Qdenga prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki Četverovalentno cjepivo protiv denge (živo, atenuirano)

Farmakoterapijska skupina: cjepiva, virusna cjepiva, ATK oznaka: J07BX04 Mehanizam djelovanja

Qdenga sadrži žive atenuirane viruse denge. Primarni mehanizam djelovanja cjepiva Qdenga je lokalno repliciranje i izazivanje humoralnih i staničnih imunosnih odgovora na četiri serotipa virusa denga groznice.

Klinička djelotvornost

Klinička djelotvornost cjepiva Qdenga procijenjena je u ispitivanju DEN-301, pivotalnom, dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 provedenom u 5 zemalja u Latinskoj Americi (Brazil, Kolumbija, Dominikanska Republika, Nikaragva, Panama) i 3 zemlje u Aziji (Šri Lanka, Tajland, Filipini). Ukupno je 20 099 djece u dobi od 4 do 16 godina bilo randomizirano (omjer 2:1) za primanje cjepiva Qdenga ili placeba, bez obzira na prethodnu infekciju virusom denge.

Djelotvornost je procijenjena primjenom aktivnog nadzora tijekom cijelog trajanja ispitivanja. Od svih ispitanika s febrilnom bolešću (definiranom kao vrućica ≥ 38 °C tijekom bilo koja 2 od 3 uzastopna dana) tražilo se da posjete ispitivačko mjesto kako bi ispitivač procijenio denga groznicu.

Ispitanici/skrbnici primili su podsjetnik na ovaj zahtjev najmanje jednom tjedno kako bi se maksimiziralo otkrivanje svih simptomatskih slučajeva virološki potvrđene denge (engl. virologically-confirmed dengue, VCD). Febrilne epizode potvrđene su validiranim, kvantitativnim RT-PCR testom za dengu kako bi se otkrili specifični serotipovi denge.

Podaci o kliničkoj djelotvornosti za ispitanike u dobi od 4 do 16 godina

Rezultati djelotvornosti cjepiva prema primarnoj mjeri ishoda (VCD groznica koja se javlja od 30 dana do 12 mjeseci nakon drugog cijepljenja) prikazani su u Tablici 2. Srednja vrijednost dobi populacije prema planu ispitivanja iznosila je 9,6 godina (standardno odstupanje od 3,5 godine), dok je 12,7% ispitanika u dobi od 4-5 godina, 55,2% u dobi od 6-11 godina i 32,1% u dobi od 12-16 godina. Od toga, 46,5% su bili u Aziji, a 53,5% u Latinskoj Americi, 49,5% bile su žene, a 50,5% bili su muškarci. Serološki status za virus denge na početku (prije prve injekcije) procijenjen je u svih ^{ispitanika testom mikroneutralizacije (MNT}50^{) kako bi se omogućila procjena djelotvornosti cjepiva} prema serološkom statusu na početku ispitivanja. Stopa seronegativnosti na virus denge na početku ispitivanja u ukupnoj populaciji prema planu ispitivanja bila je 27,7%.

Tablica 2: Djelotvornost cjepiva u sprječavanju VCD groznice izazvane bilo kojim serotipom od 30 dana do 12 mjeseci nakon drugog cijepljenja u ispitivanju DEN-301 (skupina prema planu ispitivanja)^a

Qdenga N = 12 700^b

Placebo N = 6316^b

VCD groznica, n (%) 61 (0,5) 149 (2,4)

Djelotvornost cjepiva (95% CI) (%) 80,2 (73,3; 85,3)

p-vrijednost < 0,001

CI (engl. confidence interval): interval pouzdanosti; n: broj ispitanika s groznicom; VCD (engl. virologically confirmed dengue): virološki potvrđena denga

a Primarna analiza podataka o djelotvornosti temeljila se na skupini prema planu ispitivanja, koja se sastojala od svih randomiziranih ispitanika koji nisu imali značajno kršenje plana ispitivanja, uključujući ne primanje obje doze ispravno dodijeljenog cjepiva Qdenga ili placeba

