Otulfi 130 mg koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Otulfi 130 mg
Crohnova bolest u odraslih
Otulfi je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti, koji su imali neadekvatan odgovor ili su izgubili odgovor ili nisu podnosili bilo konvencionalnu terapiju ili terapiju antagonistom TNFα.
Crohnova bolest u pedijatrijskih bolesnika
Otulfi je indiciran za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohnove bolesti u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 godine i starijih, koji su imali neadekvatan odgovor ili nisu podnosili bilo konvencionalnu terapiju ili biološku terapiju.
Ulcerozni kolitis
Otulfi je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa, koji su imali neadekvatan odgovor ili su izgubili odgovor ili nisu podnosili bilo konvencionalnu terapiju ili biološku terapiju.
Otulfi koncentrat za otopinu za infuziju je namijenjen za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Crohnove bolesti ili ulceroznog kolitisa.
Otulfi koncentrat za otopinu za infuziju smije se upotrebljavati samo za intravensku uvodnu dozu.
Doziranje
Crohnova bolest i ulcerozni kolitis
Liječenje lijekom Otulfi treba se započeti s jednom intravenskom dozom temeljenoj na tjelesnoj težini. Infuzijska otopina treba se sastojati od određenog broja bočica lijeka Otulfi od 130 mg kako je navedeno u Tablici 1 (vidjeti dio 6.6 za pripremu).
Tablica 1: Inicijalna intravenska doza lijeka Otulfi
| Tjelesna težina bolesnika u vrijemedoziranja | Preporučena dozaa | Broj bočicaod 130 mg |
| ≤ 55 kg | 260 mg | 2 |
| 390 mg | 3 | |
| 520 mg | 4 |
-
55 kg do ≤ 85 kg
-
85 kg
a Približno 6 mg/kg
Prva supkutana doza treba se dati u 8. tjednu nakon intravenske doze. Za doziranje naknadnih supkutanih režima doziranja, vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za Otulfi otopinu za injekciju (bočica) i otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki ili napunjenoj brizgalici.
Stariji
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (≥ 65 godina) (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Ispitivanja ustekinumaba u toj populaciji bolesnika nisu provedena. Ne mogu se dati preporuke o
doziranju.
Pedijatrijska populacija
Crohnova bolest u pedijatrijskih bolesnika (2 godine i stariji)
Bolesnici tjelesne težine manje od 40 kg (doziranje temeljeno na površini tijela (engl. body surface area,
BSA))
Liječenje je potrebno započeti jednom intravenskom (i.v.) dozom temeljenoj na površini tijela bolesnika, vidjeti Tablicu 2. Infuzijska otopina treba se sastojati od volumena dobivenog iz ukupnog broja bočica lijeka Otulfi od 130 mg, kako je navedeno u Tablici 2.
Tablica 2: Početna intravenska doza lijeka Otulfi
| BSA raspon (m²) bolesnika u vrijeme doziranjaTjelesna težina < 40 kg | Preporučena doza(mg) | Volumen infuzijske otopine(ml) | Broj bočica od130 mg |
| 0,40 do < 0,62 | 130 mg | 26 ml | 1 bočica |
| 0,62 do < 0,95 | 200 mg | 40 ml | 2 bočice |
| 0,95 do < 1,25 | 260 mg | 52 ml | 2 bočice |
| ≥ 1,25 | 325 mg | 65 ml | 3 bočice |
Bolesnici tjelesne težine od najmanje 40 kg (doziranje temeljeno na tjelesnoj težini)
Liječenje lijekom Otulfi treba započeti jednom intravenskom dozom temeljenom na tjelesnoj težini. Infuzijska otopina treba se sastojati od određenog broja bočica lijeka Otulfi od 130 mg, kako je navedeno u Tablici 3 (vidjeti dio 6.6 za pripremu).
Tablica 3 Inicijalna intravenska doza lijeka Otulfi
| Tjelesna težina bolesnika u vrijeme doziranja | Preporučena dozaa | Broj bočica od 130 mg |
| ≥ 40 kg do ≤ 55 kg | 260 mg | 2 |
| 390 mg | 3 | |
| 520 mg | 4 | |
| a Približno 6 mg/kg |
-
55 kg do ≤ 85 kg
-
85 kg
Prva supkutana doza treba se dati u 8. tjednu nakon intravenske doze. Za doziranje naknadnih supkutanih
režima doziranja vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za Otulfi otopinu za injekciju (bočica) i otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki.
Sigurnost i djelotvornost ustekinumaba u liječenju Crohnove bolesti u pedijatrijskih bolesnika mlađih od
2 godine i tjelesne težine manje od 10 kg još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Pedijatrijski ulcerozni kolitis
Sigurnost i djelotvornost ustekinumaba u liječenju ulceroznog kolitisa u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Otulfi 130 mg namijenjen je samo za intravensku primjenu. Treba se primijeniti tijekom najmanje
jednog sata.
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Klinički značajna, aktivna infekcija (npr. aktivna tuberkuloza; vidjeti dio 4.4).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati.
Infekcije
Ustekinumab može imati potencijal povećanja rizika infekcija i ponovnog aktiviranja latentnih infekcija. U kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom opservacijskom ispitivanju bolesnika sa psorijazom, kod bolesnika koji su primali ustekinumab primijećene su ozbiljne bakterijske, gljivične i virusne infekcije (vidjeti dio 4.8).
U bolesnika liječenih ustekinumabom bile su prijavljene oportunističke infekcije, uključujući reaktivaciju tuberkuloze, ostale oportunističke bakterijske infekcije (uključujući atipičnu mikobakterijsku infekciju, meningitis uzrokovan listerijom, upalu pluća uzrokovanu legionelom i nokardiozu), oportunističke gljivične infekcije, oportunističke virusne infekcije (uključujući encefalitis uzrokovan herpes simpleks virusom tipa 2) i parazitske infekcije (uključujući očnu toksoplazmozu).
Potreban je oprez kod razmatranja primjene lijeka Otulfi u bolesnika s kroničnom infekcijom ili
rekurentnom infekcijom u anamnezi (vidjeti dio 4.3).
Prije početka liječenja lijekom Otulfi u bolesnika se mora procijeniti moguća infekcija tuberkulozom. Otulfi se ne smije davati bolesnicima s aktivnom tuberkulozom (vidjeti dio 4.3). Liječenje infekcije latentne tuberkuloze mora se započeti prije primjene lijeka Otulfi. Kod bolesnika s anamnezom latentne tuberkuloze ili aktivne tuberkuloze kod kojih se ne može utvrditi odgovarajući tijek liječenja, također se mora razmotriti antituberkulozno liječenje prije početka primjene lijeka Otulfi. Bolesnici koji primaju Otulfi moraju se pažljivo nadzirati zbog znakova i simptoma aktivne tuberkuloze tijekom i nakon liječenja.
Bolesnike se mora uputiti da zatraže liječnički savjet ako se pojave znakovi ili simptomi koji upućuju na infekciju. Ako se razvije ozbiljna infekcija bolesnika se mora pažljivo nadzirati, a Otulfi se ne smije primjenjivati dok se infekcija ne izliječi.
Maligne bolesti
Imunosupresivi poput ustekinumaba mogu povećati rizik od malignih bolesti. U nekih bolesnika koji su primali ustekinumab u kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom opservacijskom ispitivanju bolesnika sa psorijazom, razvile su se kožne i ne-kožne maligne bolesti (vidjeti dio 4.8). Rizik od
maligne bolesti može biti veći u bolesnika sa psorijazom koji su tijekom bolesti bili liječeni drugim biološkim lijekovima.
Nisu provedena ispitivanja koja bi uključila bolesnike s anamnezom maligne bolesti ili koja nastavljaju liječenje bolesnika u kojih se pojavila maligna bolest tijekom liječenja ustekinumabom. Prema tome, potreban je oprez kada se razmatra primjena lijeka Otulfi kod tih bolesnika.
Svi bolesnici, naročito oni stariji od 60 godina, bolesnici s produljenom imunosupresivnom terapijom u povijesti bolesti ili oni koji su bili liječeni PUVA-om, moraju se nadzirati radi pojave raka kože (vidjeti dio 4.8).
Sistemske i respiratorne reakcije preosjetljivosti
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti, u nekim slučajevima nekoliko dana nakon liječenja. Zabilježena je pojava anafilaksije i angioedema. Ako se pojavi anafilaktička ili druge ozbiljne reakcije preosjetljivosti, potrebno je započeti s odgovarajućim liječenjem i primjena lijeka Otulfi mora se prekinuti (vidjeti dio 4.8).
Reakcije povezane s infuzijom bile su zapažene u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Ozbiljne reakcije povezane s infuzijom, uključujući anafilaktičke reakcije na infuziju, bile su prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet. Ako se uoči ozbiljna ili po život opasna reakcija, mora se uvesti prikladno liječenje i ustekinumab se mora prestati primjenjivati.
Tijekom razdoblja primjene ustekinumaba nakon stavljanja u promet bili su prijavljeni slučajevi alergijskog alveolitisa, eozinofilne upale pluća i neinfektivne organizirajuće upale pluća. Klinička manifestacija je uključivala kašalj, dispneju i intersticijske infiltrate nakon jedne do tri doze. Ozbiljni ishodi su uključivali respiratorni zastoj i produljenu hospitalizaciju. Poboljšanje je prijavljeno nakon prekida primjene ustekinumaba i također, u nekim slučajevima, primjene kortikosteroida. Ako je infekcija isključena te dijagnoza potvrđena, ukinite ustekinumab te uvedite prikladno liječenje (vidjeti dio 4.8).
Kardiovaskularni događaji
U bolesnika sa psorijazom koji su bili izloženi ustekinumabu u postmarketinškom opservacijskom ispitivanju primijećeni su kardiovaskularni događaji koji uključuju infarkt miokarda i cerebrovaskularni inzult. Tijekom liječenja lijekom Otulfi, potrebno je redovito procjenjivati čimbenike rizika za kardiovaskularnu bolest.
