Hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) simptoma deficijencije estrogena u žena u postmenopauzi.

Prevencija osteoporoze u žena u postmenopauzi s visokim rizikom od budućih fraktura koje ne podnose druge lijekove odobrene za sprečavanje osteoporoze ili kod kojih su takvi lijekovi kontraindicirani (samo za Estradot 50 i 100).

Iskustvo u liječenju žena u dobi iznad 65 godina je ograničeno.

Doziranje

Transdermalni flaster primjenjuje se dvaput tjedno, tj. svaka tri do četiri dana.

Simptomi deficijencije estrogena:

Estradot je dostupan u tri jačine: 25, 50 i 100. Kod započinjanja i nastavka liječenja simptoma postmenopauze treba primjenjivati najmanju djelotvornu dozu kroz najkraće vrijeme (vidjeti također dio 4.4). Ovisno o kliničkom odgovoru, doza zatim može biti prilagođena individualnim potrebama bolesnice. Ukoliko je nakon tri mjeseca postignuto ublažavanje simptoma nedostatno, doza se može povećati. Ako se pojave simptomi predoziranja (npr. osjetljivost dojki), doza se mora smanjiti.

Prevencija postmenopauzalne osteoporoze:

Estradot je dostupan u dvije jačine: 50 i 100. Liječenje treba započeti flasterom Estradot 50 mikrograma/24 sata. Prilagodbe se mogu napraviti primjenom flastera Estradot od 50, i 100 mikrograma.

Opće upute

Estradot se primjenjuje kao kontinuirana terapija (primjena bez prekida dvaput tjedno).

U žena s intaktnom maternicom, Estradot treba kombinirati s progestagenom odobrenim za dodatak estrogenskom liječenju uz kontinuirano sekvencijsko doziranje: doza estrogena primjenjuje se kontinuirano. Progestagen se primjenjuje sekvencijski u trajanju od najmanje 12 do 14 dana svakog 28-dnevnog ciklusa.

Osim ako ne postoji prethodna dijagnoza endometrioze, ne preporučuje se dodatak progestagena u žena koje su bile podvrgnute histerektomiji.

U žena koje dotad nisu liječene ili žena koje prelaze s kontinuiranog kombiniranog HNL, liječenje može započeti bilo kojeg prikladnog dana. U žena koje prelaze sa sekvencijskog HNL-a, liječenje treba započeti dan nakon završetka prijašnjeg režima.

Način primjene

Ljepljivu stranu Estradota treba postaviti na čisto, suho područje trbuha. Estradot se ne smije primjenivati na dojke.

Estradot treba promijeniti dvaput tjedno. Mjesto primjene mora se mijenjati, s intervalom od najmanje 1 tjedan između primjena na određeno mjesto. Odabrano područje ne smije biti masno, oštećeno ili nadraženo. Treba izbjegavati liniju struka budući da uska odjeća može uzrokovati odljepljivanje flastera. Flaster treba postaviti odmah nakon otvaranja vrećice i uklanjanja zaštitnog sloja. Flaster treba držati 10 sekundi dlanom čvrsto pritisnutim na odabrano mjesto te provjeriti prianja li dobro, osobito oko rubova.

U slučaju da flaster otpadne, isti se flaster može ponovo staviti. Ako je potrebno, može se staviti novi flaster. U svakom slučaju, treba nastaviti s izvornim rasporedom liječenja. Flaster se može nositi tijekom kupanja.

Ako je žena zaboravila staviti flaster, treba staviti novi flaster čim prije. Sljedeći flaster treba staviti prema izvornom rasporedu liječenja. Prekid liječenja može povećati vjerojatnost neredovitog krvarenja i točkastog krvarenja.

