obzirom da liječenje takrolimusom može biti povezano s hiperkalijemijom ili može povećati postojeću hiperkalijemiju (vidjeti dio 4.4). Poseban oprez je potreban kada je takrolimus primijenjen zajedno s drugim lijekovima koji povisuju razinu kalija, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je trimetoprim poznat kao diuterik koji štedi kalij poput amilorida. Preporučuje se pomno praćenje razine kalija u serumu.
Učinak takrolimusa na metabolizam drugih lijekova
Takrolimus je poznati inhibitor CYP3A4, stoga istovremena primjena takrolimusa s lijekovima za koje
se zna da se metaboliziraju putem CYP3A4 može utjecati na metabolizam tih lijekova.
Poluvijek ciklosporina produljen je kad se istovremeno daje takrolimus. Osim toga, mogu nastupiti sinergistički/aditivni nefrotoksični učinci. Zbog toga se ne preporučuje kombinirana primjena ciklosporina i takrolimusa te je potreban oprez kad se takrolimus primjenjuje u bolesnika koji su prethodno primali ciklosporin (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Pokazalo se da takrolimus povećava razinu fenitoina u krvi.
Budući da takrolimus može smanjiti klirens kontraceptiva na bazi steroida i tako dovesti do povećane izloženosti hormonima, potreban je poseban oprez kod odlučivanja o kontracepcijskim mjerama.
Dostupno je ograničeno poznavanje interakcija takrolimusa i statina. Klinički podaci upućuju na to da
istovremena primjena takrolimusa uglavnom ne mijenja farmakokinetiku statina.
Podaci iz ispitivanja na životinjama pokazuju da takrolimus može smanjiti klirens i produljiti
poluvijek fenobarbitala i fenazona.
Mikofenolatna kiselina. Potreban je oprez kada se u kombiniranoj terapiji prelazi s ciklosporina, koji utječe na enterohepatičnu recirkulaciju mikofenolatne kiseline, na takrolimus, koji nema takav učinak, jer bi moglo doći do promjena u izloženosti mikofenolatnoj kiselini. Lijekovi koji utječu na enterohepatični ciklus mikofenolatne kiseline mogu smanjiti plazmatsku razinu i djelotvornost mikofenolatne kiseline. Pri prelasku s ciklosporina na takrolimus i obrnuto možda će biti potrebno terapijsko praćenje mikofenolatne kiseline.
Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje i cijepljene tijekom liječenja takrolimusom može biti manje učinkovito. Potrebno je izbjegavati primjenu živih atenuiranih cjepiva (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Podaci iz ispitivanja u žena pokazuju da takrolimus prolazi kroz posteljicu. Postoji rizik od hiperkalijemije u novorođenčadi (npr. incidencija u novorođene djece od 7,2%, tj. 8 od 111) koja se spontano normalizira. Primjena takrolimusa u trudnica može se razmotriti kad nema sigurnije alternative i kada očekivana korist od liječenja opravdava izlaganje fetusa potencijalnom riziku. U slučaju izloženosti in utero, preporučuje se praćenje novorođenčeta zbog mogućih štetnih događaja uzrokovanih takrolimusa (osobito učinaka na bubrege).
Rezultati neintervencijskog ispitivanja sigurnosti nakon izdavanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet [EUPAS37025]
U ispitivanju sigurnosti nakon stavljanja lijeka u promet analizirano je 2905 trudnoća iz registra dobrovoljnog darivanja organa „Transplant Pregnancy Registry International“ (TPRI) i ocjenjivani su ishodi u žena koje su primale takrolimus (383 prospektivno prijavljeno, uključujući 247 primateljica presatka bubrega i 136 primateljica presatka jetre) te onih koje su primale druge imunosupresive.
Temeljem ograničenih podataka (289 prospektivno prijavljenih trudnoća izloženih takrolimusu u 1.tromjesečju), rezultati ispitivanja nisu upućivali na povećani rizik od velikih malformacija tijekom trudnoće u bolesnica koje su primale takrolimus. Primijećena je veća prevalencija spontanog abortusa među ženama koje su primale takrolimus u usporedbi s drugim imunosupresivima. Također je zabilježena veća prevalencija pojave preeklampsije kod primateljica presatka bubrega koje su primale takrolimus. Međutim, sveukupno nije bilo dovoljno dokaza za zaključke o rizicima od tih ishoda.
