Culbista 49 mg/51 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Culbista 49 mg/51 mg
Zatajivanje srca u odraslih
Culbista je indicirana u odraslih bolesnika za liječenje simptomatskog kroničnog zatajivanja srca sa smanjenom ejekcijskom frakcijom (vidjeti dio 5.1).
H A L M E D
Doziranje
Opće napomene
Culbista se ne smije primjenjivati istodobno s inhibitorom angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) ili blokatorom receptora angiotenzina II (ARB). Zbog potencijalnog rizika od angioedema kada se primjenjuje istodobno s ACE inhibitorom, ne smije se uvesti u terapiju najmanje 36 sati nakon prekida terapije ACE inhibitorom (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5).
Valsartan sadržan u lijeku Culbista više je bioraspoloživ nego valsartan u drugim formulacijama tableta koje se nalaze na tržištu (vidjeti dio 5.2).
Ako bolesnik propusti dozu lijeka, sljedeću dozu treba uzeti prema rasporedu Zatajivanje srca u odraslih
Preporučena početna doza lijeka Culbista je jedna tableta od 49 mg/51 mg dvaput na dan. Dozu treba
udvostručiti u 2. – 4. tjednu do ciljane doze od jedne tablete od 97 mg/103 mg dvaput na dan, ovisno o tome kako je bolesnik podnosi (vidjeti dio 5.1).
Ako bolesnici osjete probleme s podnošljivosti (sistolički krvni tlak [SKT] ≤ 95 mmHg, simptomatsku hipotenziju, hiperkalijemiju, disfunkciju bubrega) preporučuje se prilagođavanje istodobno primijenjenih lijekova, privremeno postupno sniženje doze ili prekid primjene lijeka Culbista (vidjeti dio 4.4).
U PARADIGM-HF ispitivanju, sakubitril/valsartan je primijenjen zajedno s drugim terapijama za liječenje zatajivanja srca, umjesto ACE inhibitora ili drugog ARB-a (vidjeti dio 5.1). Postoji ograničeno iskustvo s bolesnicima koji trenutno ne uzimaju ACE inhibitor ili ARB ili koji uzimaju niske doze tih lijekova (ekvivalentno ≥10 mg enalaprila dnevno). Culbista nije namijenjena ovoj skupini bolsenika.
Liječenje se ne smije započeti u bolesnika s razinom kalija u serumu > 5,4 mmol/l ili sa SKT-om < 100 mmHg (vidjeti dio 4.4). Culbista nije namijenjena bolesnicima sa SKT-om < 100 mmHg do 110 mmHg.
Zatajivanje srca u djece
Culbista nije namijenjena za pedijatrijske bolesnike.
Posebne populacije
Starije osobe
Doza treba biti u skladu s bubrežnom funkcijom starijeg bolesnika.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim (eGFR 60 – 90 ml/min/1,73 m2 ) oštećenjem funkcije bubrega. Culbista nije namijenjena bolesnicima sa umjerenom do teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Ne postoji iskustvo u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega te se primjena lijeka Culbista u tih bolesnika ne preporučuje.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kada se Culbista primjenjuje u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (stupanj A prema Child-Pugh klasifikaciji).
Culbista nije namijenjena bolesnicima sa umjerenim oštećenjem jetre.
Culbista je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom ili kolestazom (Child-Pugh stupanj C) (vidjeti dio 4.3).
Način primjene
Peroralna primjena.
Culbista se može primjenjivati uz obrok ili bez njega (vidjeti dio 5.2). Tablete se moraju progutati uz čašu vode. Ne preporučuje se lomiti ili drobiti tablete.
-
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Istodobna primjena s ACE inhibitorima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Culbista se ne smije primjenjivati do 36 sati nakon prekida terapije ACE inhibitorom.
-
Angioedem u anamnezi povezan s prethodnom terapijom ACE inhibitorom ili ARB-om (vidjeti dio 4.4).
-
Nasljedni ili idiopatski angioedem (vidjeti dio 4.4).
-
Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže aliskiren u bolesnika sa šećernom bolesti ili u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
-
Teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i kolestaza (vidjeti dio 4.2).
-
Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dio 4.6).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)
-
Kombinacija sakubitrila/valsartana s ACE inhibitorom kontraindicirana je zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti dio 4.3). Sakubitril/valsartan se ne smije započinjati do 36 sati nakon uzimanja zadnje doze terapije ACE inhibitorom. Ako se prekine liječenje sakubitrilom/valsartanom, terapija ACE inhibitorom ne smije se započinjati do 36 sati nakon zadnje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.5).
-
Kombinacija sakubitrila/valsartana s direktnim inhibitorima renina kao što je aliskiren nije preporučljiva (vidjeti dio 4.5). Kombinacija sakubitrila/valsartana s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolesti ili u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
-
Culbista sadrži valsartan i stoga se ne smije primjenjivati zajedno s drugim lijekom koji sadrži ARB (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Hipotenzija
Liječenje se ne smije započeti dok SKT nije ≥ 100 mmHg za odrasle bolesnike. Bolesnici čiji je SKT ispod tih vrijednosti nisu bili ispitivani (vidjeti dio 5.1). Slučajevi simptomatske hipotenzije zabilježeni su u odraslih bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom tijekom kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 4.8), osobito u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina, bolesnika s bolesti bubrega i bolesnika s niskim SKT-om (< 112 mmHg). Kada se započinje terapija ili tijekom titracije doze sakubitrila/valsartana, potrebno je rutinski pratiti krvni tlak. Ako dođe do hipotenzije, preporučuje se privremeno postupno sniženje doze ili prekid primjene sakubitrila/valsartana (vidjeti dio 4.2).
