Palonozetron Kalceks 250 mikrograma otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Palonozetron 250 mikrograma
Palonozetron Kalceks je u odraslih indiciran za:
‒ sprječavanje akutne mučnine i povraćanja povezanih s visoko emetogenom kemoterapijom karcinoma,
‒ sprječavanje mučnine i povraćanja povezanih s umjereno emetogenom kemoterapijom karcinoma.
Palonozetron Kalceks je indiciran u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 mjeseca i starijih za:
‒ sprječavanje akutne mučnine i povraćanja povezanih s visoko emetogenom kemoterapijom karcinoma i za sprječavanje mučnine i povraćanja povezanih s umjereno emetogenom kemoterapijom karcinoma.
Palonozetron Kalceks treba primjenjivati samo prije kemoterapije. Ovaj lijek treba davati zdravstveni radnik pod odgovarajućim liječničkim nadzorom.
Doziranje
Odrasli
Doza od 250 mikrograma palonozetrona daje se u obliku jedne intravenske bolus injekcije, približno 30 minuta prije početka kemoterapije. Palonozetron Kalceks treba ubrizgati tijekom 30 sekundi.
Djelotvornost lijeka Palonozetron Kalceks u sprječavanju mučnine i povraćanja izazvanih visoko emetogenom kemoterapijom može se povećati dodatnom primjenom kortikosteroida prije kemoterapije.
Starije osobe
Za starije osobe nije potrebno prilagođavati dozu.
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti (u dobi od 1 mjeseca do 17 godina):
Doza od 20 mikrograma/kg palonozetrona (maksimalna ukupna doza ne smije prelaziti
1500 mikrograma) daje se u obliku jedne intravenske infuzije u trajanju od 15 minuta, s početkom od približno 30 minuta prije početka kemoterapije.
Sigurnost primjene i djelotvornost palonozetrona u djece mlađe od 1 mjeseca nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Postoje ograničeni podaci o primjeni palonozetrona za sprječavanje mučnine
i povraćanja u djece mlađe od 2 godine.
Oštećenje funkcije jetre
Za bolesnike s oštećenom funkcijom jetre nije potrebno prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Za bolesnike s oštećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavanje doze.
Ne postoje podaci o bolesnicima sa završnim stadijem bubrežne bolesti na hemodijalizi. Način primjene
Za intravensku primjenu.
Za upute o razrjeđivanju ovog lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
Budući da palonozetron može produljiti vrijeme prolaska sadržaja kroz debelo crijevo, bolesnike s anamnezom konstipacije ili sa znakovima subakutne crijevne opstrukcije treba nakon primjene
nadzirati. Povezano s primjenom palonozetrona u dozi od 750 mikrograma, zabilježena su dva slučaja konstipacije s fekalnom impakcijom, koja su zahtijevala hospitalizaciju.
Pri svim ispitivanim dozama, palonozetron nije izazvao klinički značajno produljenje QTc intervala. Temeljito ispitivanje upravo QT/QTc intervala, provedeno je u zdravih dobrovoljaca kako bi se dobili definitivni podaci o učinku palonozetrona na QT/QTc (vidjeti dio 5.1).
Međutim, kao i za druge antagoniste 5-HT3, potreban je oprez pri primjeni palonozetrona u bolesnika koji imaju produljenje QT intervala ili je vjerojatno da će se ono u njih pojaviti. To uključuje bolesnike s osobnom ili obiteljskom anamnezom produljenja QT intervala, nepravilnostima elektrolita, kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijama, poremećajima provodljivosti te u bolesnika koji uzimaju antiaritmike ili druge lijekove koji dovode do produljenja QT intervala ili nepravilnosti elektrolita. Hipokalijemiju i hipomagnezijemiju treba ukloniti prije primjene antagonista 5-HT3.
Bilo je izvješća o razvoju serotoninskog sindroma uz primjenu antagonista 5-HT3, bilo samih ili u kombinaciji s drugim serotoninergičnim lijekovima, uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI).
Preporučuje se odgovarajuće praćenje bolesnika zbog moguće pojave simptoma sličnih serotoninskom sindromu.
Palonozetron se ne smije primjenjivati za sprječavanje ili liječenje mučnine i povraćanja u dane nakon kemoterapije, osim ako je to povezano sa sljedećom primjenom kemoterapije.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.