• Trenutni, prijašnji ili suspektni rak dojke;

• Trenutni ili suspektni maligni tumori ovisni o estrogenu (npr. rak endometrija);

• Nedijagnosticirano genitalno krvarenje;

• Neliječena hiperplazija endometrija;

• Prijašnja ili trenutna venska tromboembolija (tromboza dubokih vena, plućna embolija);

• Poznati trombofilijski poremećaji (npr. deficijencija proteina C, proteina S ili antitrombina, vidjeti dio 4.4);

• Aktivna ili nedavna arterijska tromboembolijska bolest (npr. angina, infarkt miokarda);

• Akutna bolest jetre ili bolest jetre u anamnezi pod uvjetom da se vrijednosti testova jetrene funkcije nisu normalizirali;

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

• Porfirija.

U liječenju simptoma postmenopauze, HNL se smije započeti samo kod simptoma koji štetno utječu na kvalitetu života. U svakom slučaju potrebna je oprezna procjena rizika i koristi liječenja najmanje jednom godišnje, a HNL treba nastaviti samo ako korist premašuje rizik.

Dokazi o rizicima povezanima s HNL u liječenju prerane menopauze su ograničeni. Međutim, zbog niske razine apsolutnog rizika u mlađih žena, omjer koristi i rizika u tih žena mogao bi biti povoljniji nego u starijih žena.

Liječnički pregled/redovite kontrole

Prije započinjanja ili ponovnog započinjanja HNL, treba uzeti cjelokupnu osobnu i obiteljsku anamnezu. Fizikalni pregled (koji uključuje pregled zdjelice i dojki) treba obaviti u skladu anamnezom i s kontraindikacijama i upozorenjima vezanim za HNL. Tijekom liječenja preporučuju se periodične kontrole čija se učestalost i vrsta prilagođavaju pojedinoj ženi. Žene treba uputiti koje promjene na dojkama trebaju prijaviti svom liječniku ili medicinskoj sestri (vidjeti ‘Rak dojke’ u nastavku). Pretrage, što uključuje i odgovarajuće radiološke pretrage, npr. mamografiju, treba provoditi u skladu s trenutačno prihvaćenom praksom, modificiranom prema kliničkim potrebama pojedine bolesnice.

Stanja koja zahtijevaju nadzor

Ako je prisutno bilo koje od navedenih stanja, ako se već javilo ranije i/ili ako se pogoršalo tijekom trudnoće ili prethodnog hormonskog liječenja, bolesnicu treba pomno nadzirati. Treba uzeti u obzir da se ta stanja mogu ponovno javiti ili pogoršati tijekom liječenja Estradotom, osobito:

• Leiomiom (uterini fibroidi) ili endometroiza

• Rizični čimbenici za tromboembolijske poremećaje (vidjeti u nastavku)

• Rizični čimbenici za tumore ovisne o estrogenima, npr. rak dojke u krvnih srodnika prvog koljena

• Hipertenzija

• Poremećaji jetre (npr. adenom jetre)

• Šećerna bolest sa ili bez oštećenja krvnih žila

• Žučni kamenci

• Migrena ili (teška) glavobolja

• Sistemski eritemski lupus (SLE)

• Anamneza hiperplazije endometrija (vidjeti u nastavku)

• Epilepsija

• Astma

• Otoskleroza

  Razlozi za hitni prekid liječenja:

  Liječenje treba prekinuti u slučaju otkrivanja kontraindikacije te u sljedećim situacijama:

• Žutica ili pogoršanje funkcije jetre

• Značajno povišenje krvnog tlaka

• Ponovna pojava glavobolje migrenskog tipa

• Trudnoća

Hiperplazija i rak endometrija

U žena s intaktnom maternicom rizik od hiperplazije i raka endometrija povećava se kada se estrogeni primjenjuju sami tijekom dužeg razdoblja. Prijavljeno povećanje rizika od raka endometrija među ženama koje koriste samo estrogen veće je od 2 do 12 puta u usporedbi s onima koji ga ne koriste, ovisno o trajanju liječenja i dozi estogena (vidjeti dio 4.8). Nakon prekida terapije rizik bi mogao ostati povećan još najmanje 10 godina.

