Prylar 10 mg/5 mg tvrde kapsule

Prylar je indiciran za liječenje hipertenzije kao zamjenska terapija u bolesnika u kojih je postignuta kontrola bolesti istovremenom primjenom pojedinih pripravaka, sa istim dozama kao u kombinaciji, ali u zasebnim tabletama.

Za primjenu kroz usta.

Preporučena dnevna doza je jedna kapsula odgovarajuće jačine. Prylar treba uzeti svaki dan jedanput na dan u isto vrijeme sa ili bez hrane. Kapsula se ne smije žvakati ili lomiti.

Kombinacija u fiksnoj dozi nije prikladna za inicijalnu terapiju.

Ako je potrebno prilagoditi doziranje, doza Prylar se može promijeniti ili se može razmotriti individualno titriranje pojedinačnih lijekova iz kombinacije.

Kapsulu treba progutati s dovoljnom količinom tekućine (npr. s običnom vodom).

Bolesnici koji se liječe diureticima

Preporučuje se oprez u bolesnika koji uzimaju diuretike jer se u ovih bolesnika može javiti manjak tekućine i/ili soli. Potrebno je pratiti funkciju bubrega i razinu kalija u serumu.

Posebne populacije

Bolesnici s poremećenom funkcijom jetre

Primjena lijeka Prylar se ne preporuča.

Bolesnici s poremećenom funkcijom bubrega

Kako bi se ustanovila optimalna početna doza i doza održavanja u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega, doze treba podešavati individualno pojedinačnom titracijom doza ramiprila i amlodipina (za detalje vidjeti SPC zasebnih pripravaka).

Dnevna doza ramiprila u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega treba se temeljiti na vrijednostima klirensa kreatinina:

-ako je klirens kreatinina ≥ 60 ml/min, nije potreno podešavati početnu dozu (2.5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je 10 mg

-ako je klirens kreatinina između 30-60 ml/min nije potreno podešavati početnu dozu (2.5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je 5 mg

-ako je klirens kreatinina između 10-30 ml/min početna doza je 1.25 mg/dan; maksimalna dnevna doza je 5 mg

-bolesnici s hipertenzijom koji su na dijalizi; ramipril se slabo dijalizira; početna doza je 1.25 mg/dan; maksimalna dnevna doza je 5 mg; lijek se treba primjeniti i par sati nakon završetka hemodijalize.

U bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavati doziranje amlodipina. Amlodipin se ne odstranjuje dijalizom. Amlodipin treba posebno pažljivo primjenjivati u bolesnika koji su na dijalizi (vidjeti dio 4.4.).

Tijekom liječenja lijekom Prylar potrebno je pratiti funkciju bubrega i kalij u serumu. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega, primjenu lijeka Prylar treba prekinuti, a njegove pojedinačne komponente treba dati u odgovarajuće prilagođenim dozama.

Starije osobe

Početne doze ramiprila trebaju biti niže, a titracija doze nakon toga treba biti sporija zbog veće mogućnosti pojave neželjenih učinaka. Primjena lijeka Prylar ne preporučuje se u vrlo starih i slabih bolesnika.

U starijih osoba mogu se primjenjivati uobičajene doze amlodipina, ipak, preporučuje se oprez kod povećanja doze (vidjeti dio 5.2.).

Pedijatrijska populacija

Primjena lijeka Prylar ne preporučuje se u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti.

Vezano uz ramipril

• angioedem u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili tijekom prijašnjeg liječenja ACE inhibitorima ili antagonistima angiotenzina II)

• ekstrakorporalna liječenja gdje je krv u kontaktu s površinama negativnog naboja (vidjeti dio 4.5.)

• signifikantna obostrana stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije solitarnog bubrega

• drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dio 4.4. i 4.6.)

• ramipril se ne smije primjenjivati u hipotenzivnih ili hemodinamski nestabilnih bolesnika

• istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje ramiprilom ne smije započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.4. i 4.5.).

