Darunavir Krka 600 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Darunavir 600 mg
Darunavir Krka, primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira, indiciran je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje bolesnika koji su inficirani virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) (vidjeti dio 4.2).
Darunavir Krka od 600 mg tablete mogu se primjenjivati da bi se osigurali prikladni režimi doziranja (vidjeti dio 4.2):
-
Za liječenje HIV-1 infekcije u odraslih bolesnika prethodno liječenih antiretrovirusnom terapijom (ART), uključujući bolesnike koji su prethodno bili liječeni u znatnoj mjeri.
-
Za liječenje HIV-1 infekcije u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine i težine najmanje 15 kg.
Pri donošenju odluke o početku liječenja darunavirom primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira, mora se pažljivo razmotriti dosadašnje liječenje pojedinog bolesnika i obrasce mutacija povezanih s različitim lijekovima. Smjernice za primjenu darunavira moraju se temeljiti na genotipskim i fenotipskim pretragama (kada su dostupne) kao i dosadašnjem liječenju (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).
Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije. Nakon početka terapije darunavirom, bolesnicima se mora savjetovati da ne mijenjaju doziranje, oblik doze niti da prekidaju terapiju, bez da o tome nisu razgovarali s liječnikom.
Doziranje
Darunavir se uvijek mora primjenjivati peroralno s niskom dozom ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem i u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Stoga se, prije početka terapije darunavirom, mora pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za ritonavir.
Darunavir Krka 600 mg filmom obložene tablete ne smiju se žvakati niti lomiti. Jačine nisu prikladne za doze ispod 600 mg. Nije moguće primjenjivati sve pedijatrijske doze ovim lijekom. Dostupne su druge jačine tableta i oblici darunavira.
Odrasli bolesnici prethodno liječeni antiretrovirusnom terapijom (ART-om)
Preporučeni režim doziranja je 600 mg dvaput na dan uz 100 mg ritonavira dvaput na dan uzeto s hranom. Darunavir Krka od 600 mg tablete mogu se primijeniti za dostizanje režima doziranja od 600 mg dvaput na dan.
Odrasli bolesnici koji nisu prethodno liječeni ART-om
Za preporučene doze u bolesnika koji nisu prethodno liječeni ART-om, vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka Darunavir Krka 400 mg i 800 mg tablete.
Pedijatrijski bolesnici koji nisu prethodno liječeni ART-om (u dobi od 3 do 17 godina i težine najmanje 15 kg)
Doza darunavira i ritonavira na temelju tjelesne težine u pedijatrijskih bolesnika, prikazana je u tablici niže.
Tablica 1. Preporučena doza darunavira i ritonaviraa za liječenje pedijatrijskih bolesnika (3 do 17 godina) koji nisu prethodno liječeni| Tjelesna težina (kg) | Doza (jedanput na dan s hranom) |
| ≥ 15 kg do < 30 kg | 600 mg darunavir/100 mg ritonavir jedanput na dan |
| ≥ 30 kg do < 40 kg | 675 mg darunavir/100 mg ritonavir jedanput na dan |
| ≥ 40 kg | 800 mg darunavir/100 mg ritonavir jedanput na dan |
a ritonavir oralna otopina: 80 mg/ml
Pedijatrijski bolesnici prethodno liječeni ART-om (u dobi od 3 do 17 godina i težine najmanje 15 kg)
Uobičajeno se preporučuje darunavir dvaput na dan uz ritonavir uzeto s hranom.
Režim doziranja darunavira jedanput na dan s ritonavirom uzeto s hranom može se primijeniti u bolesnika koji su prethodno bili izloženi antiretrovirusnim lijekovima, ali nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM)* i koji imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i CD4+ broj stanica ≥ 100 stanica x 106/l.
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V
Preporučena doza darunavira s niskom dozom ritonavira za pedijatrijske bolesnike temelji se na tjelesnoj težini i ne smije prelaziti preporučenu dozu za odrasle (600/100 mg dvaput na dan ili 800/100 mg jedanput na dan).
Tablica 2. Preporučena doza darunavira i ritonaviraa za pedijatrijske bolesnike (od 3 do 17 godina) koji su prethodno liječeni| Tjelesna težina (kg) | Doza (jedanput na dan s hranom) | Doza (dvaput na dan s hranom) |
| ≥ 15 kg–< 30 kg | 600 mg darunavir/100 mg ritonavir jedanput na dan | 375 mg darunavir /50 mg ritonavir dvaput na dan |
| ≥ 30 kg–< 40 kg | 675 mg darunavir /100 mg ritonavir jedanput na dan | 450 mg darunavir /60 mg ritonavir dvaput na dan |
| ≥ 40 kg | 800 mg darunavir /100 mg ritonavir jedanput na dan | 600 mg darunavir /100 mg ritonavir dvaput na dan |
a s oralnom otopinom ritonavira: 80 mg/ml
Za pedijatrijske bolesnike koji su prethodno liječeni ART-om, preporučuje se testiranje genotipa HIV-
a. Međutim, kada testiranje genotipa HIV-a nije moguće provesti, preporučeni režim doziranja darunavira/ritonavira je jedanput na dan u pedijatrijskih bolesnika koji prethodno nisu uzimali inhibitore proteaze HIV-a i dvaput na dan, preporučeni režim doziranja u bolesnika koji su prethodno uzimali inhibitore proteaze HIV-a.
Preporuka u slučaju propuštenih doza
U slučaju kad se doza darunavira i/ili ritonavira propusti unutar 6 sati od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnike se mora uputiti da propisanu dozu darunavira i ritonavira uzmu s hranom što je prije moguće. Ako se primijeti da je doza propuštena više od 6 sati nakon uobičajenog vremena uzimanja lijeka, propuštena doza se ne smije uzeti, a bolesnik mora ponovno nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.
Ova smjernica temeljena je na 15 satnom poluvijeku darunavira u prisutnosti ritonavira te preporučenom intervalu doziranja od približno 12 sati.
Ako bolesnik povrati unutar 4 sata nakon uzimanja lijeka, treba što prije uzeti još jednu dozu darunavira i ritonavira s hranom. Ako bolesnik povrati više od 4 sata nakon uzimanja lijeka, ne treba uzeti drugu dozu darunavira i ritonavira sve do vremena primjene sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.
Posebne populacije
Starije osobe
Za ovu populaciju dostupne su ograničene informacije, stoga se darunavir u toj dobnoj skupini mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Darunavir se metabolizira putem jetrenog sustava. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre, međutim darunavir se u tih bolesnika mora primjenjivati s oprezom. Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre. Teško oštećenje funkcije jetre može rezultirati povećanom izloženosti darunaviru i pogoršati njegov sigurnosni profil. Stoga se darunavir ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Darunavir /ritonavir se ne smije primjenjivati u djece s tjelesnom težinom manjom od 15 kg, jer doza za ovu populaciju nije ustanovljena na dovoljnom broju bolesnika (vidjeti dio 5.1). Darunavir/ritonavir se ne smije primjenjivati u djece uzrasta ispod 3 godine zbog sigurnosnih razloga (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).
Režim doziranja za darunavir i ritonavir na temelju tjelesne težine naveden je u tablicama iznad.
Trudnoća i postpartalno razdoblje
Tijekom trudnoće i postpartalnog razdoblja prilagodba doze darunavira/ritonavira nije potrebna. Darunavir/ritonavir se smiju uzimati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik (vidjeti dijelove 4.4, 4.6 i 5.2).
Način primjene
Bolesnike se mora uputiti da uzimaju darunavir s niskom dozom ritonavira unutar 30 minuta nakon završetka obroka. Vrsta hrane ne utječe na izloženost darunaviru (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).
Kombinacija rifampicina s darunavirom uz istodobno nisku dozu ritonavira (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena s kombinacijom lijekova lopinavir/ritonavir (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena s biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) (vidjeti
dio 4.5).
Istodobna primjena darunavira s niskom dozom ritonavira s lijekovima čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A i čije su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima. Te djelatne tvari, primjerice, uključuju:
-
alfuzozin
-
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin
-
astemizol, terfenadin
-
kolhicin kada se primjenjuje u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre (vidjeti dio 4.5)
-
ergot derivate (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)
-
elbasvir/grazoprevir
-
cisaprid
-
dapoksetin
-
domperidon
-
naloksegol
-
lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (vidjeti dio 4.5)
-
triazolam, peroralno primijenjen midazolam (mjere opreza za parenteralnu primjenu midazolama, vidjeti dio 4.5)
-
sildenafil – kada se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije, avanafil
-
simvastatin, lovastatin i lomitapid (vidjeti dio 4.5)
-
tikagrelor (vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se redovita procjena virološkog odgovora. U slučaju nepostojanja ili gubitka virološkog odgovora moraju se provesti pretrage na rezistenciju.
Darunavir se uvijek mora primjenjivati peroralno s niskom dozom ritonavira koji pospješuje farmakokinetiku i u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.2). Stoga se, prije početka terapije darunavirom, mora pročitati odgovarajući sažetak opisa svojstava za ritonavir.
Povišenje doze ritonavira od one preporučene u dijelu 4.2 nije imalo značajan učinak na koncentracije darunavira. Ne preporučuje se mijenjati dozu ritonavira.
Darunavir se pretežno veže na α1-kiseli glikoprotein. Ovo je vezanje na protein ovisno o koncentraciji i pokazatelj je mogućnosti zasićenja vezanja. Stoga se ne može isključiti istiskivanje proteina lijekovima koji imaju visoki afinitet vezanja na α1-kiseli glikoprotein (vidjeti dio 4.5).
ART-om prethodno liječeni bolesnici – doziranje jedanput na dan
Darunavir koji se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira jedanput na dan, u ART-om prethodno liječenih bolesnika, ne smije se primjenjivati u onih bolesnika koji imaju jednu ili više mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM, od engl. darunavir resistance associated mutations) ili HIV-1 RNK ≥ 100 000 kopija/ml ili broj CD4+ stanica < 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2). U toj populaciji nisu ispitivane druge kombinacije s optimiziranim osnovnim režimom (OOR) osim s ≥ 2 NRTI (nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, od engl. Nucleo(s/t)ide reverse transcriptase inhibitors). Za bolesnike s drugim podtipovima HIV-1 osim B dostupni su ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1).
Pedijatrijska populacija
Darunavir se ne preporučuje u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 3 godine starosti ili manje od 15 kg tjelesne težine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3).
Trudnoća
Darunavir/ritonavir se tijekom trudnoće smiju uzimati samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik. U trudnica je potreban oprez s konkomitantnim lijekovima koji mogu dodatno sniziti izloženost darunaviru (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).
Starije osobe
S obzirom da su dostupni ograničeni podaci o primjeni darunavira u bolesnika u dobi od 65 godina i više, nužan je oprez kod primjene darunavira u starijih bolesnika zbog povećane učestalosti smanjene funkcije jetre te istodobne bolesti ili druge terapije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Teške kožne reakcije
Tijekom kliničkog dijela programa razvoja lijeka darunavir/ritonavir (n=3063), teške kožne reakcije, koje mogu biti praćene vrućicom i/ili povišenjima transaminaza, bile su prijavljene u 0,4% bolesnika. DRESS (osip izazvan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima) i Stevens-Johnsonov sindrom bili su rijetko (< 0,1%) prijavljivani, a tijekom postmarketinškog iskustva prijavljene su toksična epidermalna nekroliza i akutna generalizirana egzantematozna pustuloza. Darunavir se mora odmah prestati uzimati ako se razviju znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija. Oni mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, teški osip ili osip praćen vrućicom, općom malaksalošću, umorom, tupim bolovima u mišićima i zglobovima, stvaranjem mjehurića, oralnim lezijama, konjunktivitisom, hepatitisom i/ili eozinofilijom.
Osip se javio češće u bolesnika s iskustvom u liječenju po režimima koji sadrže darunavir/ritonavir + raltegravir u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni darunavirom/ritonavirom bez raltegravira ili raltegravirom bez darunavira (vidjeti dio 4.8).
Darunavir sadrži sulfonamidnu funkcionalnu skupinu. Darunavir se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatom alergijom na sulfonamide.
Hepatotoksičnost
Lijekom izazvan hepatitis (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis) bio je prijavljen kod liječenja darunavirom. Tijekom kliničkog razvojnog programa darunavir/ritonavir (n=3063), hepatitis je prijavljen u 0,5% bolesnika koji su primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju s darunavirom/ritonavirom. Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis B ili C, imaju povećani rizik za nastanak poremećaja funkcije jetre uključujući teške i potencijalno fatalne jetrene nuspojave. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, potrebno je slijediti relevantne Upute o lijeku koji postoje za te lijekove.