Potrebno je razmotriti prilagođavanje doze diuretika, istodobno primjenjivanih antihipertenziva i liječenje drugih uzroka hipotenzije (npr. hipovolemije). Veća je vjerojatnost da će se pojaviti simptomatska hipotenzija u bolesnika sa smanjenim volumenom tekućine, npr. zbog liječenja diureticima, ograničenja unosa soli, proljeva ili povraćanja. Snižena razina natrija i/ili smanjeni volumen tekućine treba korigirati prije početka liječenja sakubitrilom/valsartanom, međutim, takve korektivne mjere potrebno je pažljivo odvagnuti u odnosu na rizik od preopterećenja volumenom.
Oštećenje funkcije bubrega
Procjena bolesnika sa zatajivanjem srca uvijek treba uključivati procjenu bubrežne funkcije. Bolesnici s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega izloženi su većem riziku od razvoja hipotenzije (vidjeti dio 4.2). Postoji vrlo ograničeno iskustvo s bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73m2 ) te bi ti bolesnici mogli biti izloženi najvećem riziku od hipotenzije (vidjeti dio 4.2). Ne postoji iskustvo u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega te se primjena sakubitrila/valsartana u tih bolesnika ne preporučuje.
Pogoršanje bubrežne funkcije
Primjena sakubitrila/valsartana može biti povezana sa smanjenom bubrežnom funkcijom. Ovaj se rizik može dodatno povećati dehidracijom ili istodobnom primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova (engl. non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) (vidjeti dio 4.5). Postupno sniženje doze treba razmotriti u bolesnika u kojih se razvije klinički značajno smanjenje bubrežne funkcije.
Hiperkalijemija
Liječenje se ne smije započeti u odraslih bolesnika s razinom kalija u serumu > 5,4 mmol/l. Primjena sakubitrila/valsartana može biti povezana s povećanim rizikom od hiperkalijemije, iako može doći i do hipokalijemije (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje kalija u serumu, osobito u bolesnika koji imaju rizične čimbenike kao što su oštećenje funkcije bubrega, šećerna bolest ili hipoaldosteronizam ili koji su na prehrani s visokim udjelom kalija ili koji uzimaju antagoniste mineralokortikoidnih receptora (vidjeti dio 4.2). Ako se u bolesnika javi klinički značajna hiperkalijemija, preporučuje se prilagođavanje lijekova koji se istodobno primjenjuju, ili privremeno postupno sniženje doze ili trajni prekid primjene. Ako je razina kalija u serumu > 5,4 mmol/l, potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka Culbista.
Angioedem
Angioedem je zabilježen u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom. Ako se pojavi angioedem, primjenu sakubitrila/valsartana treba odmah prekinuti te pružiti odgovarajuću terapiju i praćenje dok se znakovi i simptomi u potpunosti i trajno ne povuku. Lijek se ne smije ponovno primijeniti. U slučajevima potvrđenog angioedema kada je oticanje ograničeno na lice i usta, stanje se općenito povuklo bez liječenja, iako su antihistaminici korisni u ublažavanju simptoma.
Angioedem povezan s edemom larinksa može biti smrtonosan. Ako je uključen jezik, glotis ili larinks, što može uzrokovati opstrukciju dišnih puteva, potrebno je odmah primijeniti odgovarajuću terapiju, npr. otopinu adrenalina 1 mg/1 ml (0,3 – 0,5 ml) i/ili mjere potrebne da bi se osigurao otvoreni dišni put. Bolesnici s angioedemom u anamnezi nisu bili ispitivani. Budući da oni mogu biti izloženi povećanom riziku od angioedema, preporučuje se oprez ako se sakubitril/valsartan koristi u tih bolesnika. Sakubitril/valsartan je kontraindiciran u bolesnika s angioedemom u anamnezi koji je povezan s prethodnom terapijom ACE inhibitorom ili ARB-om ili u bolesnika s nasljednim ili idiopatskim angioedemom (vidjeti dio 4.3).
Bolesnici crne rase imaju veću osjetljivost na razvoj angioedema (vidjeti dio 4.8). Intestinalni angioedem
Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II uključujući valsartan (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene antagonista receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu lijeka sakubitril/valsartan i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.
Bolesnici sa stenozom bubrežne arterije
Sakubitril/valsartan može povećati razine ureje u krvi i kreatinina u serumu u bolesnika s obostranom ili jednostranom stenozom bubrežne arterije. Potreban je oprez u bolesnika sa stenozom bubrežne arterije i preporučuje se praćenje bubrežne funkcije.
Bolesnici sa stupnjem IV prema NYHA funkcionalnoj klasifikaciji
Potreban je oprez kada se započinje terapija sakubitrilom/valsartanom u bolesnika sa stupnjem IV prema funkcionalnoj klasifikaciji Njujorškog udruženja za srce (engl. New York Heart Association, NYHA) zbog ograničenog kliničkog iskustva u toj populaciji.
B-tip natriuretskog peptida (BNP)
BNP nije odgovarajući biomarker zatajivanja srca u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom zato što je supstrat neprilizina (vidjeti dio 5.1).