  Istodobna primjena lijeka Prylar s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

  Vezano uz amlodipin

  • teška hipotenzija

  • šok (uključujući kardiogeni šok)

  • opstrukcija izlaznog trakta lijeve klijetke (npr. stenoza aorte visokog stupnja)

  • hemodinamski nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda.

    Vezano uz Prylar

  • preosjetljivost na amlodipin, derivate dihidropiridina, ramipril ili na bilo koje druge ACE inhibitore ili na bilo koju pomoćnu tvar lijeka (vidjeti dio 6.1.).

Vezano uz ramipril

Posebne populacije

Trudnoća

Tijekom trudnoće ne treba započinjati liječenje ACE inhibitorima, kao što je ramipril, ili antagonistima angiotenzina II. Ukoliko se nastavak liječenja ACE inhibitorom/antagonistom angiotenzina II ne smatra presudnim, bolesnicama koje planiraju trudnoću treba uvesti zamjensko antihipertenzivno liječenje za koje je dokazana sigurna primjena u trudnoći. Ukoliko je utvrđena

trudnoća, liječenje ACE inhibitorima/antagonistima angiotenzina II treba odmah prekinuti i, ako je potrebno, započeti sa zamjenskim liječenjem (vidjeti dio 4.3. i 4.6.).

Bolesnici s posebnim rizikom za pojavu hipotenzije

• Bolesnici sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sustavom

  Bolesnici sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sustavom izloženi su riziku akutnog izrazitog pada krvnog tlaka i pogoršanja funkcije bubrega zbog djelovanja ACE inhibitora, posebice prilikom prve primjene ACE inhibitora ili prve istovremene primjene diuretika ili kod prvog povećanja doze.

  Snažno aktiviranje renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava treba imati na umu, a medicinski nadzor uključujući praćenje krvnog tlaka potreban je npr. u:

• bolesnika s teškom hipertenzijom

• bolesnika s dekompenziranim kongestivnim zatajenjem srca

• bolesnika s hemodinamski značajnom opstrukcijom ulaznog ili izlaznoga dijela lijeve klijetke (npr. stenoza aortnog ili mitralnog zaliska)

• bolesnika sa unilateralnom stenozom renalne arterije i urednom funkcijom drugog bubrega

• bolesnika s postojećim manjkom ili mogućom pojavom manjka tekućine i soli (uključujući bolesnike koji uzimaju diuretike)

• bolesnika s cirozom jetre i/ili ascitesom

• bolesnika koji su podvrgnuti većim kirurškim zahvatima ili koji su tijekom anestezije izloženi tvarima koje uzrokuju hipotenziju

  Općenito, prije početka liječenja preporučuje se korigirati dehidraciju, hipovolemiju ili manjak soli (u bolesnika sa zatajenjem srca takvu korekciju treba pažljivo procijeniti vezano za mogući rizik volumnog preopterećenja).

• bolesnika s prolaznim ili trajnim zatajenjem srca nakon infarkta miokarda

• bolesnika s rizikom pojave ishemijske bolesti srca ili mozga u slučaju akutne hipotenzije. Početna faza liječenja zahtijeva poseban medicinski nadzor.

Stariji bolesnici

Vidjeti dio 4.2.

Kirurški zahvat

Preporučuje se prekinuti liječenje ACE inhibitorima kao što je ramipril, ako je moguće, jedan dan prije kirurškog zahvata.

Praćenje funkcije bubrega

Bubrežnu funkciju treba procijeniti prije i tijekom liječenja, a doziranje prilagoditi, osobito u prvim tjednima liječenja. Posebno pažljivo praćenje potrebno je u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2.). Rizik od poremećaja funkcije bubrega prisutan je naročito u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca ili nakon transplantacije bubrega.

Angioedem

Angioedem je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8.).

U slučaju pojave angioedema, primjenu ramiprila treba prekinuti i smjesta primijeniti hitno liječenje. Bolesnik treba biti pod nadzorom najmanje 12 do 24 sata i tek nakon potpunog nestanka svih simptoma bolesnika se može poslati na kućnu njegu.

Intestinalni angioedem zabilježen je u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8.). Ovi su bolesnici imali abdominalnu bol (s ili bez mučnine ili povraćanja).