Prije početka terapije darunavirom/ritonavirom moraju se provesti odgovarajuća laboratorijska ispitivanja, te se bolesnike mora pratiti tijekom liječenja. Mora se razmotriti pojačano praćenje AST/ALT u bolesnika s podležećim kroničnim hepatitisom, cirozom ili u bolesnika koji su prije liječenja imali povišenja transaminaza, posebno tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja darunavirom/ritonavirom.
Ako postoje dokazi o novoj ili pogoršanju disfunkcije jetre (uključujući klinički značajno povišenje enzima jetre i/ili simptomi poput umora, anoreksije, mučnine, žutice, tamne mokraće, osjetljivosti jetre, hepatomegalije) u bolesnika koji uzimaju darunavir/ritonavir mora se odmah razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.
Bolesnici s pratećim bolestima
Oštećenje funkcije jetre
Sigurnost i djelotvornost darunavira nije ustanovljena u bolesnika s teškim podležećim poremećajima jetre, stoga je darunavir kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Darunavir se mora s oprezom primjenjivati u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre zbog povišenja koncentracija nevezanog darunavira u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze za darunavir/ritonavir u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. S obzirom da darunavir i ritonavir imaju visok afinitet vezanja na proteine plazme, nije vjerojatno da bi se značajno uklonili hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Prema tome, u takvih bolesnika nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Bolesnici s hemofilijom
Prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartrozu u bolesnika s hemofilijom tipa A i B koji su liječeni inhibitorima proteaze. U nekih je bolesnika primijenjen dodatni faktor VIII. U više od polovice prijavljenih slučajeva, liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili je ponovno uvedeno u slučaju prekida liječenja. Pretpostavlja se da postoji uzročno posljedična povezanost, iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Bolesnike s hemofilijom se stoga mora upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.
Tjelesna težina i metabolički parametri
Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.
Osteonekroza
Iako se smatra da je etiologija višeznačna (uključuje primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su naročito u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili s dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Bolesnike se mora savjetovati da potraže medicinski savjet ako osjete stalne tupe i povremeno jače bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.
Upalni sindrom imunološke rekonstitucije
U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (KART) može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije obično zamijećene unutar prvih tjedana ili mjeseci od uvođenja KART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (prije poznata kao Pneumocystis carinii). Bilo koji simptomi upale moraju se procijeniti te uvesti liječenje ako je potrebno. Nadalje, u kliničkim ispitivanjima s darunavirom primijećena je reaktivacija herpesa simpleksa i herpesa zostera uz istodobno liječenje s niskom dozom ritonavira.
Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također je bila prijavljena prilikom imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8).
Interakcije s lijekovima
Provedeno je nekoliko ispitivanja interakcija s darunavirom u dozama nižima od preporučenih. Stoga, učinci na istodobno primijenjene lijekove mogu biti podcijenjeni pa može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti. Za potpune informacije o interakcijama s drugim lijekovima vidjeti dio 4.5.
Efavirenz u kombinaciji s pojačanim darunavirom jedanput na dan može rezultirati suboptimalnom vrijednošću Cmin darunavira. Ako je potrebno primjenjivati efavirenz u kombinaciji s darunavirom, za darunavir/ritonavir se mora primijeniti režim od 600/100 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.5).
Po život opasne i fatalne interakcije lijekova prijavljene su u bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A i P-glikoproteina (P-gp; vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Ispitivanja interakcija bila su provedena samo u odraslih. Lijekovi na koje može utjecati darunavir pojačan s ritonavirom
Darunavir i ritonavir su inhibitori CYP3A, CYP2D6 i P-gp-a. Istodobna primjena darunavira/ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A i/ili CYP2D6 ili prenose putem P-gp-a može rezultirati povećanom sistemskom izloženošću tim lijekovima, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave.
Istodobna primjena darunavira/ritonavira s lijekovima čiji aktivni metaboliti nastaju putem CYP3A može dovesti do smanjenih koncentracija tih aktivnih metabolita u plazmi, što potencijalno može dovesti do gubitka njihovog terapijskog učinka (vidjeti tablicu interakcija u nastavku).
Darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira se ne smije kombinirati s lijekovima čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A i čija je povišena sistemska izloženost povezana s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima (uski terapijski indeks) (vidjeti dio 4.3).
Ukupni učinak ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača očitovao se u približno 14 puta većoj sistemskoj izloženosti darunaviru kada se primijeni jednokratna peroralna doza od 600 mg darunavira u kombinaciji sa 100 mg ritonavira dvaput na dan. Stoga se darunavir mora primjenjivati samo u kombinaciji s niskom dozom ritonavira koji služi kao farmakokinetički pojačivač (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Kliničko ispitivanje u kojem je korišten koktel lijekova koji se metaboliziraju putem citokroma CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 pokazala su povišenje aktivnosti CYP2C9 i CYP2C19 i inhibiciju aktivnosti CYP2D6 uz prisustvo darunavira/ritonavira, što može biti pripisano prisustvu niske doze ritonavira. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2D6 (poput flekainida, propafenona, metoprolola) može rezultirati povišenjem plazmatskih koncentracija tih lijekova, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave.
Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C9 (poput varfarina) te CYP2C19 (poput metadona), može rezultirati smanjenjem sistemske izloženosti tim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.
Iako je učinak na CYP2C8 bio ispitivan samo in vitro, istodobna primjena darunavira i ritonavira i drugih lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C8 (poput paklitaksela, rosiglitazona, repaglinida) može rezultirati smanjenom sistemskom izloženosti tim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.
Ritonavir inhibira transportere P-glikoprotein, OATP1B1 i OATP1B3 te istodobna primjena sa supstratima ovih transportera može rezultirati povećanjem koncentracije ovih lijekova u plazmi (npr. dabigatraneteksilat, digoksin, statini i bosentan; vidjeti tablicu interakcija ispod).
Lijekovi koji utječu na izloženost darunaviru/ritonaviru
Darunavir i ritonavir se metaboliziraju putem CYP3A. Moglo bi se očekivati da lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A povećavaju klirens darunavira i ritonavira, što bi rezultiralo nižim koncentracijama darunavira i ritonavira u plazmi (npr. rifampicin, gospina trava, lopinavir). Istodobna primjena darunavira i ritonavira i drugih lijekova koji inhibiraju CYP3A može smanjiti klirens darunavira i ritonavira te može rezultirati povišenjem koncentracija darunavira i ritonavira u plazmi (npr. indinavir, antifungalni azoli poput klotrimazola). Ove interakcije su opisane u donjoj tablici interakcija.
Tablica interakcija
Interakcije između darunavira/ritonavira i antiretrovirusnih te ne-antiretrovirusnih lijekova navedene su u donjoj tablici. Smjer strelice za svaki farmakokinetički parametar utemeljen je na 90%-tnom intervalu pouzdanosti omjer geometrijskih srednjih vrijednosti unutar granice (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) raspona 80-125% (nije određeno je označeno kao „NO“).
Nekoliko ispitivanja interakcija (označeno s # u donjoj tablici) provodilo se s nižom dozom darunavira od preporučene, ili uz različit režim doziranja (vidjeti dio 4.2 Doziranje). Učinci na istodobno primijenjene lijekove tako mogu biti podcijenjeni te može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti.
Donja tablica primjera interakcija s drugim lijekovima nije sveobuhvatna, stoga je potrebno proučiti informacije o lijeku za svaki lijek koji se primjenjuje zajedno s darunavirom, kako bi se informirali o metabolizmu lijeka, putovima interakcije, potencijalnim rizicima i specifičnim aktivnostima koje treba poduzeti s obzirom na istodobnu primjenu.
Tablica 3. Interakcije i preporučene doze s drugim lijekovima| Lijekovi prema terapijskim skupinama | InterakcijaPromjena geometrijske srednje vrijednosti (%) | Preporuke vezane uz istodobnu primjenu |
| ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI KOJI DJELUJU NA HIV | ||
| Inhibitori prijenosa lanca integraze | ||
| Dolutegravir | dolutegravir AUC ↓ 22% dolutegravir C24h ↓38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔** Koristeći unakrižnu usporedbu ispitivanja s prethodnim farmakokinetičkim podacima | Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira i dolutegravir mogu se uzimati bez prilagodbe doze. |
| Raltegravir | Neka klinička ispitivanja pokazuju da raltegravir može uzrokovati umjereno smanjenje koncentracija darunavira u plazmi. | Za sada se čini da učinak raltegravira na koncentracije darunavira u plazmi nije klinički značajan. Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira i raltegravirom mogu se primijeniti bez prilagodbe doze. |
| Nukleo(z/t)idni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI) | ||
| Didanozin400 mg jedanput na dan | didanozin AUC ↓ 9% didanozin Cmin ND didanozin Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ | Darunavir se može istodobno primijeniti s niskom dozom ritonavira i didanozinom bez prilagodbe doze. Didanozin treba primijeniti na prazan želudac, odnosno treba ga primijeniti 1 sat prije ili 2 sata nakon darunavira/ritonavira koji se uzima s hranom. |
| Tenofovir dizoproksil 245 mg jedanput na dan | tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir AUC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16%(↑ tenofovira zbog učinka na transport putem MDR-1 u bubrežnim tubulima) | Praćenje funkcije bubrega može biti indicirano kada se darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira daje u kombinaciji s tenofovirdizoproksiloom, posebno u bolesnika s podležećom sistemskom ili bubrežnom bolešću ili u bolesnika koji uzimaju nefrotoksične lijekove. |
| Emtricitabin/tenofoviralafenamid | Tenofoviralafenamid ↔ Tenofovir ↑ | Preporučena doza emtricitabin/tenofoviralafenamida kada se uzima s darunavirom s niskom dozom ritonavira je 200/10 mg jedanput na dan. |
| Abakavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin | Nije ispitano. Na temelju različitih puteva eliminacije drugih NRTI-ova, zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, koji se primarno izlučuju putem bubrega, te abakavira čiji metabolizam nije posredovan CYP450, ne očekuju se interakcije ovih lijekova i darunavira primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira. | Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira može se primijeniti s ovim NRTI lijekovima bez prilagodbe doze. |
| Ne-nukleo(z/t)idni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) | ||
| Efavirenz600 mg jedanput na dan | efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15%(↑ efavirenz zbog inhibicije CYP3A) (↓ darunavir zbog indukcije CYP3A) | Kliničko praćenje toksičnosti na središnji živčani sustav povezano s povećanom izloženosti efavirenzu može biti indicirano kada je darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira i dan u kombinaciji s efavirenzom.Efavirenz u kombinaciji s darunavirom/ritonavirom od 800/100 mg jedanput na dan može rezultirati suboptimalnim vrijednostima darunavira Cmin. Ako se efavirenz primjenjuje u kombinaciji s darunavirom/ritonavirom, mora se primijeniti darunavir/ritonavir 600/100 mg u režimu doziranja dvaput na dan (vidjeti dio 4.4). |
| Etravirin100 mg dvaput na dan | etravirin AUC ↓ 37% etravirin Cmin ↓ 49% etravirin Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ | Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira i etravirinom 200 mg dvaput na dan može se primijeniti bez prilagodbe doze. |
| Nevirapin200 mg dvaput na dan | nevirapin AUC ↑ 27% nevirapin Cmin ↑ 47% nevirapin Cmax ↑ 18%#darunavir: koncentracije su bile konzistentne s već postojećim podacima (↑ nevirapin zbog CYP3A inhibicije) | Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira i nevirapinom može se primijeniti bez prilagodbe doze. |