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Postoji ograničeno kliničko iskustvo u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj B) ili s AST/ALT vrijednostima višim od dvostruke vrijednosti gornje granice normalnog raspona. U tih bolesnika, izloženost može biti povećana i sigurnost nije utvrđena. Stoga se savjetuje oprez prilikom njegove primjene u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Sakubitril/valsartan je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom ili kolestazom (Child-Pugh stupanj C) (vidjeti dio 4.3).
Psihijatrijski poremećaji
Psihijatrijski događaji kao što su halucinacije, paranoja i poremećaji spavanja, u kontekstu psihotičnih događaja, bili su povezani s primjenom sakubitrila/valsartana. Ako bolesnik primijeti takve događaje, potrebno je razmotriti obustavu liječenja sakubitrilom/valsartanom.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 97 mg/103 mg, tj. zanemarive količine natrija.
Interakcije koje rezultiraju kontraindikacijom
ACE inhibitori
Istodobna primjena sakubitrila/valsartana s ACE inhibitorima je kontraindicirana, jer istodobna inhibicija neprilizina (NEP) i ACE-a može povećati rizik od angioedema. Primjena sakubitrila/valsartana ne smije se započinjati do 36 sati nakon uzimanja zadnje doze terapije ACE inhibitorom. Terapija ACE inhibitorom ne smije se započinjati do 36 sati nakon zadnje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).
Aliskiren
Istodobna primjena sakubitrila/valsartana i lijekova koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolesti ili u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vidjeti dio 4.3). Kombinacija sakubitrila/valsartana i izravnih inhibitora renina kao što je aliskiren nije preporučena (vidjeti dio 4.4). Kombinacija sakubitrila/valsartana s aliskirenom je potencijalno povezana s višom učestalošću nuspojava kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Interakcije koje rezultiraju time da se ne preporučuje istodobna primjena
Sakubitril/valsartan sadrži valsartan pa se stoga ne smije primjenjivati zajedno s drugim lijekom koji sadrži ARB (vidjeti dio 4.4)
Interakcije koje zahtijevaju mjere opreza
Supstrati OATP1B1 i OATP1B3, npr. statini
In vitro podaci upućuju na to da sakubitril inhibira OATP1B1 i OATP1B3 prijenosnike. Sakubitril/valsartan stoga može povećati sistemsku izloženost supstratima OATP1B1 i OATP1B3 kao što su statini. Istodobna primjena sakubitrila/valsartana povećala je Cmax atorvastatina i njegovih metabolita za do 2 puta te AUC za do 1,3 puta. Potreban je oprez kada se sakubitril/valsartan primjenjuje istodobno sa statinima. Nije primijećena klinički značajna interakcija prilikom istodobne primjene simvastatina i sakubitril/valsartana.
PDE5 inhibitori uključujući sildenafil
Dodavanje jednokratne doze sildenafila sakubitrilu/valsartanu u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s hipertenzijom bilo je povezano sa značajno većim smanjenjem krvnog tlaka u usporedbi s primjenom samog sakubitrila/valsartana. Stoga je potreban oprez kada se započinje liječenje sildenafilom ili drugim PDE5 inhibitorom u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom.
Kalij
Istodobna primjena diuretika koji štede kalij (triamteren, amilorid), antagonista mineralokortikoidnih receptora (npr. spironolakton, eplerenon), nadomjestaka kalija, zamjena za sol koje sadrže kalij ili drugih tvari (kao što je heparin) može dovesti do povišenja kalija u serumu, te do povišenja serumskog kreatinina. Preporučuje se praćenje kalija u serumu ako se sakubitril/valsartan primjenjuje istodobno s tim tvarima (vidjeti dio 4.4).
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX- 2) U starijih bolesnika, bolesnika sa smanjenim volumenom tekućine (uključujući one na terapiji diureticima), ili bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, istodobna primjena sakubitrila/valsartana i NSAID-a može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije. Stoga se preporučuje praćenje bubrežne funkcije kada se započinje ili modificira liječenje u bolesnika na sakubitrilu/valsartanu koji istodobno uzimaju NSAID-ove (vidjeti dio 4.4).
Litij
Prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracija litija u serumu i toksičnost tijekom istodobne primjene litija s ACE inhibitorima ili antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući sakubitril/valsartan. Stoga se ova kombinacija ne preporučuje. Ako se pokaže da je nužna primjena kombinacije, preporučuje se pažljivo praćenje razina litija u serumu. Ako se koristi i diuretik, rizik od toksičnosti litija može se dodatno povećati.
Furosemid
Istodobna primjena sakubitrila/valsartana i furosemida nije imala učinka na farmakokinetiku sakubitrila/valsartana, ali smanjila je Cmax furosemida za 50 % i AUC za 28 %. Iako nije bilo relevantne promjene u volumenu urina, izlučivanje natrija putem urina smanjilo se u roku od 4 sata i 24 sata nakon istodobne primjene. Prosječna dnevna doza furosemida bila je nepromijenjena u odnosu na početnu do kraja ispitivanja PARADIGM-HF u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom.
Nitrati, npr. nitroglicerin
H A L M E D
Nije bilo interakcije između sakubitrila/valsartana i intravenski primijenjenog nitroglicerina s obzirom na smanjenje krvnog tlaka. Istodobna primjena nitroglicerina i sakubitrila/valsartana bila je povezana s terapijskom razlikom od 5 otkucaja u srčanoj frekvenciji u usporedbi s primjenom samog nitroglicerina. Sličan učinak na srčanu frekvenciju može se javiti kada se sakubitril/valsartan istodobno primjenjuje sa sublingualnim, oralnim ili transdermalnim nitratima. U principu, nije potrebno prilagođavanje doze.