Ciklički dodatak progestagena tijekom najmanje 12 dana u mjesecu/28-dnevnom ciklusu ili kontinuirano estrogensko-progestagensko liječenje u žena koje nisu bile podvrgnute histerektomiji sprječava dodatni rizik povezan sa samo estrogenskim HNL.

Pri liječenju Estradotom 100 µg/dan nije ispitana neškodljivost dodanih progestagena za endometrij.

Probojno i točkasto krvarenje mogu se javiti tijekom prvih mjeseci liječenja. Ako se probojno ili točkasto krvarenje pojavi nakon nekog vremena liječenja ili se nastavi nakon prekida liječenja, treba istražiti razlog, a to bi moglo uključivati biopsiju endometrija kako bi se isključila malignost endometrija.

Neoponirana stimulacija estrogenima može dovesti do premalignih ili malignih promjena u rezidualnim žarištima endometrioze. Stoga treba razmotriti dodatak progestagena nadomjesnom liječenju estrogenom u žena koje su bile podvrgnute histerektomiji zbog endometrioze, ako je poznato da imaju rezidualnu endometriozu.

Rak dojke

Sveukupni dokazi pokazuju povećani rizik od raka dojke kod žena koje uzimaju kombinirani estrogensko- progestagenski ili samo estrogenski HNL, a taj rizik ovisi o trajanju HNL-a.

Kombinirano estrogensko-progestagensko liječenje

• Randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje Women's Health Initiative study (WHI), (ispitivanje Inicijative za žensko zdravlje (WHI)) i metaanaliza prospektivnih epidemioloških ispitivanja dosljedno ukazuju na povećani rizik od raka dojke kod žena koje uzimaju kombinirani estrogensko-progestagenski HNL, a koji postaje vidljiv nakon otprilike 3 (1 – 4) godine (vidjeti dio 4.8).

  Liječenje samo estrogenom

• WHI ispitivanjem nije utvrđen povećani rizik od raka dojke u žena koje su bile podvrgnute histerektomiji pri samo estrogenskom HNL. Opservacijska ispitivanja uglavnom su pokazala mali porast rizika od dijagnoze raka dojke, a koji je niži nego u žena koje koriste kombinacije estrogen- progestagen (vidjeti dio 4.8).

  Rezultati velike metaanalize pokazali su da će se nakon prekida terapije dodatni rizik s vremenom smanjiti, a vrijeme potrebno za povratak na početnu vrijednost ovisi o trajanju prethodne primjene HNL-a. Kada se HNL primjenjivao više od 5 godina, rizik može trajati 10 ili više godina.

  HNL, osobito kombinirano estrogensko-progestagensko liječenje, povećava gustoću mamografskih snimki što može nepovoljno utjecati na radiološko otkrivanje raka dojke.

  Rak jajnika

  Rak jajnika mnogo je rjeđi od raka dojke.

  Epidemiološki dokazi na osnovi velike meta-analize ukazuju na blago povećani rizik u žena koje uzimaju hormonsko nadomjesno liječnje (HNL) koje sadrži samo estrogen ili kombinaciju estrogena i progestagena, što postaje vidljivo unutar 5 godina uporabe, dok se rizik s vremenom smanjuje nakon prestanka primanja terapije.

  Neka druga ispitivanja, uključujući WHI ispitivanje, ukazuju na to da uporaba kombiniranih hormonskih nadomjesnih liječenja (HNL) može biti povezana sa sličnim ili neznatno manjim rizikom (vidjeti dio 4.8).

  Venska tromboembolija

  • HNL je povezano s 1,3 - 3 puta većim rizikom od razvoja venske tromboembolije (VTE), tj. tromboze dubokih vena ili plućne embolije. Pojava tog događaja vjerojatnija je u prvoj godini HNL nego kasnije (vidjeti dio 4.8).