| Rilpivirin150 mg jedanput na dan | rilpivirin AUC ↑ 130% rilpivirin Cmin ↑ 178% rilpivirin Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% | Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira i rilpivirinom može se primijeniti bez prilagodbe doze. |
| darunavir Cmax ↔ | ||
| Inhibitori Proteaze (IP) HIV-a – bez istodobne primjene dodatne niske doze ritonavira† | ||
| Atazanavir300 mg jedanput na dan | atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Atazanavir: usporedbaatazanavira/ritonavira 300/100 mg jedanput na dan naspram atazanavira 300 mg jedanput na dan u kombinaciji s darunavirom/ritonavirom 400/100 mg dvaput na dan.Darunavir: usporedba darunavira/ritonavira 400/100 mg dvaput na dan naspram darunavira/ritonavira 400/100 mg dvaput na dan u kombinaciji s atazanavirom 300 mg jedanput na dan. | Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira i atazanavirom može se primijeniti bez prilagodbe doze. |
| Indinavir800 mg dvaput na dan | indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11%Indinavir: usporedba indinavira/ritonavira 800/100 mg dvaput na dan naspram indinavira/darunavira/ritonavira 800/400/100 mg dvaput na dan.Darunavir: usporedba darunavira/ritonavira 400/100 mg dvaput na dan naspram darunavira/ritonavira 400/100 mg u kombinaciji s indinavirom 800 mg dvaput na dan. | Kada se darunavir primijeni istodobno s niskom dozom ritonavira u kombinaciji s indinavirom, može biti potrebna prilagodba doze indinavira s800 mg dvaput na dan na 600 mg dvaput na dan u slučaju nepodnošljivosti. |
| Sakvinavir1000 mg dvaput dnevno | #darunavir AUC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% sakvinavir AUC ↓ 6% sakvinavir Cmin ↓ 18% sakvinavir Cmax ↓ 6%Sakvinavir: usporedba sakvinavira/ritonavira 1000/100 mg dvaput na dan naspram sakvinavira/darunavira/ritonavira 1000/400/100 mg dvaput na dan Darunavir: usporedba darunavira/ritonavira 400/100 mg dvaput na dan naspram darunavira/ritonavira 400/100 mg u kombinaciji sa sakvinavirom 1000 mg dvaput na dan. | Ne preporučuje se istodobna primjena darunavira primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira u kombinaciji sa sakvinavirom. |
| Inhibitori Proteaze (IP) HIV-a – uz istodobnu primjenu niske doze ritonavira† | ||
| Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvaput na danLopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dvaput na dan | lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% | Zbog smanjene izloženosti (AUC) darunaviru za 40%, primjerene kombinirane doze nisu ustanovljene. Odavde proizlazi da je istodobna primjena darunavira s niskom dozom ritonavira i kombiniranog lijeka lopinavira/ritonavira kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21%‡ na temelju normaliziranih vrijednosti neovisnih o dozi | ||
| ANTAGONIST CCR5 | ||
| Maravirok150 mg dvaput na dan | maravirok AUC ↑ 305% maravirok Cmin ND maravirok Cmax ↑ 129%koncentracije darunavira, ritonavira bile su sukladne s podacima u anamnezi. | Doza maraviroka mora biti 150 mg dvaput na dan kada se primjenjuje istodobno s darunavirom s niskom dozom ritonavira. |
| ANTAGONISTI α1-ADRENORECEPTORA | ||
| Alfuzozin | Temeljeno na teorijskim postavkama očekuje se da će darunavir povećati koncentracije alfuzozina u plazmi. (CYP3A inhibicija) | Istodobna primjena darunavira s niskom dozom ritonavira i alfuzozinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| ANESTETIK | ||
| Alfentanil | Nije ispitano. Metabolizam alfentanila posredovan je putem CYP3A, i kao takav može biti inhibiran darunavirom istodobno primijenjenim s niskom dozom ritonavira. | Istodobna primjena s darunavirom i niskom dozom ritonavira može zahtijevati snižavanje doze alfentanila i zahtjeva praćenje rizika na produljenu ili odgođenu respiratornu depresiju. |
| ANTIANGINICI/ANTIARITMICI | ||
| Dizopiramid FlekainidLidokain (sistemski) Meksiletin PropafenonAmiodaron Bepridil Dronedaron Ivabradin Kinidin Ranolazin | Nije ispitano. Očekuje se da će darunavir povećati koncentracije ovih antiaritmika u plazmi.(CYP3A i/ili CYP2D6 inhibicija) | Nužan je oprez, te ako je dostupno, preporučuje se praćenje terapijskih koncentracija za ove antiaritmike kada se primjenjuju istodobno s darunavirom s niskom dozom ritonavira.Istodobna primjena darunavira istodobno primijenjenog s niskom dozom ritonavira i amiodarona, bepridila, dronedarona, ivabradina, kinidina ili ranolazina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| Digoksin0,4 mg jednokratna doza | digoksin AUC ↑ 61% digoksin Cmin ND digoksin Cmax ↑ 29%(↑ digoxin zbog vjerojatne inhibicije P- gp) | Budući da digoksin ima uzak terapijski indeks, preporučuje se inicijalno propisati najnižu moguću dozu digoksina u slučaju kada se digoksin daje bolesnicima koji su na terapiji darunavirom/ritonavirom. Doza digoksina mora se pažljivo titrirati kako bi se postigao željeni klinički učinak dok se procjenjuje ukupno kliničko stanje bolesnika. |
| ANTIBIOTICI | ||
| Klaritromicin500 mg dvaput na dan | klaritromicin AUC ↑ 57% klaritromicin Cmin ↑ 174% klaritromicin Cmax ↑ 26% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17%Koncentraciju 14-OH- klaritromicinanije bilo moguće odrediti kada se kombinirao s darunavirom/ritonavirom. | Nužan je oprez kada se klaritromicin kombinira s darunavirom primijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira.Za bolesnike s oštećenjem bubrega za preporučenu dozu mora se pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za klaritromicin. |
| (↑klaritromicina zbog inhibicije CYP3A i moguće P-gp inhibicije) | ||
| ANTIKOAGULANSI/INHIBITOR AGREGACIJE TROMBOCITA | ||
| Apiksaban Rivaroksaban | Nije ispitano. Istodobna primjena pojačanog darunavira s ovim antikoagulansima može povećati koncentracije antikoagulansa. (CYP3A i/ili P-gp inhibicija) | Ne preporučuje se istodobna primjena pojačanog darunavira s direktnim oralnim antikoagulansima (DOAK) koji se metaboliziraju putem CYP3A4 i transportiraju putem P-gp-a jer to može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. |
| Dabigatraneteksilat EdoksabanTikagrelorKlopidogrel | dabigatraneteksilat (150 mg):jedna doza lijeka darunavir/ritonavir 800/100 mg:dabigatran AUC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64%darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan:dabigatran AUC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22%Na temelju teorijskih pretpostavki, očekuje se da istodobna primjena pojačanog darunavira s tikagrelorom može povećati koncentracije tikagrelora (CYP3A i/ili P-glikoprotein inhibicija).Nije ispitano. Očekuje se da istodobna primjena klopidogrela s pojačanim darunavirom snižava plazmatsku koncentraciju aktivnog metabolita klopidogrela, što može smanjiti antitrombocitnu aktivnost klopidogrela. | Darunavir/ritonavir:Potrebno je kliničko praćenje i/ili smanjenje doze DOAK-a kada se istodobno s darunavirom/ritonavirom primjenjuje DOAK koji se transportira putem P-gp-a, ali ne metabolizira putem CYP3A4, uključujući dabigatraneteksilat i edoksaban.Istodobna primjena pojačanog darunavira s tikagrelorom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).Istodobna primjena klopidogrela s pojačanim darunavirom se ne preporučuje. Preporučuje se uzimanje drugog antitrombocitnog lijeka na kojeg ne utječe CYP inhibicija ili indukcija (npr. prasugrela). |
| Varfarin | Nije ispitano. Istodobna primjena s darunavirom i niskom dozom ritonavira može utjecati na koncentracije varfarina. | Preporučuje se praćenje protrombinskog vremena (engl. international normalised ratio, INR) kada se varfarin primjenjuje u kombinaciji s darunavirom primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira. |
| ANTIKONVULZIVI | ||
| Fenobarbital Fenitoin | Nije ispitano. Za fenobarbital i fenitoin se očekuje da smanje koncentracije darunavira i njegovog farmakokinetičkog pojačivača u plazmi.(indukcijom CYP450 enzima) | Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira ne smije se primjenjivati u kombinaciji s ovim lijekovima. |
| Karbamazepin200 mg dvaput na dan | karbamazepin AUC ↑ 45% karbamazepin Cmin ↑ 54% karbamazepin Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ | Ne preporučuje se prilagodba doze darunavira/ritonavira. U slučaju potrebe za kombinacijom darunavira/ritonavira i karbamazepina, bolesnike se mora pratiti zbog potencijalnih nuspojava povezanih s karbamazepinom.Mora se pratiti koncentracije karbamazepina, a dozu je potrebno titrirati do odgovarajućeg terapijskog odgovora. Na temelju tih nalaza, dozu karbamazepina |
| može biti potrebno smanjiti za 25% do 50% u prisustvu darunavira/ritonavira. | ||
| Klonazepam | Nije ispitano. Istodobna primjena pojačanog darunavira s klonazepamom može povećati koncentracije klonazepama (CYP3A inhibicija) | Kada se pojačani darunavir primjenjuje istodobno s klonazepamom, preporučuje se kliničko praćenje. |
| ANTIDEPRESIVI | ||
| Paroksetin20 mg jedanput na danSertralin50 mg jedanput na danAmitriptilin Dezipramin Imipramin Nortriptilin Trazodon | paroksetin AUC ↓ 39% paroksetin Cmin ↓ 37% paroksetin Cmax ↓ 36% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralin AUC ↓ 49% sertralin Cmin ↓ 49% sertralin Cmax ↓ 44% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔Istodobno uzimanje darunaviraistodobno primijenjenog s niskom dozom ritonavira i tih antidepresiva može povećati koncentracije antidepresiva. (CYP2D6 i/ili CYP3A inhibicija) | Ako se antidepresivi primjenjuju uz darunavir s niskom dozom ritonavira, preporučeni pristup je titracija doze antidepresiva temeljeno na kliničkoj procjeni odgovora na antidepresiv. Dodatno, bolesnike na stabilnoj dozi tih antidepresiva koji započnu liječenje s darunavirom s niskom dozom ritonavira mora se pratiti na odgovor na antidepresive.Preporučuje se kliničko praćanje kada se ti antidepresivi primjenjuju istodobno s darunavirom s niskom dozom ritonavira, a može biti potrebna prilagodba doze antidepresiva. |
| ANTIEMETICI | ||
| Domperidon | Nije ispitano. | Istodobna primjena domperidona s pojačanim darunavirom je kontraindicirana. |
| ANTIMIKOTICI | ||
| Vorikonazol | Nije ispitano. Ritonavir može sniziti koncentracije vorikonazola u plazmi. (indukcija CYP450 enzima) | Vorikonazol se ne smije kombinirati s darunavirom istodobno primijenjenim s niskom dozom ritonavira, osim ako se procijeni da omjer koristi i rizika opravdava primjenu vorikonazola. |
| Flukonazol Izavukonazol Itrakonazol PosakonazolKlotrimazol | Nije ispitano. Darunavir može povećati koncentracije antifungika u plazmi, a posakonazol, izavukonazol, itrakonazol ili flukonazol mogu povećati koncentracije darunavira.(CYP3A i/ili P-gp inhibicija)Nije ispitano. Istodobna sistemska primjena darunavira primjenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira može povisiti koncentracije darunavira i/ili klotrimazola u plazmi.darunavir AUC24h ↑ 33% (na temelju populacijskog farmakokinetičkogmodela) | Potreban je oprez i preporučuje se kliničko praćenje. Kada se zahtijeva istodobna primjena, dnevna doza itrakonazola ne smije prelaziti 200 mg. |
| LIJEKOVI ZA LIJEČENJE GIHTA | ||
| Kolhicin | Nije ispitano. Istodobna primjena kolhicina i darunavira primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira može povećati izloženost kolhicinu. (inhibicija CYP3A i/ili P-gp-a) | Ako je potrebno liječenje darunavirom istodobno primjenjenim s niskom dozom ritonavira, preporučuje se smanjiti dozu kolhicina ili prekinuti liječenje kolhicinom u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili jetre. Za bolesnike s oštećenjem bubrega ili jetre kolhicin s darunavirom primijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira je kontraindiciran (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). |
| ANTIMALARICI | ||
| Artemeter/Lumefantrin80/480 mg, 6 doza u 0., 8., 24.,36., 48. i 60. satu | artemeter AUC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18%dihidroartemisinin AUC ↓ 18% dihidroartemisinin Cmin ↔ dihidroartemisinin Cmax ↓ 18% lumefantrin AUC ↑ 175% lumefantrin Cmin ↑ 126% lumefantrin Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ | Kombinacija darunavira i artemetera/lumefantrina može se primijeniti bez prilagodbe doze, međutim, zbog povećane izloženosti lumefantrinu, tu se kombinaciju mora primjenjivati s oprezom. |
| LIJEKOVI ZA LIJEČENJE INFEKCIJA MIKOBAKTERIJAMA | ||