Palonozetron se uglavnom metabolizira pomoću enzima CYP2D6, uz manji doprinos izoenzima CYP3A4 i CYP1A2. Na temelju ispitivanja in vitro, palonozetron ne inhibira ni ne inducira izoenzime citokroma P450 u klinički značajnim koncentracijama.
Kemoterapeutici
U nekliničkim ispitivanjima, palonozetron nije inhibirao antitumorsku aktivnost pet testiranih kemoterapeutika (cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, doksorubicin i mitomicin C).
Metoklopramid
U kliničkom ispitivanju nije ustanovljena značajna farmakokinetička interakcija između jedne intravenske doze palonozetrona i koncentracije oralnog metoklopramida, inhibitora CYP2D6, u stanju dinamičke ravnoteže.
Induktori i inhibitori CYP2D6
U farmakokinetičkoj analizi populacije pokazalo se da ne postoji značajan učinak na klirens palonozetrona kada je primijenjen s induktorima CYP2D6 (deksametazon i rifampicin) i inhibitorima (uključujući amiodaron, celekoksib, klorpromazin, cimetidin, doksorubicin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin, kinidin, ranitidin, ritonavir, sertralin ili terbinafin).
Kortikosteroidi
Palonozetron se sigurno primjenjivao s kortikosteroidima.
Serotoninergični lijekovi (npr. SSRI i SNRI)
Bilo je izvješća o razvoju serotoninskog sindroma nakon istodobne primjene antagonista 5-HT3
i drugih serotoninergičnih lijekova (uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI)).
Drugi lijekovi
Palonozetron se sigurno primjenjivao s analgeticima, antiemeticima/sredstvima protiv mučnine, spazmoliticima i antikolinergičkim lijekovima.
Trudnoća
Nema kliničkih podataka o izloženosti palonozetronu u trudnoći. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, porođaj ili razvoj nakon rođenja. O prijenosu kroz posteljicu postoje tek ograničeni podaci dobiveni u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3).
Nema iskustva s palonozetronom u trudnoći u ljudi. Stoga palonozetron ne smiju uzimati trudnice, osim ako liječnik smatra da je to prijeko potrebno.
Dojenje
S obzirom da ne postoje podaci o izlučivanju palonozetrona u majčino mlijeko, za vrijeme terapije treba prekinuti dojenje.
Plodnost
Nema podataka o učinku palonozetrona na plodnost.
Nisu provedena ispitivanja o učincima na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja strojevima. Budući da palonozetron može izazvati omaglicu, somnolenciju ili umor, bolesnike treba na to upozoriti kada upravljaju vozilima ili rukuju strojevima.
U kliničkim ispitivanjima u odraslih s dozom od 250 mikrograma (ukupno 633 bolesnika) najčešće opažene nuspojave, barem moguće povezane s primjenom palonozetrona bile su glavobolja (9 %)
i konstipacija (5 %).
U kliničkim ispitivanjima opažene su sljedeće nuspojave koje su možda ili vjerojatno bile povezane s primjenom palonozetrona.
Klasificirane su kao česte (≥1/100 i <1/10) ili manje česte (≥1/1000 i <1/100).
Vrlo rijetke nuspojave (<1/10 000) bile su zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet.
Unutar svake skupine svrstane po učestalosti, nuspojave koje slijede navedene su redoslijedom od veće prema manjoj ozbiljnosti.