Cijepljenja
Preporuka je da se živa virusna ili živa bakterijska cjepiva (kao što je cjepivo Bacillus Calmette-Guérin (BCG)) ne smiju davati istovremeno s lijekom Otulfi. Nisu provedena posebna ispitivanja kod bolesnika koji su nedavno primili živa virusna ili živa bakterijska cjepiva. Podaci o sekundarnoj transmisiji infekcije primjenom živih cjepiva u bolesnika koji se liječe ustekinumabom nisu poznati. Prije cijepljenja živim virusnim ili živim bakterijskim cjepivom, mora se prekinuti liječenje lijekom Otulfi barem 15 tjedana nakon posljednje doze, a liječenje se može nastaviti po isteku barem 2 tjedna od cijepljenja. Liječnici koji propisuju lijek moraju pregledati sažetak opisa svojstava lijeka za određeno cjepivo zbog dodatnih informacija i smjernica o istovremenoj primjeni imunosupresivnih pripravaka nakon cijepljenja.
Kod dojenčadi koja je bila izložena ustekinumabu in utero, ne preporučuje se primjena živih cjepiva (kao što je BCG cjepivo) tijekom prvih dvanaest mjeseci nakon rođenja ili dok serumske razine ustekinumaba u dojenčeta postanu nemjerljive (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6). U slučaju jasne kliničke koristi za pojedino dojenče, primjena živog cjepiva može se razmotriti ranije, ako su serumske razine ustekinumaba u dojenčeta nemjerljive. Bolesnici koji primaju Otulfi mogu istovremeno primiti inaktivirano ili neživo cjepivo.
Dugotrajno liječenje lijekom Otulfi ne suprimira humoralni imunosni odgovor na pneumokokna polisaharidna cjepiva ili cjepiva protiv tetanusa (vidjeti dio 5.1).
Istovremena imunosupresivna terapija
U ispitivanjima psorijaze, sigurnost primjene i djelotvornost ustekinumaba u kombinaciji s imunosupresivima, uključujući biološke lijekove ili fototerapiju, nije procijenjena. U ispitivanjima psorijatičnog artritisa, istodobno primijenjen metotreksat (MTX) nije imao utjecaj na sigurnost ili djelotvornost ustekinumaba. U ispitivanjima Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa nije zabilježeno da istodobna primjena imunosupresiva ili kortikosteroida utječe na sigurnost ili djelotvornost ustekinumaba. Potreban je oprez ako se razmatra istovremena primjena drugih imunosupresiva i lijeka Otulfi ili kod prijelaza s drugih imunosupresivnih bioloških lijekova (vidjeti dio 4.5).
Imunoterapija
Primjena ustekinumaba nije procijenjena kod bolesnika koji su prošli imunoterapiju alergija. Nije
poznato može li Otulfi utjecati na imunoterapiju alergija.
Ozbiljna stanja kože
Nakon liječenja ustekinumabom, u bolesnika sa psorijazom bio je prijavljen eksfolijativni dermatitis (vidjeti dio 4.8). Kao dio prirodnog tijeka bolesti, u bolesnika s plak psorijazom može se razviti eritrodermna psorijaza, čiji simptomi mogu biti klinički nerazlučivi od onih eksfolijativnog dermatitisa. Liječnici moraju budno pratiti simptome eritrodermne psorijaze ili eksfolijativnog dermatitisa, kao dio postupka nadzora psorijaze u bolesnika. Ako se pojave ti simptomi, mora se uvesti odgovarajuće liječenje. Liječenje lijekom Otulfi mora se prekinuti ako se sumnja na reakciju na lijek.
Stanja povezana s lupusom
Slučajevi stanja povezanih s lupusom bili su prijavljeni u bolesnika liječenih ustekinumabom, uključujući kožni eritemski lupus i sindrom sličan lupusu. Ukoliko se pojave lezije, posebice na dijelovima kože izloženima suncu ili praćenima artralgijom, bolesnik treba brzo potražiti medicinsku pomoć. Ukoliko se potvrdi dijagnoza stanja povezanog s lupusom, potrebno je prekinuti liječenje ustekinumabom i započeti odgovarajuće liječenje.
Posebne populacije
Stariji
Općenito, u kliničkim ispitivanjima primjene u odobrenim indikacijama nisu primijećene razlike u djelotvornosti ili sigurnosti primjene kod bolesnika od 65 godina i starijih koji su primali ustekinumab u usporedbi s mlađim bolesnicima, međutim broj bolesnika od 65 godina i starijih nije dostatan kako bi se utvrdilo jesu li na liječenje odgovorili različito od mlađih bolesnika. Obzirom da općenito postoji veća incidencija infekcija kod starije populacije, potreban je oprez pri liječenju starijih bolesnika.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Sadržaj natrija
Otulfi sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija. Međutim, Otulfi se razrjeđuje otopinom natrijeva klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9%). Ovo treba uzeti u obzir kod bolesnika na dijeti s kontroliranim unosom natrija (vidjeti dio 6.6).
Polisorbat 80 (E 433)
Ovaj lijek sadrži 10,4 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 26 ml, što odgovara 0,4 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. U tom je kontekstu potrebno uzeti u obzir bolesnike s poznatim alergijama.
Živa cjepiva ne smiju se koristiti istovremeno s lijekom Otulfi.
Kod dojenčadi koja je bila izložena ustekinumabu in utero, ne preporučuje se primjena živih cjepiva (kao što je BCG cjepivo) tijekom prvih dvanaest mjeseci nakon rođenja ili dok serumske razine ustekinumaba u dojenčeta postanu nemjerljive (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6). U slučaju jasne kliničke koristi za pojedino dojenče, primjena živog cjepiva može se razmotriti ranije, ako su serumske razine ustekinumaba u dojenčeta nemjerljive.
U populacijskim farmakokinetičkim analizama ispitivanja faze 3, procijenjen je učinak istodobno primijenjenih lijekova koji su najčešće korišteni kod bolesnika sa psorijazom (uključujući paracetamol, ibuprofen, acetilsalicilatnu kiselinu, metformin, atorvastatin, levotiroksin) na farmakokinetiku ustekinumaba. Nije bilo indicija interakcije s istovremeno primijenjenim lijekovima. Temelj analize bio je da je barem 100 bolesnika (> 5% ispitivane populacije) istovremeno liječeno tim lijekovima tijekom barem 90% vremena ispitivanja. Na farmakokinetiku ustekinumaba nije utjecala istodobna primjena MXT-a, NSAIL-ova, 6-merkaptopurina, azatioprina i oralnih kortikosteroida kod bolesnika sa psorijatičnim artritisom, Crohnovom bolesti ili ulceroznim kolitisom, kao ni prethodna izloženost anti-TNFα lijekovima kod bolesnika sa psorijatičnim artritisom ili Crohnovom bolesti ili prethodna izloženost biološkim lijekovima (npr. anti-TNFα lijekovima i/ili vedolizumabu) kod bolesnika s ulceroznim kolitisom.
Rezultati in vitro ispitivanja i ispitivanja faze 1 u ispitanika s aktivnom Crohnovom bolesti ne pokazuju potrebu za prilagodbama doze u bolesnika koji istodobno primaju supstrate enzima CYP450 (vidjeti dio 5.2).
U ispitivanjima psorijaze, sigurnost i djelotvornost primjene ustekinumaba u kombinaciji s imunosupresivima, uključujući biološke lijekove, ili fototerapiju nisu ispitivane. U ispitivanjima psorijatičnog artritisa, istodobno primijenjen MTX nije imao utjecaj na sigurnost ili djelotvornost ustekinumaba. U ispitivanjima Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa nije zabilježeno da istodobna primjena imunosupresiva ili kortikosteroida utječe na sigurnost ili djelotvornost ustekinumaba (vidjeti dio 4.4).
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i još
najmanje 15 tjedana nakon liječenja.
Trudnoća
Prospektivno prikupljeni podaci o srednje velikom broju trudnoća s poznatim ishodima nakon izloženosti ustekinumabu, uključujući više od 450 trudnoća izloženih tijekom prvog tromjesečja, ne ukazuju na povećani rizik od velikih kongenitalnih malformacija kod novorođenčadi.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Međutim, dostupno kliničko iskustvo je ograničeno. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Otulfi tijekom trudnoće.
Ustekinumab prolazi kroz posteljicu i otkriven je u serumu dojenčadi koju su rodile bolesnice liječene ustekinumabom tijekom trudnoće. Kliničko značenje toga nije poznato, međutim, rizik od infekcije u dojenčadi izložene ustekinumabu in utero može biti povećan nakon rođenja. Kod dojenčadi koja je bila izložena ustekinumabu in utero ne preporučuje se primjena živih cjepiva (kao što je BCG cjepivo tijekom prvih dvanaest mjeseci nakon rođenja ili dok serumske razine ustekinumaba u dojenčeta postanu nemjerljive (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). U slučaju jasne kliničke koristi za pojedino dojenče, primjena živog cjepiva može se razmotriti ranije, ako su serumske razine ustekinumaba u dojenčeta nemjerljive.
Dojenje
Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju da se ustekinumab izlučuje u majčino mlijeko u ljudi u vrlo malim količinama. Nije poznato apsorbira li se ustekinumab sistemski nakon ingestije. Zbog mogućnosti nuspojava na ustekinumab kod dojenčadi, odluku o tome treba li prekinuti dojenje tijekom liječenja i do 15 tjedana nakon liječenja ili prekinuti liječenje lijekom Otulfi mora se donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja lijekom Otulfi za ženu.
Plodnost
Djelovanje ustekinumaba na plodnost u ljudi nije procijenjeno (vidjeti dio 5.3).
Otulfi ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave u kontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja u odraslih bolesnika bile su nazofaringitis (zabilježen u 6,9 % bolesnika liječenih ustekinumabom i 5,4 % bolesnika u placebo skupini) i glavobolja (zabilježena u 7,0 % bolesnika liječenih ustekinumabom i 5,2 % bolesnika u placebo skupini). Većina je smatrana blagima, te nisu zahtijevale prekid liječenja u ispitivanju. Najozbiljnije prijavljene nuspojave uz ustekinumab bile su ozbiljne reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksu (vidjeti dio 4.4). Ukupni sigurnosni profil bio je sličan za bolesnike sa psorijazom, psorijatičnim artritisom, Crohnovom bolesti i ulceroznim kolitisom.