  • Općenito prepoznati čimbenici rizika od VTE uključuju primjenu estrogena, stariju dob, veći operativni zahvat, produljenu imobilizaciju, pretilost (indeks tjelesne mase >30 kg/m²), trudnoću/postporođajno razdoblje, sistemski eritemski lupus (SLE) i rak.

  • mogućoj ulozi varikoznih vena u VTE nema jedinstvenog stava.

  • U bolesnica s trombofilijskim poremećajima povećan je rizik od razvoja VTE, a HNL bi moglo dodatno povećati taj rizik. HNL je stoga kontraindicirano u tih bolesnica (vidjeti dio 4.3).

  • U bolesnica koje već primaju terapiju antikoagulansima treba pažljivo razmotriti koristi i rizike HNL.

  • Kao i u svih postoperativnih bolesnika, treba razmotriti profilaktičke mjere za sprečavanje VTE nakon kirurškog zahvata. Ako nakon elektivne operacije treba uslijediti produljena imobilizacija, preporučuje se privremeni prekid HNL 4 do 6 tjedana prije operacije. Liječenje se ne smije nastaviti sve dok bolesnica nije u potpunosti pokretna.

  • U žena koje nemaju VTE u anamnezi, ali imaju srodnika u prvom koljenu koji je imao trombozu u mlađoj dobi, može se predložiti probirna pretraga nakon pažljivog savjetovanja o ograničenjima ove pretrage (samo dio trombofilijskih poremećaja utvrđuje se probirom). Ako se utvrdi trombofilijski poremećaj koji se očituje kao tromboza u članova obitelji ili ako je poremećaj ‘težak’ (npr. deficijencija antitrombina, proteina S ili proteina C ili kombinacija poremećaja) HNL je kontraindicirano.

  • Ako se VTE razvije nakon početka liječenja, lijek treba prestati uzimati. Bolesnice treba uputiti da se odmah obrate liječniku ako primjete potencijalne simptome VTE (npr. bolno oticanje noge, nagla bol u prsima, dispneja).

    Bolest koronarnih arterija

  • Randomiziranim, kontroliranim ispitivanjima nije dokazana zaštita od infarkta miokarda u žena sa ili bez postojeće bolesti koronarnih arterija pri kombiniranom estrogensko-progestagenskom ili samo estrogenskom HNL.

    Kombinirano estrogensko-progestagensko liječenje

    Relativni rizik od bolesti koronarnih arterija tijekom kombiniranog estrogensko-progestagenskog HNL blago je povećan. Budući da početni apsolutni rizik od bolesti koronarnih arterija uvelike ovisi o dobi, broj dodatnih slučajeva bolesti koronarnih arterija zbog primjene kombinacije estrogena i progestagena vrlo je nizak u zdravih žena koje su blizu menopauze, ali će se povećati u starijoj dobi.

    Samo estrogensko liječenje

    Randomizirani kontrolirani podaci ne upućuju na povećani rizik od bolesti koronarnih arterija u bolesnica podvrgnutih histerektomiji pri samo estrogenskom HNL.

    Ishemijski moždani udar

  • Kombinirano estrogensko-progestagensko i samo estrogensko HNL povezano je s povećanjem rizika od ishemijskog moždanog udara do 1,5 puta. Relativni rizik ne mijenja se s dobi ili vremenom proteklim od početka menopauze. Međutim, budući da je početni rizik od moždanog udara uvelike ovisan o dobi, sveukupni rizik od moždanog udara u žena koje koriste HNL povećava se s dobi (vidjeti dio 4.8).

    Teške anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije

  • Slučajevi anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija koje su se razvile u bilo kojem trenutku tijekom primjene estradiola i zahtjevale su hitnu medicinsku pomoć, prijavljeni su nakon stavljanja lijeka u promet.