| Rifampicin Rifapentin | Nije ispitano. Rifapentin i rifampicin su snažni induktori CYP3A i pokazano je da uzrokuju značajna sniženja koncentracija drugih inhibitora proteaze, što može rezultirati virološkim neuspjehom i razvojem rezistencije (indukcija enzima CYP450). Tijekom pokušaja da se prevlada smanjenje izloženosti, povisujući dozu drugih inhibitora proteaze s niskom dozom ritonavira, došlo je do povišene učestalosti jetrenih reakcija s rifampicinom. | Kombinacija rifapentina i darunavira s istodobno primijenjenom niskom dozom ritonavira se ne preporučuje. Kombinacija rifampicina i darunavira primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| Rifabutin150 mg jedanput svaki drugi dan | rifabutin AUC** ↑ 55% rifabutin Cmin**↑ ND rifabutin C ** ↔maxdarunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39%** zbroj aktivnih komponenti rifabutina (osnovni lijek + 25-O-desacetil metabolit)Ispitivanje interakcije pokazalo je usporedivu dnevnu sistemsku izloženost za rifabutin između liječenja s 300 mg jedanput na dan samostalno i 150 mg jedanput svaki drugi dan u kombinaciji s darunavirom/ritonavirom (600/100 mg dvaput na dan) uz oko 10 puta veću dnevnu izloženost aktivnom metabolitu 25-O-desacetilrifabutinu. Osim toga, AUC zbroja aktivnih komponenti rifabutina (izvorni lijek + 25-O-desacetil | U bolesnika koji primaju kombinaciju lijekova s darunavirom istodobno primijenjenog s ritonavirom potrebno je 75% smanjenje doze rifabutina u odnosu na uobičajenu dozu od 300 mg/dan (npr. rifabutin 150 mg jedanput svaki drugi dan) te pojačano praćenje štetnih događaja povezanih s rifabutinom. U slučaju sigurnosnih problema, mora se razmotriti daljnje povećanje intervala doziranja rifabutina i/ili praćenje razina rifabutina.Moraju se uzeti u obzir službene smjernice primjerenog liječenja tuberkuloze u HIV-om inficiranih bolesnika. |
| metabolit) povišen je 1,6 puta, dok je Cmax ostala usporediva. Nedostaju podaci usporedbe s referentnom dozom od150 mg jedanput na dan.(Rifabutin je induktor i supstrat CYP3A). Povišena sistemska izloženost darunaviru primijećena je kad je darunavir istodobno primjenjen sa100 mg ritonavira i rifabutinom (150 mg jedanput svaki drugi dan). | Na temelju sigurnosnog profila darunavira/ritonavira, povišena izloženost darunaviru u prisustvu rifabutina ne zahtjeva prilagodbu doze darunavira/ritonavira.Na osnovu farmakokinetičkog modela, ovo sniženje doze od 75% primjenjivo je također ako bolesnici primaju rifabutin pri dozama različitim od 300 mg/dan. | |
| ANTINEOPLASTICI | ||
| Dasatinib Nilotinib Vinblastin VinkristinEverolimus Irinotekan | Nije ispitano. Očekuje se da će darunavir povećati koncentracije tih antineoplastika u plazmi.(CYP3A inhibicija) | Koncentracije tih lijekova mogu se povećati kada se primjenjuju istodobno s darunavirom s niskom dozom ritonavira rezultirajući potencijalom za povećanje nuspojava obično povezanih s tim lijekovima.Potreban je oprez kada se neki od tih antineoplastika kombinira s darunavirom s niskom dozom ritonavira.Istodobno uzimanje everolimusa ili irinotekana i darunavira s niskom dozom ritonavira se ne preporučuje. |
| ANTIPSIHOTICI/NEUROLEPTICI | ||
| Kvetiapin | Nije ispitano. Očekuje se da će darunavir povećati koncentracije tih antipsihotika u plazmi.(CYP3A inhibicija) | Istodobna primjena darunavira s niskom dozom ritonavira i kvetiapina je kontraindicirana jer može povisiti toksičnost povezanu s kvetiapinom. Povišene koncentracije kvetiapina mogu dovesti do kome (vidjeti dio 4.3). |
| Perfenazin Risperidon TioridazinLurasidon Pimozid Sertindol | Nije ispitano. Očekuje se da će darunavir povećati koncentracije tih antipsihotika u plazmi.(inhibicija CYP3A, CYP2D6 i/ili P-gp-a) | Može biti potrebno smanjenje doze za te lijekove kada se primjenjuju istodobno s darunavirom s istodobno primijenjenom niskom dozom ritonavira.Istodobna primjena darunavira s niskom dozom ritonavira i lurasidona, pimozida ili sertindola je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| β-BLOKATORI | ||
| Karvedilol Metoprolol Timolol | Nije ispitano. Očekuje se da će darunavir povećati koncentracije tih β-blokatora u plazmi.(CYP2D6 inhibicija) | Preporučeno je kliničko praćenje kada se darunavir istodobno primjenjuje s β-blokatorima. Mora se uzeti u obzir niža doza β- blokatora. |
| BLOKATORI KALCIJEVIH KANALA | ||
| Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil | Nije ispitano. Za darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira može se očekivati da povisi koncentracije blokatora kalcijevih kanala u plazmi.(inhibicija CYP3A i/ili CYP2D6) | Preporučeno je kliničko praćenje terapijskih učinaka i nuspojava kada se ovi lijekovi primjenjuju istodobno s darunavirom s niskom dozom ritonavira. |
| KORTIKOSTEROIDI | ||
| Kortikosteroidi prvenstveno metabolizirani putem CYP3A (uključujući betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcinolon) | Flutikazon: u kliničkom ispitivanju gdje su ritonavir 100 mg kapsule dvaput na dan istodobno primijenjene s 50 μg intranazalnog flutikazon propionata(4 puta na dan) tijekom 7 dana u zdravih ispitanika, značajno su porasle koncentracije flutikazon propionata u plazmi, dok su se razine intrinzičnog kortizola snizile približno 86% (90% CI 82-89%). Veći učinci mogu se očekivati kada se flutikazon inhalira. Sistemski učinci kortikosteroida uključujući Cushingov sindrom i adrenalnu supresiju bili su prijavljeni u bolesnika koji su primali ritonavir i inhalirali ili intranazalno primijenili flutikazon.Učinci visoke sistemske izloženosti flutikazona na razine ritonavira u plazmi nisu poznati.Ostali kortikosteroidi: interakcija nije ispitana. Koncentracije ovih lijekova u plazmi mogu biti povišene kada se primjenjuju istodobno s darunavirom s niskom dozom ritonavira, dovodeći do sniženih koncentracija kortizola u serumu. | Istodobno uzimanje darunavira s niskom dozom ritonavira i kortikosteroida (svi putevi primjene) koji se metaboliziraju putem CYP3A mogu povećati rizik za razvoj sistemskih učinaka koritkosteroida, ukljućujući Cushingov sindrom i adrenalnu supresiju.Istodobna primjena s koritkosteroidima koji se metaboliziraju putem CYP3A se ne preporučuje osim ako potencijalna korist za bolesnika ne prevladava rizik, i u tom je slučaju bolesnike potrebno nadzirati na sistemske učinke kortikosteroida.U obzir je potrebno uzeti alternativne kortikosteroide koji su manje ovisni o metabolizmu putem CYP3A npr. beklometazon, naročito za dugotrajnu primjenu. |
| Deksametazon (sistemski) | Nije ispitano. Deksametazon može smanjiti koncentracije darunavira u plazmi.(indukcija CYP3A) | Sistemski deksametazon mora se primijeniti s oprezom kada se kombinira s darunavirom primijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira. |
| ANTAGONISTI RECEPTORA ENDOTELINA | ||
| Bosentan | Nije ispitano. Istodobna primjena bosentana i darunavira primijenjenog s niskom dozom ritonavira može povećati koncentracije bosentana u plazmi.Za bosentan se očekuje da smanji koncentraciju darunavira i/ili njegovog farmakokinetičkog pojačivača. (CYP3A indukcija) | Kada se bosentan daje istodobno s darunavirom primijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira mora se pratiti bolesnikova podnošljivost bosentana. |
| ANTIVIRUSNI LIJEKOVI DIREKTNOG DJELOVANJA NA VIRUS HEPATITISA C (HCV) | ||
| NS3-4A inhibitori proteaze | ||
| Elbasvir/grazoprevir | Darunavir s niskom dozom ritonavira može povećati izloženost grazopreviru. (CYP3A i OATP1B inhibicija) | Istodobna primjena darunavira s niskom dozom ritonavira i elbasvirom/grazoprevirom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| Glekaprevir/pibrentasvir | Temeljeno na teorijskim postavkama pojačani darunavir može povećati izloženost glekapreviru i pibrentasviru. (P-gp, BCRP i/ili OATP1B1/3 inhibicija) | Ne preporučuje se istodobna primjena pojačanog darunavira s glekaprevirom/pibrentasvirom. |
| BILJNI PRIPRAVCI | ||
| Gospina trava (Hypericum perforatum) | Nije ispitano. Za gospinu travu se očekuje da snizi koncentracije darunavira i ritonavira u plazmi.(indukcija CYP450) | Darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira ne smije se istodobno primijenjivati s proizvodima koji sadržavaju gospinu travu (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.3). Ako bolesnik već uzima gospinu travu, potrebno je prestati s uzimanjem gospine trave i ako je moguće |
| provjeriti razine virusa. Po prestanku uzimanja gospine trave može doći do povećane izloženosti darunaviru (kao i izloženosti ritonaviru). Indukcijski učinak može potrajati najmanje 2 tjedna nakon prestanka uzimanja gospine trave. | ||
| INHIBITORI HMG CO-A REDUKTAZE | ||
| Lovastatin Simvastatin | Nije ispitano. Za lovastatin i simvastatin se očekuje značajno povišenje koncentracija u plazmi kada se primjenjuju istodobno s darunavirom primijenjenim s niskom dozom ritonavira.(inhibicija CYP3A) | Povišene koncentracije lovastatina ili simvastatina u plazmi mogu uzrokovati miopatiju, uključujući rabdomiolizu. Istodobna primjena darunavira primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira s lovastatinom i simvastatinom je zbog toga kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| Atorvastatin10 mg jedanput na dan | atorvastatin AUC ↑ 3-4 puta atorvastatin Cmin ↑ ≈5.5-10 puta atorvastatin Cmax ↑ ≈2 puta#darunavir/ritonavir | Kada se želi primijeniti atorvastatin i darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira, preporučuje se početi s dozom atorvastatina od 10 mg jedanput na dan. Postupno povišenje doze atorvastatina može se prilagoditi kliničkom odgovoru. |
| Pravastatin40 mg jednokratna doza | pravastatin AUC ↑ 81%¶ pravastatin Cmin ND pravastatin Cmax ↑ 63%¶ kod limitirane podskupine ispitanika primijećeno je povišenje do pet puta | Kada je potrebno primijeniti pravastatin i darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira, preporučuje se početi s najnižom mogućom dozom pravastatina te dozu titrirati do željenog kliničkog učinka i pritom pratiti sigurnost primjene. |
| Rosuvastatin10 mg jedanput na dan | rosuvastatin AUC ↑ 48%║rosuvastatin Cmax ↑ 144%║║ na temelju objavljenih podataka sdarunavirom/ritonavirom | Kada je potrebno primijeniti rosuvastatin i darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira, preporučuje se početi s najnižom mogućom dozom rosuvastatina te dozu titrirati do željenog kliničkog učinka i pritom pratiti sigurnost primjene. |
| DRUGI LIJEKOVI KOJI MODIFICIRAJU LIPIDE | ||
| Lomitapid | Temeljeno na teorijskim postavkama, očekuje se da će pojačani darunavir povećati izloženost lomitapidu kada se primjenjuju istodobno.(CYP3A inhibicija) | Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| ANTAGONISTI H2 RECEPTORA | ||
| Ranitidin150 mg dvaput na dan | #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ | Darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira može se istodobno primijeniti s antagonistima H2-receptora bez prilagodbe doze. |
| IMUNOSUPRESIVI | ||
| Ciklosporin Sirolimus Takrolimus Everolimus | Nije ispitano. Izloženost tim imunosupresivima bit će povećana ako se primjenjuju istodobno s darunavirom | Kod istodobne primjene, mora se terapijski pratiti imunosupresivni lijek. |
| primijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira.(CYP3A inhibicija) | Istodobna primjena everolimusa i darunavira istodobno primijenjenog s niskom dozom ritonavira se ne preporučuje. | |
| INHALACIJSKI BETA AGONISTI | ||
| Salmeterol | Nije ispitano. Istodobna primjena salmeterola i darunavira primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira može povećati koncentracije salmeterola u plazmi. | Ne preporučuje se istodobna primjena salmeterola i darunavira primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira. Kombinacija može rezultirati povećanim rizikom od kardiovaskularnog štetnog događaja sa salmeterolom, uključujući produljenje QT intervala, palpitacije i sinusnu tahikardiju. |
| NARKOTIČKI ANALGETICI / LIJEČENJE OVISNOSTI O OPIOIDNIM LIJEKOVIMA | ||
| Metadonpojedinačna doza u rasponu od 55 mg do 150 jedanput na dan | R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 15% R(-) metadon Cmax ↓ 24% | Prilagodba doze metadona nije potrebna kada se započinje istodobna primjena s darunavirom/ritonavirom.Međutim, možda će biti potrebno povišenje doze metadona kada se istodobno primjenjuju tijekom duljeg vremena zbog indukcije metabolizma ritonavirom. Stoga se preporučuje kliničko praćenje, s obzirom da je u nekih bolesnika potrebno prilagoditi terapiju održavanja. |
| Buprenorfin/nalokson8/2 mg–16/4 mg jedanput na dan | buprenorfin AUC ↓ 11% buprenorfin Cmin ↔ buprenorfin Cmax ↓ 8% norbuprenorfin AUC ↑ 46% norbuprenorfin Cmin ↑ 71% norbuprenorfin Cmax ↑ 36% nalokson AUC ↔nalokson Cmin ND nalokson Cmax ↔ | Klinički značaj povišenja farmakokinetičkih parametara norbuprenorfina nije ustanovljen. Prilagodba doze buprenorfina možda neće biti potrebna kada se primjenjuje istodobno s darunavirom/ritonavirom, ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje znakova opijatne toksičnosti. |
| Fentanil Oksikodon Tramadol | Temeljeno na teorijskim postavkama pojačani darunavir može povećatikoncentracije tih analgetika u plazmi. (CYP2D6 i/ili CYP3A inhibicija) | Preporučeno je kliničko praćenje kada se istodobno primjenjuju ovi analgetici s pojačanim darunavirom. |