| Klasifikacija | Često | Manje često | Vrlo rijetko | |
| organskih sustava | (≥1/100 i <1/10) | (≥1/1000 i <1/100) | (<1/10 000) | |
| Poremećaji | Preosjetljivost, anafilaksija, | |||
| imunološkog sustava | anafilaktične/anafilaktoidne | |||
| reakcije i šok | ||||
| Poremećaji | Hiperkalijemija, | |||
| metabolizma | metabolički | |||
| i prehrane | poremećaji, | |||
| hipokalcijemija, | ||||
| hipokalijemija, | ||||
| anoreksija, | ||||
| hiperglikemija, | ||||
| smanjeni apetit | ||||
| Psihijatrijski | Anksioznost, | |||
| poremećaji | euforično | |||
| raspoloženje | ||||
| Poremećaji živčanog | Glavobolja | Somnolencija, | ||
| sustava | Vrtoglavica | nesanica, parestezija, | ||
| hipersomnija, | ||||
| periferna osjetilna | ||||
| neuropatija | ||||
| Poremećaji oka | Nadraženost očiju, | |||
| ambliopija | ||||
| Poremećaji uha i | Bolest kretanja, | |||
| labirinta | tinitus | |||
| Srčani poremećaji | Tahikardija, | |||
| bradikardija, | ||||
| ekstrasistole, ishemija | ||||
| miokarda, sinusna | ||||
| tahikardija, sinusna | ||||
| aritmija, | ||||
| supraventrikularne | ||||
| ekstrasistole | ||||
| Krvožilni poremećaji | Hipotenzija, | |||
| hipertenzija, | ||||
| diskoloracija vena, | ||||
| distenzija vena | ||||
| Poremećaji dišnog | Štucanje | |||
| sustava, prsišta | ||||
| i sredoprsja | ||||
| Poremećaji | Zatvor | Dispepsija, bol | ||
| probavnog sustava | Proljev | u donjem dijelu | ||
| trbuha, bol u gornjem | ||||
| 4 | H A L M E D06 - 04 - 2023O D O B R E N O | |||
| dijelu trbuha, suha usta, flatulencija | |||
| Poremećaji jetrei žuči | Hiperbilirubinemija | ||
| Poremećaji kožei potkožnog tkiva | Alergijski dermatitis,pruritički osip | ||
| Poremećaji mišićno- koštanog sustavai vezivnog tkiva | Artralgija | ||
| Poremećaji bubregai mokraćnog sustava | Urinarna retencija,glikozurija | ||
| Opći poremećajii reakcije na mjestu primjene | Astenija, pireksija, umor, osjećajvrućine, simptomi slični gripi | Reakcija na mjestu uboda* | |
| Pretrage | Povišene transaminaze, produljen QTelektrokardiograma |
° Na temelju iskustva nakon stavljanja lijeka u promet
* Uključuje sljedeće: žarenje, induracija, nelagoda i bol
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima sprječavanja mučnine i povraćanja izazvanih umjereno ili visoko emetogenom kemoterapijom, 402 bolesnika primila su jednu dozu palonozetrona (3, 10 ili
20 μg/kg). Za palonozetron su zabilježene sljedeće česte ili manje česte nuspojave, a učestalost nijedne od njih nije bila veća od 1 %.
| Klasifikacija organskihsustava | Često(≥1/100 i <1/10) | Manje često(≥1/1000 i <1/100) |
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja | Omaglica, diskinezija |
| Srčani poremećaji | Produljen QT elektrokardiograma, poremećaj provodljivosti,sinusna tahikardija | |
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | Kašalj, dispneja, epistaksa | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Alergijski dermatitis, pruritus,kožni poremećaj, urtikarija | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Pireksija, bol na mjestuprimjene infuzije, reakcija na mjestu primjene infuzije, bol |
Nuspojave su procijenjene u pedijatrijskih bolesnika koji su primali palonozetron do 4 kemoterapijska ciklusa.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
H A L M E D
06 - 04 - 2023
O D O B R E N ONisu zabilježeni slučajevi predoziranja.
5
U kliničkim ispitivanjima u odraslih korištene su doze do 6 mg. Skupina koja je primala najveću dozu pokazala je sličnu učestalost nuspojava kao i skupine koje su primale druge doze, a odgovori na dozu nisu opaženi. U vrlo malo vjerojatnom slučaju predoziranja lijekom Palonozetron Kalceks, treba pristupiti potpornom liječenju. Ispitivanja dijalize nisu bila provedena, međutim, zbog velikog volumena distribucije, dijaliza se ne čini djelotvornim liječenjem za predoziranje palonozetronom.
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima nije zabilježen nijedan slučaj predoziranja.
Farmakološka svojstva - Palonozetron 250 mikrograma
Farmakoterapijska skupina: Antiemetici i sredstva protiv mučnine, antagonisti serotonina (5HT3). ATK oznaka: A04AA05.
Palonozetron je selektivni antagonist visokog afiniteta za 5HT3 receptor.
U dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja na ukupno 1132 bolesnika na umjereno emetogenoj kemoterapiji koja je uključivala cisplatin ≤50 mg/m2, karboplatin, ciklofosfamid ≤1500 mg/m2
i doksorubicin >25 mg/ m2, uspoređivan je palonozetron 250 mikrograma i 750 mikrograma
s ondanzetronom 32 mg (poluvijek 4 sata) ili dolazetronom 100 mg (poluvijek 7,3 sata) primijenjeno intravenski na dan 1, bez deksametazona.
U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju na ukupno 667 bolesnika na visoko emetogenoj kemoterapiji koja je uključivala cisplatin ≥60 mg/ m2, ciklofosfamid >1500 mg/ m2 i dakarbazin, uspoređivan je palonozetron 250 mikrograma i 750 mikrograma s ondanzetronom 32 mg primijenjeno intravenski na dan 1. Prije kemoterapije, u 67 % bolesnika profilaktički je primijenjen deksametazon.
Ključna ispitivanja nisu bila osmišljena da bi procijenila djelotvornost palonozetrona u odgođenom početku mučnine i povraćanja. Antiemetička aktivnost promatrana je u trajanju 0-24 sata, 24-120 sati i 0-120 sati. Rezultati ispitivanja umjereno emetogene kemoterapije i ispitivanja visoko emetogene kemoterapije sažeto su prikazani u tablicama koje slijede.
Palonozetron nije bio inferioran u usporedbi s usporednim lijekovima u akutnoj fazi emeze u umjereno i visoko emetogenim okolnostima.
Iako se u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije pokazala usporedna djelotvornost palonozetrona u više ciklusa, 875 bolesnika uključena u tri ispitivanja faze 3 nastavila su sudjelovati u otvorenom ispitivanju sigurnosti i liječeni su palonozetronom 750 mikrograma do 9 dodatnih ciklusa kemoterapije. Sveukupna sigurnost održavana je tijekom svih ciklusa.
Tablica 1: Postotak bolesnikaa s odgovorom po skupinama liječenja i fazi u ispitivanju umjereno emetogene kemoterapije u odnosu na ondanzetron| Palonozetron 250 mikrograma (n=189) | Ondanzetron 32 miligrama (n=185) | Delta | ||
| % | % | % | ||
| Potpuni odgovor (bez emeze i bez simptomatskog lijeka) | 97,5 %-tni CIb | |||
| 0-24 sata | 81,0 | 68,6 | 12,4 | [1,8 %, 22,8 %] |
| 24-120 sati | 74,1 | 55,1 | 19,0 | [7,5 %, 30,3 %] |
| 0-120 sati | 69,3 | 50,3 | 19,0 | [7,4 %, 30,7 %] |
| Potpuna kontrola (potpuni odgovor i ne više od blage mučnine) | p-vrijednostc | |||
| 0-24 sata | 76,2 | 65,4 | 10,8 | NS |
| 24-120 sati | 66,7 | 50,3 | 16,4 | 0,001 |
| 0-120 sati | 63,0 | 44,96 | 18,1 | 0,001H A L M E D06 - 04 - 2023O D O B R E N O |
| 0-24 sata | 60,3 | 56,8 | 3,5 | NS |
| 24-120 sati | 51,9 | 39,5 | 12,4 | NS |
| 0-120 sati | 45,0 | 36,2 | 8,8 | NS |
a Kohorta s namjerom liječenja.
b Ispitivanje je osmišljeno da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15 % pokazuje neinferiornost između palonozetrona i usporednog lijeka.
c Hi-kvadrat test. Razina značajnosti pri α = 0,05.
Tablica 2: Postotak bolesnikaa s odgovorom po skupinama liječenja i fazi u ispitivanju umjereno emetogene kemoterapije u odnosu na dolazetron| Palonozetron250 mikrograma (n=185) | Dolazetron100 miligrama (n=191) | Delta | ||
| % | % | % | ||
| Potpuni odgovor (bez emeze i bez simptomatskog lijeka) | 97,5 %-tni CIb | |||
| 0-24 sata | 63,0 | 52,9 | 10,1 | [-1,7 %, 21,9 %] |
| 24-120 sati | 54,0 | 38,7 | 15,3 | [3,4 %, 27,1 %] |
| 0-120 sati | 46,0 | 34,0 | 12,0 | [0,3 %, 23,7 %] |
| Potpuna kontrola (potpuni odgovor i ne više od blage mučnine) | p-vrijednostc | |||
| 0-24 sata | 57,1 | 47,6 | 9,5 | NS |
| 24-120 sati | 48,1 | 36,1 | 12,0 | 0,018 |
| 0-120 sati | 41,8 | 30,9 | 10,9 | 0,027 |
| Bez mučnine (Likertova ljestvica) | p-vrijednostc | |||
| 0-24 sata | 48,7 | 41,4 | 7,3 | NS |
| 24-120 sati | 41,8 | 26,2 | 15,6 | 0,001 |
| 0-120 sati | 33,9 | 22,5 | 11,4 | 0,014 |
a Kohorta s namjerom liječenja.