b broj procijenjenih ispitanika

Rezultati za djelotvornost cjepiva prema sekundarnim mjerama ishoda, sprječavanju hospitalizacije zbog VCD groznice, sprječavanju VCD groznice prema serološkom statusu, prema serotipu i sprječavanju teške VCD groznice prikazani su u Tablici 3. Za tešku VCD groznicu razmotrene su dvije vrste mjera ishoda: klinički teški slučajevi VCD-a i slučajevi VCD-a koji su zadovoljili WHO kriterije za denga hemoragijsku groznicu (engl. Dengue Haemorrhagic Fever, DHF) iz 1997. Kriteriji korišteni u ispitivanju DEN-301 za procjenu težine VCD-a prema neovisnom „Povjerenstvu za prosudbu težine slučajeva denga groznice (engl. Dengue Case severity Adjudication Committee, DCAC)” temeljili su se na smjernicama Svjetske zdravstvene organizacije (SZO 2009.). DCAC je ocijenio sve slučajeve hospitalizacije zbog VCD-a koristeći unaprijed definirane kriterije koji uključuju procjenu abnormalnosti krvarenja, istjecanja plazme, funkcije jetre, funkcije bubrega, srčane funkcije, središnjeg živčanog sustava i šoka. U ispitivanjima DEN-301, slučajevi VCD-a koji zadovoljavaju kriterije SZO 1997 za DHF identificirani su pomoću programiranog algoritma, tj. bez primjene medicinske prosudbe. Općenito, kriteriji su uključivali prisutnost vrućice u trajanju od 2 do 7 dana, hemoragijske sklonosti, trombocitopenije i dokaza istjecanja plazme.

Tablica 3: Djelotvornost cjepiva u sprječavanju hospitalizacije zbog VCD groznice, VCD groznice prema serotipu virusa denge, VCD groznice prema serološkom statusu za virus denge na početku ispitivanja i teških oblika denge od 30 dana do 18 mjeseci nakon drugog cijepljenja u ispitivanju DEN-301 (skupina prema planu ispitivanja)

CI: interval pouzdanosti; n: broj ispitanika; VCD: virološki potvrđena denga; DENV (engl. dengue virus serotype): serotip virusa denge

a broj procijenjenih ispitanika

b ključna sekundarna mjera ishoda

c Većina promatranih slučajeva bila je uzrokovana DENV-2 (0 slučajeva u Qdenga skupini i 46 slučajeva u placebo skupini)

d p-vrijednost < 0,001

Rani nastup zaštite opažen je s istraživačkom djelotvornosti cjepiva od 81,1% (95% CI: 64,1%, 90,0%) protiv VCD groznice uzrokovane svim serotipovima kombinirano od prvog cijepljenja do drugog cijepljenja.

Dugotrajna zaštita

U ispitivanju DEN-301 proveden je niz eksplorativnih analiza radi procjene dugoročne zaštite od prve doze do 4,5 godine nakon druge doze (Tablica 4).

Tablica 4: Djelotvornost cjepiva u sprječavanju VCD groznice i hospitalizacije ukupno, prema serološkom statusu za virus denge, te protiv pojedinačnih serotipova prema početnom serološkom statusu od prve doze do 54 mjeseca nakon druge doze u ispitivanju DEN-301 (skupina za procjenu sigurnosti)

CI: interval pouzdanosti, VCD: virološki potvrđena denga, n: broj ispitanika; N: ukupni broj ispitanika u skupini za analizu

a Eksplorativna analiza: ispitivanje nije imalo snagu niti dizajn za dokazivanje razlike između skupine koja je primila cjepivo i skupine koja je primila placebo.

b Približno koristeći jednostrani 95% CI

c Procjena djelotvornosti cjepiva nije dana jer je uočeno manje od 6 slučajeva i u TDV i placebo skupini

Osim toga, djelotvornost cjepiva u sprječavanju DHF uzrokovane bilo kojim serotipom bila je 70,0% (95% CI: 31,5%; 86,9%), a u sprječavanju klinički teških slučajeva VCD-a uzrokovanih bilo kojim serotipom 70,2% (95% CI: -24,7%; 92,9%).

