Combogesic 500 mg/150 mg filmom obložene tablete

Kratkotrajno simptomatsko liječenje blage do umjerene boli.

Doziranje

Za peroralnu primjenu i samo za kratkotrajnu primjenu (ne dulje od 3 dana).

Najnižu učinkovitu dozu potrebno je primjenjivati tijekom najkraćeg razdoblja potrebnog za ublažavanje simptoma (vidjeti dio 4.4). Bolesnik se treba savjetovati s liječnikom ako su simptomi ustrajni ili se pogoršaju ili ako je lijek potreban dulje od 3 dana. Ovaj lijek je za kratkotrajnu primjenu i ne preporučuje se primjenjivati ga dulje od 3 dana.

Odrasli

Uobičajena doza je jedna (500 mg paracetamola i 150 mg ibuprofena) do dvije tablete (1000 mg paracetamola i 300 mg ibuprofena) koje se uzimaju svakih 6 sati, po potrebi, do najviše šest tableta u 24 sata. Najviša preporučena dnevna doza je 3000 mg paracetamola i 900 mg ibuprofena.

Starije osobe

Nisu potrebne posebne modifikacije doze (vidjeti dio 4.4). Starije osobe imaju povećan rizik od ozbiljnih posljedica nuspojava. Ako se NSAIL smatra potrebnim, najniža učinkovita doza treba se koristiti u najkraćem mogućem trajanju. Bolesnika treba redovito pratiti zbog gastrointestinalnog krvarenja tijekom terapije NSAIL-ovima.

Bolesnici s oštećenjem bubrega/jetre

Nisu potrebne posebne prilagodbe doze (vidjeti dio 4.4).

1

Pedijatrijska populacija

Djeca mlađa od 18 godina

Combogesic 500 mg/150 mg filmom obložene tablete su kontraindicirane u djece mlađe od 18 godina (vidjeti dio 4.3).

Način primjene

Preporuča se popiti ovaj lijek s punom čašom vode.

Ovaj lijek je kontraindiciran za primjenu:

• u bolesnika s teškim zatajenjem srca (NYHA stupanj IV).

• u bolesnika s poznatom reakcijom preosjetljivosti na paracetamol, ibuprofen, ostale NSAIL-e ili bilo koju pomoćnu tvar navedenu u dijelu 6.1.

• u bolesnika s aktivnim alkoholizmom jer kronično prekomjerno uzimanje alkohola bolesnike može predisponirati za hepatotoksičnost (zbog komponente paracetamola).

• u bolesnika koji su imali astmu, urtikariju, ili alergijske reakcije nakon uzimanja acetilsalicilatne kiseline ili drugih NSAIL-a.

• u bolesnika s gastrointestinalnim krvarenjem ili perforacijom u povijesti bolesti povezanih s prethodnom terapijom NSAIL-ovima.

• u bolesnika s aktivnim ili prethodnim peptičkim ulkusom/krvarenjem (dvije ili više odvojenih epizoda dokazane ulceracije ili krvarenja).

• u bolesnika s teškim zatajenjem jetre ili teškim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.4).

• u bolesnika s cerebrovaskularnim ili drugim aktivnim krvarenjem.

• u bolesnika s poremećajima stvaranja krvi.

• u trećem tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.6).

• u bolesnika mlađih od 18 godina.

Neželjeni učinci mogu se svesti na minimum primjenom najniže učinkovite doze u najkraćem trajanju potrebnom za kontrolu simptoma. Ovaj lijek je za kratkotrajnu primjenu i ne preporučuje se primjenjivati ga dulje od 3 dana.

Kardiovaskularni trombotični događaji

Klinička ispitivanja upućuju na to da primjena ibuprofena, naročito u visokoj dozi (2400 mg/dan) može biti povezana s blago povećanim rizikom od arterijskih trombotičnih događaja (primjerice, infarkta miokarda ili moždanog udara). Općenito, epidemiološka ispitivanja ne upućuju na to da bi ibuprofen u niskoj dozi (npr. ≤ 1200 mg/dan) bio povezan s povećanim rizikom od arterijskih trombotičnih događaja.