b Ispitivanje je osmišljeno da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15 % pokazuje neinferiornost između palonozetrona i usporednog lijeka.
c Hi-kvadrat test. Razina značajnosti pri α = 0,05.
Tablica 3: Postotak bolesnikaa s odgovorom prema skupinama liječenja i fazi u ispitivanju visoko emetogene kemoterapije u odnosu na ondanzetron| Palonozetron250 mikrograma (n=223) | Ondanzetron32 miligrama (n=221) | Delta | ||
| % | % | % | ||
| Potpuni odgovor (bez emeze i bez simptomatskog lijeka) | 97,5 %-tni CIb | |||
| 0-24 sata | 59,2 | 57,0 | 2,2 | [-8,8 %, 13,1 %] |
| 24-120 sati | 45,3 | 38,9 | 6,4 | [-4,6 %, 17,3 %] |
| 0-120 sati | 40,8 | 33,0 | 7,8 | [-2,9 %, 18,5 %] |
| Potpuna kontrola (potpuni odgovor i ne više od blage mučnine) | p-vrijednostc | |||
| 0-24 sata | 56,5 | 51,6 | 4,9 | NS |
| 24-120 sati | 40,8 | 35,3 | 5,5 | NS |
| 0-120 sati | 37,7 | 29,0 | 8,7 | NS |
| Bez mučnine (Likertova ljestvica) | p-vrijednostc | |||
| 0-24 sata | 53,8 | 49,3 | 4,5 | NS |
| 24-120 sati | 35,4 | 32,1 | 3,3 | NS |
| 0-120 sati | 33,6 | 32,1 | 1,5 | NS |
a Kohorta s namjerom liječenja.
b Ispitivanje je osmišljeno da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15 % pokazuje neinferiornost između palonozetrona i usporednog lijeka.
c Hi-kvadrat test. Razina značajnosti pri α = 0,05.
Učinak palonozetrona na krvni tlak, brzinu srčanih otkucaja i parametre EKG-a uključujući QTc bio je usporediv s učinkom ondanzetrona i dolazetrona u kliničkim ispitivanjima kemoterapijom izazvane mučnine i povraćanja. U nekliničkim ispitivanjima palonozetron ima sposobnost blokade ionskih kanala uključenih u ventrikularnu depolarizaciju i repolaziraciju te može produljiti trajanje akcijskog potencijala.
Učinak palonozetrona na QTc interval procijenjen je u dvostruko slijepom, randomiziranom, usporednom, placebom i pozitivno (moksifloksacin) kontroliranom ispitivanju u odraslih muškaraca i žena. Cilj je bio procijeniti učinke i.v. primijenjenog palonozetrona u jednostrukim dozama od 0,25, 0,75 ili 2,25 mg na EKG 221 zdravog ispitanika. Ispitivanjem nije ustanovljen učinak na trajanje intervala QT/QTc, a također ni na bilo koji drugi interval EKG-a pri dozama do 2,25 mg. Nisu se
pokazale klinički značajne promjene na brzinu srčanih otkucaja, atrioventrikularnu (AV) provodljivost i srčanu repolarizaciju.
Pedijatrijska populacija
Sprječavanje kemoterapijom izazvane mučnine i povraćanja (CINV):
Sigurnost i djelotvornost palonozetrona u jednokratnim i.v. dozama od 3 μg/kg i 10 μg/kg ispitivane su u prvom kliničkom ispitivanju provedenom na 72 bolesnika dobnih skupina >28 dana do 23 mjeseca (12 bolesnika), 2 do 11 godina (31 bolesnik) i 12 do 17 godina (29 bolesnika) koji su primali visoko ili umjereno emetogenu kemoterapiju. Sigurnost primjene lijeka nije bila sporna ni uz jednu primijenjenu dozu. Varijabla primarne djelotvornosti bila je udio bolesnika s potpunim odgovorom (CR (engl. complete response), definiranim kao nepostojanje emetičke epizode i bez simptomatskog lijeka) tijekom prvih 24 sata nakon početka primjene kemoterapije. Djelotvornost nakon palonozetrona
10 μg/kg u usporedbi s palonozetronom 3 μg/kg bila je 54,1 % odnosno 37,1 %.