| KONTRACEPTIVI NA BAZI ESTROGENA | ||
| Drospirenon Etinilestradiol(3 mg/0,02 mg jedanput na dan)Etinilestradiol Noretindron35 μg/1 mg jedanput na dan | Nije ispitano s darunavirom/ritonavirom.etinilestradiol AUC ↓ 44% β etinilestradiol Cmin ↓ 62% β etinilestradiol Cmax ↓ 32% β noretindron AUC ↓ 14% β noretindron Cmin ↓ 30% β noretindron Cmax ↔ ββ s darunavirom/ritonavirom | Kada se darunavir istodobno primjenjuje s lijekovima koji sadrže drospirenon preporučuje se kliničko praćenje, radi rizika od nastanka hiperkalemije.Preporučuju se alternativne ili dodatne kontracepcijske mjere kada se kontraceptivi na bazi estrogena primjenjuju istodobno s darunavirom i niskom dozom ritonavira. |
| U bolesnica koje koriste estrogene kao hormonsku nadomjesnu terapiju, trebaju se klinički pratiti znakovi estrogenske deficijencije. | ||
| ANTAGONISTI OPIOIDA | ||
| Naloksegol | Nije ispitano. | Istodobna primjena pojačanog darunavira s naloksegolom je kontraindicirana. |
| INHIBITORI FOSFODIESTERAZE, TIP 5 (PDE-5) | ||
| Za liječenje erektilne disfunkcije AvanafilSildenafil Tadalafil Vardenafil | U ispitivanju interakcija #, primijećena je usporediva sistemska izloženost sildenafilu unosom jednokratne doze od 100 mg samo sildenafila i unosa jednokratne doze od 25 mg sildenafila istodobno primijenjenog s darunavirom i niskom dozom ritonavira. | Kombinacija avanafila i darunavira s niskom dozom ritonavira je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Mora se s oprezom istodobno primjenjivati druge inhibitore PDE- 5 za liječenje erektilne disfunkcije s darunavirom primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira. Ako je istodobna primjena darunavira primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira indicirana sa sildenafilom, vardenafilom ili tadalafilom, tada su preporučene sljedeće doze: jednokratna doza sildenafila ne prelazi 25 mg u48 sati, jednokratna dozavardenafila ne prelazi 2,5 mg u 72 sata ili jednokratna doza tadalafila ne prelazi 10 mg u 72 sata. |
| Za liječenje plućne arterijske hipertenzijeSildenafil Tadalafil | Nije ispitano. Istodobna primjena sildenafila ili tadalafila za liječenje plućne arterijske hipertenzije i darunavira primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira može povećati koncentracije sildenafila ili tadalafila u plazmi.(CYP3A inhibicija) | Nije ustanovljena sigurna i učinkovita doza sildenafila za liječenje pulmonalne arterijske hipertenzije s istodobnom primjenom darunavira primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira. Povećana je mogućnost od štetnih događaja povezanih sa sildenafilom (uključujući poremećaje vida, hipotenziju, produljenu erekciju i sinkopu). Stoga je istodobna primjena darunavira s niskom dozom ritonavira i sildenafila kada se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Ne preporučuje se istodobna primjena tadalafila za liječenje plućne arterijske hipertenzije i darunavira s niskom dozom ritonavira. |
| INHIBITORI PROTONSKE PUMPE | ||
| Omeprazol20 mg jedanput na dan | #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ | Darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira može biti primijenjen istodobno s inhibitorima protonske pumpe bez prilagodbe doze. |
| SEDATIVI/HIPNOTICI | ||
| Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam FlurazepamMidazolam (parenteralni) ZolpidemMidazolam (kroz usta) Triazolam | Nije ispitano. Sedativi/hipnotici se opsežno metaboliziraju putem CYP3A. Istodobna primjena s darunavirom/ritonavirom može izazvati velik porast koncentracije tih lijekova.Ako se parenteralni midazolam istodobno primjenjuje s darunavirom istodobno primjenjenim s niskom dozom ritonavira to može izazvati velik porast koncentracija ovog benzodiazepina.Podaci iz istodobne primjene parenteralnog midazolama s drugim inhibitorima proteaza ukazuju na mogući porast razine midazolama u plazmi 3-4 puta. | Preporučuje se kliničko praćenje kada se istodobno primjenjuje darunavir s tim sedativima/hipnoticima i u obzir treba uzeti nižu dozu sedativa/hipnotika.Ako se parenteralni midazolam istodobno primjenjuje s darunavirom s niskom dozom ritonavira, primjena bi morala biti u jedinici intenzivnog liječenja ili sličnom odjelu gdje je sigurano pomno kliničko praćenje, te primjereno medicinsko zbrinjavanje u slučaju respiratorne depresije i/ili produljene sedacije. Mora se uzeti u obzir prilagodba doze midazolama, posebno u slučaju primjene više od jednokratne doze midazolama.Darunavir s niskom dozom ritonavira je kontraindicirana s triazolamom ili oralnim midazolamom (vidjeti dio 4.3). |
| TERAPIJA PRIJEVREMENE EJAKULACIJE | ||
| Dapoksetin | Nije ispitano. | Istodobna primjena pojačanog darunavira s dapoksetinom je kontraindicirana. |
| UROLOŠKI LIJEKOVI | ||
| Fesoterodin Solifenacin | Nije ispitano. | Primjenjivati s oprezom. Potrebno pratiti kako bi se uočile nuspojave fesoterodina ili solifenacina, može biti potrebno smanjenje doze fesoterodina ili solifenacina. |
† Djelotvornost i sigurnost primjene darunavira sa 100 mg ritonavira s bilo kojim drugim IP HIV-a (npr. (fos)amprenavir i tipranavir) nisu ustanovljene u HIV bolesnika. Prema postojećim smjernicama liječenja općenito se ne preporučuje dvojna terapija inhibitorima proteaze.
‡ Ispitivanje je provedeno s tenofovirdizoproksilfumaratom 300 mg jedanput na dan.
Trudnoća
Općenito pravilo je da se, pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica i posljedično smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, u obzir uzmu podaci dobiveni na životinjama kao i kliničko iskustvo u trudnica.
Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja o ishodu trudnoće s darunavirom u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne štetne učinke s obzirom na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se darunavir u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se darunavir izlučuje u mlijeko i u visokim razinama (1000 mg/kg/dan) dovodi do toksičnosti u mladunčadi.
Žene koje primaju lijek Darunavir Krka mora se uputiti da ne doje zbog mogućih nuspojava u dojene dojenčadi.
Kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a na dojenče, preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje. Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku darunavira na plodnost u ljudi. Liječenje darunavirom nije imalo učinak na parenje i plodnost u štakora (vidjeti dio 5.3).
Darunavir u kombinaciji s ritonavirom ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, prijavljena je omaglica u nekih bolesnika tijekom liječenja režimima koji su sadržavali darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira, što se mora imati na umu kada se procjenjuje bolesnikova sposobnost vožnje ili upravljanja strojevima (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Tijekom razvojnog kliničkog programa (n=2613 prethodno liječenih ispitanika u kojih je započela terapija darunavirom/ritonavirom od 600/100 mg dvaput na dan) 51,3% ispitanika doživjelo je najmanje jednu nuspojavu. Ukupna srednja vrijednost trajanja liječenja ispitanika bila je 95,3 tjedna. Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i spontano prijavljene su proljev, mučnina, osip, glavobolja i povraćanje. Najčešće ozbiljne nuspojave su akutno zatajenje bubrega, infarkt miokarda, upalni sindrom imunološke rekonstitucije, trombocitopenija, osteonekroza, proljev, hepatitis i pireksija.
U 96 tjednoj analizi, sigurnosni profil primjene darunavira/ritonavira od 800/100 mg jedanput na dan u prethodno neliječenih ispitanika bio je sličan profilu primjene darunavira/ritonavira od 600/100 mg dvaput na dan u prethodno liječenih ispitanika, osim mučnine koja je češće opažena u prethodno neliječenih ispitanika. Radilo se o mučnini blagog intenziteta. U 192 tjednoj analizi nije bilo novih sigurnosnih nalaza u prethodno neliječenih ispitanika, a u kojih je srednja vrijednost trajanja liječenja darunavirom/ritonavirom od 800/100 mg jednaput na dan bila 162,5 tjedana.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 4. Nuspojave zabilježene s darunavirom/ritonavirom u kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom praćenju| Klasifikacija organskih sustava prema MedDRA-i Kategorija učestalosti | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | |
| manje često | herpes simpleks |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| manje čestorijetko | thrombocitopenija, neutropenija, anemija, leukopenijapovišen broj eozinofila |
| Poremećaji imunološkog sustava | |
| manje često | upalni sindrom imunološke rekonstitucije, preosjetljivost (na lijek) |
| Endokrini poremećaji | |
| manje često | hipotireoza, povišen tiroidni stimulirajući hormon u krvi |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| čestomanje često | dijabetes melitus, hipertrigliceridemija, hiperkolesterolemija, hiperlipidemijagiht, anoreksija, smanjen apetit, smanjena tjelesna težina, povećana tjelesna težina, hiperglikemija, rezistencija na inzulin, sniženi lipoproteini visoke gustoće, povećan apetit, polidipsija, povišena laktat dehidrogenaza u krvi |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| čestomanje čestorijetko | nesanicadepresija, dezorijentiranost, anksioznost, poremećaj spavanja, nenormalni snovi, noćne more, smanjen libidostanje konfuzije, promijenjeno raspoloženje, nemir |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| čestomanje čestorijetko | glavobolja, periferna neuropatija, omaglicaletargija, parestezija, hipoestezija, disgeuzija, poremećaj pažnje, oštećenje pamćenja, somnolencijasinkopa, konvulzija, ageuzija, poremećaj ritma faza spavanja |
| Poremećaj oka | |
| manje čestorijetko | konjunktivalna hiperemija, suho okoporemećaj vida |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| manje često | vertigo |
| Klasifikacija organskih sustava prema MedDRA-i Kategorija učestalosti | Nuspojava |
| Srčani poremećaji | |
| manje čestorijetko | infarkt miokarda, angina pektoris, produljeni QT interval na elektrokardiogramu, tahikardijaakutni infarkt miokarda, sinusna bradikardija, palpitacije |
| Krvožilni poremećaji | |
| manje često | hipertenzija, navale vućine |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| manje čestorijetko | dispneja, kašalj, epistaksa, nadraženost grlarinoreja |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| vrlo često čestomanje čestorijetko | proljevpovraćanje, mučnina, bol u abdomenu, povišene amilaze u krvi, dispepsija, distenzija abdomena, flatulencijapankreatitis, gastritis, gastroezofagealna refluksna bolest, aftozni stomatitis, dizanje želuca, suha usta, nelagoda u abdomenu, konstipacija, povišena lipaza, podrigivanje, oralna dizestezijastomatitis, hematemeza, heilitis, suhe usne, obložen jezik |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| čestomanje često | povišena alanin aminotransferazahepatitis, citolitički hepatitis, hepatička steatoza, hepatomegalija, povišene transaminaze, povišena aspartat aminotransferaza, povišen bilirubin u krvi, povišena alkalna fosfataza u krvi, povišena gama-glutamiltransferaza |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| čestomanje čestorijetkonepoznato | osip (uključujući makularni, makulopapularni, papularni, eritematozni i osip koji svrbi), pruritusangioedem, generalizirani osip, alergijski dermatitis, urtikarija, ekcem, eritem, hiperhidroza, noćna znojenja, alopecija, akne, suha koža, pigmentacija noktijuDRESS, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, dermatitis, seboroični dermatitis, kožne lezije, kserodermatoksična epidermalna nekroliza, akutna generalizirana egzantematozna pustuloza |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Klasifikacija organskih sustava prema MedDRA-i Kategorija učestalosti | Nuspojava |
| manje čestorijetko | mialgija, osteonekroza, mišićni spazmi, mišićna slabost, artralgija, bol u ekstremitetima, osteoporoza, povišena kreatin-fosfokinaza u krvimišićno-koštana ukočenost, artritis, ukočenost zglobova |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| manje čestorijetko rijetko | akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega, nefrolitijaza, povišen kreatinin u krvi, proteinurija, bilirubinurija, dizurija, nokturija, polakizurijasnižen bubrežni klirens kreatinina kristalna nefropatija§ |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | |
| manje često | erektilna disfunkcija, ginekomastija |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| čestomanje čestorijetko | astenija, umorpireksija, bol u prsištu, periferni edem, malaksalost, osjećaj vrućine, iritabilnost, bolzimica, nenormalno osjećanje, kseroza |
§ Nuspojava utvrđena nakon stavljanja lijeka u promet. Prema smjernicama o Sažetku opisa svojstava lijeka (2. revizija, rujan 2009.), učestalost ove nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet utvrđena je primjenom „trojnog pravila“ (razmjera).