Tablični popis nuspojava
Podaci o sigurnosti primjene opisani u nastavku odražavaju izloženost odraslih bolesnika ustekinumabu u 14 ispitivanja faze II i III u 6710 bolesnika (4135 sa psorijazom i/ili psorijatičnim artritisom, 1749 s Crohnovom bolesti i 826 bolesnika s ulceroznim kolitisom). To uključuje izloženost ustekinumabu u kontroliranim i nekontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja u bolesnika sa psorijazom, psorijatičnim artritisom, Crohnovom bolesti ili ulceroznim koilitisom tijekom najmanje 6 mjeseci (4577 bolesnika) ili tijekom najmanje 1 godine (3648 bolesnika). 2194 bolesnika sa psorijazom, Crohnovom bolesti ili ulceroznim kolitisom bili su izloženi tijekom najmanje 4 godine, dok je 1148 bolesnika sa psorijazom ili Crohnovom bolesti bilo izloženo tijekom najmanje 5 godina.
Tablica 4 daje popis nuspojava iz kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa, Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa kod odraslih bolesnika kao i nuspojava prijavljenih nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, primjenom sljedećih kategorija: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 4 Popis nuspojava
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost: nuspojave |
| Infekcije i infestacije | Često: infekcija gornjeg dišnog sustava, nazofaringitis, sinusitis Manje često: celulitis, dentalne infekcije, herpes zoster,infekcija donjeg dišnog sustava, virusna infekcija gornjeg dišnog sustava, vulvovaginalne gljivične infekcije |
| Poremećaji imunosnog sustava | Manje često: reakcije preosjetljivosti (uključujući osip, urtikariju)Rijetko: ozbiljne reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaksiju, angioedem) |
| Psihijatrijski poremećaji | Manje često: depresija |
| Poremećaji živčanog sustava | Često: omaglica, glavoboljaManje često: paraliza ličnog živca |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Često: orofaringealna bolManje često: kongestija nosaRijetko: alergijski alveolitis, eozinofilna upala pluća Vrlo rijetko: organizirajuća upala pluća* |
| Poremećaji probavnog sustava | Često: proljev, mučnina, povraćanje |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Često: pruritusManje često: pustularna psorijaza, eksfolijacija kože, akne Rijetko: eksfolijativni dermatitis, hipersenzitivni vaskulitis Vrlo rijetko: bulozni pemfigoid, kožni eritemski lupus |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Često: bol u leđima, mialgija, artralgija Vrlo rijetko: sindrom sličan lupusu |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | Često: umor, eritem na mjestu injekcije, bol na mjestu injekcije Manje često: reakcije na mjestu injekcije (uključujući krvarenje, hematom, induraciju, oticanje i pruritus), astenija |
* Vidjeti odlomak „Sistemske i respiratorne reakcije preosjetljivosti“ u dijelu 4.4
Opis odabranih nuspojava
Infekcije
U placebom kontroliranim ispitivanjima u bolesnika sa psorijazom, psorijatičnim artritisom, Crohnovom bolesti i ulceroznim kolitisom, stope infekcije ili ozbiljne infekcije bile su istovjetne kod bolesnika liječenih ustekinumabom i onih u placebo skupini. U placebom kontroliranom razdoblju tih kliničkih ispitivanja stopa infekcije bila je 1,36 po bolesnik-godini praćenja za bolesnike liječene ustekinumabom, te 1,34 kod bolesnika u placebo skupini. Ozbiljne infekcije javile su se u stopi od 0,03 po bolesnik-godini praćenja za bolesnike liječene ustekinumabom (30 ozbiljnih infekcija u
930 bolesnik-godina praćenja), te 0,03 kod bolesnika u placebo skupini (15 ozbiljnih infekcija u 434 bolesnik-godine praćenja) (vidjeti dio 4.4).
U kontroliranim i nekontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa, Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa, koje je predstavilo izloženost ustekinumabu od 15 227 bolesnik-godine u 6710 bolesnika, medijan praćenja bio je 1,2 godine; 1,7 godina za ispitivanja psorijatične bolesti, 0,6 godina za ispitivanja Crohnove bolesti i 2,3 godine za ispitivanja ulceroznog kolitisa. Stopa infekcije je bila 0,85 po bolesnik-godini praćenja bolesnika liječenih ustekinumabom, a stopa ozbiljnih infekcija bila je 0,02 po bolesnik-godini praćenja bolesnika liječenih ustekinumabom (289 ozbiljnih infekcija u 15 227 bolesnik-godini praćenja), a zabilježene ozbiljne infekcije uključivale su upalu pluća, analni apsces, celulitis, divertikulitis, gastroenteritis i virusne infekcije.
U kliničkim ispitivanjima, kod bolesnika s latentnom tuberkulozom koji su istovremeno liječeni izoniazidom, tuberkuloza se nije pojavila.
Maligne bolesti
U placebom kontroliranom razdoblju kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa, Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa incidencija malignih bolesti isključujući nemelanomski rak kože bila je 0,11 na 100 bolesnik-godina praćenja bolesnika liječenih ustekinumabom (1 bolesnik na 929 bolesnik-godina praćenja) u usporedbi s 0,23 bolesnika u placebo skupini (1 bolesnik u 434 bolesnik-godine praćenja). Incidencija nemelanomskog raka kože bila je 0,43 na 100 bolesnik-godina praćenja u bolesnika liječenih ustekinumabom (4 bolesnika u 929 bolesnik-godina praćenja) u usporedbi s 0,46 kod bolesnika u placebo skupini (2 bolesnika u 433 bolesnik-godine praćenja).
Tijekom kontroliranog i nekontroliranog razdoblja kliničkog ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa, Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa, koje predstavlja 15 205 bolesnik-godinu izloženosti, u 6710 bolesnika, medijan praćenja bio je 1,2 godine; 1,7 godina za ispitivanja psorijatične bolesti,
0,6 godina za ispitivanja Crohnove bolesti i 2,3 godine za ispitivanja ulceroznog kolitisa. Maligne bolesti isključujući nemelanomski rak kože prijavljene su kod 76 bolesnika u 15 205 bolesnik-godini praćenja (incidencija 0,50 na 100 bolesnik-godina praćenja za bolesnike liječene ustekinumabom).
Incidencija malignih bolesti prijavljena kod bolesnika liječenih ustekinumabom bila je usporediva s incidencijom koja se očekuje u općoj populaciji (standardizirani omjer incidencije = 0,94 [95% intervala pouzdanosti: 0,73; 1,18], prilagođeno godinama, spolu i rasi). Najčešće zabilježene maligne bolesti, osim nemelanomskog karcinoma kože, bile su karcinom prostate, melanom, kolorektalni karcinom i rak dojke. Incidencija nemelanomskog raka kože bila je 0,46 na 100 bolesnik- godina praćenja u bolesnika liječenih ustekinumabom (69 bolesnika na 15 165 bolesnik-godina praćenja). Omjer bolesnika s bazocelularnim u odnosu na planocelularni karcinom kože (3:1) može se usporediti s omjerom očekivanim u općoj populaciji (vidjeti dio 4.4).
Reakcije preosjetljivosti i reakcije na infuziju
U ispitivanjima uvodnog intravenskog liječenja Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa u odraslih, nisu bili prijavljeni događaji anafilaksije ili druge ozbiljne reakcije na infuziju nakon jedne intravenske doze. U tim ispitivanjima, 2,2% od 785 bolesnika koji su primali placebo i 1,9% od 790 bolesnika
liječenih preporučenom dozom ustekinumaba prijavilo je štetne događaje koji su se pojavili tijekom ili unutar jednog sata od infuzije. U pedijatrijskom ispitivanju Crohnove bolesti zabilježena je jedna ozbiljna reakcija na infuziju i jedna reakcija na infuziju koja nije bila ozbiljna. Ozbiljne reakcije povezane s infuzijom uključujući anafilaktičke reakcije na infuziju bile su prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski bolesnici u dobi od 6 godina i stariji s plak psorijazom
Sigurnost ustekinumaba ispitana je u dvama ispitivanjima faze 3 provedenima u pedijatrijskih bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom. Prvo je ispitivanje obuhvatilo 110 bolesnika u dobi od 12 do 17 godina koji su bili liječeni tijekom do 60 tjedana, dok je drugo ispitivanje provedeno s 44 bolesnika u dobi od 6 do 11 godina koji su bili liječeni tijekom do 56 tjedana. Štetni događaji prijavljeni u tim dvama ispitivanjima, iz kojih su dostupni podaci o sigurnosti prikupljeni tijekom razdoblja do godine dana, u načelu su bili slični onima zabilježenima u prethodnim ispitivanjima kod odraslih bolesnika s plak psorijazom.
Pedijatrijski bolesnici u dobi od 2 godine i stariji s Crohnovom bolesti
Sigurnost ustekinumaba ispitana je u jednom ispitivanju faze 1 i jednom ispitivanju faze 3 provedenima u pedijatrijskih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti. Trideset četiri (34) bolesnika u ispitivanju faze 1 praćena su do 240 tjedana, odnosno 101 bolesnik u ispitivanju faze 3 praćen je do 68 tjedana. Profil sigurnosti u toj kohorti (n = 71) u načelu je bio sličan onome opaženom u prethodnim ispitivanjima u odraslih bolesnika s Crohnovom bolesti.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Jednokratne doze do 6 mg/kg primijenjene su intravenski u kliničkim ispitivanjima bez toksičnosti koja ograničava dozu. U slučaju predoziranja, preporučuje se nadzirati bolesnika radi praćenja bilo kakvih znakova ili simptoma nuspojava te odmah treba započeti s odgovarajućim simptomatskim liječenjem.
Farmakološka svojstva - Otulfi 130 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC05.