Djelotvornost palonozetrona u sprječavanju mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom
u pedijatrijskih bolesnika s karcinomom pokazala se u drugom ključnom ispitivanju neinferiornosti u kojemu se jedna intravenska infuzija palonozetrona uspoređivala s intravenskim režimom ondanzetrona. Ukupno 493 pedijatrijska bolesnika u dobi od 64 dana do 16,9 godina, koja su primala
umjereno (69,2 %) ili visoko emetogenu kemoterapiju (30,8 %), liječena su palonozetronom u dozi od 10 μg/kg (najviše 0,75 mg), palonozetronom u dozi od 20 μg/kg (najviše 1,5 mg) ili ondanzetronom (3 x 0,15 mg/kg , najveća ukupna doza 32 mg) 30 minuta prije početka emetogene kemoterapije
u 1. ciklusu. Većina bolesnika u svim terapijskim skupinama prethodno je primala kemoterapiju (78,5 %). Primijenjene emetogene kemoterapije uključivale su doksorubicin, ciklofosfamid
(<1 500 mg/m2), ifosfamid, cisplatin, daktinomicin, karboplatin i daunorubicin. Uz kemoterapiju
u 55 % bolesnika primijenjeni su adjuvantni kortikosteroidi, uključujući deksametazon. Primarni ishod djelotvornosti bio je potpuni odgovor (Complete Response, CR) u akutnoj fazi prvog ciklusa kemoterapije, definiran kao izostanak povraćanja, bez dizanja želuca i bez simptomatskog lijeka
u prva 24 sata nakon početka kemoterapije. Djelotvornost se temeljila na dokazivanju neinferiornosti intravenski primijenjenog palonozetrona u usporedbi s intravenskim ondanzetronom. Kriteriji neinferiornosti bili su ispunjeni ako je donja granica intervala pouzdanosti od 97,5 %, za razliku
u stopama potpunog odgovora za intravenski palonozetron minus intravenski ondanzetron, bila veća od -15 %. U skupinama koje su primale palonozetron 10 μg/kg i 20 μg/kg te u skupini koja je primala ondanzetron, udio bolesnika s potpunim odgovorom CR0-24h bio je 54,2 %, 59,4 % i 58,6 %. Budući da je interval pouzdanosti od 97,5 % (Mantel-Haenszelov test prilagođen za slojeve) za razliku u CR0-24h između palonozetrona u dozi od 20 μg/kg i ondanzetrona iznosio [-11,7 %, 12,4 %], doza palonozetrona od 20 μg/kg dokazala je neinferiornost prema ondanzetronu.
Iako je ovo ispitivanje pokazalo da je za sprječavanje mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom pedijatrijskim bolesnicima potrebna veća doza palonozetrona nego odraslim bolesnicima, profil sigurnosti podudara se s profilom ustanovljenim u odraslih (vidjeti dio 5.2.