OATP i MRP2 prijenosnici
Aktivni metaboliti sakubitrila (LBQ657) i valsartana su supstrati OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; valsartan je također supstrat MRP2. Stoga istodobna primjena sakubitrila/valsartana s inhibitorima OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (npr. rifampicinom, ciklosporinom), OAT1 (npr. tenofovirom, cidofovirom) ili MRP2 (npr. ritonavirom) može povećati sistemsku izloženost LBQ657 ili valsartanu. Potrebno je primijeniti odgovarajući oprez kod započinjanja ili završavanja istodobnog liječenja s takvim lijekovima.
Metformin
Istodobna primjena sakubitrila/valsartana s metforminom smanjila je i Cmax i AUC metformina za 23 %. Klinička relevantnost tih nalaza nije poznata. Stoga je potrebno ocijeniti klinički status bolesnika kada se započinje terapija sakubitrilom/valsartanom u bolesnika koji primaju metformin.
Bez značajne interakcije
Nije bila uočena klinički značajna interakcija kada se sakubitril/valsartan primjenjivao istodobno s digoksinom, varfarinom, hidroklorotiazidom, amlodipinom, omeprazolom, karvedilolom ili kombinacijom levonorgestrel/etinilestradiol.
Trudnoća
Primjena sakubitrila/valsartana se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće te je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Valsartan
Epidemiološki dokaz rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nije zaključan, međutim, mali porast rizika se ne može isključiti. Dok nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku s ARB-ovima, slični rizici mogu postojati i za ovu skupinu lijekova. Ukoliko nastavak terapije ARB-om nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na zamjenska antihipertenzivna liječenja koja imaju utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje ARB-om treba odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti zamjensku terapiju. Poznato je da izloženost terapiji ARB-ovima tijekom drugog i trećeg tromjesečja u ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnion, retardaciju okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju).
Ako je do izloženosti ARB-ovima došlo od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje. Dojenčad čije su majke uzimale ARB-ove treba pažljivo pratiti zbog hipotenzije (vidjeti dio 4.3).
Sakubitril
Ne postoje podaci o primjeni sakubitrila u trudnica. Ispitivanja u životinja su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Sakubitril/valsartan
Ne postoje podaci o primjeni sakubitrila/valsartana u trudnica. Ispitivanja sakubitrila/valsartana u životinja su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Ograničeni podaci pokazuju da se sakubitril i njegov aktivni metabolit LBQ657 izlučuju u majčino mlijeko u vrlo malim količinama s procijenjenom relativnom dozom za dojenče od 0,01% za sakubitril i 0,46% za aktivni metabolit LBQ657 kada se primjenjuju dojiljama u dozi od 24 mg/26 mg sakubitrila/valsartana, dvaput na dan. Prema istim podacima, valsartan je bio ispod granice detekcije.
H A L M E D
Nema dovoljno podataka o učinku sakubitrila/valsartana na novorođenčad/dojenčad. Zbog potencijalnog rizika od nuspojava u dojene novorođenčadi/dojenčadi, Culbista se ne preporučuje u žena koje doje.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku sakubitrila/valsartana na ljudsku plodnost. Nije dokazano narušavanje plodnosti u ispitivanjima u mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).
Sakubitril/valsartan malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kod upravljanja vozilima ili rada sa strojevima treba uzeti u obzir da povremeno može doći do omaglice ili umora.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave u odraslih tijekom liječenja sakubitrilom/valsartanom bile su hipotenzija (17,6 %), hiperkalijemija (11,6 %) i oštećenje funkcije bubrega (10,1 %) (vidjeti dio 4.4). Angioedem je prijavljen u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom (0,5 %) (vidjeti „Opis odabranih nuspojava”).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave su poredane prema klasifikaciji organskih sustava i zatim po učestalosti, pri čemu su najučestalije navedene prve, prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene redom od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.
Tablica 2 Popis nuspojava
| Klasifikacija organskih sustava | Preporučeni pojam | Kategorija učestalosti | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Anemija | Često | |
| Poremećaji imunološkog sustava | Preosjetljivost | Manje često | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Hiperkalijemija* | Vrlo često | |
| Hipokalijemija | Često | ||
| Hipoglikemija | Često | ||
| Hiponatrijemija | Manje često | ||
| Psihijatrijski poremećaji | Halucinacije** | Rijetko | |
| Poremećaji spavanja | Rijetko | ||
| Paranoja | Vrlo rijetko | ||
| Poremećaji živčanog sustava | Omaglica | Često | |
| Glavobolja | Često | ||
| Sinkopa | Često | ||
| Posturalna omaglica | Manje često | ||
| Mioklonus | Nepoznato | ||
| Poremećaji uha i labirinta | Vrtoglavica | Često | |
| Krvožilni poremećaji | Hipotenzija * | Vrlo često | |
| Ortostatska hipotenzija | Često | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Kašalj | Često | |
| Poremećaji probavnog sustava | Proljev | Često | |
| 8 | H A L M E D15 - 07 - 2025O D O B R E N O | ||
| Mučnina | Često | |
| Gastritis | Često | |
| Intestinalni angioedem | Vrlo rijetko | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Pruritus | Manje često |
| Osip | Manje često | |
| Angioedem* | Manje često | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Oštećenje funkcije bubrega * | Vrlo često |
| Zatajenje bubrega (zatajenje bubrega, akutno zatajenje bubrega) | Često | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Umor | Često |
| Astenija | Često |
*Vidjeti „Opis odabranih nuspojava”.