    Angioedem

  • Egzogeni estrogen može izazvati ili pogoršati simptome nasljednog i stečenog angioedema.

  • Bolesnice koje razviju angioedem nakon liječenja estradiolom ne smiju više primati Estradot.

    Ostala stanja

  • Estrogeni mogu uzrokovati zadržavanje tekućine, pa stoga bolesnice s disfunkcijom srca ili bubrega treba pomno nadzirati.

  • Žene s prethodno utvrđenom hipertrigliceridemijom treba pažljivo motriti tijekom nadomjesnog liječenja estrogenom ili hormonskog nadomjesnog liječenja, jer su zabilježeni rijetki slučajevi

    velikog porasta triglicerida u plazmi koji je doveo do pankreatitisa pri liječenju estrogenom kod ovog stanja.

  • Estrogeni povisuju razinu globulina koji veže hormone štitnjače (eng. thyroid binding globulin - TBG), što dovodi do povišenja ukupne razine tiroidnih hormona u cirkulaciji, mjereno metodom određivanja proteinski vezanog joda (eng. protein-bound iodine - PBI), razine T4 (mjereno metodom kolone ili radioimunološkom metodom) ili razine T3 (radioimunološkom metodom). Vezanje T3 na smolu je smanjeno, što odražava povišenje razine TBG-a. Koncentracije slobodnog T4 i T3 su nepromijenjene. Ostali vezujući proteini mogu biti povišeni u serumu, tj. globulin koji veže kortikoide (eng. corticoid binding globulin - CBG), globulin koji veže spolne hormone (eng. sex-hormone-binding globulin - SHBG) što dovodi do povišenja cirkulirajućih kortikosteroida odnosno spolnih steroida. Koncentracije slobodnih ili biološki aktivnih hormona su nepromijenjene. Ostali proteini u plazmi također mogu biti povišeni (angiotenzinogen/renin supstrat, alfa-I-antitripsin, ceruloplazmin).

  • HNL ne pospješuje kognitivnu funkciju. Postoje dokazi povećanog rizika od moguće demencije u žena koje započnu kontinuirano kombinirano ili samo estrogensko HNL u dobi nakon 65 godina.

  • Pri svim topičkim primjenama može se javiti kontaktna senzitizacija. Premda je izuzetno rijetka, žene u kojih se javi kontaktna senzibilizacija na bilo koji sastojak flastera treba upozoriti da se daljnjim izlaganjem uzročnom agensu može javiti teška reakcija preosjetljivosti.

Povišenja ALT-a

Tijekom kliničkih ispitivanja kombiniranog režima liječenja infekcije virusom hepatitisa C (HCV) ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega, povišenja ALT-a viša od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) bila su značajno češća u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Nadalje, i među bolesnicama liječenima glekaprevirom/pibrentasvirom opažena su povišenja ALT-a u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Žene koje su uzimale lijekove koji umjesto etinilestradiola sadrže druge estrogene, kao što je estradiol, imale su stopu povišenja ALT-a sličnu onoj u žena koje nisu primale nikakve estrogene; međutim, zbog ograničenog broja žena koje su uzimale te druge estrogene, opravdan je oprez kod istodobne primjene s kombiniranim režimom liječenja ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega kao i kod istodobne primjene s režimom liječenja glekaprevirom/pibrentasvirom (vidjeti dio 4.5).

Metabolizam estrogena (i progestagena) može se pojačati istovremenom primjenom tvari za koje je poznato da induciraju enzime odgovorne za metaboliziranje lijekova, posebice enzime citokroma P450, kao što su antikovulzivi (npr. fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) te antiinfektivi (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Estradiol se pretežno metabolizira pomoću enzima CYP3A4 stoga konkomitantna primjena inhibitora enzima CYP3A4 kao što su ketokonazol, eritromicin, može dovesti do povećanja izloženosti estradiolu.