Među primateljicama presatka bubrega i jetre koje su bile izložene takrolimusu tijekom trudnoće, otprilike 45% – 55% živorođene djece bilo je rođeno preuranjeno, dok je 75% –80% živorođene djece bilo normalne porođajne težine za svoju gestacijsku dob. Slični rezultati su bili općenito su zabilježeni za druge imunosupresive, međutim, donošenje zaključaka onemogućeno je zbog ograničenih dokaza.
Takrolimus je u štakora i kunića prouzročio embriofetalnu toksičnost u dozama koje su se pokazale
toksične i za majku (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Podaci prikupljeni u ljudi pokazuju da se takrolimus izlučuje u majčino mlijeko. Budući da se štetni učinci na novorođenče ne mogu isključiti, žene ne smiju dojiti za vrijeme primanja takrolimusa.
Plodnost
U štakora je opažen negativni učinak takrolimusa na plodnost mužjaka u obliku smanjenog broja i
pokretljivosti spermija (vidjeti dio 5.3).
Takrolimus može prouzročiti vidne i neurološke poremećaje. Ovaj učinak može biti pojačan ako se
takrolimus primjenjuje zajedno s alkoholom.
Nisu provedena ispitivanja učinaka takrolimusa (Modigraf) na sposobnost upravljanja vozilima i rada
sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Profil nuspojava povezan s imunosupresivnim sredstvima često je teško utvrditi zbog osnovne bolesti i istodobne primjene većeg broja lijekova.
Najčešće zabilježene nuspojave (koje nastaju u > 10% bolesnika) su tremor, oštećenje funkcije bubrega, hiperglikemijska stanja, šećerna bolest, hiperkalijemija, infekcije, hipertenzija i nesanica.
Popis nuspojava
Učestalost nuspojava definira se na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Infekcije i infestacije
Kao što je dobro poznato za druga potentna imunosupresivna sredstva, bolesnici koji primaju takrolimus često imaju povećan rizik od infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih, protozoalnih). Tijek već postojećih infekcija može se pogoršati. Mogu nastati i generalizirane i lokalne infekcije.
U bolesnika liječenih imunosupresivima, uključujući i Modigraf, zabilježeni su slučajevi nefropatije povezane s infekcijom citomegalovirusom (CMV), BK virusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoecefalopatije (PML) povezane s JC virusom.
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine
Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju su pod povećanim rizikom od razvoja zloćudnih bolesti. Zabilježene su dobroćudne kao i zloćudne novotvorine uključujući limfoproliferativne poremećaje povezane s EBV-om virusom, kožne zloćudne promjene i Kaposijev sarkom povezane s liječenjem takrolimusom.
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Često: anemija, trombocitopenija, leukopenija, poremećeni nalazi crvenih krvnih stanica,
leukocitoza
Manje često: koagulopatije, pancitopenija, neutropenija, poremećeni nalazi koagulacije i
krvarenja, trombotska mikroangiopatija
Rijetko: trombotska trombocitopenična purpura, hipoprotrombinemija
Nepoznato: izolirana aplazija crvenih krvnih stanica, agranulocitoza, hemolitička anemija,
febrilna neutropenija
Poremećaji imunološkog sustava
Opažene su alergijske i anafilaktoidne reakcije u bolesnika koji primaju takrolimus (vidjeti dio 4.4).