**Uključujući slušne i vidne halucinacije Opis odabranih nuspojava
Angioedem
Angioedem je prijavljen u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom. U ispitivanju PARADIGMHF, angioedem je bio zabilježen u 0,5 % bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom, u usporedbi s 0,2 % bolesnika liječenih enalaprilom. Viša incidencija angioedema bila je uočena u bolesnika crne rase liječenih sakubitrilom/valsartanom (2,4 %) i enalaprilom (0,5 %) (vidjeti dio 4.4).
Hiperkalijemija i kalij u serumu
U ispitivanju PARADIGM-HF, hiperkalijemija i koncentracije kalija u serumu > 5,4 mmol/l bile su prijavljene u 11,6 % i 19,7 % bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom, odnosno u 14,0 % i 21,1
% bolesnika liječenih enalaprilom.
Krvni tlak
U ispitivanju PARADIGM-HF, hipotenzija i klinički značajan niski sistolički krvni tlak (< 90 mmHg i smanjenje od početne vrijednosti > 20 mmHg) bili su prijavljeni u 17,6 % i 4,76 % bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom, odnosno u 11,9 % i 2,67 % bolesnika liječenih enalaprilom.
Oštećenje funkcije bubrega
U ispitivanju PARADIGM-HF, oštećenje funkcije bubrega je prijavljeno u 10,1 % bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom te u 11,5 % bolesnika liječenih enalaprilom
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju u ljudi. Jednokratna doza od 583 mg sakubitrila/617 mg valsartana i višestruke doze od 437 mg sakubitrila/463 mg valsartana (14 dana) bile su ispitivane u zdravih odraslih dobrovoljaca i dobro su se podnosile.
Hipotenzija je najvjerojatniji simptom predoziranja zbog učinaka sakubitrila/valsartana na smanjenje krvnog tlaka. Potrebno je osigurati simptomatsko liječenje.
Nije vjerojatno da će se lijek ukloniti hemodijalizom zbog visokog stupnja vezanja za proteine (vidjeti dio 5.2).
Farmakološka svojstva - Culbista 49 mg/51 mg
Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav; blokatori receptora angiotenzina II, ostale kombinacije, ATK oznaka: C09DX04
Mehanizam djelovanja
Sakubitril/valsartan pokazuje mehanizam djelovanja inhibitora angiotenzinskog receptora i neprilizina tako što istodobno inhibira neprilizin (neutralna endopeptidaza; NEP) putem LBQ657, aktivnog metabolita prolijeka sakubitrila, te blokira receptor angiotenzina II tip 1 (AT1) putem valsartana. Komplementarne kardiovaskularne koristi sakubitrila/valsartana u bolesnika sa zatajivanjem srca pripisuju se povećanju količine peptida koje neprilizin razgrađuje, kao što su natriuretski peptidi (NP), pomoću LBQ657 i istodobnoj inhibiciji učinaka angiotenzina II od strane valsartana. NP-i ostvaruju svoje učinke aktiviranjem za membranu vezanih receptora sparenih s guanilil ciklazom, što rezultira povišenim koncentracijama drugog glasnika cikličkog guanozin monofosfata (cGMP), što bi moglo rezultirati vazodilatacijom, natriurezom i diurezom, povećanjem glomerularne filtracije i protoka krvi kroz bubrege, inhibicijom otpuštanja renina i aldosterona, smanjenjem simpatičke aktivnosti te antihipertrofičnim i antifibrotičkim učincima.
Valsartan inhibira štetne kardiovaskularne i renalne učinke angiotenzina II tako što selektivno blokira AT1 receptor te također inhibira otpuštanje aldosterona ovisno o angiotenzinu II. To sprječava održanu aktivaciju renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava koja bi rezultirala vazokonstrikcijom, zadržavanjem natrija i tekućine putem bubrega, aktivacijom staničnog rasta i proliferacije te naknadnim maladaptivnim kardiovaskularnim remodeliranjem.
Farmakodinamički učinci
Farmakodinamički učinci sakubitrila/valsartana ocjenjivani su nakon primjene jednokratne i višekratnih doza u zdravih ispitanika i u bolesnika sa zatajivanjem srca, te su u skladu s istodobnom inhibicijom neprilizina i blokadom RAAS-a. U 7-dnevnom valsartanom kontroliranom ispitivanju u bolesnika sa sniženom ejekcijskom frakcijom (HFrEF), primjena sakubitrila/valsartana rezultirala je početnim povećanjem natriureze, povećanjem koncentracije cGMP-a u mokraći te smanjenim razinama u plazmi srednje-regionalnog proatrijalnog natriuretskog peptida (MR-proANP) i N- terminalnog prohormona moždanog natriuretskog peptida (NT-proBNP) u usporedbi s valsartanom. U 21-dnevnom ispitivanju u bolesnika s HFrEF-om, sakubitril/valsartan je značajno povećao ANP i cGMP u mokraći te cGMP u plazmi, a smanjio NT-proBNP, aldosteron i endotelin-1 u plazmi u usporedbi s početnim vrijednostima. AT1 receptor je također blokiran što je dokazano povećanom aktivnosti renina u plazmi i koncentracijama renina u plazmi. U ispitivanju PARADIGM-HF, sakubitril/valsartan je smanjio NT-proBNP u plazmi i povećao BNP u plazmi i cGMP u mokraći u usporedbi s enalaprilom. U ispitivanju PANORAMA-HF, smanjeni NT-proBNP bio je opažen u 4. i
12. tjednu za sakubitril/valsartan (40,2 % i 49,8 %) i enalapril (18,0 % i 44,9 %) u usporedbi s početnim vrijednostima. Razine NT-proBNP-a nastavile su se smanjivati za trajanja ispitivanja uz smanjenje od 65,1 % za sakubitril/valsartan i 61,6 % za enalapril u 52. tjednu u usporedbi s početnim vrijednostima. BNP nije prikladan biomarker zatajivanja srca u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom zato što je BNP supstrat neprilizina (vidjeti dio 4.4). NT-proBNP nije supstrat neprilizina i stoga je prikladniji biomarker.