Otulfi je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove https://www.ema.europa.eu.
Mehanizam djelovanja
Ustekinumab je potpuno ljudsko IgG1κ monoklonsko protutijelo koje se specifično veže na zajedničku p40 proteinsku podjedinicu ljudskog citokina interleukina (IL)-12 i IL-23. Ustekinumab inhibira bioaktivnost ljudskog interleukina IL-12 i IL-23 sprječavanjem vezanja p40 s IL-12Rβ1 receptorskim proteinom istaknutim na površini imunosnih stanica. Ustekinumab se ne može vezati na IL-12 ili IL-23 koji je već vezan na IL-12Rβ1 površinske stanične receptore. Tako ustekinumab vjerojatno neće doprinijeti komplementom ili protutijelima posredovanoj citotoksičnosti stanice koja nosi receptore IL-12 i/ili IL-23. IL-12 i IL-23 su heterodimerni citokini koje izlučuju aktivirane antigen prezentirajuće stanice, kao što su makrofagi i dendritičke stanice, te oba citokina sudjeluju u imunosnoj funkciji; IL-12 stimulira prirodnoubilačke stanice (engl. natural killer, NK) i potiče diferencijaciju CD4+ T- stanica prema fenotipu T 1 pomagačkih stanica (Th1), IL-23 inducira razvoj prema T 17 pomagačkim
stanicama (Th17). Međutim, abnormalna regulacija IL-12 i IL-23 bila je povezana s bolestima posredovanim imunitetom, kao što su psorijaza, psorijatični artritis, Crohnova bolest i ulcerozni kolitis.
Vežući se na zajedničku p40 podjedinicu IL-12 i IL-23, ustekinumab može imati klinički učinak na psorijazu, na psorijatični artritis, na Crohnovu bolest i na ulcerozni kolitis kroz prekid Th1 i Th17 citokinskih putova koji su u središtu patologije ovih bolesti.
U bolesnika s Crohnovom bolesti, liječenje ustekinumabom rezultiralo je smanjenjem upalnih markera uključujući C-reaktivni protein (CRP) i fekalnog kalprotektina tijekom faze uvođenja, što se zatim održalo tijekom faze održavanja. CRP je bio procijenjen tijekom produžetka ispitivanja, a smanjenja koja su zapažena tijekom održavanja općenito su se zadržala kroz 252 tjedna.
U bolesnika s ulceroznim kolitisom, liječenje ustekinumabom rezultiralo je smanjenjem upalnih markera uključujući CRP i fekalnog kalprotektina tijekom faze uvođenja, što se zadržalo tijekom faze održavanja i produžetka ispitivanja kroz 200 tjedana.
Imunizacija
Tijekom dugoročnog produžetka Ispitivanja psorijaze 2 (PHOENIX 2), odrasli bolesnici liječeni ustekinumabom najmanje 3,5 godine imali su sličan odgovor protutijela na pneumokokna polisaharidna cjepiva i na cjepiva protiv tetanusa, kao i kontrolna skupina kojoj psorijaza nije liječena sistemski. Sličan udio odraslih bolesnika razvio je zaštitne razine anti-pneumokoknih i anti-tetanus protutijela, a titri protutijela bili su slični kod bolesnika liječenih ustekinumabom i u kontrolnih bolesnika.
Klinička djelotvornost
Crohnova bolest
Sigurnost i djelotvornost ustekinumaba bila je ocijenjena u tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična ispitivanja u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti (Indeks aktivnosti Crohnove bolesti [engl. Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] skor od ≥ 220 i ≤ 450). Klinički razvojni program sastojao se od dva ispitivanja intravenske primjene uvodnog liječenja (UNITI-1 i UNITI-2) u trajanju od 8 tjedana, nakon čega je uslijedilo randomizirano ispitivanje supkutane primjene terapije održavanja u trajanju od 44 tjedna (IM-UNITI) što je predstavljalo 52 tjedna terapije.
Ispitivanja uvodnog liječenja uključila su 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) bolesnika. Primarna mjera ishoda za oba ispitivanja uvodnog liječenja bila je udio bolesnika s kliničkim odgovorom (definirano kao smanjenje CDAI skora od ≥ 100 bodova) u 6. tjednu. Podaci djelotvornosti bili su prikupljeni i analizirani do 8. tjedna za oba ispitivanja. Istodobne doze oralnih kortikosteroida, imunomodulatora, aminosalicilata i antibiotika bile su dozvoljene i 75% bolesnika nastavilo je primati barem jedan od tih lijekova. U oba ispitivanja, bolesnici su bili randomizirani na jednokratnu intravensku primjenu, bilo preporučene doze određene prema tjelesnoj težini (engl. tiered dose) od otprilike 6 mg/kg (vidjeti Tablicu 1, dio 4.2), bilo fiksne doze od 130 mg ustekinumaba ili placeba u 0. tjednu.
U bolesnika u UNITI-1 ispitivanju, prethodna anti-TNFα terapija je bila neuspješna ili je bolesnici nisu podnosili. Otprilike 48% bolesnika imalo je 1 neuspješnu prethodnu anti-TNFα terapiju, a 52% imalo je neuspješne 2 ili 3 prethodne anti-TNFα terapije. U ovom ispitivanju, 29,1% bolesnika imalo je neadekvatan inicijalni odgovor (primarno nisu odgovorili), 69,4% ih je odgovorilo ali su izgubili odgovor (sekundarno nisu odgovorili), a 36,4% ih nije podnosilo anti-TNFα terapiju.
Bolesnici u UNITI-2 imali su barem jednu neuspješnu konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroide ili imunomodulatore, te prethodno ili nisu primili anti-TNF-α terapiju (68,6%) ili su prethodno primili anti-TNFα terapiju koja je bila uspješna (31,4%).
I u UNITI-1 i UNITI-2, značajno veći udio bolesnika bili su s kliničkim odgovorom i remisijom u skupini liječenoj ustekinumabom u usporedbi s placebom (Tablica 5). Klinički odgovor i remisija bili su značajni već u 3. tjednu u bolesnika liječenih ustekinumabom i nastavili su se poboljšavati do
8. tjedna. U ovim ispitivanjima uvodnog liječenja, djelotvornost je bila viša i bolje se održala u skupini s dozama određenima prema tjelesnoj težini u usporedbi sa skupinom s dozom od 130 mg, te se stoga doziranje određeno prema tjelesnoj težini preporučuje za intravensku uvodnu dozu.
Tablica 5: Indukcija kliničkog odgovora i remisija u UNITI-1 i UNITI 2
| UNITI-1* | UNITI-2** | |||
| PlaceboN = 247 | Preporučena doza ustekinumaba N = 249 | PlaceboN = 209 | Preporučena doza ustekinumaba N = 209 | |
| Klinička remisija, 8. tjedan | 18 (7,3%) | 52 (20,9%)a | 41 (19,6%) | 84 (40,2%)a |
| Klinički odgovor (100 bodova),6. tjedan | 53 (21,5%) | 84 (33.7%)b | 60 (28,7%) | 116 (55,5%)a |
| Klinički odgovor (100 bodova),8. tjedan | 50 (20,2%) | 94 (37,8%)a | 67 (32,1%) | 121 (57,9%)a |
| Odgovor od 70 bodova, 3. tjedan | 67 (27,1%) | 101 (40,6%)b | 66 (31,6%) | 106 (50,7%)a |
| Odgovor od 70 bodova, 6. tjedan | 75 (30,4%) | 109 (43,8%)b | 81 (38,8%) | 135 (64,6%)a |
Klinička remisija je definirana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je definiran kao smanjenje u CDAI skoru za barem 100 bodova ili bivanje u kliničkoj remisiji
Odgovor od 70 bodova definiran je kao smanjenje CDAI skora za barem 70 bodova
* Neuspješno liječenje anti-TNFα terapijom
** Neuspješno liječenje konvencionalnim terapijama
a p < 0,001
b p < 0,01
Ispitivanje terapije održavanja (IM-UNITI), ocijenilo je 388 bolesnika koji su postigli klinički odgovor od 100 bodova u 8. tjednu uvodnog liječenja s ustekinumabom u ispitivanjima UNITI-1 i UNITI-2.
Bolesnici su bili randomizirani u skupine koje su primale supkutani režim održavanja od bilo 90 mg ustekinumaba svakih 8 tjedana, 90 mg ustekinumaba svakih 12 tjedana ili placebo tijekom 44 tjedna (za preporučeno doziranje održavanja, vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka Otulfi otopine za injekciju (bočica) i otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki ili napunjenoj brizgalici).
Značajno veći udio bolesnika održao je kliničku remisiju i odgovor u skupinama liječenim ustekinumabom u usporedbi s placebo skupinom u 44. tjednu (vidjeti Tablicu 6).
Tablica 6: Održavanje kliničkog odgovora i remisije u IM-UNITI (44. tjedan; 52 tjedna od
započinjanja uvodne doze)
| Placebo*N = 131† | 90 mg ustekinumaba svakih8 tjedanaN = 128† | 90 mg ustekinumab a svakih12 tjedanaN = 129† | |
| Klinička remisija | 36% | 53%a | 49%b |
| Klinički odgovor | 44% | 59%b | 58%b |
| Klinička remisija bez kortikosteroida | 30% | 47%a | 43%c |
| Klinička remisija u bolesnika: | |||
| U remisiji na početku terapije održavanja | 46% (36/79) | 67% (52/78)a | 56% (44/78) |
| Koji su ušli iz ispitivanja CRD3002‡ | 44% (31/70) | 63% (45/72)c | 57% (41/72) |
| Koji prethodno nisu primali anti-TNFα terapiju | 49% (25/51) | 65% (34/52)c | 57% (30/53) |
| Koji su ušli iz ispitivanja CRD3001§ | 26% (16/61) | 41% (23/56) | 39% (22/57) |
Klinička remisija je definirana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je definiran kao smanjenje u CDAI skoru za barem 100 bodova ili bivanje u kliničkoj remisiji
* Placebo skupina se sastojala od bolesnika koji su odgovorili na ustekinumab i bili randomizirani u skupinu koja je primila placebo na početku terapije održavanja.