Bolesnike s nekontroliranom hipertenzijom, kongestivnim zatajenjem srca (NYHA II-III), utvrđenom ishemijskom bolesti srca, bolesti perifernih arterija i/ili cerebrovaskularnom bolešću smiju se liječiti ibuprofenom samo nakon pažljivog razmatranja uz izbjegavanje davanja visokih doza (2400 mg/dan).

Temeljito razmatranje je potrebno prije započinjanja dugotrajnog liječenja bolesnika s čimbenicima rizika za kardiovaskularne događaje (primjerice, hipertenzijom, hiperlipidemijom, šećernom bolesti, pušenjem), naročito ako su potrebne visoke doze ibuprofena (2400 mg/dan).

Kako bi se izbjegao rizik prekomjerne doze,

• provjeriti da ostali lijekovi ne sadrže paracetamol,

• paziti na maksimalne preporučene doze (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Primjena paracetamola u dozama koje su više od preporučenih može uzrokovati hepatotoksičnost, pa čak i zatajenje jetre i smrt. Isto tako, bolesnici s oštećenom funkcijom jetre ili bolesti jetre u povijesti bolesti ili koji su na dugotrajnoj terapiji ibuprofenom ili paracetamolom, trebaju redovito pratiti jetrenu funkciju, zato što je prijavljeno da ibuprofen ima manje i prolazne učinke na jetrene enzime. Smanjenje doze preporučuje se kod bolesnika koji pokazuju znakove pogoršanja funkcije jetre.

Liječenje se mora zaustaviti kod bolesnika koji razviju teško zatajenje jetre (vidjeti dio 4.3).

Teške hepatičke reakcije uključujući žuticu i slučajevi hepatitisa sa smrtnim ishodom, prijavljeni su, iako rijetko, za ibuprofen kao i za ostale NSAIL-e. Ako poremećaj jetrenih proba perzistira ili se pogorša, ili ako se razviju klinički znakovi koji odgovaraju bolesti jetre, ili ako se pojave sistemski znakovi (npr. eozinofilija, osip itd.), ibuprofen treba prekinuti. Prijavljeno je da obje djelatne tvari lijeka uzrokuju hepatotoksičnost i čak zatajenje jetre, pogotovo paracetamol.

Bolesnici koji redovito uzimaju prekomjernu količinu alkohola iznad preporučenih količina, ne smiju uzimati ovaj lijek.

Oštećenje funkcije bubrega

Paracetamol mogu uzimati bolesnici s kroničnom bolešću bubrega bez prilagodbe doze. Postoji minimalan rizik trovanja paracetamolom u bolesnika s umjerenim do teškim zatajenjem bubrega. Međutim, za komponentu ibuprofena u ovom lijeku - treba primijeniti oprez kod početka liječenja ibuprofenom u bolesnika s dehidracijom. Dva najveća metabolita ibuprofena izlučuju se najviše putem mokraće te oštećenje bubrežne funkcije može rezultirati njihovim nakupljanjem. Nije poznat značaj ove pojave. Prijavljeno je da NSAIL-ovi uzrokuju nefrotoksičnost u raznim oblicima: intersticijski nefritis, nefritički sindrom i zatajenje bubrega. Oštećenje bubrega ibuprofenom obično je reverzibilno. U bolesnika s oštećenjem bubrega, srca ili jetre, u onih koji uzimaju diuretike i ACE inhibitore te u starijih bolesnika, potreban je oprez zato što primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova može uzrokovati pogoršanje bubrežne funkcije. Dozu treba održavati što je moguće nižom i u tih bolesnika treba pratiti bubrežnu funkciju. Liječenje se mora zaustaviti kod bolesnika koji razviju teško zatajenje bubrega (vidjeti dio 4.3).