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze ramiprila. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (npr. oticanja dišnih putova ili jezika, koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5.). Potreban je oprez kod uvođenja liječenja racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

Anafilaktičke reakcije tijekom desenzibilizacije

Vjerojatnost i težina anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i drugih alergena povećana je zbog ACE inhibicije. Prije desenzibilizacije treba razmotriti privremeni prekid primjene ramiprila.

Kalij u serumu

ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. Međutim, u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, bolesnika starije životne dobi (> 70 godina), bolesnika s neliječenim dijabetesom, bolesnika u stanjima kao što su dehidracija, akutno zatajivanje srca, metabolička acidoza i/ili bolesnika koji uzimaju nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede kalij, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora, može doći do hiperkalijemije. Diuretike koji štede kalij i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalija u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5.).

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija, agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemije rijetko su primijećene, a također je zabilježena depresija koštane srži. Preporučuje se praćenje bijele krvne slike radi otkrivanja moguće leukopenije. Savjetuje se češće praćenje u početnoj fazi liječenja i u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega, bolesnika s kolagenom bolešću (npr. eritematozni lupus ili sklerodermija) i u svih onih bolesnika liječenih drugim lijekovima koji mogu promijeniti krvnu sliku (vidjeti dio 4.5. i 4.8.).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem u pripadnika crne rase nego u pripadnika drugih rasa.

Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može biti manje djelotvoran u snižavanju krvnog tlaka u osoba crne rase nego kod drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije hipertenzije s niskom razinom renina, u populaciji crne rase s hipertenzijom.

Kašalj

Tijekom liječenja ACE inhibitorima zabilježen je kašalj. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, tvrdokoran i nestaje nakon prekida liječenja. U diferencijalnoj dijagnostici kašlja treba razmotriti kašalj uzrokovan ACE inhibitorima.

Bolesnici koji se liječe diureticima

Preporučuje se oprez u bolesnika koji se liječe diureticima jer se u ovih bolesnika može javiti manjak tekućine i/ili soli. Potrebno je pratiti funkciju bubrega i razinu kalija u serumu.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Vezano uz amlodipin

Sigurnost i djelotvornost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije utvrđena.

Bolesnici sa zatajenjem srca

Bolesnike sa zatajenjem srca treba oprezno liječiti. U dugotrajnom, placebo kontroliranom ispitivanju u bolesnika s teškim zatajenjem srca (NYHA stupanj III i IV), zabilježena je veća incidencija plućnog edema u skupini bolesnika liječenih amlodipinom u odnosu na skupinu koja je dobivala placebo, ali to nije bilo povezano s pogoršanjem zatajenja srca.

Primjena u bolesnika s poremećenom funkcijom jetre

U bolesnika s poremećenom funkcijom jetre, poluživot amlodipina je produljen; preporuke doziranja nisu utvrđene. Stoga, u ovih bolesnika amlodipin treba primjenjivati s oprezom.

Primjena u starijih bolesnika

U starijih osoba treba pažljivo povećavati dozu (vidjeti dio 5.2.).

Primjena u bolesnika sa zatajenjem bubrega

U ovih bolesnika može se primjenjivati uobičajena doza amlodipina. Promjene koncentracija amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stupnjem poremećaja funkcije bubrega. Amlodipin se ne odstranjuje dijalizom.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po jednoj tableti, tj. zanemarive količine natrija. Posebna upozorenja u vezi pomoćnih tvari lijeka

Prylar 5 mg/5 mg i 10 mg/5 mg kapsule, tvrde, sadrže allura red AC (E129), što može uzrokovati alergijske reakcije

Prylar 5 mg/10 mg i 10 mg/10 mg kapsule, tvrde, sadrže azorubine (E122), što može uzrokovati alergijske reakcije.