U temeljitom kliničkom ispitivanju QTc intervala u zdravih muških ispitanika, jednokratne doze sakubitrila/valsartana od 194 mg sakubitrila/206 mg valsartana te 583 mg sakubitrila/617 mg valsartana nisu imale učinak na srčanu repolarizaciju.
Neprilizin je jedan od mnogih enzima uključenih u klirens amiloida-β (Aβ) iz mozga i cerebrospinalne tekućine. Primjena sakubitrila/valsartana 194 mg sakubitrila/206 mg valsartana jedanput na dan tijekom dva tjedna u zdravih ispitanika bila je povezana s povećanjem Aβ1-38 u cerebrospinalnoj
tekućini u usporedbi s placebom; nije bilo promjena u koncentracijama Aβ1-40 i 1-42 u cerebrospinalnoj tekućini. Klinička relevantnost ovog nalaza nije poznata (vidjeti dio 5.3)
Klinička djelotvornost i sigurnost
Doze od 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg i 97 mg/103 mg se u nekim publikacijama nazivaju 50, 100 ili 200 mg.
PARADIGM-HF
PARADIGM-HF, ključno ispitivanje faze 3, je bilo multinacionalno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje u 8442 bolesnika u kojem se uspoređivao sakubitril/valsartan s enalaprilom, gdje su oba lijeka primjenjivana u odraslih bolesnika s kroničnim zatajivanjem srca, NYHA klase II – IV i smanjenom ejekcijskom frakcijom (ejekcijska frakcija lijevog ventrikula [engl. left ventricular ejection fraction, LVEF] ≤ 40 %, kasnije izmijenjeno u ≤ 35 %) uz druge terapije za zatajivanje srca. Primarni kompozitni ishod obuhvatio je kardiovaskularnu (KV) smrt ili hospitalizaciju zbog zatajivanja srca. Bolesnici koji su imali SKT < 100 mmHg, teško oštećenje funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 ) i teško oštećenje funkcije jetre bili su isključeni kod probira i stoga nisu bili prospektivno ispitivani.
Prije sudjelovanja u ispitivanju bolesnici su bili dobro liječeni standardnom terapijom koja je uključivala ACE inhibitore / ARB-ove (> 99 %), beta blokatore (94 %), antagoniste mineralokortikoidnih receptora (58 %) i diuretike (82 %). Medijan trajanja praćenja bio je 27 mjeseci, a bolesnici su se liječili do 4,3 godine.
Bolesnici su trebali prekinuti postojeću terapiju ACE inhibitorom ili ARB-om te ući u uzastopno jednostruko slijepo ulazno razdoblje tijekom kojeg su primali terapiju enalaprilom 10 mg dvaput na dan, nakon čega je slijedilo jednostruko slijepo liječenje sakubitrilom/valsartanom 100 mg dvaput na dan, povećano na 200 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.8 za prekide tijekom tog razdoblja). Zatim su bili randomizirani u dvostruko slijepo razdoblje ispitivanja tijekom kojeg su primali ili sakubitril/valsartan 200 mg ili enalapril 10 mg dvaput na dan [sakubitril/valsartan (n = 4209); enalapril (n = 4233)].
Srednja vrijednost dobi ispitivane populacije bila je 64 godine, a 19 % imalo je 75 godina ili više. Kod randomizacije je 70 % bolesnika bilo NYHA klase II, 24 % je bilo klase III, a 0,7 % je bilo klase
IV. Srednja LVEF bila je 29 % i bilo je 963 (11,4 %) bolesnika s početnom LVEF > 35 % i ≤ 40 %.
U skupini koja je primala sakubitril/valsartan, 76 % bolesnika ostalo je na ciljnoj dozi od 200 mg dvaput na dan na kraju ispitivanja (srednja dnevna doza od 375 mg). U skupini koja je primala enalapril, 75 % bolesnika ostalo je na ciljnoj dozi od 10 mg dvaput na dan na kraju ispitivanja (srednja dnevna doza od 18,9 mg).