Endokrini poremećaji
Rijetko: hirzutizam
Poremećaji metabolizma i prehrane
Vrlo često: šećerna bolest, hiperglikemijska stanja, hiperkalijemija
Često: metabolička acidoza, drugi elektrolitski poremećaji, hiponatrijemija, preopterećenje tekućinom, hiperuricemija, hipomagnezijemija, hipokalijemija, hipokalcijemija, smanjeni apetit, hiperkolesterolemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hipofosfatemija
Manje često: dehidracija, hipoglikemija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija
Psihijatrijski poremećaji Vrlo često: nesanica
Često: konfuzija i dezorijentacija, depresija, simptomi tjeskobe, halucinacije, mentalni poremećaji, depresivno raspoloženje, poremećaji i smetnje raspoloženja, noćne more
Manje često: psihotični poremećaj
Poremećaji živčanog sustava
Vrlo često: glavobolja, tremor
Često: poremećaji živčanog sustava, napadaji, poremećaji svijesti, periferne neuropatije, omaglica, parestezije i disestezije, narušena sposobnost pisanja
Manje često: encefalopatija, krvarenja u središnji živčani sustav i cerebrovaskularni incidenti, koma, poremećaji govora i jezika, paraliza i pareza, amnezija
Rijetko: hipertonija
Vrlo rijetko: Miastenija
Nepoznato: sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)
Poremećaji oka
Često: poremećaji oka, zamagljen vid, fotofobija
Manje često: katarakta
Rijetko: Nepoznato:
sljepoća
optička neuropatija
Poremećaji uha i labirinta Često: Tinitus
Manje često: Hipoakuzija
Rijetko: neurosenzorička gluhoća
Vrlo rijetko: pogoršanje sluha
Srčani poremećaji
Često: ishemijski poremećaji koronarnih arterija, tahikardija
Manje često: zatajenje srca, ventrikularne aritmije i srčani arest, supraventrikularne aritmije,
kardiomiopatije, ventrikularna hipertrofija, palpitacije
Rijetko: perikardijalni izljev Vrlo rijetko: Torsades de pointes
Krvožilni poremećaji
Vrlo često: hipertenzija
Često: tromboembolijski i ishemijski događaji, krvožilni hipotenzivni poremećaji, krvarenja, periferni krvožilni poremećaji
Manje često: tromboza dubokih vena ekstremiteta, šok, infarkt
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Često: poremećaji plućnog parenhima, dispneja, pleuralni izljev, kašalj, faringitis,
kongestija i upale nosa
Manje često: respiratorno zatajenje, poremećaji dišnih puteva, astma
Rijetko: akutni respiratorni distres sindrom
Poremećaji probavnog sustava
Vrlo često: proljev, mučnina
Često: gastrointestinalni znakovi i simptomi, povraćanje, gastrointestinalni i abdominalni bolovi, gastrointestinalna upalna stanja, gastrointestinala krvarenja, gastrointestinalne ulceracije i perforacija, ascites, stomatitis i ulceracija, zatvor, znakovi i simptomi dispepsije, flatulencija, nadutost i distenzija, mekane stolice
Manje često: akutni i kronični pankreatitis, paralitički ileus, gastrooezofagealna refluksna bolest, poremećeno želučano pražnjenje
Rijetko: pseudocista gušterače, subileus Poremećaji jetre i žuči
Često: poremećaji žučovoda, hepatocelularno oštećenje i hepatitis, kolestaza i žutica
Rijetko: venookluzivna bolest jetre, tromboza jetrene arterije Vrlo rijetko: zatajenje jetre
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: osip, svrbež, alopecija, akne, pojačano znojenje Manje često: dermatitis, fotoosjetljivost
Rijetko: toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom)
Vrlo rijetko: Stevens-Johnsonov sindrom
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
Često: artralgija, bol u leđima, spazam mišića, bol u ekstremitetu
Manje često:
Rijetko:
poremećaji zglobova
smanjena pokretljivost
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Vrlo često: oštećenje funkcije bubrega
Često: zatajenje bubrega, akutno zatajenje bubrega, toksična nefropatija, bubrežna tubularna nekroza, mokraćni poremećaji, oligurija, simptomi mokraćnog mjehura i mokraćne cijevi
Manje često: hemolitičko-uremijski sindrom, anurija Vrlo rijetko: nefropatija, hemoragijski cistitis
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki
Manje često: dismenoreja i krvarenje iz maternice
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često: febrilni poremećaji, bol i nelagoda, astenijska stanja, edemi, poremećen doživljaj
tjelesne temperature
Manje često: bolest slična influenci, osjećaj nemira, nenormalno osjećanje, višestruko zatajenje organa, osjećaj pritiska u prstištu, nepodnošenje temperature
Rijetko: pad, ulkus, stezanje u prsištu, žeđ
Vrlo rijetko: povećanje masnog tkiva
Pretrage
Vrlo često : poremećeni nalazi testova jetrene funkcije
Često: povišena alkalna fosfataza u krvi, povećanje tjelesne težine
Manje često: povišena razina amilaze, poremećen nalaz EKG-a, poremećena srčana frekvencija i puls, smanjenje tjelesne težine, povišena laktat dehidrogenaza u krvi
Vrlo rijetko: poremećen ehokardiografski nalaz, elektrokardiogram produženog QT-a
Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije
Često: poremećaj funkcije primarnog presatka
Opis odabranih nuspojava
U nekoliko je objavljenih prikaza slučajeva opisana bol u ekstremitetima kao dio sindroma boli inducirane inhibitorima kalcineurina (engl. Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS). Obično se manifestira kao obostrana i simetrična, teška, uzlazna bol u donjim ekstremitetima, a može biti povezana s koncentracijama takrolimusa većima od terapijskih. Sindrom može odgovoriti na smanjenje doze takrolimusa. U nekim je slučajevima bio potreban prelazak na drugu imunosupresivnu terapiju.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
Zabilježeno je nekoliko slučajeva nehotičnog predoziranja takrolimusom. Simptomi su uključivali tremor, glavobolju, mučninu i povraćanje, infekcije, urtikariju, letargiju i povećanje dušika iz ureje, koncentracije serumskog kreatinina i razine alanin aminotransferaze.