Sprječavanje poslijeoperacijske mučnine i povraćanja (PONV):
Provedena su dva pedijatrijska ispitivanja. Sigurnost i djelotvornost palonozetrona u jednokratnim i.v. dozama od 1 μg/kg i 3 μg/kg uspoređivala se u prvom kliničkom ispitivanju provedenom na
150 bolesnika dobnih skupina >28 dana do 23 mjeseca (7 bolesnika), 2 do 11 godina (96 bolesnika)
i 12 do 16 godina (47 bolesnika) koji su podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu. Sigurnost primjene lijeka nije bila sporna ni u jednoj ispitivanoj skupini. Udio bolesnika bez emeze u trajanju od 0-72 sata poslije operacije bio je sličan nakon primjene palonozetrona 1 μg/kg ili 3 μg/kg (88 % naspram 84 %). Drugo pedijatrijsko ispitivanje bilo je multicentrično, dvostruko slijepo, dvostruko maskirano, randomizirano ispitivanje neinferiornosti s aktivnom kontrolom, provedeno na usporednim skupinama, u kojemu se jedna doza i.v. palonozetrona (1 μg/kg, najviše 0,075 mg) uspoređivala s i.v. ondanzetronom. Sudjelovalo je ukupno 670 pedijatrijskih kirurških bolesnika u dobi od 30 dana do 16,9 godina. Primarni ishod djelotvornosti, potpuni odgovor (CR: izostanak povraćanja, dizanja želuca i bez primjene antiemetičkog simptomatskog lijeka) tijekom prva 24 sata poslije operacije bilo je postignuto u 78,2 % bolesnika u skupini koja je primala palonozetron i 82,7 % u skupini koja je primala ondanzetron. Uz prethodno određenu granicu neinferiornosti od -10 %, prema Mantel- Haenszelovom statističkom intervalu pouzdanosti za neinferiornost prilagođenom za slojeve za razliku u primarnom ishodu, potpuni odgovor (CR), bio je [-10,5, 1,7 %]; dakle, neinferiornost nije dokazana. Ni u jednoj liječenoj skupini nije bila ugrožena sigurnost.
Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Apsorpcija
Nakon intravenske primjene, poslije početnog pada koncentracije u plazmi slijedi sporo izlučivanje iz tijela s prosječnim terminalnim poluvijekom eliminacije od otprilike 40 sati.
U zdravih ispitanika i u bolesnika s karcinomom, prosječna maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC0-∞) obično su proporcionalne dozi u rasponu doze od 0,3–90 μg/kg.
U 11 bolesnika s rakom testisa, nakon intravenske primjene palonozetrona 0,25 mg jednom svaki drugi dan kroz 3 doze, prosječna vrijednost (± SD) porasta koncentracije u plazmi od 1. dana do
5. dana iznosila je 42±34 %. Nakon intravenske primjene palonozetrona 0,25 mg jedanput na dan tijekom 3 dana u 12 zdravih ispitanika, prosječna vrijednost (± SD) porasta koncentracije palonozetrona u plazmi od 1. do 3. dana iznosila je 110±45 %.
Farmakokinetičke simulacije pokazuju da je sveukupna izloženost (AUC0-∞) dozi od 0,25 mg palonozetrona intravenski primijenjenog jedanput na dan tijekom 3 uzastopna dana, bila slična jednoj intravenskoj dozi od 0,75 mg, iako je Cmax jedne doze od 0,75 mg bio viši.
Distribucija
Palonozetron se u preporučenoj dozi naširoko raspodjeljuje po tijelu, uz volumen distribucije od približno 6,9 do 7,9 l/kg. Približno 62 % palonozetrona vezano je za proteine plazme.
Biotransformacija
Palonozetron se izlučuje dvojnim putem; oko 40 % uklanja se bubregom a približno 50 % metaboliziranog lijeka tvori dva primarna metabolita, koji imaju manje od 1 % djelovanja palonozetrona kao antagonista 5HT3 receptora. Metabolička in vitro ispitivanja pokazala su da je u metabolizam palonozetrona uključen enzim CYP2D6, a u manjoj mjeri izoenzimi CYP3A4
i CYP1A2. Međutim, klinički farmakokinetički parametri između sporih i brzih metabolizatora supstrata CYP2D6 nisu značajno različiti. Palonozetron ne inhibira i ne inducira izoenzime citokroma P450 u klinički značajnim koncentracijama.
Eliminacija
Nakon jedne intravenske doze od 10 mikrograma/kg [14C]-palonozetrona, otprilike 80 % doze izluči se unutar 144 sata u mokraći, při čemu palonozetron predstavlja približno 40 % primijenjene doze kao nepromijenjena djelatna tvar. U zdravih ispitanika, nakon jedne intravenske primjene u bolusu, ukupni
tjelesni klirens palonozetrona iznosio je 173±73 ml/min a bubrežni klirens bio je 53±29 ml/min. Nizak ukupni tjelesni klirens i veliki volumen distribucije rezultirao je terminálním poluvijekom eliminacije u plazmi od približno 40 sati. Deset posto bolesnika ima terminalni poluvijek eliminacije dulji od
100 sati.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Starije osobe
Dob ne utječe na farmakokinetiku palonozetrona. U bolesnika starije dobi nije potrebno prilagođavanje doze.