Sakubitril/valsartan je bio superioran u odnosu na enalapril, smanjujući rizik od kardiovaskularne smrti ili hospitalizacija zbog zatajivanja srca na 21,8 % u usporedbi s 26,5 % kod bolesnika liječenih enalaprilom. Apsolutna smanjenja rizika bila su 4,7 % za kompozitni ishod KV smrti ili hospitalizacije zbog zatajivanja srca, 3,1 % samo za KV smrt te 2,8 % samo za prvu hospitalizaciju zbog zatajivanja srca. Relativno smanjenje rizika iznosilo je 20 % u odnosu na enalapril (vidjeti Tablicu 3). Ovaj je učinak bio uočen rano i održao se za vrijeme trajanja ispitivanja (vidjeti Sliku 1). Obje su komponente doprinijele smanjenju rizika. Iznenadna smrt predstavljala je 45 % kardiovaskularnih smrti i bila je smanjena za 20 % u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom u usporedbi s bolesnicima liječenim enalaprilom (omjer hazarda [engl. hazard ratio, HR] 0,80, p = 0,0082). Zatajivanje srca kao pumpe predstavljalo je 26 % kardiovaskularnih smrti i bilo je smanjeno za 21 % u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom u usporedbi s bolesnicima liječenima enalaprilom (HR 0,79, p = 0,0338).
Ovo smanjenje rizika bilo je dosljedno uočavano u podskupinama koje su uključivale: spol, dob, rasu, geografiju, NYHA klasu (II/III), ejekcijsku frakciju, bubrežnu funkciju, šećernu bolest ili hipertenziju u anamnezi, prijašnju terapiju za zatajivanje srca i fibrilaciju atrija.
Sakubitril/valsartan je poboljšao preživljenje uz značajno smanjenje smrtnosti od svih uzroka od 2,8
% (sakubitril/valsartan, 17 %, enalapril, 19,8 %). Relativno smanjenje rizika bilo je 16 % u usporedbi s enalaprilom (vidjeti Tablicu 3).
Tablica 3 Učinak liječenja za primarni kompozitni ishod, njegove komponente i smrtnost od svih uzroka tijekom medijana praćenja od 27 mjeseci
| Sakubitril/ valsartan N=4187#n (%) | Enalapril N=4212# n (%) | Omjer hazarda (95% CI) | Relativno smanjenje rizika | p- vrijednost*** | |
| Primarni kompozitni ishod KV smrti i hospitalizacija zbogzatajivanja srca* | 914 (21,83) | 1117 (26,52) | 0,80 (0,73, 0,87) | 20% | 0,0000002 |
| Pojedinačne komponente primarnog kompozitnog ishoda | |||||
| KV smrt** | 558 (13,33) | 693 (16,45) | 0,80 (0,71, 0,89) | 20% | 0,00004 |
| Prva hospitalizacija zbog zatajivanja srca | 537 (12,83) | 658 (15,62) | 0,79 (0,71, 0,89) | 21% | 0,00004 |
| Sekundarni ishod | |||||
| Smrtnost od svih uzroka | 711 (16,98) | 835 (19,82) | 0,84 (0,76, 0,93) | 16% | 0,0005 |
*Primarni ishod bio je definiran kao vrijeme do prvog događaja KV smrti ili hospitalizacije zbog zatajivanja srca.
**KV smrt uključuje sve bolesnike koji su umrli do isključnog datuma bez obzira na prethodnu hospitalizaciju.
***Jednostrana p-vrijednost
♯ Potpuni set za analizu
Slika 1 Kaplan-Meierove krivulje za primarni kompozitni ishod i komponentu KV smrti
Valsartan sadržan u sakubitrilu/valsartanu više je bioraspoloživ nego valsartan u drugim formulacijama tableta koje se nalaze na tržištu; 26 mg, 51 mg i 103 mg valsartana u sakubitrilu/valsartanu ekvivalentno je 40 mg, 80 mg, odnosno 160 mg valsartana u drugim formulacijama tableta na tržištu.
Odrasla populacija
Apsorpcija
Nakon oralne primjene, sakubitril/valsartan se disocira u valsartan i prolijek sakubitril. Sakubitril se dalje metabolizira u aktivni metabolit LBQ657. Oni postižu vršne koncentracije u plazmi za 2 sata, 1 sat, odnosno 2 sata. Procjenjuje se da je apsolutna bioraspoloživost nakon peroralne primjene sakubitrila i valsartana više od 60 %, odnosno 23 %.
Nakon doziranja sakubitrila/valsartana dvaput na dan, razine sakubitrila, LBQ657 i valsartana u stanju dinamičke ravnoteže postižu se za tri dana. U stanju dinamičke ravnoteže, sakubitril i valsartan ne akumuliraju se značajno, dok se LBQ657 akumulira 1,6 puta. Primjena s hranom nema klinički značajan utjecaj na sistemske izloženosti sakubitrila, LBQ657 i valsartana. Sakubitril/valsartan se može primjenjivati uz hranu ili bez nje.
Distribucija
Sakubitril, LBQ657 i valsartan se u velikoj mjeri vežu za proteine u plazmi (94 – 97 %). Na temelju usporedbe izloženosti plazme i cerebrospinalne tekućine, LBQ657 prelazi krvno-moždanu barijeru u ograničenoj mjeri (0,28 %). Prosječni prividni volumen distribucije valsartana i sakubitrila bio je 75 litara odnosno 103 litre.
Biotransformacija
Sakubitril lako prelazi u LBQ657 pomoću karboksilesteraza 1b i 1c; LBQ657 se dalje ne metabolizira u značajnom opsegu. Valsartan se minimalno metabolizira, budući da se samo oko 20 % doze vraća u obliku metabolita. Utvrđen je hidroksilni metabolit valsartana u plazmi pri niskim koncentracijama (< 10 %).