Ritonavir i nelfinavir, iako poznati kao snažni inhibitori, suprotno tome pokazuju inducirajuća svojstva kada se primjenjuju istodobno sa steroidnim hormonima. Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) mogu potaknuti metabolizam estrogena (i progestagena).

Pri transdermalnoj primjeni izbjegava se učinak prvog prolaza kroz jetru, pa bi stoga induktori enzima mogli manje utjecati na estrogene (i progestagene) primijenjene transdermalno u usporedbi s oralno primijenjenim hormonima.

S kliničkog stajališta, povišeni metabolizam estrogena i progestagena može dovesti do smanjenja učinka i promjena profila krvarenja iz maternice.

Estrogensko liječenje može utjecati na neke laboratorijske pretrage, kao što su testovi tolerancije glukoze ili pretrage funkcije štitnjače.

Farmakodinamičke interakcije

Tijekom kliničkih ispitivanja kombiniranog režima liječenja HCV-a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega, povišenja ALT-a viša od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) bila su značajno češća u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Žene koje su uzimale lijekove koji umjesto etinilestradiola sadrže druge estrogene, kao što je estradiol, imale su stopu povišenja ALT-a sličnu onoj u žena koje nisu primale nikakve estrogene; međutim, zbog ograničenog broja žena koje su uzimale te druge estrogene, opravdan je oprez kod istodobne primjene s kombiniranim režimom liječenja ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega, kao i kod istodobne primjene s režimom liječenja glekaprevirom/pibrentasvirom (vidjeti dio 4.4).

Učinak HNL-a s estrogenima na druge lijekove

Pokazalo se da hormonski kontraceptivi koji sadrže estrogene značajno smanjuju koncentraciju lamotrigina u plazmi kada se primjenjuju istodobno zbog indukcije glukuronidacije lamotrigina. To može smanjiti kontrolu napadaja. Iako potencijalna interakcija između hormonske nadomjesne terapije i lamotrigina nije ispitana, očekuje se da slična interakcija postoji, što može dovesti do smanjenja kontrole napadaja kod žena koje uzimaju oba lijeka zajedno.

Trudnoća

Estradot nije indiciran za primjenu tijekom trudnoće. Ukoliko dođe do trudnoće tijekom terapije Estradotom, liječenje treba odmah prekinuti.

Rezultati većine dosadašnjih epidemioloških ispitivanja, koji se odnose na nehotično izlaganje fetusa estrogenima, pokazuju da nema teratogenog ili fetotoksičnog učinka.

Dojenje

Estradot nije indiciran za primjenu tijekom dojenja.

Estradot ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Najčešće prijavljivana nuspojava (16,6%) bio je blagi eritem na mjestu primjene flastera. Eritem je bio uočen na mjestu primjene nakon uklanjanja flastera s kože. Blagi svrbež i osip oko mjesta primjene također su bili prijavljeni.

Nuspojave su navedene prema učestalosti, pri čemu su najučestalije na prvom mjestu, prema sljedećem načelu: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i

<1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) (Tablica 1). Unutar svake skupine, nuspojave su navedene od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Sljedeće su nuspojave bile prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet bilo za Estradot ili za estrogensko HNL općenito:

Tablica 1

(*) Prijavljeno nakon stavljanja lijeka u promet

(**) Reakcije na mjestu primjene uključuju lokalizirano krvarenje, stvaranje modrica, peckanje, nelagodu, suhoću, ekcem, edem, eritem, upalu, nadražaj, bol, papule, paresteziju, pruritus, osip, promjenu boje kože, pigmentaciju kože, oticanje, urtikariju, i vezikule.

Rizik od raka dojke

• Rizik od raka dojke povećan do 2 puta, prijavljen je u žena pri kombiniranom estrogensko- progestagenskom liječenju duljem od 5 godina.

• Povećani rizik kod žena pri primjeni samo estrogenskog liječenja niži je od onoga primijećenog kod žena pri primjeni kombiniranog estrogensko-progestagenskog liječenja.