† Bolesnici koji su imali klinički odgovor na ustekinumab od 100 bodova na početku terapije održavanja
‡ Bolesnici u kojih je konvencinalna terapija bila neuspješna, ali ne i anti-TNFα terapija
§ Bolesnici koji su refraktorni/netolerantni na anti-TNFα terapiju
a p < 0,01
b p < 0,05
c nominalno značajno (p < 0,05)
U IM-UNITI, kod 29 od 129 bolesnika nije održan odgovor na ustekinumab kod liječenja svakih
12 tjedana i bila je dozvoljena prilagodba doze kako bi primili ustekinumab svakih 8 tjedana. Gubitak odgovora bio je definiran kao CDAI skor ≥ 220 bodova i povećanje ≥ 100 bodova u odnosu na CDAI skor na početku. U tih bolesnika, klinička remisija bila je postignuta u 41,4% bolesnika 16 tjedana nakon prilagodbe doze.
Bolesnici koji nisu imali klinički odgovor na uvođenje ustekinumaba u 8. tjednu ispitivanja uvodnog liječenja UNITI-1 i UNITI-2 (476 bolesnika) ušli su u ne-randomizirani dio ispitivanja terapije održavanja (IM-UNITI) i tada su primili 90 mg ustekinumaba supkutanom injekcijom. Osam tjedana kasnije, 50,5% bolesnika postiglo je klinički odgovor i nastavilo je primati doziranje održavanja svakih 8 tjedana; među tim bolesnicima s kontinuiranim doziranjem održavanja, većina je zadržala odgovor (68,1%) i postiglo je remisiju (50,2%) u 44. tjednu, u udjelima koji su slični bolesnicima koji su inicijalno odgovorili na uvođenje ustekinumaba.
Od 131 bolesnika koji su odgovorili na uvođenje ustekinumaba i koji su bili randomizirani u placebo skupinu na početku ispitivanja terapije održavanja, njih 51 je naknadno izgubilo odgovor i primalo 90 mg ustekinumaba supkutano svakih 8 tjedana. Većina bolesnika koji su izgubili odgovor i koji su ponovno nastavili s primjenom ustekinumaba, napravili su to unutar 24 tjedna od uvođenja infuzije. Od tog 51 bolesnika, 70,6% postiglo je klinički odgovor i 39,2% postiglo je kliničku remisiju
16 tjedana nakon primanja prve supkutane doze ustekinumaba.
U IM-UNITI, bolesnici koji su završili ispitivanje unutar 44 tjedna ispunili su uvjete za nastavak liječenja u produžetku ispitivanja. Među 567 bolesnika koji su ušli u i koji su bili liječeni ustekinumabom tijekom produžetka ispitivanja, klinička remisija i odgovor bili su općenito održani do 252 tjedna za obje skupine bolesnika, bolesnike koji su neuspješno liječeni TNF-terapijama i bolesnike koji su neuspješno liječeni konvencionalnim terapijama.
U ovom produžetku ispitivanja uz liječenje u trajanju do 5 godina nisu utvrđeni nikakvi novi problemi vezani uz sigurnost primjene lijeka u bolesnika s Crohnovom bolesti.
Endoskopija
Endoskopski izgled sluznice bio je ocijenjen u 252 bolesnika u podispitivanju s početnom vrijednosti endoskopski utvrđene aktivnosti bolesti koja je zadovoljavala uvjete. Primarna mjera ishoda bila je promjena od početne vrijednosti u pojednostavljenom skoru težine endoskopski utvrđene bolesti za Crohnovu bolest (engl. Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease, SES-CD), kompozitni skor 5 ileo-kolonalnih segmenata na prisutnost/veličinu ulkusa, udio površine sluznice prekriven ulkusima, udio površine sluznice zahvaćen bilo kakvim drugim lezijama i prisutnost/tip suženja/striktura. U 8. tjednu, nakon jedne intravenske uvodne doze, promjena u SES-CD skoru bila je veća u skupini koja je primala ustekinumab (n = 155, srednja vrijednost promjene = -2,8) nego u placebo skupini (n = 97, srednja vrijednost promjena = -0,7, p = 0,012).
Odgovor fistule
U podskupini bolesnika s fistulama iz kojih izlazi sadržaj na početku (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) bolesnika liječenih ustekinumabom postiglo je odgovor fistule tijekom 44 tjedna (definirano kao
≥ 50% smanjenje broja fistula iz kojih izlazi sadržaj u odnosu na početne vrijednosti ispitivanja uvodnog liječenja) u usporedbi s 5/11 (45,5%) izloženih placebu.
Kvaliteta života povezana sa zdravljem
Kvaliteta života povezana sa zdravljem bila je ocijenjena pomoću upitnika za procjenu kvalitete života bolesnika s upalnim bolestima crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) i SF-36 upitnika za procjenu zdravlja. U 8. tjednu, bolesnici koji su primali ustekinumab pokazali su statistički značajno veća i klinički značajna poboljšanja ukupnog IBDQ skora i SF-36 zbirnog skora mentalne komponenete i u UNITI-1 i UNITI-2, i SF-36 zbirnog skora fizičke komponenete u UNITI-2, u usporedbi s placebom. Ova poboljšanja bila su općenito bolje održana u bolesnika
liječenih ustekinumabom u IM-UNITI ispitivanju do 44. tjedna, u usporedbi s placebom. Poboljšanje
kvalitete života povezane sa zdravljem općenito je bilo održano tijekom produžetka ispitivanja do 252 tjedna.
Ulcerozni kolitis
Sigurnost i djelotvornost ustekinumaba ocjenjivale su se u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana multicentrična ispitivanja u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa (Mayo rezultat 6 – 12; endoskopski podrezultat ≥ 2). Klinički razvojni program sastojao se od jednog ispitivanja intravenske primjene uvodnog liječenja (UNIFI-I) u trajanju do 16 tjedana, nakon čega je uslijedilo randomizirano ispitivanje supkutane primjene terapije održavanja u trajanju od 44 tjedna (UNIFI-M), što je činilo najmanje 52 tjedna liječenja.
Prikazani rezultati za djelotvornost iz ispitivanja UNIFI-I i UNIFI-M temeljili su se na središnjoj ocjeni endoskopskih nalaza.
U ispitivanje UNIFI-I bio je uključen 961 bolesnik. Primarna mjera ishoda u ispitivanju uvodnog liječenja bio je udio ispitanika koji su postigli kliničku remisiju do 8. tjedna. Bolesnici su bili randomizirani na jednokratnu intravensku primjenu ustekinumaba, bilo u preporučenoj dozi određenoj na temelju tjelesne težine koja je iznosila približno 6 mg/kg (vidjeti Tablicu 1, dio 4.2), bilo u fiksnoj dozi od 130 mg, ili na primanje placeba u 0. tjednu.
Istodobna primjena oralnih kortikosteroida, imunomodulatora i aminosalicilata bila je dopuštena pa je 90% bolesnika nastavilo primati najmanje jedan od tih lijekova. Uključeni bolesnici morali su prethodno biti neuspješno liječeni konvencionalnom terapijom (kortikosteroidima ili imunomodulatorima) ili najmanje jednim biološkim lijekom (antagonistom TNFα i/ili vedolizumabom). Četrdeset i devet posto (49%) bolesnika bilo je neuspješno liječeno konvencionalnom, ali ne i biološkom terapijom (među kojima 94% prethodno nije bilo liječeno biološkim lijekovima). Pedeset i jedan posto (51%) bolesnika bilo je neuspješno liječeno biološkom terapijom ili je nije podnosilo. Približno 50% bolesnika imalo je najmanje 1 neuspješnu prethodnu anti-TNFα terapiju (od kojih 48% nije ostvarilo primarni odgovor), a njih 17% bilo je neuspješno liječeno najmanje jednom anti-TNFα terapijom i vedolizumabom.
U ispitivanju UNIFI-I, u 8. tjednu je u kliničkoj remisiji bio značajno veći udio bolesnika liječenih ustekinumabom nego onih koji su primili placebo (Tablica 7). Već u 2. tjednu, odnosno pri prvom planiranom posjetu u sklopu ispitivanja, kao i pri svakom sljedećem posjetu, veći udio bolesnika liječenih ustekinumabom nego onih koji su primili placebo nije imao rektalno krvarenje ili je postigao normalnu učestalost pražnjenja crijeva. Značajne razlike između liječenja ustekinumabom i placeba s obzirom na djelomičan Mayo rezultat i simptomatsku remisiju opažene su već u 2. tjednu.
Djelotvornost s obzirom na odabrane mjere ishoda bila je veća u skupini koja je primila dozu određenu prema tjelesnoj težini (6 mg/kg) nego u onoj koja je primila dozu od 130 mg, te se stoga za intravensku uvodnu dozu preporučuje doziranje prema tjelesnoj težini.
Tablica 7: Sažetak ključnih ishoda za djelotvornost u ispitivanju UNIFI-I (8. tjedan)
| Placebo | Preporučena | |
| N = 319 | doza | |
| ustekinumaba£ | ||
| N = 322 | ||
| Klinička remisija* | 5% | 16%a |
| U bolesnika neuspješno liječenih | 9% | 19% (29/156)c |
| konvencionalnom, ali ne i biološkom | (15/158) | |
| terapijom | ||
| U bolesnika neuspješno liječenih biološkom | 1% | 13% (21/166)b |
| terapijom¥ | (2/161) | |
| U bolesnika neuspješno liječenih | 0% | 10% (6/58)c |
| antagonistima TNFα i vedolizumabom | (0/47) | |
| Klinički odgovor§ | 31% | 62%a |
| U bolesnika neuspješno liječenih konvencionalnom, ali ne i biološkom terapijom | 35%(56/158) | 67% (104/156)b |
| U bolesnika neuspješno liječenih biološkomterapijom¥ | 27% (44/161) | 57% (95/166)b |
| U bolesnika neuspješno liječenih antagonistima TNFα i vedolizumabom | 28% (13/47) | 52% (30/58)c |
| Cijeljenje sluznice† | 14% | 27%a |
| U bolesnika neuspješno liječenih konvencionalnom, ali ne i biološkomterapijom | 21%(33/158) | 33% (52/156)c |
| U bolesnika neuspješno liječenih biološkomterapijom | 7% (11/161) | 21% (35/166)b |
| Simptomatska remisija‡ | 23% | 45%b |
| Kombinacija simptomatske remisije i cijeljenja sluznice⸸ | 8% | 21%b |
£ Doza infuzije ustekinumaba određena prema režimu doziranja na temelju tjelesne težine, opisanom u Tablici 1.