Opis odabranih nuspojava
Osip
U kliničkim ispitivanjima osip je bio uglavnom blag do umjeren, a često se javljao unutar prva četiri tjedna liječenja i nestao je s nastavkom doziranja. U slučajevima teške kožne reakcije vidjeti upozorenje u dijelu 4.4.
Tijekom kliničkog razvojnog programa raltegravira, u prethodno liječenih bolesnika, opažen je osip, koji je, bez obzira na uzročno-posljedičnu povezanost, češće opažen s režimima primjene koji sadrže darunavir/ritonavir + raltegravir u usporedbi na režime koji su sadržavali samo darunavir/ritonavir bez raltegravira ili raltegravir bez darunavira/ritonavira. Osip koji je prema mišljenju ispitivača bio povezan s lijekom, pojavio se u sličnim stopama. Stope osipa prilagođene izloženosti (svih uzroka) bile su 10,9; 4,2 odnosno 3,8 na 100 bolesnik-godina, a za osip povezan s lijekom bile su 2,4, 1,1 odnosno 2,3 na 100 bolesnik-godina. Osipi opaženi u kliničkim ispitivanjima bili su blage do umjerene težine i i nisu rezultirali prekidom terapije (vidjeti dio 4.4).
Metabolički parametri
Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).
Mišićno-koštani poremećaji
Povišeni CPK, mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza bili su prijavljeni uz primjenu inhibitora proteaze, osobito u kombinaciji s NRTI.
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost ovog nije poznata (vidjeti dio 4.4).
Upalni sindrom imunološke rekonstitucije
U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka liječenja kombiniranom antiretrovirusnom terapijom (KART) može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).
Krvarenje u bolesnika s hemofilijom
Prijavljeno je pojačano spontano krvarenje u bolesnika s hemofilijom koji primaju antiretrovirusne inhibitore proteaze (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Procjena sigurnosti u pedijatrijskih bolesnika temelji se na 48-tjednoj analizi podataka o sigurnosti dobivenim u tri ispitivanja faze II. U nastavku je navedena populacija bolesnika koja je bila procijenjena (vidjeti dio 5.1):
-
80 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina i težine najmanje 20 kg, prethodno liječenih ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali darunavir tablete s niskom dozom ritonavira dvaput na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.
-
21 pedijatrijski bolesnik u dobi od 3 do < 6 godina i težine od 10 kg do < 20 kg (16 ispitanika imalo je od 15 kg do < 20 kg), prethodno liječeni ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali darunavir oralnu suspenziju s niskom dozom ritonavira dvaput na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.
-
12 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina i težine najmanje 40 kg, koji nisu prethodno liječeni ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali darunavir tablete s niskom dozom ritonavira jedanput na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.1).
Općenito, sigurnosni profil primjene u ovih pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onom opaženom u odrasloj populaciji.
Druge posebne populacije
Bolesnici istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C
Od 1968 prethodno liječenih bolesnika, a primali su darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom od 600/100 mg dvaput na dan, 236 bolesnika bilo je istodobno inficirano hepatitisom B ili C. Bolesnici s takvom koinfekcijom češće su imali povišene početne jetrene transaminaze i one neposredno uzrokovane liječenjem nego bolesnici bez kroničnog virusnog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Iskustvo akutnog predoziranja u ljudi darunavirom primijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira je ograničeno. Jednokratne doze do 3200 mg darunavira u obliku oralne otopine same i do 1600 mg darunavira u obliku tableta u kombinaciji s ritonavirom primjenjivale su se zdravim dobrovoljcima bez neželjenih simptomatskih učinaka.
Ne postoji poseban antidot za predoziranje darunavirom. Liječenje predoziranja darunavirom sastoji se od općenitih potpornih mjera koje uključuju praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog statusa bolesnika.
S obzirom na to da darunavir ima visoki afinitet vezanja na proteine, nije vjerojatno da bi dijaliza bila korisna pri značajnijem uklanjanju djelatne tvari.
Farmakološka svojstva - Darunavir 600 mg
Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, inhibitori proteaze, ATK oznaka: J05AE10.
Mehanizam djelovanja
Darunavir je inhibitor dimerizacije i katalitičke aktivnosti HIV-1 proteaze (KD od 4,5 x 10-12M). On selektivno inhibira cijepanje HIV-om kodiranih Gag-Pol poliproteina u stanicama inficiranim virusom, sprečavajući na taj način formiranje zrelih infektivnih virusnih čestica.
Antivirusna aktivnost in vitro
Darunavir pokazuje aktivnost protiv laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-1 te laboratorijskih sojeva HIV-2 u akutno inficiranim linijama T-stanica, humanim mononuklearnim stanicama iz periferne krvi i humanim monocitima/makrofagima s medijanom vrijednosti EC50 u rasponu od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunavir pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv širokog panela HIV-1 skupine M (A, B, C, D, E, F, G) i skupine O primarno izolata s EC50 vrijednostima u rasponu od < 0,1 do 4,3 nM.
Te vrijednosti EC50 prilično su ispod 50% raspona koncentracija stanične toksičnosti od 87 μM do
> 100 µM.
Rezistencija
In vitro selekcija virusa rezistentnog na darunavir iz divljeg tipa HIV-1 bila je dugotrajna (> 3 godine). Odabrani virusi nisu mogli rasti u prisutnosti darunavira u koncentracijama iznad 400 nM. Virusi odabrani u tim uvjetima, koji su pokazivali smanjenu osjetljivost na darunavir (raspon: 23–50 puta) pohranili su 2 do 4 aminokiselinskih supstitucija u genu proteaze. Smanjena osjetljivost virusa koji nastaju na darunavir u pokusu selekcije ne može se objasniti nastankom tih mutacija proteaza.
Podaci kliničkog ispitivanja provedenog među bolesnicima prethodno liječenih ART-om (ispitivanje TITAN i objedinjena analiza ispitivanja POWER 1, 2 i 3 te DUET 1 i 2) pokazali su da je virološki odgovor na darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira bio smanjen kada su na početku ispitivanja bile prisutne ili su se razvile tijekom liječenja 3 ili više mutacija, povezane s rezistencijom na darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ili M, T74P, L76V, I84V i L89V).
Povišenje početne promjene vrijednosti (PV) EC50 darunavira bilo je povezano sa smanjenim virološkim odgovorom. Kao kliničke granice identificirani su 10-struko i 40-struko povećanje. Izolati s početnim PV ≤ 10 puta su osjetljivi; izolati s PV > 10 puta do 40 puta imaju smanjenu osjetljivost; izolati s PV > 40 puta su rezistentni (vidjeti Kliničke rezultate).
Izolirani virusi u bolesnika na darunaviru/ritonaviru od 600/100 mg dvaput na dan u kojih je došlo virološkog neuspjeha zbog ponovnog porasta virusa u krvi, bili su osjetljivi na tipranavir na početku liječenja u velikoj većini su slučajeva ostali osjetljivi na tipranavir i nakon liječenja.
Najniže stope razvoja rezistentnog HIV virusa opažene su u bolesnika prethodno neliječenih ART-om i koji su prvi put liječeni darunavirom u kombinaciji s drugim ART-om.
Tablica ispod pokazuje razvoj mutacija HIV-1 proteaze i gubitak osjetljivosti na IP kod viroloških neuspjeha na ishodu ispitivanja ARTEMIS, ODIN i TITAN.
Tablica 5. Razvoj mutacija HIV-1 proteaze i gubitak osjetljivosti na IP kod viroloških neuspjeha na ishodu ispitivanja ARTEMIS, ODIN i TITAN| ARTEMIS192. tjedan | ODIN48. tjedan | TITAN48. tjedan | ||
| darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan N=343 | darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan N=294 | darunavir/ritonavir 600/100 mg dvaput na dan N=296 | darunavir/ritonavir 600/100 mg dvaput na dan N=298 | |
| Ukupan broj viroloških neuspjehaa, n (%) | 55 (16,0%) | 65 (22,1%) | 54 (18,2%) | 31 (10,4%) |
| Povratak na početno stanje | 39 (11,4%) | 11 (3,7%) | 11 (3,7%) | 16 (5,4%) |
| Ispitanici u kojih nikada nije bilo supresije | 16 (4,7%) | 54 (18,4%) | 43 (14,5%) | 15 (5,0%) |
| Broj ispitanika s virološkim neuspjehom i spareni genotip na početku/na kraju liječenja, koji su razvili mutacijeb na ishodu ispitivanja, n/N | ||||
| Primarne (velike) PI mutacije | 0/43 | 1/60 | 0/42 | 6/28 |
| IP RAM | 4/43 | 7/60 | 4/42 | 10/28 |
| Broj ispitanika s virološkim neuspjehom i odgovarajući fenotip na početku/na kraju liječenja koji pokazuju gubitak osjetljivosti na IP na ishodu u usporedbi s onim na početku liječenja, n/N | ||||
| Inhibitori proteaze (IP) | ||||
| darunavir | 0/39 | 1/58 | 0/41 | 3/26 |
| amprenavir | 0/39 | 1/58 | 0/40 | 0/22 |
| atazanavir | 0/39 | 2/56 | 0/40 | 0/22 |
| indinavir | 0/39 | 2/57 | 0/40 | 1/24 |
| lopinavir | 0/39 | 1/58 | 0/40 | 0/23 |
| sakvinavir | 0/39 | 0/56 | 0/40 | 0/22 |
| tipranavir | 0/39 | 0/58 | 0/41 | 1/25 |
a TLOVR ne-VF cenzoriran algoritam na temelju HIV-1 RNA < 50 kopija/ml, osim za ispitivanje TITAN (HIV-1 RNA
< 400 kopija/ml)
b IAS-USA liste
Križna rezistencija
PV darunavira bila je manja od 10 puta za 90% od 3309 kliničkih izolata rezistentnih na amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir i/ili tipranavir pokazujući da virusi rezistentni na većinu IP-a ostaju osjetljivi na darunavir.
Kod viroloških neuspjeha u kliničkom ispitivanju ARTEMIS nije uočena križna rezistencija s drugim IP.
Klinički rezultati
Odrasli bolesnici
Za rezultate kliničkog ispitivanja u odraslih bolesnika koji nisu prethodno liječeni ART-om, vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Darunavir Krka 400 mg i 800 mg tablete.
Djelotvornost darunavira od 600 mg dvaput na dan primijenjenog istodobno sa 100 mg ritonavira dvaput na dan u bolesnika prethodno liječenih ART-om
Dokaz djelotvornosti darunavira primijenjenog istodobno s ritonavirom (600/100 mg dvaput na dan) u bolesnika prethodno liječenih ART-om temelje se na analizi podataka dobivenih nakon 96 tjedana liječenja u ispitivanju TITAN faze III u bolesnika prethodno liječenih ART-om, a neliječenih lopinavirom, na analizi podataka dobivenih nakon 48 tjedana liječenja u ispitivanju ODIN faze III u bolesnika prethodno liječenih ART-om bez DRV RAM, i analizama podataka dobivenih nakon
96 tjedana u ispitivanjima POWER 1 i 2, faze IIb u bolesnika prethodno liječenih ART-om koji imaju visoki stupanj rezistencije na PI.