Dokazana je djelotvornost cjepiva u sprječavanju VCD-a kod sva četiri serotipa u ispitanika seropozitivnih na virus denge na početku ispitivanja. U ispitanika seronegativnih na početku ispitivanja, djelotvornost cjepiva je dokazana za DENV-1 i DENV-2, ali nije nagoviještena za DENV-3 te nije mogla biti dokazana za DENV-4 zbog manje učestalosti slučajeva (Tablica 4).

Provedena je analiza iz godine u godinu do četiri i pol godine nakon druge doze (Tablica 5).

Tablica 5: Djelotvornost cjepiva u sprječavanju VCD groznice i hospitalizacije ukupno i prema početnom serološkom statusu za virus denge u godišnjim intervalima 30 dana nakon druge doze u ispitivanju DEN-301 (skupina prema planu ispitivanja)

CI: interval pouzdanosti, VCD: virološki potvrđena denga, NP: nije primjenjivo, N: ukupni broj ispitanika u skupini za analizu

a broj ispitanika procijenjen u svakoj godini je različit.

b 1. godina odnosi se na 11 mjeseci počevši 30 dana nakon druge doze.

c 2. godina odnosi se na 13 do 24 mjeseci nakon druge doze.

d 3. godina odnosi se na 25 do 36 mjeseci nakon druge doze.

e 4. godina odnosi se na 37 do 48 mjeseci nakon druge doze.

f procjena djelotvornosti cjepiva nije dana jer je uočeno manje od 6 slučajeva i u TDV i placebo skupini

Podaci o kliničkoj djelotvornosti za ispitanike u dobi od 17 godina i starijih

Nisu provedena klinička ispitivanja djelotvornosti u ispitanika u dobi od 17 godina i starijih. Djelotvornost cjepiva Qdenga u ispitanika u dobi od 17 godina i starijih izvedena je iz kliničke djelotvornosti u dobi od 4 do 16 godina premošćivanjem podataka o imunogenosti (vidjeti u nastavku).

Imunogenost

U nedostatku korelata zaštite od denga groznice, kliničku relevantnost podataka o imunogenosti tek treba u potpunosti razumjeti.

Podaci o imunogenosti za ispitanike u dobi od 4 do 16 godina u endemskim područjima

Geometrijske srednje vrijednosti titra (engl. Geometric Mean Titre, GMT) prema serološkom statusu za virus denge na početku ispitivanja u ispitanika u dobi od 4 do 16 godina u ispitivanju DEN-301 prikazani su u Tablici 6.

Tablica 6: Imunogenost prema serološkom statusu za virus denge na početku ispitivanja DEN-301 (skupina za imunogenost prema planu ispitivanja)^a

N: broj procijenjenih ispitanika; DENV: virus denge; GMT: geometrijska srednja vrijednost titra; CI: interval pouzdanosti;

NP: nije primjenjivo

a Podskupina za imunogenost bila je nasumično odabrana podskupina ispitanika, a skupina prema planu ispitivanja za imunogenost bili su ispitanici iz te podskupine i onih koji pripadaju i skupini prema planu ispitivanja.

* Za DENV-2 i DENV-3: N = 1815

** Svi ispitanici imali su vrijednosti GMT-a ispod LLOD-a (10), stoga je zabilježeno 5 bez vrijednosti CI-a

Podaci o imunogenosti za ispitanike u dobi od 18 do 60 godina u neendemskim područjima

Imunogenost cjepiva Qdenga u odraslih ispitanika u dobi od 18 do 60 godina procijenjena je u ispitivanju DEN-304, dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 u neendemskoj zemlji (SAD). GMT-i nakon 2. doze prikazani su u Tablici 7.