• Razina rizika ovisi o trajanju liječenja (vidjeti dio 4.4).

• U nastavku su prikazane procjene apsolutnog rizika na temelju rezultata najvećeg randomiziranog placebom kontroliranog ispitivanja (WHI ispitivanje) i najveće metaanalize prospektivnih epidemioloških ispitivanja.

  Najveća metaanaliza prospektivnih epidemioloških ispitivanja – Procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 5 godina primjene kod žena s indeksom tjelesne mase (ITM) 27 (kg/m²)

  Dob napočetku HNL-a(u godinama)	Incidencija na 1000 žena koje nikad nisu koristile HNL tijekom 5 godina(50 – 54 godine)*	Omjer rizika	Dodatni slučajevi na 1000 žena koje su koristile HNL nakon 5 godina
  		Samo estrogenski HNL
  50	13,3	1,2	2,7
  		Kombinirani estrogensko-progestagenski HNL
  50	13,3	1,6	8,0

  * Prema stopama osnovne incidencije u Engleskoj 2015. kod žena s ITM-om od 27 (kg/m²).

  Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje u državama članicama EU-a, broj dodatnih slučajeva raka dojke također će se proporcionalno mijenjati.

  Procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 10 godina primjene kod žena s ITM-om od 27 (kg/m²)

  Dob napočetku HNL-a(u godinama)	Incidencija na 1000 žena koje nikad nisu koristile HNL tijekom 10 godina(50 – 59 godina)*	Omjer rizika	Dodatni slučajevi na 1000 žena koje su koristile HNL nakon 10 godina
  		Samo estrogenski HNL
  50	26,6	1,3	7,1
  		Kombinirani estrogensko-progestagenski HNL
  50	26,6	1,8	20,8

  * Prema stopama osnovne incidencije u Engleskoj 2015. kod žena s ITM-om od 27 (kg/m²).

  Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje u zemljama EU-a, broj dodatnih slučajeva raka dojke također će se proporcionalno mijenjati.

  WHI ispitivanja u SAD-u – dodatni rizik od raka dojke nakon 5 godina primjene

  Dobni raspon (godine)	Pojavnost na 1000 žena u placebo skupinitijekom 5 godina	Omjer rizika i 95%-tni IP	Dodatni slučajevi na 1000 korisnica HNL tijekom 5godina (95%-tni IP)
  		Samo konjugirani konjski estrogen (CEE)
  50 – 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*
  		CEE+MPA (medroksiprogesteronacetat) estrogen i progestagen‡
  50 – 79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

  ‡ Kada je analiza bila ograničena na žene koje nisu koristile HNL prije ispitivanja, nije bilo vidljivog povećanog rizika tijekom prvih 5 godina liječenja; nakon 5 godina rizik je bio viši nego kod žena koje nisu koristile HNL.

  * WHI ispitivanje u žena bez maternice, nije pokazalo povećanje rizika od raka dojke.

  Rizik od raka endometrija

  Žene u postmenopauzi s intaktnom maternicom

  Procjenjuje se da će se u oko 5 na svakih 1000 žena s intaktnom maternicom, a koje ne koriste HNL, pojaviti rak endometrija.

  U žena s intaktnom maternicom ne preporučuje se primjena samo estrogenskog HNL zato što povećava rizik od raka endometrija (vidjeti dio 4.4).

  Ovisno o trajanju primjene samo estrogena i o dozi estrogena, povećanje rizika od raka endometrija u epidemiološkim ispitivanjima kretalo se od 5 do 55 dodatnih slučajeva na svakih 1000 žena u dobi od 50 do 65 godina.

  Dodatak progestagena liječenju samo estrogenom tijekom najmanje 12 dana po ciklusu može spriječiti taj povećani rizik. U MWS ispitivanju primjena kombiniranog (sekvencijskog ili kontinuiranog) HNL tijekom 5 godina nije povećala rizik od raka endometrija (omjer rizika od 1,0 (0,8-1,2)).