Vezano uz ramipril

Kombinacije koje su kontraindicirane

Ekstrakorporalno liječenje gdje je krv u kontaktu s površinama negativnog naboja, kao što su dijaliza ili hemofiltracija s određenim “high-flux” membranama (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteinom male gustoće s dekstran sulfatom, kontraindicirana su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3.). Ako je takvo liječenje potrebno, nužno je razmotriti primjenu drugog tipa dijalizne membrane ili primjenu druge vrste antihipertenzivnog lijeka.

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Kombinacije koje zahtijevaju oprez kod primjene

Nadomjesci soli kalija, heparin, diuretici koji čuvaju kalij i druge djelatne tvari koje povećavaju razinu kalija u plazmi (uključujući antagoniste angiotenzina II, trimetoprim, takrolimus, ciklosporin) Potrebno je pažljivo pratiti kalij u serumu zbog moguće pojave hiperkalijemije.

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij

Iako vrijednosti kalija u serumu obično ostaju unutar granica normale, u nekih bolesnika liječenih ramiprilom može se javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij mogu značajno povisiti vrijednosti kalija u serumu. Potreban je oprez i kada se ramipril primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji povisuju vrijednosti kalija u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol

(trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim djeluje poput diuretika koji štedi kalij kao što je amilorid. Stoga se kombinacija ramiprila s navedenim lijekovima ne preporučuje. Ako je istodobna primjena indicirana, treba ih primjenjivati uz oprez i učestalo praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Ciklosporin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Heparin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Trimetoprim i fiksna kombinacija doze sa sulfametoksazolom (kotrimoksazol):

Povećana incidencija hiperkalijemije opažena je u bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore i trimetoprim te u fiksnoj kombinaciji doze sa sulfametoksazolom (kotrimoksazolom).

Antihipertenzivni lijekovi (npr. diuretici) i druge tvari koje mogu sniziti krvni tlak (npr. nitrati, triciklički antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulozin, terazosin: Potrebno je paziti na rizik od pojave hipotenzije. (vidjeti dio 4.2. za diuretike).

Vazopresorni simpatomimetici i druge tvari (npr. izoproterenol, dobutamin, dopamin, adrenalin)

mogu smanjiti antihipertenzivni učinak ramiprila. Preporučuje se praćenje krvnog tlaka.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge tvari koje mogu promijeniti krvnu sliku: Povećana je vjerojatnost pojave hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4.).

Soli litija: ACE inhibitori mogu smanjiti izlučivanje litija zbog čega se može pojačati toksičnost litija. Razine litija moraju se pratiti

Antidijabetici uključujući inzulin: Može se javiti hipoglikemija. Preporučuje se praćenje glukoze u krvi.

Nesteroidni protuupalni lijekovi i acetilsalicilna kiselina: Potrebno je paziti na smanjenje antihipertenzivnog učinka ramiprila. Osim toga, istovremena primjena ACE inhibitora i nesteroidnih protuupalnih lijekova može povećati rizik pogoršanja funkcije bubrega i povećati razinu kalija.

mTOR inhibitori:

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4.).

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili

aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Vezano uz amlodipin

Primjena amlodipina u monoterapiji zajedno s tiazidskim diureticima, beta-blokatorima, ACE inhibitorima, dugodjelujućim nitratima, sublingvalnim nitroglicerinima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima, antibioticima i oralnim hipoglikemicima pokazala se sigurnom.

Učinci drugih lijekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori:

Pri istovremenoj primjeni inhibitora CYP3A4 eritromicina u mladih bolesnika i diltiazema u starijih bolesnika koncentracija amlodipina u plazmi porasla je za 22 %, odnosno za 50 %. Ipak, klinički značaj ovih nalaza nije jasan. Ne može se isključiti da jaki inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) mogu povisiti koncentracije amlodipina u plazmi u većoj mjeri nego diltiazem. Oprez je potreban pri istovremenoj primjeni amlodipina i CYP3A4 inhibitora. Ipak, nisu prijavljeni i štetni događaji pripisani ovim interakcijama.

Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećan rizik od hipotenzije u bolesnika koji primaju klaritromicin s amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika kada se amlodipin primjenjuje istodobno s klaritromicinom.