Tablica 7: GMT-i neutralizirajućih protutijela na virus denge u ispitivanju DEN-304 (skupina prema planu ispitivanja)

N: broj procijenjenih ispitanika; DENV: virus denge; GMT: geometrijska srednja vrijednost titra; CI: interval pouzdanosti; NP: nije promjenjivo

* Skupni podaci za serije 1, 2 i 3 četverovalentnog cjepiva protiv bolesti denga

** Svi ispitanici imali su vrijednosti GMT-a ispod LLOD-a (10), stoga je zabilježeno 5 bez vrijednosti CI-a

Premošćivanje podataka o djelotvornosti temelji se na podacima o imunogenosti i rezultatima analize neinferiornosti koja uspoređuje GMT-e nakon cijepljenja u populacijama seronegativnim na virus denge na početku ispitivanja DEN-301 i DEN-304 (Tablica 8). Očekuje se zaštita od bolesti denge u odraslih, iako je stvarni intenzitet djelotvornosti u odnosu na onu opaženu u djece i adolescenata nepoznat.

Tablica 8: Omjeri GMT-a između ispitanika seronegativnih na virus denge na početku ispitivanja DEN-301 (4-16 godina) i DEN-304 (18-60 godina) (skupina prema protokolu za imunogenost)

DENV: virus denge; GMT: geometrijska srednja vrijednost titra; CI: interval pouzdanosti; mj.: mjesec(i)

*Neinferiornost: gornja granica od 95% CI manja od 2,0.

Dugoročna postojanost protutijela

Dugoročna postojanost neutralizirajućih protutijela dokazana je u ispitivanju DEN-301, s titrima koji su ostali prilično iznad razina prije cijepljenja za sva četiri serotipa, do 51 mjesec nakon prve doze.

Istodobna primjena s cjepivom protiv HPV-a

U ispitivanju DEN-308 u koje je bilo uključeno približno 300 ispitanika starosti od 9 do 14 godina koji su primili cjepivo Qdenga istodobno s 9-valentnim cjepivom protiv HPV-a nije bilo učinka na imunosni odgovor na cjepivo protiv HPV-a. Ispitivanje je testiralo istodobnu primjenu samo na prvim dozama cjepiva Qdenga i 9-valentnog cjepiva protiv HPV-a. Neinferiornost imunosnog odgovora na cjepivo Qdenga kad su cjepivo Qdenga i 9-valentno cjepivo protiv HPV-a primijenjeni istodobno nije bila izravno procjenjivana u ispitivanju. U populaciji unutar ispitivanja seronegativnoj na virus denge, odgovori antitijela na virus denge nakon istodobne primjene bili su unutar istog raspona kao oni primijećeni u ispitivanju faze 3 (DEN-301) u kojem je prikazana djelotvornost u sprječavanju VCD groznice i VCD groznice uz hospitalizaciju.

Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja s cjepivom Qdenga.

Prašak:

α,α-trehaloza dihidrat poloksamer 407

ljudski serumski albumin kalijev dihidrogenfosfat natrijev hidrogenfosfat kalijev klorid

natrijev klorid

Otapalo:

natrijev klorid voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj se lijek ne smije miješati s drugim cjepivima ili lijekovima osim s priloženim otapalom.

24 mjeseci.

Nakon rekonstitucije s priloženim otapalom, Qdenga se mora odmah primijeniti. Ako se odmah ne primijeni, Qdenga se mora primijeniti u roku od 2 sata.

Kemijska i fizikalna stabilnost cjepiva u primjeni dokazana je u trajanju od 2 sata na sobnoj temperaturi (do 32,5 °C) od trenutka rekonstitucije bočice cjepiva. Nakon tog razdoblja, cjepivo se mora baciti. Nemojte ga vraćati u hladnjak.

S mikrobiološkog stajališta cjepivo Qdenga treba odmah primijeniti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja tijekom uporabe odgovornost su korisnika.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije cjepiva Qdenga vidjeti u dijelu 6.3.

Qdenga prašak i otapalo za otopinu za injekciju:

• Prašak (1 doza) u staklenoj bočici (staklo tipa I), s čepom (butilna guma) i aluminijskim prstenom sa zelenom flip-off plastičnom kapicom + 0,5 ml otapala (1 doza) u staklenoj bočici (staklo tipa I), s čepom (bromobutilna guma) i aluminijskim prstenom s ljubičastom flip-off plastičnom kapicom

  Veličina pakiranja od 1 ili 10.