Kombinirana primjena ACE inhibitora ili antagonista receptora angiotenzina, protuupalnih lijekova i diuretika na bazi tiazida

Istovremena primjena ACE inhibitora (ACE inhibitor ili antagonist receptora angiotenzina), protuupalnog lijeka (inhibitora NSAIL-a ili COX-2) i diuretika na bazi tiazida povećava rizik od oštećenja bubrega. To uključuje primjenu lijekova s fiksnim kombinacijama koji sadrže više od jedne klase lijeka. Kombinirana primjena tih lijekova treba biti praćena povećanim praćenjem kreatinina u serumu, pogotovo kod uvođenja kombinacije. Treba pažljivo koristiti kombinaciju lijekova iz te tri klase, pogotovo u starijih bolesnika ili onih s već postojećim oštećenjem jetre.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba navedene doze za starije bolesnike kojima je potrebna terapija paracetamolom. Oni koji terapiju trebaju dulje od 10 dana, trebaju se savjetovati sa svojim liječnikom za praćenje stanja; međutim, nije potrebno smanjenje preporučene doze. Ipak, treba biti oprezan s primjenom ibuprofena zato što ga ne smiju uzimati odrasli u dobi iznad 65 godina bez razmatranja komorbiditeta i usporednih lijekova zbog povećanog rizika nuspojava, pogotovo zatajenja srca, gastrointestinalnog ulkusa i oštećenja bubrega.

Hematološki učinci

Rijetko su prijavljivane diskrazije krvi. Bolesnici na dugotrajnoj terapiji ibuprofenom trebaju ići na redovite hematološke kontrole.

Poremećaji koagulacije

Kao i ostali NSAIL-ovi, ibuprofen može inhibirati nakupljanje trombocita. Dokazano je da ibuprofen produljuje vrijeme krvarenja (ali u normalnom rasponu), u zdravih ispitanika. Budući taj učinak produljenog krvarenja može biti pretjeran u bolesnika s poremećajima hemostaze u pozadini, lijekove koji sadrže ibuprofen treba oprezno primjenjivati u osoba s uređenim poremećajima koagulacije, kao i u onih koje su na antikoagulantnoj terapiji.

Gastrointestinalni događaji

Gastrointestinalno krvarenje, ulceracija i perforacija: GI krvarenje, ulceracija ili perforacija koja može imati smrtni ishod, prijavljena je kod svih NSAIL-a u bilo kojem trenutku tijekom liječenja, sa ili bez simptoma upozorenja ili prethodne povijesti teških GI događaja.

Rizik od GI krvarenja, ulceracije ili perforacije je veći s povećavanjem doza NSAIL-a, u bolesnika s poviješću ulkusa, pogotovo ako je praćen komplikacijama krvarenja ili perforacije (vidjeti dio 4.3), te u starijih bolesnika. Ti bolesnici trebaju početi liječenje s najmanjom raspoloživom dozom.

Kombinirana terapija sa zaštitnim sredstvima (npr. mizoprostolom ili inhibitorima protonske pumpe) treba se uzeti u obzir za te bolesnike, kao i za bolesnike koji trebaju istodobnu nisku dozu acetilsalicilatne kiseline ili drugog lijeka koji bi mogao povećati gastrointestinalni rizik (vidjeti u nastavku i dio 4.5). Bolesnici s poviješću GI toksičnosti, pogotovo ako su stariji, trebaju prijaviti sve neobične abdominalne simptome (pogotovo GI krvarenje), osobito u početnim fazama liječenja.

Treba postupati pažljivo s bolesnicima koji istodobno primaju lijekove koji bi mogli povećati rizik ulceracije ili krvarenja, poput oralnih kortikosteroida, antikoagulansa poput varfarina, selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina ili lijekova protiv agregacije trombocita poput acetilsalicilatne kiseline (vidi dio 4.5).

Zbog komponente ibuprofena lijek treba davati s oprezom bolesnicima s poviješću GI bolesti (ulcerozni kolitis, Crohnova bolest), kao i bolesnicima s porfirijom i varičelom.

Ovaj lijek treba prestati uzimati ako ima bilo kakvog znaka gastrointestinalnog krvarenja ili ulceracije.

Primjena Combogesic 500 mg/150 mg filmom obloženih tableta s istodobnom primjenom NSAIL-a uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 treba se izbjegavati.

Starije osobe: Starije osobe imaju povećanu učestalost nuspojava na NSAIL-e, pogotovo gastrointestinalno krvarenje i perforaciju koja može uzrokovati smrt (vidjeti dio 4.2).

Hipertenzija:

NSAIL mogu uzrokovati pojavu hipertenzije, ili pogoršanje postojeće hipertenzije, a bolesnici koji uzimaju lijekove za snižavanje tlaka s NSAIL-ovima mogu imati poremećen odgovor na terapiju hipertenzije. Savjetuje se oprez kod propisivanja NSAILova bolesnicima s visokim krvnim tlakom. Krvni tlak treba pozorno pratiti tijekom uvođenja NSAIL terapije i nakon toga u redovitim vremenskim razmacima.