Ne postoji specifični antidot za terapiju takrolimusom. U slučaju predoziranja potrebno je uvesti opće potporne mjere i simptomatsko liječenje.
Na temelju njegove velike molekularne težine, slabe topljivosti u vodi i opsežnog vezivanja za eritrocite i proteine plazme očekuje se da se takrolimus ne može ukloniti dijalizom. U izoliranim
slučajevima bolesnika s vrlo visokim razinama takrolimusa u plazmi, hemofiltracija ili hemodijafiltracija su bili učinkoviti u smanjenju toksičnih koncentracija. U slučajevima peroralnog otrovanja, ispiranje želuca i/ili primjena adsorbensa (kao što je aktivni ugljen) mogu biti od pomoći ako se primijene ubrzo nakon gutanja.
Farmakološka svojstva - Modigraf 1 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori kalcineurina, ATK oznaka: L04AD02 Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci
Čini se da su na molekularnoj razini učinci takrolimusa posredovani vezivanjem za protein citosola
(FKBP12) koji je odgovoran za unutarstanično nakupljanje spoja. Kompleks FKBP12-takrolimus specifično se i kompetitivno veže za kalcineurin i inhibira ga što dovodi do inhibicije signalnih puteva T-stanica ovisne o kalciju i tako sprječava prepisivanje odvojene skupine gena za limfokine.
Takrolimus je visokopotentno imunosupresivno sredstvo s dokazanim djelovanjem i u in vitro i u
in vivo pokusima.
Konkretno, takrolimus inhibira stvaranje citotoksičnih limfocita koji su uglavnom odgovorni za odbacivanje presatka. Takrolimus suprimira aktivaciju T-stanica i proliferaciju B-stanica ovisnu o pomagačkim T stanicama, kao i stvaranje limfokina (kao što su interleukini-2, -3 i γ-interferon) i ekspresiju interleukin-2 receptora.
Klinička djelotvornost i sigurnost takrolimusa primijenjenog dvaput na dan kod primarne transplantacije drugih organa
U objavljenim prospektivnim ispitivanjima peroralni takrolimus (koji se davao u obliku Prograf kapsula) ispitivao se kao primarni imunosupresiv u približno 175 bolesnika nakon transplantacije pluća, 475 bolesnika nakon transplantacije gušterače i 630 bolesnika nakon transplantacije crijeva. Ukupno se sigurnosni profil peroralnog takrolimusa u ovim objavljenim ispitivanjima činio sličnim onome zabilježenom u velikim ispitivanjima u kojima se takrolimus primjenjivao kao primarno liječenje kod transplantacije jetre, bubrega i srca. Rezultati djelotvornosti u najvećim ispitivanjima u svakoj od ovih indikacija sažeti su u nastavku.
Transplantacija pluća
Privremena analiza nedavnog multicentričnog ispitivanja istražila je 110 bolesnika koji su bili randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala takrolimus i onu koja je primala ciklosporin. Takrolimus je započet kao kontinuirana intravenska infuzija u dozi od 0,01 do 0,03 mg/kg na dan, a peroralni takrolimus je primjenjen u dozi od 0,05 do 0,3 mg/kg na dan. U prvoj godini nakon transplantacije zabilježena je niža incidencija epizoda akutnog odbacivanja u bolesnika liječenih takrolimusom u odnosu na one liječene ciklosporinom (11,5% nasuprot 22,6%) i niža incidencija kroničnog odbacivanja, sindrom obliterirajućeg bronhiolitisa (2,86% nasuprot 8,57%). Stopa preživljenja bolesnika nakon jedne godine iznosila je 80,8% u skupini koja je primala takrolimus i 83% u skupini koja je primala ciklosporin.