  Qdenga prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki:

• Prašak (1 doza) u bočici (staklo tipa I), s čepom (butilna guma) i aluminijskim prstenom sa zelenom flip-off plastičnom kapicom + 0,5 ml otapala (1 doza) u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa I), s čepom klipa (bromobutil) i kapicom na vrhu (polipropilen), s 2 zasebne igle

  Veličina pakiranja od 1.

• Prašak (1 doza) u bočici (staklo tipa I), s čepom (butilna guma) i aluminijskim prstenom sa zelenom flip-off plastičnom kapicom + 0,5 ml otapala (1 doza) u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa I), s čepom klipa (bromobutil) i kapicom na vrhu (polipropilen), bez igala

  Veličina pakiranja od 1.

  Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Upute za rekonstituciju cjepiva s otapalom koje se nalazi u bočici

Qdenga je 2-komponentno cjepivo koje se sastoji od bočice koja sadrži liofilizirano cjepivo i bočice koja sadrži otapalo. Liofilizirano cjepivo mora se rekonstituirati s otapalom prije primjene.

Za rekonstituciju i injektiranje cjepiva Qdenga koristite samo sterilnu štrcaljku. Cjepivo Qdenga ne smije se miješati s drugim cjepivima u istoj štrcaljki.

Za rekonstituciju upotrebljavajte samo otapalo (0,22%-tna otopina natrijevog klorida) isporučeno uz cjepivo jer ne sadrži konzervanse ni druge antivirusne tvari. Treba izbjegavati doticaj s konzervansima, antisepticima, deterdžentima i drugim antivirusnim tvarima jer one mogu inaktivirati cjepivo.

Izvadite cjepivo i bočice s otapalom iz hladnjaka.

• Skinite kapice s obje bočice i očistite površinu čepova na vrhu bočica vatom natopljenom alkoholom.

• Na sterilnu štrcaljku od 1 ml pričvrstite sterilnu iglu i umetnite iglu u bočicu s otapalom. Preporučena igla je 23G.

• Polako pritisnite klip u potpunosti prema dolje.

• Okrenite bočicu naopako, izvucite cjelokupni sadržaj bočice i nastavite izvlačiti klip do 0,75 ml. Unutar

  Bočica s otapalom

  štrcaljke treba se vidjeti mjehurić.

• Okrenite štrcaljku kako biste doveli mjehurić do klipa.

  Bočica s liofiliziranim cjepivom

  • Umetnite iglu sa štrcaljkom u bočicu s liofiliziranim cjepivom.

  • Usmjerite protok otapala prema stijenki bočice dok polako pritišćete klip kako biste smanjili mogućnost stvaranja mjehurića.

    Rekonstituirano cjepivo

    • Maknite prst s klipa i, držeći je na ravnoj površini, nježno vrtite bočicu u oba smjera zajedno s iglom i štrcaljkom.

    • NEMOJTE TRESTI. U rekonstituiranom cjepivu mogu se stvoriti pjena i mjehurići.

    • Ostavite bočicu sa štrcaljkom neko vrijeme dok otopina ne postane bistra. To traje oko 30 – 60 sekundi.

      Nakon rekonstitucije, dobivena otopina treba biti bistra, bezbojna do blijedo žuta i u osnovi bez stranih čestica. Bacite cjepivo ako sadrži čestice i/ili ako se čini da je promijenilo boju.

      • Izvucite cijeli volumen rekonstituirane otopine cjepiva Qdenga istom štrcaljkom sve dok se u štrcaljki ne pojavi mjehurić zraka.

      • Izvucite iglu iz bočice.

      • Držite štrcaljku iglom prema gore, lupkajte o stijenku štrcaljke kako biste doveli mjehurić zraka na vrh, skinite i bacite pričvršćenu iglu i zamijenite je novom sterilnom iglom, istisnite mjehurić zraka dok se na vrhu igle ne

        Rekonstituirano cjepivo

        stvori kapljica tekućine. Preporučena igla je 25G 16 mm.