Zatajenje srca

Zabilježeno je zadržavanje tekućine i edemi kod nekih bolesnika koji uzimaju NSAIL-ove; zato se savjetuje oprez kod bolesnika sa zadržavanjem tekućine ili zatajenjem srca.

Teške kožne reakcije

NSAILovi rijetko mogu uzrokovati teške kožne nuspojave poput eksfolijativnog dermatitisa, toksične epidermalne nekrolize (TEN) i Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS) koji može biti smrtonosan i pojaviti se bez upozorenja. Izgleda da su bolesnici izloženi najvećem riziku od tih reakcija u ranoj fazi terapije: nastup reakcije u većini slučajeva je u prvom mjesecu terapije. Akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP) prijavljena je povezano s liječenjem lijekovima koji sadrže

ibuprofen. Bolesnike treba upozoriti na znakove i simptome teških kožnih reakcija i uputiti ih da se savjetuju sa svojim liječnikom na prvi znak kožnog osipa ili bilo koji drugi znak preosjetljivosti.

Postojeća astma

Lijekove koji sadrže ibuprofen ne bi trebalo davati bolesnicima s astmom koji su osjetljivi na acetilsalicilatnu kiselinu i treba ih pažljivo primjenjivati u bolesnika s postojećom astmom.

Oftalmološki učinci

Štetni oftalmološki učinci zabilježeni su s NSAIL-ovima; shodno tome, bolesnici kod kojih se razviju smetnje vida tijekom liječenja lijekovima koji sadrže ibuprofen trebali bi obaviti oftalmološki pregled.

Aseptični meningitis

Za lijekove koji sadrže ibuprofen samo rijetko je prijavljen aseptični meningitis, obično, ali ne uvijek u bolesnika sa sistemskim eritematoznim lupusom (SLE) ili drugim poremećajima vezivnog tkiva.

Potencijalne interferencije laboratorijskih pretraga

Primjenom postojećih analitičkih sustava paracetamol ne interferira s laboratorijskim testovima. Međutim, postoje određene metode s kojima je moguća laboratorijska interferencija, a navedene su u nastavku:

Pretrage mokraće:

Paracetamol u terapijskim dozama može interferirati s određivanjem 5-hidroksiindolacetatne kiseline (5HIAA), uzrokujući lažno pozitivne rezultate. Pogrešna određivanja mogu se eliminirati izbjegavanjem uzimanja paracetamola nekoliko sati prije i tijekom prikupljanja uzorka mokraće.

Prikrivanje simptoma osnovnih infekcija

Combogesic 500 mg/150 mg filmom obložene tablete može prikriti simptome infekcije, što može odgoditi početak odgovarajućeg liječenja i tako dovesti do pogoršanja ishoda infekcije. To je opaženo kod izvanbolnički stečene bakterijske upale pluća i bakterijskih komplikacija povezanih s varičelama. Kada se Combogesic 500 mg/150 mg filmom obložene tablete primjenjuje za ublažavanje vrućice ili bolova povezanih s infekcijom, preporučuje se praćenje infekcije. U izvanbolničkim okruženjima bolesnik bi se trebao obratiti liječniku ako simptomi perzistiraju ili se pogoršaju.

NSAIL-ovi mogu prikriti simptome infekcije i visoke temperature.

Kod dulje primjene analgetika može se pojaviti glavobolja koja se ne smije liječiti povećavanjem doze lijeka.

Metabolička acidoza s povećanim anionskim procjepom (HAGMA) zbog piroglutamatne acidoze

Prijavljeni su slučajevi metaboličke acidoze s povećanim anionskim procjepom (engl. high anion gap metabolic acidosis, HAGMA) zbog piroglutamatne acidoze u bolesnika s teškim bolestima kao što su teško oštećenje funkcije bubrega i sepsa ili u bolesnika s pothranjenošću ili drugim uzrocima nedostatka glutationa (npr. kronični alkoholizam) koji su tijekom duljeg razdoblja liječeni paracetamolom u terapijskoj dozi ili kombinacijom paracetamola i flukloksacilina. Ako se sumnja na HAGMA-u zbog piroglutamatne acidoze, preporučuje se hitan prekid liječenja paracetamolom i pomno praćenje. Mjerenje 5-oksoprolina u urinu može biti korisno za utvrđivanje piroglutamatne acidoze kao podležećeg uzroka HAGMA-e u bolesnika s višestrukim čimbenicima rizika.