Drugo randomizirano ispitivanje uključilo je 66 bolesnika koji su primali takrolimus i 67 bolesnika koji su primali ciklosporin. Takrolimus je započet kao kontinuirana intravenska infuzija u dozi od 0,025 mg/kg na dan, a peroralni takrolimus je primijenjen u dozi od 0,15 mg/kg na dan s naknadnim prilagodbama doze do ciljnih najnižih razina od 10 do 20 nanogram/ml. Stopa preživljenja bolesnika nakon jedne godine iznosila je 83% u skupini koja je primala takrolimus i 71% u skupini koja je primala ciklosporin, a nakon dvije godine stope preživljenja iznosile su 76% odnosno 66%. Broj epizoda akutnog odbacivanja na 100 bolesnik-dana bio je brojčano manji u skupini koja je primala takrolimus (0,85 epizoda) nego u skupini koja je primala ciklosporin (1,09 epizoda). Obliterirajući bronhiolitis razvio se u 21,7% bolesnika koji su primali takrolimus u usporedbi s 38,0% bolesnika koji su primali ciklosporin (p = 0.025). Značajno je više bolesnika liječenih ciklosporinom (n = 13) trebalo prebaciti na takrolimus nego bolesnika liječenih takrolimusom na ciklosporin (n = 2) (p = 0,02).
U dodatnom ispitivanju u dva centra 26 je bolesnika bilo randomizirano u skupinu koja je primala takrolimus, a 24 bolesnika u skupinu koja je primala ciklosporin. Takrolimus je započet kao kontinuirana intravenska infuzija u dozi od 0,05 mg/kg na dan, a peroralni takrolimus je primijenjen u dozi od 0,1 do 0,3 mg/kg na dan s naknadnim prilagodbama doze do ciljnih najnižih razina od 12 do 15 nanogram/ml. Stopa preživljenja nakon jedne godine iznosila je 73,1% u skupini koja je primala takrolimus nasuprot 79,2% u skupini koja je primala ciklosporin. Bez akutnog odbacivanja bilo je više bolesnika u skupini koja je primala takrolimus nakon 6 mjeseci (57,7% nasuprot 45,8%) i nakon 1 godine nakon transplantacije pluća (50% nasuprot 33,3%).
Stope preživljenja bile su slične u ova 3 ispitivanja. Incidencije akutnog odbacivanja bile su brojčano niže uz takrolimus u sva 3 ispitivanja, a u jednom je ispitivanju zabilježena značajno niža incidencija sindroma obliterirajućeg bronhiolitisa uz takrolimus.
Presađivanje gušterače
Multicentrično ispitivanje uključilo je 205 bolesnika kojima su istovremeno presađeni gušterača i bubreg i koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala takrolimus (n = 103) ili skupinu koja je primala ciklosporin (n = 102). Početna peroralna doza takrolimusa prema protokolu iznosila je 0,2 mg/kg na dan s naknadnim prilagodbama doze do ciljnih najnižih razina od 8 do 15 nanogram/ml do 5. dana i 5 do 10 nanogram/ml nakon 6 mjeseci. Preživljenje gušterače nakon 1 godine bilo je značajno više uz takrolimus: 91,3% nasuprot 74,5% uz ciklosporin (p < 0,0005), dok je preživljenje bubrežnog presatka bilo slično u obje skupine. Ukupno je 34 bolesnika prebačeno s ciklosporina na takrolimus, dok je samo 6 bolesnika liječenih takrolimusom trebalo drugu terapiju.