CYP3A4 induktori:

Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

U kliničkim ispitivanjima interakcija sok od grejpa, cimetidin, aluminij/magnezij (antacid) ili sildenafil nisu utjecali na farmakokinetiku amlodipina.

Učinci amlodipina na druge lijekove

Učinci amlodipina na smanjenje krvnog tlaka doprinose učincima smanjenja krvnog tlaka drugih antihipertenzivnih lijekova.

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije utjecao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, etanola (alkohol), varfarina ili ciklosporina.

Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje istodobno s amlodipinom. Kako bi sa izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika liječenih takrolimusom zahtijeva praćenje razine takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je potrebno.

Mehanički cilj inhibitora rapamicina (mTOR)

Inhibitori mTOR kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su supstrati CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A.

Uz istodobnu primjenu inhibitora mTOR, amlodipin može povećati ekspoziciju inhibitora mTOR. Amlodipin ne utječe na laboratorijske pretrage.

Vezano uz ramipril Trudnoća

Primjena ramiprila se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.), a kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3.).

Epidemiološki podaci vezani uz rizik teratogenog učinka nakon izloženosti ACE inhibitorima u prvom tromjesečju trudnoće nisu konkluzivni; međutim, mali se rizik ne može isključiti. Ukoliko nastavak liječenja ACE inhibitorom nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju koristiti zamjensko antihipertenzivno liječenje čija se primjena u trudnoći pokazala sigurnom. Kad se potvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ako je potrebnoo, započeti zamjensko liječenje.

Poznato je da izloženost ACE inhibitoru tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće dovodi do fetotoksičnosti (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lubanje) i neonatalne toksičnosti (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija). (Vidjeti također dio 5.3.). Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitoru nakon drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrega i lubanje. U novorođenčadi, čije su majke uzimale ACE inhibitore,

potrebno je pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalijemije (vidjeti dio 4.3. i 4.4.).

Dojenje

Budući da nema podataka o primjeni ramiprila tijekom dojenja (vidjeti dio 5.2.), ne preporučuje se primjena, te se preporuča primjeniti zamjensko liječenje koje je sigurno, pogotovo tijekom dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.

Vezano uz amlodipin

Trudnoća

Sigurnost primjene amlodipina u humanoj trudnoći nije utvrđena.

Reproduktivna ispitivanja u štakora nisu pokazala toksičnost, osim kašnjenja termina poroda i dužeg trajanja poroda pri dozama 50 puta većim od maksimalnih preporučenih doza amlodipina u ljudi.

Primjena amlodipina u trudnoći preporučuje se samo ako nema sigurnijeg zamjenskog lijeka i ako sama bolest predstavlja veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Procijenjen je udio majčine doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3 do 7 %, uz maksimum od 15 %. Učinak

amlodipina na dojenčad nije poznat. Odluku o nastavku dojenja/prekidu dojenja ili nastavku liječenja/prekidu liječenja amlodipinom treba donijeti uzimajući u obzir korisnost dojenja za dijete i korisnost liječenja amlodipinom za majku.

Neke nuspojave (npr. simptomi sniženja krvnog tlaka kao što je omaglica) mogu oslabiti koncentraciju i reakcije bolesnika i, zato, predstavljaju rizik u situacijama kada su te sposobnosti od posebne važnosti (npr. upravljanje vozilima i rada na strojevima).

To se može dogoditi posebno na početku liječenja ili prilikom prelaska s druge terapije. Nakon primjene prve doze ili kod povećanja doze ne savjetuje se upravljati vozilima i raditi na strojevima kroz nekoliko sati.

Nuspojave zabilježene tijekom zasebne primjene djelatnih tvari nabrojane su prema sljedećoj učestalosti pojavljivanja:

Vrlo često: (≥1/10)

Često: (≥1/100 do <1/10) Manje često: (≥1/1000 do <1/100)

Rijetko: (≥1/10000 do <1/1000) Vrlo rijetko: (<1/10000)

Nepoznato: (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka)

Vezano uz ramipril

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često: eozinofilija

Rijetko: smanjenje broja bijelih krvnih stanica (uključujući neutropeniju ili agranulocitozu), smanjenje broja crvenih krvnih stanica, smanjenje vrijednosti hemoglobina, smanjenje broja trombocita

Nepoznato: zatajenje koštane srži, pancitopenija, hemolitička anemija.