Posebne mjere opreza

Kako bi se izbjegla egzacerbacija bolesti ili insuficijencija nadbubrežne žlijezde, bolesnici koji su bili na produljenoj terapiji kortikosteroidima trebali bi polako smanjivati terapiju, a ne je naglo prekinuti kada se u terapijski program dodaju lijekovi koji sadrže ibuprofen.

Ima pokazatelja da lijekovi koji inhibiraju ciklooksigenazu/sintezu prostaglandina mogu uzrokovati oštećenje plodnosti kod žena, svojim učinkom na ovulaciju. To se povlači nakon prekida uzimanja lijeka.

Jedna filmom obložena tableta sadrži 3,81 mg laktoze što daje 22,86 mg laktoze prema najvišoj preporučenoj dnevnoj dozi. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Ovaj lijek se ne smije uzimati s drugim lijekovima koji sadrže paracetamol, ibuprofen, acetilsalicilatnu kiselinu, salicilate niti s bilo kojim drugim protuupalnim lijekovima (NSAIL-ovima), osim po uputama liječnika.

Učinci na laboratorijske pretrage

Paracetamol može interferirati s laboratorijskim pretragama na mokraćnu kiselinu u serumu kod kojih se koristi fosfovolframova kiselina i na pretrage šećera u krvi kod kojih se koristi glukoza-oksidaza- peroksidaza.

Zabilježene su sljedeće interakcije paracetamola s drugim lijekovima:

• antikoagulantni lijekovi (varfarin) - može biti potrebno smanjenje doze ako se paracetamol i antikoagulansi uzimaju dulje vrijeme.

• apsorpcija paracetamola se povećava tvarima koje pojačavaju pražnjenje želuca, npr. metoklopramid.

• apsorpcija paracetamola se smanjuje tvarima koje usporavaju pražnjenje želuca, npr. propantelin, antidepresivi s antikolinergičkim svojstvima i narkotičkim analgeticima.

• paracetamol može povisiti koncentracije kloramfenikola u plazmi.

• može se povećati rizik trovanja paracetamolom u bolesnika koji primaju druge, potencijalno hepatotoksične lijekove ili lijekove koji induciraju jetrene mikrosomalne enzime poput alkohola i antikonvulzivnih lijekova.

• ako se paracetamol uzima s probenecidom, to može utjecati na izlučivanje paracetamola i promjene koncentracija u plazmi.

• kolesteramin smanjuje apsorpociju paracetamola ako se daje unutar 1 sata nakon primjene paracetamola.

• Prijavljena je teška hepatotoksičnost u terapijskim ili umjereno prekomjernim dozama paracetamola u bolesnika koji primaju samo izoniazid ili s drugim lijekovima za liječenje tuberkuloze.

• Nakon primjene paracetamola u bolesnika koji su uzimali zidovudin i kotrimoksazol pojavila se teška hepatotoksičnost.

• Potreban je oprez kada se paracetamol primjenjuje istodobno s flukloksacilinom jer je istodobni unos povezan s metaboličkom acidozom s povećanim anionskim procjepom zbog pirogulatamatne acidoze, posebno u bolesnika s čimbenicima rizika (vidjeti dio 4.4)

  Zabilježene su sljedeće interakcije ibuprofena s drugim lijekovima:

• lijekovi protiv agregacije trombocita i selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRIs) - povećani rizik gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti dio 4.4)

• antikoagulansi, uključujući varfarin - ibuprofen ometa stabilnost INR-a i može povećati rizik teškog krvarenja i ponekad smrtonosnog krvarenja, pogotovo iz gastrointestinalnog trakta. Ibuprofen trebaju primjenjivati samo bolesnici koji uzimaju varfarin ako je to apsolutno nužno i treba ih pomno pratiti.