* Klinička remisija definirana je kao Mayo rezultat ≤ 2 boda i nijedan pojedinačni podrezultat
> 1.
§ Klinički odgovor definiran je kao smanjenje početnog Mayo rezultata za ≥ 30% i ≥ 3 boda, uz smanjenje početnog podrezultata za rektalno krvarenje za ≥ 1 bod ili podrezultat za rektalno krvarenje 0 ili 1.
¥ Antagonist TNFα i/ili vedolizumab.
† Cijeljenje sluznice definirano je kao Mayo endoskopski podrezultat 0 ili 1.
‡ Simptomatska remisija definirana je kao Mayo podrezultat za učestalost pražnjenja
crijeva 0 ili 1 i podrezultat za rektalno krvarenje 0.
⸸ Kombinacija simptomatske remisije i cijeljenja sluznice definirana je kao podrezultat za učestalost pražnjenja crijeva 0 ili 1, podrezultat za rektalno krvarenje 0 i endoskopski podrezultat 0 ili 1.
a p < 0,001
b Nominalno značajno (p < 0,001)
c Nominalno značajno (p < 0,05)
U ispitivanju UNIFI-M ocjenjivala su se 523 bolesnika koja su u ispitivanju UNIFI-I postigla klinički odgovor nakon primjene jedne intravenske doze ustekinumaba. Bolesnici su bili randomizirani na primanje supkutane terapije održavanja, koja se sastojala od primjene 90 mg ustekinumaba svakih 8 tjedana, 90 mg ustekinumaba svakih 12 tjedana ili placeba tijekom 44 tjedna (za preporučeno doziranje za terapiju održavanja vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za Otulfi otopinu za injekciju (bočica) i otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki ili napunjenoj brizgalici).
U 44. tjednu je u kliničkoj remisiji bio značajno veći udio bolesnika u obje skupine liječene ustekinumabom nego u onoj koja je primala placebo (vidjeti Tablicu 8).
Tablica 8: Sažetak ključnih mjera ishoda za djelotvornost u ispitivanju UNIFI-M (44. tjedan; 52 tjedna od početka primjene uvodne doze)
| Placebo*N = 175 | 90 mg ustekinumaba svakih8 tjedanaN = 176 | 90 mg ustekinumaba svakih12 tjedanaN = 172 | |
| Klinička remisija** | 24% | 44% a | 38% b |
| U bolesnika neuspješno liječenih konvencionalnom,ali ne i biološkom terapijom | 31%(27/87) | 48% (41/85)d | 49% (50/102) d |
| U bolesnika neuspješno liječenih biološkom terapijom ¥ | 17% (15/88) | 40% (36/91)c | 23%(16/70)d |
| U bolesnika neuspješno liječenih antagonistima TNFα i vedolizumabom | 15%(4/27) | 33%(7/21)e | 23% (5/22)e |
| Održan klinički odgovor tijekom 44 tjedna§ | 45% | 71%a | 68%a |
| U bolesnika neuspješno liječenih konvencionalnom, ali ne i biološkom terapijom | 51%(44/87) | 78% (66/85)c | 77% (78/102)c |
| U bolesnika neuspješno liječenih biološkom terapijom ¥ | 39%(34/88) | 65%(59/91)c | 56%(39/70)d |
| U bolesnika neuspješno liječenih antagonistimaTNFα i vedolizumabom | 41% (11/27) | 67% (14/21)e | 50%(11/22)e |
| Cijeljenje sluznice† | 29% | 51% a | 44%b |
| Održan klinički odgovor tijekom 44 tjedna£ | 38% (17/45) | 58% (22/38) | 65%(26/40)c |
| Klinička remisija bez kortikosteroida€ | 23% | 42%a | 38%b |
| Dugotrajna remisija‖ | 35% | 57%c | 48%d |
| Simptomatska remisija‡ | 45% | 68%c | 62%d |
| Kombinacija simptomatskeremisije i cijeljenja sluznice⸸ | 28% | 48%c | 41%d |
* Nakon odgovora na intravensku dozu ustekinumaba.
** Klinička remisija definirana je kao Mayo rezultat ≤ 2 boda i nijedan pojedinačni podrezultat
> 1.
§ Klinički odgovor definiran je kao smanjenje početnog Mayo rezultata za ≥ 30% i ≥ 3 boda, uz smanjenje početnog podrezultata za rektalno krvarenje za ≥ 1 bod ili podrezultat za rektalno krvarenje 0 ili 1.
¥ Antagonist TNFα i/ili vedolizumab.
† Cijeljenje sluznice definirano je kao Mayo endoskopski podrezultat 0 ili 1.
£ Održana klinička remisija tijekom 44 tjedna definirana je kao klinička remisija od početka terapije održavanja do 44. tjedna u bolesnika koji su bili u kliničkoj remisiji na početku terapije održavanja.
€ Klinička remisija bez kortikosteroida definirana je kao klinička remisija u bolesnika koji ne prima kortikosteroide u 44. tjednu.
‖ Dugotrajna remisija definirana je kao djelomična remisija prema Mayo rezultatu pri ≥ 80% svih posjeta prije 44. tjedna i djelomična remisija prema Mayo rezultatu pri posljednjem posjetu (44. tjedan).
‡ Simptomatska remisija definirana je kao Mayo podrezultat za učestalost pražnjenja crijeva 0
ili 1 i podrezultat za rektalno krvarenje 0.
⸸ Kombinacija simptomatske remisije i cijeljenja sluznice definirana je kao podrezultat za učestalost pražnjenja crijeva 0 ili 1, podrezultat za rektalno krvarenje 0 i endoskopski podrezultat 0 ili 1.
a p < 0,001
b p < 0,05
c Nominalno značajno (p < 0,001)
d Nominalno značajno (p < 0,05)
e Nije statistički značajno
Koristan učinak ustekinumaba na klinički odgovor, cijeljenje sluznice i kliničku remisiju opažen je tijekom uvodnog liječenja i terapije održavanja i u bolesnika koji su bili neuspješno liječeni konvencionalnom, ali ne i biološkom terapijom i u bolesnika koji su imali najmanje jednu neuspješnu prethodnu terapiju antagonistima TNFα, uključujući bolesnike bez primarnog odgovora
na liječenje antagonistima TNFα. Koristan je učinak opažen i kod primjene uvodnog liječenja u bolesnika koji su bili neuspješno liječeni najmanje jednom prethodnom terapijom antagonistima TNFα i vedolizumabom. Međutim, broj bolesnika u toj podskupini bio je premalen da bi se mogli donijeti konačni zaključci o korisnom učinku u toj skupini tijekom terapije održavanja.
Bolesnici koji su do 16. tjedna odgovorili na uvodno liječenje ustekinumabom
Bolesnici liječeni ustekinumabom koji nisu postigli odgovor do 8. tjedna ispitivanja UNIFI-I primili su supkutanu dozu od 90 mg ustekinumaba u 8. tjednu (36% bolesnika). Od tih je bolesnika njih 9% koji su prvobitno bili randomizirani na preporučenu uvodnu dozu postiglo kliničku remisiju, a njih 58% klinički odgovor do 16. tjedna.
Bolesnici koji nisu postigli klinički odgovor na uvodno liječenje ustekinumabom do 8. tjedna ispitivanja UNFI-I, ali su postigli odgovor do 16. tjedna (157 bolesnika), uključeni su u nerandomizirani dio ispitivanja UNIFI-M tijekom kojega su nastavili primati terapiju održavanja svakih 8 tjedana; među tim je bolesnicima većina (62%) imala održan odgovor, a njih 30% postiglo je remisiju u 44. tjednu.
Produžetak ispitivanja
U UNIFI ispitivanju, bolesnici koji su završili ispitivanje tijekom 44 tjedna bili su prikladni za nastavak liječenja u produžetku ispitivanja. Između 400 bolesnika koji su ušli u i bili liječeni ustekinumabom svakih 12 ili 8 tjedana u produžetku ispitivanja, simptomatska remisija se općenito održala do 200 tjedana za bolesnike za koje konvencionalna terapija nije bila uspješna (ali ne biološka terapija) i one za koje biološka terapija nije bila uspješna, uključujući one za koje nije bio uspješan ni anti-TNF ni vedolizumab. Među bolesnicima koji su 4 godine primali terapiju ustekinumabom i koji su ocijenjeni korištenjem punog Mayo rezultata u 200. tjednu održavanja, 74,2% (69/93) i 68,3% (41/60) ih je održalo cijeljenje sluznice odnosno kliničku remisiju.
Analiza sigurnosti koja je uključivala 457 bolesnika (1289,9 osoba-godina) praćenih do 220 tjedana
je između 44. i 220. tjedna pokazala sigurnosni profil koji je bio usporediv s onim opaženim do
44. tjedna.
U ovom produžetku ispitivanja uz liječenje u trajanju do 4 godine nisu utvrđeni nikakvi novi problemi vezani uz sigurnost primjene lijeka u bolesnika s ulceroznim kolitisom.
Normalizacija endoskopskih nalaza
Normalizacija endoskopskih nalaza definirala se kao Mayo endoskopski podrezultat 0, a opažena je već u 8. tjednu ispitivanja UNIFI-I. U 44. tjednu ispitivanja UNIFI-M normalizaciju je postiglo 24% bolesnika liječenih ustekinumabom svakih 12 tjedana, 29% bolesnika liječenih ustekinumabom svakih 8 tjedana te 18% bolesnika koji su primali placebo.