Budući da je metabolizam sakubitrila i valsartana posredovan CYP450 enzimima minimalan, ne očekuje se da će istodobna primjena lijekova koji utječu na CYP450 enzime utjecati na farmakokinetiku.
In vitro metabolička ispitivanja ukazuju na to da je potencijal za interakcije s lijekovima na temelju CYP450 nizak, budući da je metabolizam sakubitrila/valsartana putem CYP450 enzima ograničen. Sakubitril/valsartan ne inducira niti inhibira CYP450 enzime.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene, 52 – 68 % sakubitrila (prvenstveno kao LBQ657) i ~13 % valsartana i njegovih metabolita izlučuje se mokraćom; 37 – 48 % sakubitrila (prvenstveno kao LBQ657) i 86 % valsartana i njegovih metabolita izlučuje se stolicom.
Sakubitril, LBQ657 i valsartan eliminiraju se iz plazme sa srednjim vremenom polueliminacije (T½) od otprilike 1,43 sata, 11,48 sati, odnosno 9,90 sati.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika sakubitrila, LBQ657 i valsartana bila je otprilike linearna u rasponu doza sakubitrila/valsartana od 24 mg sakubitrila/26 mg valsartana do 97 mg sakubitrila/103 mg valsartana
Posebne populacije
Starije osobe
Izloženost LBQ657 i valsartanu povećava se u ispitanika starijih od 65 godina za 42 %, odnosno 30 % u usporedbi s mlađim ispitanicima.
Oštećenje funkcije bubrega
Uočena je korelacija između bubrežne funkcije i sistemske izloženosti LBQ657 u bolesnika s blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega. Izloženost LBQ657 u bolesnika s umjerenim (30 ml/min/1,73 m 2 ≤ eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (15 ml/min/1,73 m 2 ≤ eGFR
< 30 ml/min/1,73 m 2 ) bila je 1,4 puta odnosno 2,2 puta viša u usporedbi s bolesnicima s blagim
oštećenjem funkcije bubrega (60 ml/min/1,73 m 2 ≤ eGFR < 90 ml/min/1,73 m 2 ) koji su bili najveća skupina bolesnika uključena u PARADIGM-HF. Izloženost valsartanu bila je slična u bolesnika sa umjerenim i teškim oštećenjem bubrega u usporedbi sa bolesnicima sa blagim oštećenjem bubrega. Nisu provedena ispitivanja u bolesnika koji su na dijalizi. Međutim, LBQ657 i valsartan u velikoj se mjeri vežu za protein u plazmi i stoga je malo vjerojatno da će se ukloniti dijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, izloženosti sakubitrilu povećale su se za 1,5, odnosno 3,4 puta, LBQ657 za 1,5, odnosno 1,9 puta, a valsartanu za 1,2, odnosno 2,1 puta, u usporedbi s odgovarajućim zdravim ispitanicima. Međutim, u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre izloženosti slobodnih koncentracija LBQ657 povećale su se za 1,47 odnosno 3,08 puta, a izloženosti slobodnih koncentracija valsartana povećale su se za 1,09 odnosno 2,20 puta, u usporedbi s odgovarajućim zdravim ispitanicima. Sakubitril/valsartan nije bio ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom ili kolestazom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Učinak spola
Farmakokinetika sakubitrila/valsartana (sakubitrila, LBQ657 i valsartana) slična je između muških i ženskih ispitanika.
Farmaceutski podaci - Culbista 49 mg/51 mg
Jezgra tablete
Celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza, niskosupstituirana Krospovidon, tip A i tip B
Talk
Silicijev dioksid, koloidni bezvodni Magnezijev stearat
Film ovojnica
Culbista 24 mg/26 mg filmom obložene tablete
Poli(vinil-alkohol)- djelomično hidroliziran Titanijev dioksid
Makrogol Talk
Culbista 49 mg/51 mg filmom obložene tablete Poli(vinil-alkohol)- djelomično hidroliziran Titanijev dioksid
Makrogol Talk
Željezov oksid, crveni (E172) Željezov oksid, žuti (E172)
Culbista 97 mg/103mg filmom obložene tablete Poli(vinil-alkohol)- djelomično hidroliziran Titanijev dioksid
Makrogol Talk
Željezov oksid, crveni (E172) Željezov oksid, žuti (E172)
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.
oPA/Al/PVC-Al blisteri
Culbista 49 mg/51 mg filmom obložene tablete i Culbista 97 mg/103 mg filmom obložene tablete Blisteri koji sadrže 14, 20, 28, 56, 168 ili 196 filmom obloženih tableta te višestruka pakiranja koja
sadrže 168 (3 pakiranja od 56) ili 196 (7 pakiranja od 28) filmom obloženih tableta.
Blisteri s jediničnom dozom koji sadrže 14x1, 20x1, 28x1, 56x1, 168x1 or 196x1 filmom obloženih tableta te višestruka pakiranja od 168 ( 3 pakiranja od 56x1) ili 196 (7 pakiranja od 28x1) filmom obloženih tableta.
Culbista 24 mg/26 mg filmom obložene tablete
Blisteri koji sadrže 14, 20, 28, 56, ili 196 filmom obloženih tableta te višestruka pakiranja koja sadrže 196 (7 pakiranja od 28) filmom obloženih tableta.
Blisteri s jediničnom dozom koji sadrže 14x1, 20x1, 28x1, 56x1, or 196x1 filmom obloženih tableta te višestruka pakiranja od 196 (7 pakiranja od 28x1) filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.