    • Cjepivo Qdenga spremno je za primjenu supkutanom injekcijom.

      Cjepivo Qdenga treba primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni dokazana je u trajanju od 2 sata na sobnoj temperaturi (do 32,5 °C) od trenutka rekonstitucije bočice cjepiva. Nakon tog razdoblja, cjepivo se mora baciti. Nemojte ga vraćati u hladnjak. S mikrobiološkog stajališta cjepivo Qdenga treba odmah primijeniti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja tijekom uporabe odgovornost su korisnika.

      Upute za rekonstituciju cjepiva s otapalom koje se nalazi u napunjenoj štrcaljki

      Qdenga je 2-komponentno cjepivo koje se sastoji od bočice koja sadrži liofilizirano cjepivo i otapala koje se nalazi u napunjenoj štrcaljki. Liofilizirano cjepivo mora se rekonstituirati s otapalom prije primjene.

      Cjepivo Qdenga ne smije se miješati s drugim cjepivima u istoj štrcaljki.

      Za rekonstituciju upotrebljavajte samo otapalo (0,22%-tna otopina natrijevog klorida) u napunjenoj štrcaljki isporučeno uz cjepivo jer ne sadrži konzervanse ni druge antivirusne tvari. Treba izbjegavati doticaj s konzervansima, antisepticima, deterdžentima i drugim antivirusnim tvarima jer one mogu inaktivirati cjepivo.

      Izvadite bočicu cjepiva i napunjenu štrcaljku s otapalom iz hladnjaka.

      Bočica s liofiliziranim cjepivom
      Rekonstituirano cjepivo

      • Skinite kapicu s bočice cjepiva i očistite površinu čepa na vrhu bočice vatom natopljenom alkoholom.

      • Pričvrstite sterilnu iglu na napunjenu štrcaljku i umetnite iglu u bočicu cjepiva. Preporučena igla je 23G.

      • Usmjerite protok otapala prema stijenki bočice dok polako pritišćete klip kako biste smanjili mogućnost stvaranja mjehurića.

      • Maknite prst s klipa i, držeći je na ravnoj površini, nježno vrtite bočicu u oba smjera zajedno s iglom i štrcaljkom.

      • NEMOJTE TRESTI. U rekonstituiranom cjepivu mogu se stvoriti pjena i mjehurići.

      • Ostavite bočicu sa štrcaljkom neko vrijeme dok otopina ne postane bistra. To traje oko 30 – 60 sekundi.

        Nakon rekonstitucije, dobivena otopina treba biti bistra, bezbojna do blijedo žuta i u osnovi bez stranih čestica. Bacite cjepivo ako sadrži čestice i/ili ako se čini da je promijenilo boju.

        Rekonstituirano cjepivo

      • Izvucite cijeli volumen rekonstituirane otopine cjepiva Qdenga istom štrcaljkom sve dok se u štrcaljki ne pojavi mjehurić zraka.

      • Izvucite iglu iz bočice. Držite štrcaljku iglom prema gore, lupkajte o stijenku štrcaljke kako biste doveli mjehurić zraka na vrh, skinite i bacite pričvršćenu iglu i zamijenite je novom sterilnom iglom, istisnite mjehurić zraka dok se na vrhu igle ne stvori kapljica tekućine. Preporučena igla je 25G 16 mm.

      • Cjepivo Qdenga spremno je za primjenu supkutanom injekcijom.

  Cjepivo Qdenga treba primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni dokazana je u trajanju od 2 sata na sobnoj temperaturi (do 32,5 °C) od trenutka rekonstitucije bočice cjepiva. Nakon tog razdoblja, cjepivo se mora baciti. Nemojte ga vraćati u hladnjak. S mikrobiološkog stajališta cjepivo Qdenga treba odmah primijeniti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja tijekom uporabe odgovornost su korisnika.

  Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.