Presađivanje crijeva
Objavljeno kliničko iskustvo iz jednog centra o primjeni peroralnog takrolimusa kao primarnog liječenja nakon transplantacije crijeva pokazalo je da je aktuarska stopa preživljenja 155 bolesnika (65 samo s presađenim crijevima, 75 s presađenom jetrom i crijevima i 25 s multivisceralnim presatcima) koji su primali takrolimus i prednizon iznosila 75% nakon 1 godine, 54% nakon 5 godina i 42% nakon 10 godina. U prvim godinama početna peroralna doza takrolimusa iznosila je 0,3 mg/kg na dan. Rezultati su se kontinuirano poboljšavali sa sve većim iskustvom tijekom 11 godina. Smatra se da su razne inovacije, poput tehnika za rano otkrivanje infekcije Epstein-Barr (EBV) virusom i CMV-om, augmentacije koštane srži, dodatne primjene antagonista interleukina-2 daklizumaba, niže početne doze takrolimusa s najnižim ciljnim razinama od 10 do 15 nanogram/ml te od nedavno zračenje alogenog presatka tijekom vremena pridonijele boljim rezultatima u ovoj indikaciji.
Apsorpcija
Pokazalo se da se takrolimus u čovjeka može apsorbirati kroz gastrointestinalni trakt. Dostupni takrolimus općenito se brzo apsorbira.
Modigraf granule su formulacija s trenutnim oslobađanjem takrolimusa za doziranje dvaput na dan. Nakon peroralne primjene Modigraf granula vršne se koncentracije (Cmax) takrolimusa u krvi u prosjeku postižu za otprilike 2 do 2,5 sata.
Apsorpcija takrolimusa varira. Rezultati ispitivanja bioekvivalencije s jednom dozom u odraslih zdravih dobrovoljaca pokazali su da Modigraf granule imaju približno 20% veću bioraspoloživost nego Prograf kapsule. Srednja peroralna bioraspoloživost takrolimusa (ispitana pomoću formulacije Prograf kapsula) u rasponu je od 20 do 25% (pojedini rasponi u odraslih bolesnika 6 - 43%, u pedijatrijskih bolesnika s presatkom bubrega 3 - 77%). Peroralna bioraspoloživost takrolimusa bila je smanjena kad se primjenjivao nakon obroka.
Protok žuči ne utječe na apsorpciju takrolimusa pa se stoga liječenje Modigraf granulama može započeti peroralno.
Čini se da se u nekih bolesnika takrolimus kontinuirano apsorbira tijekom duljeg razdoblja proizvodeći
relativno ravnomjeran profil apsorpcije.
Brzina i opseg apsorpcije takrolimusa najveći su natašte. Prisutnost hrane smanjuje kako brzinu, tako i opseg apsorpcije takrolimusa, pri čemu je učinak najizraženiji nakon obroka bogatog mastima. Učinak obroka bogatog ugljikohidratima manje je izražen.
U stabilnih bolesnika s presatkom jetre peroralna bioraspoloživost takrolimusa bila je smanjena kad se primjenjivao nakon umjereno masnog obroka (34% kalorija). Smanjenje AUC (27%) i Cmax (50%) te povećanje tmax (173%) u puno krvi bili su očiti.
U ispitivanju u stabilnih bolesnika s presatkom bubrega kojima je takrolimus bio primijenjen odmah nakon standardnog kontinentalnog doručka učinak na peroralnu bioraspoloživost bio je manje izražen. Smanjenje AUC (2 do 12%) i Cmax (15 do 38%) te povećanje tmax (38 do 80%) u punoj krvi bili su očiti.
Postoji jaka korelacija između AUC-a i najnižih razina u punoj krvi u stanju ravnotežne koncentracije Modigrafa. Nadziranje najnižih razina u punoj krvi stoga daje dobru procjenu sistemske izloženosti.
Distribucija
U čovjeka se raspoloživost takrolimusa nakon intravenske primjene može opisati kao bifazična. Takrolimus u sistemskoj cirkulaciji čvrsto se veže za eritrocite, što rezultira približnim omjerom distribucije koncentracije u punoj krvi i plazmi od 20:1. U plazmi je takrolimus u visokom postotku vezan (> 98,8%) za proteine plazme, uglavnom za serumski albumin i α-1-kiseli glikoprotein.
Takrolimus se opsežno distribuira u tijelu. Volumen distribucije pri dinamičkoj ravnoteži koncentracije u plazmi iznosi približno 1300 l (zdravi ispitanici). Odgovarajući podaci na temelju pune krvi u prosjeku iznose 47,6 l.