Histološko i histo-endoskopsko cijeljenje sluznice
Histološko cijeljenje (koje se definiralo kao infiltracija neutrofila u < 5% kripti, izostanak oštećenja kripti te izostanak erozija, ulceracija i granuloma) ocjenjivalo se u 8. tjednu ispitivanja UNIFI-I i
44. tjednu ispitivanja UNIFI-M. U 8. tjednu, nakon primjene jednokratne intravenske uvodne doze, udio bolesnika koji su postigli histološko cijeljenje bio je značajno veći u skupini koja je primila preporučenu dozu lijeka (36%) nego u onoj koja je primila placebo (22%). Taj se učinak održao do
44. tjedna, kada je opaženo značajno više bolesnika koji su postigli histološko cijeljenje u skupinama koje su primale ustekinumab svakih 12 tjedana (54%) i svakih 8 tjedana (59%) nego u skupini koja je primala placebo (33%).
Histo-endoskopsko cijeljenje sluznice kao kombinirana mjera ishoda koja se definirala kao ispitanici koji su postigli i cijeljenje sluznice i histološko cijeljenje ocjenjivala se u 8. tjednu ispitivanja
UNIFI-I i 44. tjednu ispitivanja UNIFI-M. U 8. tjednu zabilježeno je značajno poboljšanje
histo-endoskopskog cijeljenja sluznice u bolesnika koji su primili ustekinumab u preporučenoj dozi (18%) u usporedbi s onima koji su primili placebo (9%). U 44. tjednu opaženo je održanje tog učinka, uz značajno više bolesnika koji su postigli histo-endoskopsko cijeljenje sluznice u skupinama koje su primale ustekinumab svakih 12 tjedana (39%) i svakih 8 tjedana (46%) nego u skupini koja je primala placebo (24%).
Kvaliteta života povezana sa zdravljem
Kvaliteta života povezana sa zdravljem ocjenjivala se upitnikom za procjenu kvalitete života bolesnika s upalnim bolestima crijeva (IBDQ), upitnikom SF-36 i europskim upitnikom o kvaliteti života EuroQoL-5D (EQ-5D).
U 8. tjednu ispitivanja UNIFI-I u bolesnika koji su primili ustekinumab zabilježena su značajno veća i klinički važna poboljšanja ukupnog IBDQ rezultata te rezultata upitnika EQ-5D i EQ-5D VAS, kao i zbirnog rezultata za mentalnu i fizičku komponentu upitnika SF-36 u odnosu na bolesnike koji su primili placebo. Ta su se poboljšanja u bolesnika liječenih ustekinumabom održala do 44. tjedna ispitivanja UNIFI-M. Poboljšanje kvalitete života povezane sa zdravljem mjereno prema IBDQ i
SF-36 upitnicima općenito se održalo tijekom produžetka do 200 tjedana.
U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u onih liječenih ustekinumabom opažena su značajno veća poboljšanja radne produktivnosti, utvrđena na temelju većeg smanjenja ukupnog rezultata za narušenu radnu sposobnost i sposobnost obavljanja svakodnevnih aktivnosti prema upitniku WPAI-GH.
Hospitalizacija i kirurški zahvati povezani s ulceroznim kolitisom
Tijekom 8 tjedana ispitivanja UNIFI-I udio ispitanika hospitaliziranih zbog razloga povezanih s ulceroznim kolitisom bio je značajno manji među ispitanicima koji su primili preporučenu dozu ustekinumaba (1,6%; 5/322) nego među onima koji su primili placebo (4,4%; 14/319). Nadalje, u skupini koja je primila ustekinumab u preporučenoj uvodnoj dozi nijedan ispitanik nije bio podvrgnut kirurškom zahvatu povezanom s ulceroznim kolitisom, dok je u skupini koja je primila placebo takvom zahvatu bilo podvrgnuto 0,6% (2/319) ispitanika.
Tijekom 44 tjedna ispitivanja UNIFI-M udio ispitanika hospitaliziranih zbog razloga povezanih s ulceroznim kolitisom bio je značajno niži među ispitanicima iz obje skupine liječene ustekinumabom (2,0%; 7/348) nego među onima koji su primali placebo (5,7%; 10/175). Tijekom 44 tjedna kirurškom zahvatu povezanom s ulceroznim kolitisom bilo je podvrgnut manji broj ispitanika u skupini liječenoj ustekinumabom (0,6%; 2/348) nego u onoj koja je primala placebo (1,7%; 3/175).
Imunogenost
Tijekom liječenja ustekinumabom mogu se razviti protutijela na ustekinumab, a većina ih je neutralizirajuća. Nastanak protutijela na ustekinumab povezan je s povećanim klirensom ustekinumaba u bolesnika s Crohnovom bolešću i ulceroznim kolitisom. Nije zabilježena smanjena djelotvornost. Ne postoji očita korelacija između prisutnosti protutijela na ustekinumab i pojave reakcija na mjestu primjene injekcije.
Crohnova bolest u pedijatrijskih bolesnika
Sigurnost i djelotvornost ustekinumaba ocijenjene su u 101 pedijatrijskog bolesnika u dobi od 2 godine i starijeg, tjelesne težine od najmanje 10 kg u multicentričnom ispitivanju faze 3 (UNITI-Jr) za pedijatrijske bolesnike s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti (što se definiralo kao pedijatrijski indeks aktivnosti Crohnove bolesti [engl. Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI] > 30) do 48. tjedna liječenja (8 tjedana uvodnog liječenja i 40 tjedna terapije održavanja).
Ispitivanje je uključilo 2 bolesnika u dobi od 2 do 5 godina i 18 bolesnika u dobi od 6 do 11 godina; 29 bolesnika imalo je tjelesnu težinu manju od 40 kg, uključujući 11 bolesnika tjelesne težine manje od 30 kg. Bolesnici uključeni u ispitivanje imali su neadekvatan odgovor na prethodnu biološku ili konvencionalnu terapiju za Crohnovu bolest ili nisu podnosili takvu terapiju. Ispitivanje je uključivalo otvoreno uvodno liječenje jednom intravenskom dozom ustekinumaba od približno
6 mg/kg (bolesnici tjelesne težine od najmanje 40 kg) ili 250 mg/m2 (bolesnici tjelesne težine manje od 40 kg, na temelju BSA) (vidjeti dio 4.2), nakon čega je slijedila randomizirana, dvostruko slijepa terapija održavanja ustekinumabom u dozi od 90 mg (bolesnici tjelesne težine od najmanje 40 kg) ili 60 mg/m2 (bolesnici tjelesne težine manje od 40 kg, na temelju BSA) (vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za Otulfi otopinu za injekciju (bočica) i otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki), primijenjenim supkutano svakih 8 tjedana ili svakih 12 tjedana.
Rezultati za djelotvornost
Primarna mjera ishoda u ispitivanju bila je klinička remisija u 8. tjednu uvodnog liječenja (definirana kao PCDAI rezultat ≤ 10). Udio bolesnika koji su postigli kliničku remisiju iznosio je 46,5% (47/101), što je usporedivo s rezultatom opaženim u ispitivanjima ustekinumaba faze 3 u odraslih bolesnika.
Klinički odgovor opažen je već u 3. tjednu. Udio bolesnika s kliničkim odgovorom u 8. tjednu (koji se definirao kao smanjenje početnog PCDAI rezultata za > 12,5 bodova i ukupan PCDAI rezultat ne veći od 30) iznosio je 84,2% (85/101).
Od 101 bolesnika koji je primio uvodno i.v. liječenje, njih 97 (96,0%) ušlo je u razdoblje održavanja, od kojih je 85 odgovorilo na uvodno liječenje.
U Tablici 9 prikazane su analize sekundarnih mjera ishoda do 44. tjedna terapije održavanja.
Tablica 9: Sažetak sekundarnih mjera ishoda do 44. tjedna terapije održavanja
| 90 mg ili60 mg/m2 ustekinumaba svakih8 tjedanaN = 41 | 90 mg ili60 mg/m2 ustekinumaba svakih12 tjedanaN = 44 | Ukupan broj bolesnika N = 85 | |
| Klinička remisija* | 48,8% (20/41) | 59,1% (26/44) | 54,1% (46/85) |
| Klinička remisija bez primjene kortikosteroida§ | 46,3% (19/41) | 59,1% (26/44) | 52,9% (45/85) |
| Klinička remisija u bolesnika koji su bili u kliničkoj remisiji u8. tjednu uvodnog liječenja* | 73,9% (17/23) | 62,5% (15/24) | 68,1% (32/47) |
| Klinički odgovor† | 56,1% (23/41) | 63,6% (28/44) | 60,0% (51/85) |
| Endoskopski odgovor£ | 25,0% (10/40) | 30,2% (13/43) | 27,7% (23/83) |
* Klinička remisija definirana je kao PCDAI rezultat ≤10 bodova.
§ Remisija bez primjene kortikosteroida definirana je kao PCDAI rezultat ≤10 bodova bez primjene kortikosteroida najmanje 90 dana prije 44. tjedna terapije održavanja.
† Klinički odgovor definiran je kao smanjenje početnog PCDAI rezultata za ≥12.5 bodova i ukupan PCDAI rezultat ne veći od 30.
£ Endoskopski odgovor definiran je kao smanjenje SES-CD rezultata za ≥50% ili SES-CD rezultata ≤2 u bolesnika kojima je početni SES-CD rezultat iznosio ≥3.
Prilagodba učestalosti doziranja
Bolesnici koji su ušli u režim održavanja i doživjeli gubitak odgovora (engl. loss of response, LOR) na temelju PCDAI rezultata ispunjavali su uvjete za prilagodbu doze. Bolesnici su ili prebačeni s liječenja svakih 12 tjedana na svakih 8 tjedana ili su ostali na liječenju svakih 8 tjedana (lažna prilagodba). U 2 bolesnika doza je prilagođena kraćem intervalu doziranja. U tih je bolesnika klinička remisija postignuta u 100% (2/2) bolesnika 8 tjedana nakon prilagodbe doze.