TITAN je randomizirano kontrolirano kliničko ispitivanje otvorenog tipa, faze III pri čemu je uspoređivan darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom (600/100 mg dvaput na dan) naspram lopinavira/ritonavira (400/100 mg dvaput na dan) u odraslih bolesnika inficiranih HIV-1 prethodno liječenih ART-om, ali neliječenih lopinavirom. Obje skupine bolesnika su primale optimizirani osnovni režim (OOR) liječenja koji se sastojao od najmanje 2 antiretrovirusna lijeka (NRTI sa ili bez NNRTI).
Tablica ispod prikazuje analizirane podatke djelotvornosti nakon 48. tjedna ispitivanja TITAN.
Tablica 6. Analizirani podatke djelotvornosti nakon 48. tjedna ispitivanja TITAN| TITAN | |||
| Ishodi | darunavir/ritonavir 600/100 mg dvaput na dan +OORN=298 | Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvaput na dan +OORN=297 | Razlika liječenja (95% CI razlike) |
| HIV-1 RNK< 50 kopija/mla | 70,8% (211) | 60,3% (179) | 10,5% (2,9; 18,1)b |
| Medijan promjene broja CD4+ stanica od početnevrijednosti (x 106/l)c | 88 | 81 | |
a Pripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu
b Na temelju normalne aproksimacije razlike u % odgovora
c Bolesnik koji nije završio ispitivanje = neuspjeh
U 48. tjednu, neinferiornost u virološkom odgovoru na liječenje darunavirom/ritonavirom, definiran kao postotak bolesnika s HIV-1 RNK razinom u plazmi < 400 i < 50 kopija/ml, pokazan je (uz prethodno definiranu 12% granicu neinferiornosti) za ITT i OP populaciju. Ti su rezultati potvrđeni analizom podataka u 96. tjednu liječenja u ispitivanju TITAN, sa 60,4% bolesnika u skupini liječenoj darunavirom/ritonavirom koji su imali HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u 96. tjednu u usporedbi s 55,2% u skupini liječenoj lopinavirom/ritonavirom [razlika: 5,2%, 95% CI (-2,8;13,1)].
ODIN je randomizirano, otvoreno ispitivanje faze III u kojem se darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan naspram darunavira/ritonavira od 600/100 mg dvaput na dan u bolesnika prethodno liječenih ART-om inficirani virusom HIV-1, a na probiru pri uključivanju u ispitivanje testiranje genotipa u tih bolesnika nije pokazalo mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V), dok je probir HIV-1 RNK u plazmi bio
> 1000 kopija/ml. Analiza djelotvornosti temeljila se na liječenju od 48 tjedana (vidjeti sljedeću tablicu). U obje skupine primijenjen je optimizirani osnovni režim (OOR) od ≥ 2 NRTI.
Tablica 7. Analiza djelotvornosti ispitivanja ODIN| ODIN | |||
| Ishodi | darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan + OORN=294 | darunavir/ritonavir 600/100 mg dvaput na dan + OORN=296 | Razlika liječenja (95% CI razlike) |
| HIV-1 RNK | 72,1% (212) | 70,9% (210) | 1,2% (-6,1; 8,5)b |
| < 50 kopija/mla | |||
| S početnom HIV-1 RNK | |||
| (kopija/ml) | |||
| < 100 000 | 77,6% (198/255) | 73,2% (194/265) | 4,4% (-3,0; 11,9) |
| ≥ 100 000 | 35,9% (14/39) | 51,6% (16/31) | -15,7% (-39,2; 7,7) |
| S početnim brojem | |||
| CD4+ stanica (x 106/l) | |||
| ≥ 100 | 75,1% (184/245) | 72,5% (187/258) | 2,6% (-5,1; 10,3) |
| < 100 | 57,1% (28/49) | 60,5% (23/38) | -3,4% (-24,5; 17,8) |
| S podtipom HIV-1 | |||
| Tip B | 70,4% (126/179) | 64,3% (128/199) | 6,1% (-3,4; 15,6) |
| Tip AE | 90,5% (38/42) | 91,2% (31/34) | -0,7% (-14,0; 12,6) |
| Tip C | 72,7% (32/44) | 78,8% (26/33) | -6,1% (-2,6; 13,7) |
| Drugo | 55,2% (16/29) | 83,3% (25/30) | -28,2% (-51,0; -5,3) |
| Srednja vrijednost promjene broja CD4+ stanica u odnosu na početni(x 106/l)e | 108 | 112 | -5d (-25; 16) |
a Pripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu
b Na temelju normalne aproksimacije razlike u % odgovora
c Podtipovi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX
d Razlika srednjih vrijednosti
e Prenijeta pripisana vrijednost zadnjeg opažanja
Nakon 48 tjedana, pokazalo se da virološki odgovor definiran kao postotak bolesnika s razinom u plazmi HIV-1 RNK < 50 kopija/ml nije inferioran uz liječenje darunavirom/ritonavirom od
800/100 mg jedanput na dan (pri prethodno definiranoj granici neinferiornosti od 12%) u usporedbi s dozom darunavira/ritonavira od 600/100 mg dvaput na dan u ITT i OP populacijama.
Među bolesnicima prethodno liječenim ART-om, darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan ne smije se primjenjivati u bolesnika s jednom ili više mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM) ili s HIV-1 RNK ≥ 100 000 kopija/ml ili brojem CD4+ stanica < 100 stanica x 106/l (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Za bolesnike s podtipovima HIV-1, osim podtipa B, dostupni su ograničeni podaci.
U randomiziranim, kontroliranim ispitivanjima POWER 1 i POWER 2 uspoređivao se darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom (600/100 mg dvaput na dan) s kontrolnom skupinom koja je primala režim IP prema izboru ispitivača u bolesnika inficiranih s HIV-1 koji su pokazali neuspjeh u više od 1 režima s IP. U oba ispitivanja primijenjen je OOR koji se sastojao od najmanje 2 NRTI sa ili bez enfuvirtida (ENF).
Tablica ispod prikazuje objedinjene podatke djelotvornosti nakon 48 i 96 tjedana u ispitivanjima
POWER 1 i POWER 2.
Tablica 8. Objedinjeni podaci ispitivanja POWER 1 i POWER 2| 48. tjedan | 96. tjedan | |||||
| Ishodi | darunavir/ritonavir 600/100 mg dvaput na dan n=131 | Kontrolna skupina n=124 | Razlika liječenja | darunavir/ritonavir 600/100 mg dvaput na dan n=131 | Kontrolna skupina n=124 | Razlika liječenja |
| HIV RNK | 45,0% | 11,3% | 33,7% | 38,9% | 8,9% | 30,1% |
| < 50 kopija/mla | (59) | (14) | (23,4%; 44,1%)c | (51) | (11) | (20,1; 40,0)c |
| Srednja vrijednost | 103 | 17 | 86 | 133 | 15 | 118 |
| promjene broja | (57; 114)c | (83,9; | ||||
| CD4+ stanica u | 153,4)c | |||||
| odnosu na početni | ||||||
| (x 106/l)b | ||||||
a Pripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu
b Prenijeta pripisana vrijednost zadnjeg opažanja
c 95% intervali pouzdanosti
Analize podataka liječenja od 96 tjedana u ispitivanjima POWER pokazale su održanu antiretrovirusnu djelotvornost i imunološku korist.
Od 59 bolesnika koji su odgovorili potpunom virusnom supresijom (< 50 kopija/ml) u 48. tjednu, 47 bolesnika (80% odgovora u 48. tjednu) pokazalo je odgovor i u 96. tjednu.
Početni genotip ili fenotip i virološki ishod
Početni genotip i PV darunavira (promjena u osjetljivosti u odnosu na referentnu vrijednost) pokazali su se predikcijskim faktorima virološkog ishoda.
Tablica 9. Udio (%) bolesnika s odgovorom (HIV-1 RNK< 50 kopija/ml u 24. tjednu) na darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom (600/100 mg dvaput na dan) po početnom genotipuai početnoj PV darunavira te prema primjeni enfuvirtida (ENF): Poput tretirane analize POWER i DUET ispitivanja.| Broj mutacija na početu liječenjaa | DRV PV na početku liječenjab | |||||||
| Odgovor (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u 24. tjednu)%, n/N | Svi rasponi | 0-2 | 3 | ≥ 4 | Svi rasponi | ≤ 10 | 10-40 | > 40 |
| Svi bolesnici | 45%455/1014 | 54%359/660 | 39%67/172 | 12%20/171 | 45%455/1014 | 55%364/659 | 29%59/203 | 8%9/118 |
| Bolesnici koji još nisu uzimali/ne uzimaju prvi put ENFc | 39%290/741 | 50%238/477 | 29%35/120 | 7%10/135 | 39%290/741 | 51%244/477 | 17%25/147 | 5%5/94 |
| Bolesnici koji prije nisu liječeni s ENFd | 60%165/273 | 66%121/183 | 62%32/52 | 28%10/36 | 60%165/273 | 66%120/182 | 61%34/56 | 17%4/24 |
a Broj mutacija s popisa mutacija povezanih sa smanjenim odgovorom na darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ili M, T74P, L76V, I84V ili L89V)
b promjena vrijednosti EC50
c“Bolesnici koji još nisu uzimali/ne uzimaju prvi put ENF” uključuje bolesnike koji još nisu uzimali ENF ili su ga uzimali, ali ne prvi put
d“ Bolesnici bez iskustva u liječenju s ENF” uključuje bolesnike koji su u ispitivanju ENF uzeli prvi put
Pedijatrijski bolesnici
Rezultate kliničkih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika koji nisu liječeni ART-om u dobi od 12 do 17 godina, pogledajte u sažetku opisa svojstava lijeka za lijek Darunavir Krka 400 mg i 800 mg tablete.
Pedijatrijski bolesnici prethodno liječeni ART-om u dobi od 6 do < 18 godina i težine najmanje 20 kg DELPHI je otvoreno ispitivanje faze II, koje procjenjuje farmakokinetiku, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost darunavira s niskom dozom ritonavira u 80 pedijatrijskih bolesnika prethodno liječenih ART-om inficiranih s HIV-1, u dobi od 6 do 17 godina i težine najmanje 20 kilograma. Ovi bolesnici primali su darunavir/ritonavir dvaput na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.2 za preporuke o doziranju prema tjelesnoj težini). Virološki odgovor bio je definiran kao sniženje HIV-1 RNK virusnog opterećenja u plazmi od najmanje 1,0 log10 naspram početnih vrijednosti.
U ispitivanju je bilo dopušteno bolesnicima koji su bili pod rizikom od prekida terapije zbog nepodnošenja ritonavir oralne otopine (npr. nepodnošenje okusa) prijeći na oblik u kapsulama. Od
44 bolesnika koji su uzimali ritonavir oralnu otopinu, njih 27 prešlo je na 100 mg kapsule i time prešlo preporučeno doziranje na temelju tjelesne težine, a da pri tome nisu opažene promjene u sigurnosti.
Tablica 10. Ishodi u 48. tjednu u ispitivanju DELPHI| Ishodi u 48. tjednu | darunavir/ritonavir N=80 |
| HIV-1 RNK < 50 kopija/mla | 47,5% (38) |
| Srednja vrijednost promjene broja CD4+ stanica u odnosu na početnib | 147 |
a Pripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu
b Bolesnik koji nije završio ispitivanje zabilježen je kao neuspjeh: bolesnicima koji su prijevremeno prekinuli ispitivanje pripisana je promjena jednaka 0.
Prema TLOVR cenzoriranom algoritmu nevirološkog neuspjeha 24 (30,0%) bolesnika je doživjelo virološki neuspjeh, od čega je 17 (21,3%) bolesnika bilo s povratnim virološkim neuspjehom i 7 (8,8%) bolesnika je bilo bez odgovora.
Pedijatrijski bolesnici prethodno liječeni ART-om u dobi od 3 do < 6 godina
Farmakokinetika, sigurnost, podnošljivost i djelotovornost darunavira/ritonavira dvaput na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, procijenjene su u otvorenom ispitivanju ARIEL faze II, u 21 pedijatrijskog bolesnika prethodno liječenih ART-om inficiranih s HIV-1, u dobi od 3 do
< 6 godina i težine 10 kg do < 20 kg. Bolesnici su primili režim liječenja dvaput na dan ovisno o tjelesnoj težini, pri čemu su bolesnici tjelesne težine 10 kg do < 15 kg primili darunavir/ritonavir
25/3 mg/kg dvaput na dan, dok su bolesnici tjelesne težine 15 kg do < 20 kg primili darunavir/ritonavir 375/50 mg dvaput na dan. U tjednu 48, virološki odgovor, definiran kao postotak bolesnika s potvrđenim virusnim opterećenjem u plazmi < 50 HIV-1 RNK kopija/ml, procijenjen je u
16 pedijatrijskih bolesnika u skupini 15 kg do < 20 kg i 5 pedijatrijskih bolesnika u skupini 10 kg do
< 15 kg koji su primali darunavir/ritonavir u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.2 za preporuke o doziranju prema tjelesnoj težini).