Poremećaji imunološkog sustava

Nepoznato: anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije, porast antinuklearnih protutijela.

Endokrini poremećaji

Nepoznato: sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH).

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često: povećanje kalija u krvi

Manje često: anoreksija, smanjenje teka Nepoznato: smanjenje natrija u krvi.

Psihijatrijski poremećaji

Manje često: depresija, anksioznost, živčanost, nemir, poremećaj spavanja uključujući pospanost Rijetko: zbunjenost

Nepoznato: poremećaj pažnje.

Poremećaji živčanog sustava

Često: glavobolja, omaglica

Manje često: vertigo, parestezije, ageuzija, dizgeuzija Rijetko: tremor, poremećaj ravnoteže

Nepoznato: cerebralna ishemija uključujući ishemijski inzult i tranzitorni ishemički atak (TIA), poremećaj psihomotorne sposobnosti, osjećaj žarenja, parozmija, ekstrapiramidalni poremećaj.

Poremećaji oka

Manje često: smetnje vida uključujući zamagljen vid Rijetko: konjunktivitis.

Poremećaji uha i labirinta

Rijetko: poremećaj sluha, tinitus.

Srčani i krvožilni poremećaji

Manje često: ishemija miokarda uključujući anginu pektoris ili infarkt miokarda, tahikardija, aritmija, palpitacije, periferni edem.

Krvožilni poremećaji

Često: hipotenzija, ortostatska hipotenzija, sinkopa Manje često: crvenilo

Rijetko: vaskularna stenoza, hipoperfuzija, vaskulitis Nepoznato: Raynaudov fenomen.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često: neproduktivni nadražujući kašalj, bronhitis, sinusitis, dispneja

Manje često: bronhospazam uključujući pogoršanje astme, nazalna kongestija.

Poremećaji probavnog sustava

Često: gastrointestinalna upala, poremećaji probave, nelagoda u abdomenu, dispepsija, proljev, mučnina, povraćanje

Manje često: pankreatitis (kod primjene ACE inhibitora iznimno rijetko su prijavljeni slučajevi sa smrtni ishodom), porast enzima pankreasa, angioedem tankog crijeva, bol u gornjem abdomenu uključujući gastritis, opstipacija, suha usta

Rijetko: glositis Nepoznato:aftozni stomatitis.

Poremećaji jetre i žuči

Manje često: porast vrijednosti jetrenih enzima i/ili konjugiranog bilirubina

Rijetko: kolestatska žutica, hepatocelularno oštećenje

Nepoznato: akutno zatajenje jetre, kolestatski ili citolitički hepatitis (smrtni ishod je iznimno rijedak).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: osip, posebice makulopapularni

Manje često: angioedem; iznimno rijetko, opstrukcija dišnih putova zbog angioedema može imati smrtni ishod; pruritis, hiperhidroza

Rijetko: eksfolijativni dermatitis, urtikarija, oniholiza Vrlo rijetko: fotoosjetljivost

Nepoznato: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, eritea multifore, pemfigus, pogoršanje psorijaze, psorijaziformni dermatitis, pemfigoidni ili lihenoidni egzantem ili enantem, alopecija.

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: mišićni spazam, mijalgija Manje često: artralgija.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često: poremećaj funkcije bubrega uključujući akutno zatajenje bubrega, pojačano mokrenje, pogoršanje već postojeće proteinurije, povećanje ureje u krvi, povećanje kreatinina u krvi.

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često: prolazna erektilna impotencija, smanjenje libida Nepoznato: ginekomastija.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: bol u prsima, umor Manje često: pireksija Rijetko: astenija.

Vezano uz amlodipin

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo rijetko: leukopenija, trombocitopenija.

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko: alergijske reakcije

Poremećaji metabolizma i prehrane

Manje često: hiperglikemija.