  Rak jajnika

  Uporaba hormonskog nadomjesnog liječenja (HNL) koje sadrži samo estrogen ili kombinaciju estrogena i progestagena povezuje se s blago povećanim rizikom od dijagnoze raka jajnika (vidjeti dio 4.4).

  Meta-analiza 52 epidemiološke studije ukazala je na povećani rizik od nastanka raka jajnika u žena koje trenutno primaju hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) u usporedbi sa ženama koje nikada nisu primale hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) (RR 1,43, 95 %CI, 1,31-1,56). U žena u dobi od 50 do 54 godine koje primaju hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) 5 godina to rezultira otprilike jednim dodatnim slučajem na 2000 korisnica. U žena u dobi od 50 do 54 godine koje ne primaju hormonsko nadomjesno liječenje (HNL), otprilike dvjema ženama od 2000 bit će dijagnosticiran rak jajnika u razdoblju od 5 godina.

  Rizik od razvoja VTE

  HNL je povezan s povećanjem od 1,3 - 3 puta u relativnom riziku od razvoja VTE, tj. tromboze dubokih vena ili plućne embolije. Pojava tog događaja vjerojatnija je u prvoj godini primjene HNL-a (vidjeti dio 4.4). U nastavku su prikazani rezultati WHI ispitivanja.

  Dobni raspon (godine)	Pojavnost na 1000 žena uplacebo skupini tijekom 5 godina	Omjer rizika i 95%-tni IP	Dodatni slučajevi na 1000 korisnica HNL
  Oralno primijenjen samo estrogen*
  50 – 59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
  Oralni kombinirani estrogen i progestagen
  50 – 59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 - 13)

  WHI ispitivanja – Dodatni rizik od VTE tijekom 5 godina primjene

  • Ispitivanje u žena bez maternice. Rizik od bolesti koronarnih arterija

    • Rizik od bolesti koronarnih arterija blago je povećan u žena pri kombiniranom estrogensko- progestagenskom HNL u dobi nakon 60 godina (vidjeti dio 4.4).

      Rizik od ishemijskog moždanog udara

    • Samo estrogensko i estrogensko-progestagensko liječenje povezano je s povećanjem relativnog rizika od ishemijskog moždanog udara do 1,5 puta. Rizik od hemoragijskog moždanog udara nije povećan tijekom primjene HNL,

    • Relativni rizik ne ovisi o dobi ili trajanju primjene, ali budući da je početni rizik uvelike ovisan o dobi, ukupni rizik od moždanog udara u žena koje koriste HNL povećat će se starenjem (vidjeti dio 4.4).

  Kombinirana WHI ispitivanja – dodatni rizik od ishemijskog moždanog udara* tijekom 5 godina primjene

  Dobni raspon(godine)	Pojavnost na 1000 žena u placebo skupini tijekom 5godina	Omjer rizika i 95%- tni IP	Dodatni slučajevi na 1000 korisnica HNL tijekom 5godina
  50 – 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 - 5)

  * Nije bilo diferencijacije između ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara. Druge su nuspojave bile prijavljene u vezi s estrogensko-progestagenskim liječenjem:

• Bolest žučnog mjehura.

• Poremećaji kože i potkožnog tkiva: kloazma, multiformni eritem, nodozni eritem, vaskularna purpura.

• Moguća demencija u dobi nakon 65 godina (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Akutno predoziranje malo je vjerojatno zbog načina primjene lijeka. Najčešći simptomi predoziranja u kliničkoj primjeni su osjetljivost dojki i/ili vaginalno krvarenje. Ako se pojave takvi simptomi, treba razmotriti smanjenje doze. Učinci predoziranja mogu se brzo ukloniti skidanjem flastera.