• Ibuprofen može smanjiti bubrežni klirens i povisiti koncentraciju litija u plazmi.

• Ibuprofen može smanjiti antihipertenzivni učinak ACE inhibitora, beta-blokatora i diuretika i može uzrokovati natriurezu i hiperkalemiju u bolesnika koji su na tim terapijama.

• Ibuprofen smanjuje klirens metotreksata.

• Ibuprofen može povisiti razinu srčanih glikozida u plazmi.

• Ibuprofen može povećati rizik gastrointestinalnog krvarenja, pogotovo ako se uzima s kortikosteroidima.

• Ibuprofen može produljiti vrijeme krvarenja u bolesnika liječenih zidovudinom.

• Ibuprofen također može imati interakcije s probenecidom, lijekovima protiv šećerne bolesti i fenitoinom.

• Ibuprofen također može imati interakcije s takrolimusom, ciklosporinom, sulfonilurejom, kinolonskim antibioticima i inhibitorima CYP2C9 (vorikonazol, flukonazol).

  Acetilsalicilatna kiselina

  Istodobna primjena ibuprofena i acetilsalicilatne kiseline općenito se ne preporučuje zbog veće mogućnosti nuspojava.

  Eksperimentalni podaci pokazuju da ibuprofen može kompetitivno inhibirati učinak niske doze acetilsalicilatne kiseline na agregaciju trombocita, ako se oba lijeka uzimaju istodobno. Iako postoje nesigurnosti glede ekstrapolacije ovih podataka na kliničku praksu, mogućnost da redovita, dugotrajna primjena ibuprofena može smanjiti kardioprotektivni učinak niske doze acetilsalicilatne kiseline ne može se isključiti. Smatra se da pri povremenom uzimanju ibuprofena klinički značajan učinak nije vjerojatan (vidjeti dio 5.1).

  Ovaj lijek može interferirati s određenim lijekovima. Oni uključuju:

• varfarin, lijek koji se koristi za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka

• lijekovi za liječenje epilepsije ili napadaja

• kloramfenikol, antibiotik koji se koristi za liječenje infekcija uha i oka

• probenecid, lijek koji se koristi za liječenje gihta

• zidovudin, lijek koji se koristi za liječenje HIV-a (virusa koji uzrokuje AIDS)

• lijekovi koji se koriste za liječenje tuberkuloze poput izonijazida

• acetilsalicilatna kiselina, salicilati i drugi NSAIL-ovi

• lijekovi za liječenje visokog krvnog tlaka ili drugih srčanih bolesti

• diuretici, koji se također nazivaju tablete za izbacivanje tekućine

• litij, lijek koji se koristi za liječenje određenih vrsta depresije

• metotreksat, lijek koji se koristi za liječenje artritisa i nekih vrsta raka

• kortikosteroidi poput prednizona, kortizona

Na gore navedene lijekove može utjecati primjena ovog lijeka ili oni mogu utjecati na način djelovanja ovog lijeka.

Trudnoća

Nema iskustva primjene ovog lijeka na trudnicama.

Za ibuprofen

Inhibicija sinteze prostaglandina može negativno utjecati na trudnoću i/ili razvoj embrija/fetusa. Podaci iz epidemioloških studija upućuju na zaključak da je povećan rizik spontanog pobačaja i deformacije srca te gastroshize nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Apsolutni rizik za kardiovaskularnu deformaciju povećan je od manje od 1% na otprilike 1,5%. Smatra se da se rizik povećava usporedo s dozom i trajanjem terapije.

Od dvadesetog tjedna trudnoće nadalje, primjena Combogesic 500 mg/150 mg filmom obloženih tableta može uzrokovati oligohidramnion koji je posljedica fetalne bubrežne disfunkcije. To se može dogoditi ubrzo nakon početka liječenja i obično je reverzibilno nakon prekida liječenja. Dodatno,

postoje izvješća o suženju duktusa arterioususa nakon liječenja u drugom tromjesečju, od kojih se većina povukla nakon prestanka liječenja.