Psihijatrijski poremećaji

Manje često: promjene raspoloženja (uključujući anksioznost), nesanica, depresija Rijetko: zbunjenost.

Poremećaji živčanog sustava

Često: glavobolja, omaglica, pospanost (naročito na početku liječenja) Manje često: tremor, poremećaj okusa, sinkopa, hipoestezija, parestezije Vrlo rijetko: hipertonija, periferna neuropatija.

Poremećaji oka

Manje često: smetnje vida (uključujući diplopiju).

Poremećaji uha i labirinta

Manje često: tinitus.

Srčani poremećaji

Često: palpitacije

Vrlo rijetko: infarkt miokarda, aritmija (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, atrijsku fibrilaciju).

Krvožilni poremećaji

Često: crvenilo

Manje često: hipotenzija Vrlo rijetko: vaskulitis.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često: dispneja, rinitis Vrlo rijetko: kašalj.

Poremećaji probavnog sustava

Često: mučnina, abdominalna bol

Manje često: povraćanje, dispepsija, poremećaj u radu crijeva (uključujući proljev i opstipaciju), suha usta

Vrlo rijetko: pankreatitis, gastritis, hiperplazija gingive.

Poremećaji jetre i žuči

Vrlo rijetko: žutica*, hepatitis*.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često: alopecija, purpura, promjena boje kože, pojačano znojenje, svrbež, osip, egzantem

Vrlo rijetko: angioedem, eritema multiforme, urtikarija, eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom, fotosenzitivnost

Nepoznato: toksična epidermalna nekroliza.

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: otok gležnja

Manje često: artralgija, mijalgija, mišićni grčevi, bol u leđima.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često: poremećaji mokrenja, nikturija, često mokrenje.

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često: impotencija, ginekomastija.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: edem, umor

Manje često: bolovi u prsima, astenija, bol, opća slabost.

Pretrage

Manje često: porast ili smanjenje tjelesne težine Vrlo rijetko: porast vrijednosti jetrenih enzima*.

* Najčešće povezani s kolestazom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Vezano uz ramipril

Simptomi vezani za predoziranje ACE inhibitorima mogu uključivati izrazitu perifernu vazodilataciju (s izrazitom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, poremećaje elektrolita i zatajenje bubrega. Bolesnika treba pažljivo pratiti, a liječenje treba biti simptomatsko i suportivno. Preporučene mjere liječenja uključuju primarno detoksikaciju (ispiranje želuca, primjena adsorbensa) i mjere za uspostavljanje hemodinamske stabilnosti uključujući primjenu alfa¹-adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni djelatni metabolit ramiprila slabo se odstranjuje hemodijalizom iz sistemske cirkulacije.

Vezano uz amlodipin

Ograničeno je iskustvo s namjernim predoziranjem u ljudi.

Simptomi

Prema raspoloživim podacima veće predoziranje moglo bi rezultirati prekomjernom vazodilatacijom, a moguće i refleksnom tahikardijom. Prijavljeni su slučajevi izražene i vjerojatno prolongirane sustavne hipotenzije sve do šoka uključujući šok sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja

amlodipinom, koji se može manifestirati s odgođenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje

tekućinom) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Liječenje

Kod klinički značajne hipotenzije uzrokovane predoziranjem amlodipinom potrebno je pristupiti aktivnoj kardiovaskularnoj potpori uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje udova i praćenje cirkulirajućeg volumena i diureze.

Vazokonstriktor može biti od koristi u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog tlaka ukoliko nema kontraindikacije za njegovu primjenu. Intravenski primijenjen kalcijev glukonat može biti koristan u poništavanju učinaka blokade kalcijevih kanala.

U nekim slučajevima ispiranje želuca moglo bi biti korisno. U zdravih dobrovoljaca primjena aktiviranog ugljena do 2 sata nakon primjene 10 mg amlodipina smanjila je apsorpciju amlodipina.

Budući da se amlodipin u velikoj mjeri veže na bjelančevine plazme, nije vjerojatno da bi dijaliza bila od koristi.