Spol
Spol ne utječe na farmakokinetiku palonozetrona. Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na spol.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički podaci za jednu i.v. dozu palonozetrona dobiveni su iz podskupine pedijatrijskih bolesnika s karcinomom (n=280) koji su primili 10 μg/kg ili 20 μg/kg. Kada je doza povećana
s 10 μg/kg na 20 μg/kg opažen je porast srednje vrijednosti AUC-a proporcionalan dozi. Nakon jednokratne intravenske infuzije palonozetrona u dozi od 20 μg/kg, vršne koncentracije u plazmi (CT) zabilježene na kraju 15-minutne infuzije bile su visoko varijabilne u svim dobnim skupinama
i u bolesnika u dobi <6 godina kretale su se u nižim vrijednostima nego u starijih pedijatrijskih bolesnika. Medijan poluvijeka iznosio je 29,5 sati u svim dobnim skupinama i nakon primjene doze od 20 μg/kg raspon mu je iznosio od otprilike 20 do 30 sati u svim dobnim skupinama.
Ukupni tjelesni klirens (l/h/kg) u bolesnika u dobi od 12 do 17 godina bio je sličan onome u zdravih odraslih osoba. Nije bilo prividnih razlika u volumenu distribucije kada je izražen u l/kg.
Tablica 4: Farmakokinetički parametri u pedijatrijskih bolesnika s karcinomom nakon intravenske infuzije palonozetrona u dozi od 20 μg/kg tijekom 15 minuta i u odraslih bolesnika s karcinomom koji su primili palonozetron u dozi od 3 i 10 μg/kg u intravenskoj bolus injekciji| Pedijatrijski bolesnici s karcinomoma | Odrasli bolesnici s karcinomomb | |||||
| < 2 god | 2 do< 6 god | 6 do< 12 god | 12 do< 17 god | 3,0 μg/kg | 10 μg/kg | |
| N = 3 | N = 5 | N = 7 | N = 10 | N = 6 | N = 5 | |
| AUC0-∞, h·μg/l | 69,0(49,5) | 103,5(40,4) | 98,7(47,7) | 124,5(19,1) | 35,8(20,9) | 81,8(23,9) |
| t½, sati | 24,0 | 28 | 23,3 | 30,5 | 56,4(5,81) | 49,8(14,4) |
| N = 6 | N = 14 | N = 13 | N = 19 | N = 6 | N = 5 | |
| Klirensc, l/h/kg | 0,31(34,7) | 0,23(51,3) | 0,19(46,8) | 0,16(27,8) | 0,10(0,04) | 0,13(0,05) |
| Volumen distribucijec,d,l/kg | 6,08(36,5) | 5,29(57,8) | 6,26(40,0) | 6,20(29,0) | 7,91(2,53) | 9,56(4,21) |
a Farmakokinetički parametri izraženi kao geometrijska sredina (CV) osim za T½ koji je medijan vrijednosti.
b Farmakokinetički parametri izraženi kao aritmetička sredina (SD).
c Klirens i volumen distribucije u pedijatrijskih bolesnika izračunati su prilagođeno za težinu, kombinirano za obje dozne skupine od 10 μg/kg i 20 μg/kg. Za odrasle bolesnike različite razine doza naznačene su u naslovima stupaca.
d Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) naveden je za pedijatrijske bolesnike s karcinomom, a konačni volumen distribucije (Vz) za odrasle bolesnike s karcinomom.
Oštećenje funkcije bubrega
Blago do umjereno oštećenje bubrežne funkcije ne utječe značajno na farmakokinetičke parametre palonozetrona. Teška oštećenja smanjuju bubrežni klirens, međutim, ukupni tjelesni klirens u tih bolesnika sličan je onome u zdravih ispitanika. Prilagođavanje doze za bolesnike s bubrežnom insuficijencijom nije potrebno. Ne postoje farmakokinetički podaci za bolesnike na hemodijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Oštećenje funkcije jetre ne utječe značajno na ukupni tjelesni klirens palonozetrona u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Iako su terminalni poluvijek eliminacije i prosječna sistemska izloženost palonozetronu povećani u ispitanika s teškim oštećenjem jetre, smanjenje doze nije potrebno.