Tablica 11. Ishodi u 48. tjednu u ispitivanju ARIEL| Ishodi u 48 tjednu | darunavir/ritonavir | |
| 10 kg do < 15 kg N=5 | 15 kg do < 20 kg N=16 | |
| HIV-1 RNK < 50 kopija/mla | 80,0% (4) | 81,3% (13) |
| Postotak promjene CD4+ od početne vrijednostib | 4 | 4 |
| Srednja vrijednost promjene CD4+ stanica u odnosu na početnib | 16 | 241 |
a pripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu
b bolesnik koji nije završio ispitivanje = neuspjeh
Dostupni su ograničeni podaci o djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika ispod 15 kg i nije moguće dati preporuke za doziranje.
Trudnoća i postpartalno razdoblje
U kliničkom ispitivanju s 36 trudnica (po 18 u svakoj skupini), procijenjena je terapija darunavirom/ritonavirom (600/100 mg dvaput na dan ili 800/100 mg jedanput na dan) u kombinaciji s osnovnim režimom liječenja tijekom drugog i trećeg trimestra, te postpartalno. Virološki odgovor je očuvan tijekom trajanja ispitivanja u obje skupine. Prijenos bolesti s majke na dijete nije zabilježen u novorođenčadi 31 ispitanice, koje su ostale na antiretrovirusnoj terapiji tijekom poroda. Nisu zabilježeni novi klinički značajni sigurnosni podaci u usporedbi s poznatim sigurnosnim profilom darunavira/ritonavira u HIV-1 inficiranih odraslih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).
Farmakokinetička svojstva darunavira primijenjenog istodobno s ritonavirom, ispitivana su u zdravih odraslih dobrovoljaca i u bolesnika inficiranih s HIV-1. Izloženost darunaviru bila je viša u bolesnika inficiranih s HIV-1 nego u zdravih ispitanika. Povišena izloženost darunaviru u bolesnika inficiranih s HIV-1 u usporedbi sa zdravim ispitanicima može se objasniti višim koncentracijama α1-kiselog glikoproteina (AAG, od engl. α1-acid glycoprotein) u bolesnika inficiranih s HIV-1, što može rezultirati višim vezivanjem darunavira na AAG u plazmi i stoga višim koncentracijama u plazmi.
Darunavir se primarno metabolizira putem CYP3A. Ritonavir inhibiraju CYP3A te na taj način značajno povećavaju koncentracije darunavira u plazmi.
Apsorpcija
Darunavir se apsorbirao brzo nakon peroralne primjene. Maksimalna koncentracija darunavira u plazmi uz prisustvo niske doze ritonavira općenito se postiže unutar 2,5–4,0 sata.
Apsolutna peroralna bioraspoloživost jednokratne doze od 600 mg samog darunavira bila je približno 37% i porasla na približno 82% u prisutnosti ritonavira od 100 mg dvaput na dan. Ukupni učinak pospješenja farmakokinetike ritonavirom bio je približno 14 puta veća sistemska izloženost darunaviru, kad se jednokratna doza od 600 mg darunavira dala peroralno u kombinaciji sa 100 mg ritonavira dvaput na dan (vidjeti dio 4.4).
Kada se uzima bez hrane, relativna bioraspoloživost darunavira u prisutnosti niske doze ritonavira je 30% niža u usporedbi s uzimanjem s hranom. Stoga se darunavir tablete moraju uzimati s ritonavirom te uz hranu. Vrsta hrane ne utječe na izloženost darunaviru.
Distribucija
Darunavir se približno 95% veže na proteine plazme. Darunavir se primarno veže na α1-kiseli glikoprotein plazme.
Nakon intravenske primjene, volumen distribucije samog darunavira bio je 88,1 ± 59,0 l (srednja vrijednost ± SD) i povećao se na 131 ± 49,91 (srednja vrijednost ± SD) u prisutnosti 100 mg ritonavira dvaput na dan.
Biotransformacija
In vitro ispitivanja s humanim jetrenim mikrosomima pokazuju da darunavir primarno prolazi put oksidativnog metabolizma. Darunavir se ekstenzivno metabolira u jetrenom CYP sustavu, gotovo isključivo izoenzimom CYP3A4. Ispitivanje 14C-darunavir na zdravim dobrovoljcima pokazalo je da većinu radioaktivnosti u plazmi nakon jednostruke doze od 400/100 mg darunavira s ritonavirom treba pripisati osnovnoj djelatnoj tvari. Ustanovljena su najmanje 3 oksidativna metabolita darunavira u ljudi; svi su pokazali aktivnost koja je bila najmanje 10 puta manja od aktivnosti darunavira protiv divljeg tipa HIV-a.
Eliminacija
Nakon doze od 400/100 mg 14C-darunavira s ritonavirom, približno 79,5% i 13,9% primijenjene doze 14C-darunavira može se naći u stolici, odnosno mokraći. 41,2% odnosno 7,7% primijenjene doze darunavira može se naći u stolici, odnosno mokraći u nepromjenjenom obliku. Poluvrijeme eliminacije darunavira bilo je približno 15 sati kad se kombinirao s ritonavirom.
Intravenski klirens samog darunavira (150 mg) i u prisutnosti niske doze ritonavira bio je 32,8 l/h, odnosno 5,9 l/h.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih dva puta na dan, u 74 prethodno liječena pedijatrijska bolesnika u dobi 6 do 17 godina i težinom najmanje 20 kg, pokazala je da primjena darunavira/ritonavira s doziranjem ovisnim o tjelesnoj težini rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom u odraslih koji primaju darunavir/ritonavir od 600/100 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih dvaput na dan, u 14 prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnika u dobi 3 do < 6 godina s težinom najmanje 15 kg do < 20 kg, pokazala je da doze ovisne o tjelesnoj težini rezultiraju izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom u odraslih koji primaju darunavir/ritonavir od 600/100 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih jedanput na dan, u 12 pedijatrijskih bolesnika koji nisu prethodno liječeni, u dobi od 12 do < 18 godina s težinom najmanje 40 kg, pokazala je da darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom u odraslih koji primaju darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan.
Stoga se ista doza od jedanput na dan može primijeniti u adolescenata koji su prethodno liječeni u dobi od 12 do < 18 godina s težinom najmanje 40 kg, koji nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM)* a imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica
≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2).
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V
Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih jedanput na dan, u 10 pedijatrijskih prethodno liječenih bolesnika, u dobi od 3 do < 6 godina i težine najmanje 14 kg do < 20 kg, pokazala je da su doze temeljene na težini rezultirale izloženošću darunaviru sličnu onoj postignutoj u odraslih koji su uzimali darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.2). Dodatno, farmakokinetičko modeliranje i simulacija izloženosti darunaviru u pedijatrijskih bolesnika u rasponu dobi 3 do < 18 godina potvrdilo je izloženosti darunaviru kako je uočeno u kliničkim ispitivanjima, te je identificiralo režim doziranja za darunavir/ritonavir temeljen na težini jednaput na dan za pedijatrijske bolesnike težine najmanje 15 kg koji prethodno nisu liječeni ART-om ili za prethodno liječene pedijatrijske bolesnike koji nemaju DRV-RAM* a imaju plazmatsku HIV-1
RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2).
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V
Starije osobe
Analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka u HIV-om inficiranih bolesnika (n=12, dob ≥ 65) pokazala je da farmakokinetika darunavira nije bitno različita u rasponu dobi (18 do 75 godina) (vidjeti dio 4.4). Međutim, za bolesnike u dobi iznad 65 godina bili su dostupni samo ograničeni podaci.
Spol
Analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka pokazala je neznatno višu izloženost darunaviru (16,8%) u HIV-om inficiranih žena u usporedbi s muškarcima. Ta razlika nije klinički značajna.
Oštećenje funkcije bubrega
Rezultati ispitivanja masene ravnoteže s 14C -darunavirom s ritonavirom pokazali su da se približno 7,7% primijenjene doze darunavira izluči u mokraći u nepromijenjenom obliku.
Iako darunavir nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka pokazala je da u bolesnika inficiranih HIV-om s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije bilo značajnog utjecaja na farmakokinetiku darunavira (CrCl između 30–
60 ml/min, n=20) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Darunavir se primarno metabolizira i eliminira putem jetre. U ispitivanjima primjene višestrukih doza darunavira primijenjenog istodobno s ritonavirom (600/100 mg) dvaput na dan, pokazalo se da su ukupne koncentracije darunavira u plazmi u ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A, n=8) i umjerenim (Child-Pugh stadij B, n=8) oštećenjem funkcije jetre usporediva s onom u zdravih ispitanika. Unatoč tome, koncentracije nevezanog darunavira bile su približno 55% (Child-Pugh stadij A) i 100% (Child-Pugh stadij B) više. Klinički značaj ovog povišenja nije poznat, stoga se darunavir mora primijenjivati s oprezom. Učinak teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku darunavira nije ispitivan (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).
Trudnoća i postpartalno razdoblje
Ukupna izloženost darunaviru i ritonaviru nakon primjene darunavira/ritonavira 600/100 mg dvaput na dan i darunavira/ritonavira 800/100 mg jedanput na dan kao dio antiretrovirusnog liječenja bila je općenito niža tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem. Ipak, farmakokinetički parametri nevezanog darunavira (tj. aktivnog), bili su manje sniženi tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem, zbog povišenja nevezane frakcije darunavira tijekom trudnoće u odnosu na postpartalno razdoblje.
Tablica 12. Farmakokinetički rezultati ukupnog darunavira nakon primjene darunavira/ritonavira 600/100 mg dvaput na dan, kao dijela antiretrovirusnog režima liječenja tijekom drugog trimestra trudnoće, trećeg trimestra trudnoće i postpartalnog razdoblja| Farmakokinetikaukupnog darunavira (srednja vrijednost ± SD) | Drugo tromjesečje trudnoće(n=12)a | Treće tromjesečje trudnoće(n=12) | Postpartalno razdoblje (6-12 tjedana)(n=12) |
| Cmax, ng/ml | 4668 ± 1097 | 5328 ± 1631 | 6659 ± 2364 |
| AUC12h, ng.h/ml | 39 370 ± 9597 | 45 880 ± 17 360 | 56 890 ± 26 340 |
| Cmin, ng/ml | 1922 ± 825 | 2661 ± 1269 | 2851 ± 2216 |
a n=11 za AUC12h
Tablica 13. Farmakokinetički rezultati ukupnog darunavira nakon primjene darunavira/ritonavira 800/100 mg jedanput dnevno kao dijela antiretrovirusnog režima liječenja tijekom drugog trimestra trudnoće, trećeg trimestra trudnoće i postpartalnog razdoblja| Farmakokinetika ukupnog darunavira | Drugo tromjesečje trudnoće | Treće tromjesečje trudnoće | Postpartalno razdoblje (6-12 tjedana) |
| (srednja vrijednost ± SD) | (n=17) | (n=15) | (n=16) |
| Cmax, ng/ml | 4964 ± 1505 | 5132 ± 1198 | 7310 ± 1704 |
| AUC24h, ng.h/ml | 62 289 ± 16 234 | 61 112 ± 13 790 | 92 116 ± 29 241 |
| Cmin, ng/ml | 1248 ± 542 | 1075 ± 594 | 1473 ± 1141 |
U žena koje su primale darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta na dan tijekom drugog tromjesečja trudnoće, srednje intra-individualne vrijednosti za ukupni darunavir Cmax, AUC12h i Cmin bile su 28%, 26% odnosno 26% niže, uspoređujući s postpartalnim razdobljem; tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, vrijednosti za ukupni darunavir Cmax, AUC12h i Cmin bile su 18%, 16% niže, odnosno 2% više, uspoređujući s postpartalnim razdobljem.
U žena koje su primale darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput dnevno tijekom drugog tromjesečja trudnoće, srednje intra-individualne vrijednosti za ukupni darunavir Cmax, AUC24h i Cmin bile su 33%, 31% odnosno 30% niže, uspoređujući s postpartalnim razdobljem; tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, ukupne vrijednosti za darunavir Cmax, AUC24h i Cmin bile su 29%, 32% odnosno 50% niže, uspoređujući s postpartalnim razdobljem.