Biotransformacija
Takrolimus se opsežno metabolizira u jetri, primarno putem citokroma P450-3A4 (CYP3A4) i citokroma P450-3A5 (CYP3A5). Takrolimus se također znatno metabolizira u stijenci crijeva. Otkriveno je nekoliko metabolita. Samo jedan od njih je pokazao in vitro da ima imunosupresivno djelovanje slično djelovanju takrolimusa. Ostali metaboliti imaju slabo ili nikakvo imunosupresivno djelovanje. U sistemskoj cirkulaciji samo jedan od nedjelatnih metabolita je prisutan u niskim koncentracijama. Stoga metaboliti ne pridonose farmakološkom djelovanju takrolimusa.
Eliminacija
Takrolimus je tvar s niskim klirensom. U zdravih ispitanika prosječan ukupni tjelesni klirens procijenjen na temelju koncentracija u punoj krvi iznosio je 2,25 l/sat. Opaženo je da je taj klirens iznosio 4,1 l/sat u odraslih bolesnika s presatkom jetre, s presatkom bubrega 6,7 l/h i s presatkom srca 3,9 l/sat. Čimbenici poput niskog hematokrita i niske razine proteina, koji dovode do povećanja nevezane frakcije takrolimusa, ili pojačanje metabolizma izazvano kortikosteroidima, smatraju se odgovornima za veći postotak klirensa opažen nakon transplantacije.
Poluvijek takrolimusa je dug i raznolik. U zdravih ispitanika srednji poluvijek u punoj krvi iznosio je približno 43 sata. U odraslih i pedijatrijskih bolesnika s presatkom jetre prosječno je iznosio 11,7 sati odnosno 12,4 sati u usporedbi s 15,6 sati u odraslih bolesnika s presatkom bubrega. Povećana brzina klirensa pridonosi kraćem poluvijeku opaženom u bolesnika s presađenim organom.
Nakon intravenske i peroralne primjene takrolimusa označenog izotopom 14C veći dio radioaktivnosti pronašao se eliminiran u stolici. Približno 2% radioaktivnosti eliminirao se mokraćom. Manje od 1% nepromijenjenog takrolimusa otkriveno je u mokraći i stolici što pokazuje da se takrolimus gotovo u potpunosti metabolizira prije eliminacije, s time da je žuč glavni put eliminacije.
Pedijatrijski podaci
U pedijatrijskih bolesnika s presatkom jetre srednja peroralna bioraspoloživost takrolimusa (ispitana pomoću Modigraf granula) je 26%± 23% (pojedinačni rasponi u pedijatrijskih bolesnika s presatkom jetre: 4 - 80%). Podaci o peroralnoj bioraspoloživosti Modigrafa u drugim indikacijama nisu dostupni. Nakon peroralne primjene (0,30 mg/kg na dan) u pedijatrijskih bolesnika s presatkom jetre ravnotežne koncentracije takrolimusa postigle su se u roku od 3 dana u većine bolesnika.
U pedijatrijskih bolesnika s presadcima jetre i bubrega opažene su vrijednosti ukupnog tjelesnog klirensa od 2,3 ± 1,2 ml/min/kg odnosno 2,1 ± 0,6 ml/min/kg. U ograničenim pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima, osobito u vrlo male djece, primijećeno je da su ukupni tjelesni klirens i poluvijek vrlo varijabilni i ovise o dobi.
Poluvijek u pedijatrijskih bolesnika s presađenim organom prosječno iznosi 12 sati.
Farmaceutski podaci - Modigraf 1 mg
Takrolimus nije kompatibilan s plastikom od PVC-a (polivinilklorid). Materijali koji se koriste za
pripremu i primjenu suspenzije, npr. posude za piće, šalice ili cjevčice ne smiju sadržavati PVC.
Vrećice koje se sastoje od slojeva polietilentereftalata (PET), aluminija (Al) i polietilena (PE). Veličina pakiranja: kartonska kutija koja sadrži 50 vrećica.
i druga rukovanja lijekom
Na temelju imunosupresivnih učinaka takrolimusa, tijekom pripreme treba izbjegavati udisanje ili izravni kontakt s kožom ili sluznicom formulacija za injekciju, praška ili granula sadržanih u lijekovima s takrolimusom. Ako dođe do takvog kontakta, oprati kožu i isprati zahvaćeno oko ili oči.