Bolesnici na oba režima liječenja (liječenje svakih 12 tjedana ili 8 tjedana) koji nisu odgovorili do
8. tjedna terapije održavanja ili su izgubili odgovor i imali niske razine ustekinumaba (najniža koncentracija ustekinumaba u stanju dinamičke ravnoteže, primijenjenog svakih 8 tjedana
(< 1,4 µg/ml) ispunjavali su uvjete za uključenje u opcionalno podispitivanje optimizacije izloženosti. Ovo otvoreno podispitivanje trajalo je najmanje 16 tjedana sa supkutanim režimom održavanja od
90 mg ustekinumaba ili 60 mg/m² (na temelju BSA), primijenjenim svaka 4 tjedna. Ukupno je u podispitivanje uključeno 26 bolesnika. Među uključenim bolesnicima, 11 (42,3%) ih je prešlo s doziranja svakih 12 tjedana na doziranje svaka 4 tjedna, a 15 (57,7%) ih je prešlo s doziranja svakih
8 tjedana na doziranje svaka 4 tjedna. U 16. tjednu, nakon promjene učestalosti doziranja, 95,0% (19/20) bolesnika koje se moglo procijeniti postiglo je klinički odgovor, a 50,0% (10/20) bilo je u kliničkoj remisiji.
Sigurnosni profil režima uvodne doze i oba režima održavanja doze u pedijatrijskoj populaciji u dobi od 2 godine i starijoj usporediv je s onim utvrđenim u odrasloj populaciji s Crohnovom bolesti (vidjeti dio 4.8).
Upalni biološki biljezi u serumu i fecesu
Srednja vrijednost (SD) promjene koncentracije C-reaktivnog proteina (CRP) i fekalnog kalprotektina od početka ispitivanja do 44. tjedna terapije održavanja iznosila je -6,65 (18,609) mg/l odnosno
-716,9 (2597,66) mg/kg.
Kvaliteta života povezana sa zdravljem
Ukupni rezultati upitnika IMPACT-III i rezultati za sve poddomene (crijevni simptomi, sistemski simptomi povezani s umorom i blagostanje) pokazali su klinički značajna poboljšanja nakon
52 tjedna.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja ustekinumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za ulcerozni kolitis (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Nakon preporučene intravenske uvodne doze, medijan vršne koncentracije ustekinumaba u serumu, uočen 1 sat nakon infuzije u bolesnika s Crohnovom bolesti bio je 126,1 μg/ml te 127,0 μg/ml u bolesnika s ulceroznim kolitisom.
Distribucija
Medijan volumena distribucije tijekom terminalne faze (Vz) nakon jedne intravenske primjene kod
bolesnika sa psorijazom kretao se od 57 do 83 ml/kg.
Biotransformacija
Točan metabolički put za ustekinumab nije poznat.
Eliminacija
Medijan sistemskog klirensa (CL) nakon jedne intravenske primjene kod bolesnika sa psorijazom kretao se od 1,99 do 2,34 ml/dan/kg. Medijan poluvijeka (t1/2) ustekinumaba bio je približno 3 tjedna kod bolesnika s ulceroznim kolitisom, Crohnovom bolesti, psorijazom i/ili psorijatičnim artritisom i kretao se u rasponu od 15 do 32 dana u svim ispitivanjima psorijaze i psorijatičnog artritisa.
Linearnost doza
Sistemska izloženost ustekinumabu (Cmax i AUC) povećala se na način približno proporcionalan dozi nakon jedne intravenske primjene u dozama koje se kreću od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg
Posebne populacije
Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Nisu provedena posebna ispitivanja s intravenskim ustekinumabom na starijim bolesnicima.
U bolesnika s Crohnovom bolesti i ulceroznim kolitisom na varijabilnost klirensa ustekinumaba utjecala je tjelesna težina, razina albumina u serumu, spol i status protutijela na ustekinumab dok je tjelesna težina bila glavna kovarijata koja je imala utjecaj na volumen distribucije. Nadalje, kod Crohnove su bolesti na klirens utjecali i C-reaktivni protein, neuspjeh liječenja antagonistima TNF-a i rasa (Azijci naspram ostalih). Utjecaj navedenih kovarijati bio je unutar ± 20% tipičnih ili referentnih vrijednosti za odgovarajuće farmakokinetičke parametre; stoga nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na te kovarijate.
Istodobna primjena imunomodulatora nije značajno utjecala na raspoloživost ustekinumaba.
Regulacija enzima CYP450
Učinci IL-12 ili IL-23 na regulaciju enzima CYP450, procijenjeni su u in vitro ispitivanju ljudskih hepatocita, u kojem se pokazalo da IL-12 i/ili IL-23 u koncentraciji od 10 ng/ml nisu utjecali na promjenu aktivnosti ljudskih enzima CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 3A4; vidjeti dio 4.5).
Otvoreno ispitivanje interakcije lijekova faze 1, ispitivanje CNTO1275CRD1003, provedeno je kako bi se procijenio učinak ustekinumaba na aktivnosti enzima citokrom P450 nakon uvodnog doziranja i doziranja održavanja u bolesnika s aktivnom Crohnovom bolesti (n = 18). Nisu uočene klinički značajne promjene u izloženosti kofeinu (supstrat CYP1A2), varfarinu (supstrat CYP2C9), omeprazolu (supstrat CYP2C19), dekstrometorfanu (supstrat CYP2D6) ili midazolamu (supstrat CYP3A) kada su primjenjivani istovremeno s ustekinumabom prema odobrenom preporučenom doziranju u bolesnika s Crohnovom bolesti (vidjeti dio 4.5).
Pedijatrijska populacija
Serumske koncentracije ustekinumaba u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 godine i starijih tjelesne težine najmanje 10 kg s Crohnovom bolesti općenito su bile usporedive s onima u odrasloj populaciji s Crohnovom bolesti.
Farmaceutski podaci - Otulfi 130 mg
EDTA dinatrijeva sol dihidrat (E385) L-histidin
L-histidinklorid hidrat L-metionin
polisorbat 80 (E 433) saharoza
voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima. Otulfi se treba razrijediti jedino s 9 mg/ml (0,9%) otopinom natrijevog klorida. Otulfi se ne smije primjenjivati istodobno u istoj intravenskoj liniji s drugim lijekovima.
3 godine.
Ne zamrzavati.
Kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene dokazana je tijekom 24 sata na temperaturi
15 °C – 25 °C.
Ne vraćati u hladnjak nakon razrjeđivanja.
S mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda razrjeđivanja ne isključuje rizik kontaminacije mikroorganizmima, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne primjeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja tijekom primjene odgovornost su korisnika.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja
lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
26 ml otopine u bočici od 30 ml, izrađenoj od stakla tipa I i zatvorenoj čepom od bromobutilne gume. Otulfi je dostupan u pakiranju s 1 bočicom.
i druga rukovanja lijekom
Bočica se ne smije tresti. Prije primjene otopinu treba vizualno pregledati radi prisutnosti čestica ili promjene boje. Otopina je bistra, bezbojna do blago smeđežuta. Lijek se ne smije primijeniti ako je otopina promijenila boju ili je zamućena ili ako su prisutne strane čestice.
Razrjeđivanje
Otulfi koncentrat za otopinu za infuziju mora razrijediti i pripremiti zdravstveni radnik koristeći aseptičku tehniku.
-
Za odrasle bolesnike i pedijatrijske bolesnike tjelesne težine od najmanje 40 kg, izračunajte dozu i potreban broj bočica lijeka Otulfi na temelju tjelesne težine bolesnika (vidjeti dio 4.2, Tablicu 1, Tablicu 3) ili za pedijatrijske bolesnike tjelesne težine manje od 40 kg, izračunajte dozu i potreban broj bočica lijeka Otulfi na temelju površine tijela bolesnika (engl. body surface area, BSA). Jedna bočica lijeka Otulfi od 26 ml sadrži 130 mg ustekinumaba.
-
Izvucite i uklonite volumen 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida iz infuzijske vrećice od 250 ml, jednak volumenu lijeka Otulfi koji će se dodati (uklonite po 26 ml otopine natrijevog klorida za svaku bočicu lijeka Otulfi koju trebate, za 2 bočice - uklonite 52 ml, za 3 bočice - uklonite 78 ml, za 4 bočice - uklonite 104 ml).
-
Izvucite 26 ml lijeka Otulfi iz svake bočice koja Vam je potrebna i dodajte ga u infuzijsku vrećicu od 250 ml. Konačni volumen u infuzijskoj vrećici treba biti 250 ml. Lagano promiješajte.
-
Za pedijatrijske bolesnike s Crohnovom bolesti tjelesne težine manje od 40 kg, doza se temelji na BSA bolesnika, a primjenjuje se kao jednokratna intravenska (i.v.) doza lijeka Otulfi. Izvucite i uklonite volumen 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida iz infuzijske vrećice od 100 ml, jednak volumenu lijeka Otulfi koji će se dodati. Izvucite odgovarajući volumen lijeka Otulfi iz svake bočice koja Vam je potrebna i dodajte ga u infuzijsku vrećicu od 100 ml. Konačni volumen u infuzijskoj vrećici treba biti 100 ml. Lagano promiješajte.
-
Vizualno pregledajte razrijeđenu otopinu prije primjene. Nemojte koristiti ako uočite neprozirne čestice, promjenu boje ili strane čestice.
-
Razrijeđenu otopinu primijenite tijekom razdoblja od najmanje jednog sata. Jednom kada je razrijeđena, primjenu infuzije potrebno je završiti unutar 24 sata od razrjeđivanja u infuzijskoj vrećici.
-
Koristite isključivo infuzijski set s linijskim, sterilnim, ne-pirogenim filterom sa slabim afinitetom vezanja proteina (veličina pora 0,2 mikrometra).
-
Jedna bočica je samo za jednokratnu upotrebu i sav preostali lijek potrebno je zbrinuti sukladno
nacionalnim propisima.