Stoga, tijekom prvog i drugog tromjesečja trudnoće Combogesic 500 mg/150 mg filmom obložene tablete se ne bi trebale primjenjivati, osim ukoliko je to nužno potrebno. Ako Combogesic 500 mg/150 mg filmom obložene tablete uzima žena koja pokušava začeti ili je u prvom i drugom tromjesečju trudnoće, dozu treba održavati što nižom, a trajanje liječenja što kraćim. Antenatalno praćenje oligohidramniona i konstrikcije duktusa arterioususa treba promatrati nakon izlaganja Combogesic 500 mg/150 mg filmom obloženim tabletama nekoliko dana od dvadesetog tjedna trudnoće nadalje.

Primjenu Combogesic 500 mg/150 mg filmom obloženih tableta treba prekinuti ukoliko se otkrije oligohidramnion ili konstrikcija duktusa arterioususa.

U trećem tromjesečju trudnoće svi inhibitori sinteze prostaglandina fetus mogu izložiti:

• kardiopulmonarnoj toksičnosti (prijevremenoj konstrikciji/zatvaranju duktusa arterioususa i plućnoj hipertenziji);

• renalnoj disfunkciji (vidjeti gore); majke i novorođenčad, na kraju trudnoće, do:

• mogućeg produljenja vremena krvarenja, antiagregacijskog učinka koji se može pojaviti i u vrlo niskim dozama,

• inhibicije kontrakcije maternice koja uzrokuje odgođene ili produljene trudove.

Shodno tome, Combogesic 500 mg/150 mg filmom obložene tablete su kontraindicirane u prvom tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.3 i 5.3).

Za paracetamol

Opsežni podaci u trudnica koje uzimaju paracetamol ne ukazuju na pojavu deformacija niti na toksičnost za fetus/novorođenče. Epidemiološka ispitivanja neurološkog razvoja djece izložene paracetamolu in utero nisu dala rezultate na temelju kojih se može donijeti konačan zaključak. Paracetamol se može primijeniti tijekom trudnoće ako je to klinički potrebno, Međutim, potrebno ga je primjenjivati u najnižoj učinkovitoj dozi uz najkraće moguće trajanje te uz najmanju moguću učestalost doziranja.

Dojenje

Paracetamol se izlučuje u majčino mlijeko, ali u klinički neznačajnoj količini te dostupni objavljeni podaci ne kontraindiciraju dojenje.

Ibuprofen i njegovi metaboliti u vrlo malim količinama mogu proći u majčino mlijeko. Nisu poznati štetni učinci za dojenčad.

S obzirom na navedene pokazatelje nije nužno prekidati dojenje za kratkotrajno liječenje preporučenom dozom ovog lijeka.

Plodnost

Primjena lijeka može ugroziti plodnost žene i ne preporuča se za žene koje pokušavaju začeti. Treba razmotriti povlačenje lijeka kod žena koje imaju problema sa začećem ili koje su podvrgnute ispitivanju neplodnosti.

Nakon uzimanja NSAIL-a moguće su nuspojave poput omaglice, omamljenosti, umora i smetnji vida. Ako bolesnici osjete utjecaj lijeka, ne smiju upravljati vozilima niti raditi sa strojevima.

Klinička ispitivanja filmom obloženih tableta Paracetamol/Ibuprofen 500 mg/150mg (pod nazivom Maxigesic) ne ukazuju ni na kakve nuspojave osim onih za sam paracetamol ili za sam ibuprofen. Nuspojave rangirane su pod zaglavljima učestalosti po sljedećoj konvenciji:

1. Vrlo često (≥ 1/10);

2. Često (≥ 1/100, < 1/10);

3. Manje često (≥ 1/1000, < 1/100);

4. Rijetko (≥ 1/10000, < 1/1000);

5. Vrlo rijetko (< 1/10000)

6. Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Opis odabranih nuspojava

Klinička ispitivanja upućuju na to da primjena ibuprofena, naročito u visokoj dozi (2400 mg/dan) može biti povezana s blago povećanim rizikom od arterijskih trombotičnih događaja (primjerice, infarkta miokarda ili moždanog udara) (vidjeti dio 4.4).

Metabolička acidoza s povećanim anionskim procjepom

Slučajevi metaboličke acidoze s povećanim anionskim procjepom zbog piroglutamatne acidoze primijećeni su u bolesnika s čimbenicima rizika koji su primjenjivali paracetamol (vidjeti dio 4.4). Piroglutamatna acidoza može se pojaviti kao posljedica niskih razina glutationa u tih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Paracetamol:

Nakon prekomjerne doze paracetamola može doći do oštećenja ili čak zatajenja jetre. Simptomi prekomjerne doze paracetamola u prva 24 sata su bljedilo, mučnina, povraćanje, anoreksija i bol u abdomenu. Oštećenje jetre može postati očito 12 do 48 sati nakon ingestije. Mogu se pojaviti abnormalnosti metabolizma glukoze i metabolička acidoza. Kod teškog trovanja, zatajenje jetre može prijeći u encefalopatiju, komu i smrt. Akutno zatajenje bubrega s akutnom tubularnom nekrozom može se razviti ako ne dođe do teškog oštećenja jetre. Prijavljene su srčane aritmije. Moguće je oštećenje jetre u odraslih koji su uzimali 10 g ili više paracetamola zbog prekomjernih količina toksičnih metabolita.

Ibuprofen

Simptomi uključuju mučninu, bol u abdomenu i povraćanje, omaglicu, konvulzije i rijetko gubitak svijesti. Kliničke osobine koje može izazvati prekomjerna doza ibuprofena su depresija središnjeg živčanog sustava i dišnog sustava.

Dugotrajna primjena u dozama većim od preporučenih ili predoziranje može dovesti do renalne tubularne acidoze i hipokalemije.

Prilikom ozbiljnog predoziranja može se pojaviti metabolička acidoza.

Terapija

Paracetamol:

Brzo liječenje je nužno za upravljanje prekomjernom dozom paracetamola čak i kada nema vidljivih simptoma, zbog rizika od oštećenja jetre koji se mogu pojaviti nakon nekoliko sati ili čak dana zakašnjenja. Preporučuje se liječenje bez odgode za svakog bolesnika koji je uzeo 7,5 g ili više paracetamola u prethodnih 4 sata. Treba uzeti u obzir ispiranje želuca. Što prije treba provesti određenu terapiju za sanaciju oštećenja jetre protuotrovom poput acetilcisteina (intravenskog) ili metionina (oralnog).

Acetilcistein je najučinkovitiji kada se daje tijekom prvih 8 sati nakon ingestije prekomjerne doze, a učinak se progresivno smanjuje između 8 i 16 sati. Prije se smatralo da nema koristi od počinjanja terapije više od 15 sati nakon prekomjerne doze te da bi se rizik hepatičke encefalopatije mogao pogoršati. Međutim, kasnije davanje sada su se pokazala sigurnim, a ispitivanja na bolesnicima koji su liječeni do 36 sati nakon ingestije upućuju na zaključak da se korisni rezultati mogu postići i nakon više od 15 sati. Nadalje, pokazalo se da intravensko davanje acetilcisteina bolesnicima koji su već razvili fulminantno zatajenje jetre, smanjuje morbiditet i smrtnost.

Početna doza acetilcisteina od 150 mg/kg u 200 ml 5% glukoze daje se u venu tijekom 15 minuta a zatim se daje i.v. infuzija od 50 mg/kg u 500 ml 5% glukoze tijekom 4 sata te 100 mg/kg u 1 litri 5% glukoze tijekom 16 sati. Količinu i.v. tekućine treba prilagoditi za djecu.

Metionin se daje oralno po 2,5 g svaka 4 sata do 10 g. Terapija metioninom mora početi unutar 10 sati nakon ingestije paracetamola; inače neće biti učinkovita i može pogoršati oštećenje jetre.

Ozbiljni simptomi možda neće biti vidljivi do 4 ili 5 dana nakon prekomjerne doze i bolesnike treba pažljivo motriti dulje vrijeme.

Ibuprofen:

Terapija treba biti simptomatska i suportivna i uključiti održavanje prohodnih dišnih puteva te praćenje srčanih i vitalnih znakova do postizanja stabilnosti. Ispiranje želuca se preporuča samo unutar 60 minuta nakon gutanja po život opasne doze. Budući da je lijek kiseli i izlučuje se mokraćom,

teoretski je korisno dati lužinu i potaknuti diurezu. Osim suportivnih mjera, primjena oralnog aktivnog ugljena može pomoći smanjiti apsorpciju i reapsorpciju tableta ibuprofena.