NEXPOVIO 20 mg filmom obložene tablete

selineksor
0

Ostali antineoplastici Ostali antineoplastici

Indikacije

Doziranje i način primjene

Lista interakcija

Ograničenja

Informacije o propisivanju

Lista

Nema podataka.

Režim izdavanja

Rp - na recept, u ljekarni

Ograničenje primjene lijeka

Nema podataka.

Propisivanje

ograničeni recept

Ostale informacije

Naziv

NEXPOVIO 20 mg filmom obložene tablete

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

Filmom obložena tableta

Nositelj odobrenja

Stemline Therapeutics B.V.

Zadnje ažuriranje SmPC-a

05. 08. 2026.

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

Skenirajte kamerom na telefonu.

4.9

Više od 36k ocjene

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

4,9 zvjezdica, više od 20 tisuća ocjena

SmPC - NEXPOVIO 20 mg

Indikacije

NEXPOVIO je indiciran:

u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom za liječenje odraslih bolesnika s multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju.
u kombinaciji s deksametazonom za liječenje odraslih bolesnika s multiplim mijelomom, koji su primili najmanje četiri prethodne terapije i u kojih je bolest refraktorna na najmanje

dva inhibitora proteasoma, dva imunomodulatorna lijeka i anti-CD38 monoklonsko antitijelo, i koji su pokazali progresiju bolesti tijekom zadnje terapije.

Doziranje i način primjene

Liječenje se mora započeti i pratiti pod nadzorom liječnika iskusnih u liječenju multiplog mijeloma. Doziranje

Selineksor u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom (SVd)

Ovo su preporučene doze selineksora, bortezomiba i deksametazona na temelju 35-dnevnog ciklusa:

Selineksor 100 mg peroralno jednom tjedno, 1. dana svakog tjedna. Doza selineksora ne smije prekoračiti 70 mg/m² po dozi.
Bortezomib 1,3 mg/m² primjenjuje se supkutano jednom tjedno, 1. dana svakog tjedna tijekom 4 tjedna, nakon čega slijedi odmor od 1 tjedna.
Deksametazon 20 mg peroralno dvaput tjedno, 1. i 2. dana svakog tjedna.

Liječenje selineksorom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom potrebno je nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Selineksor u kombinaciji s deksametazonom (Sd)

Ovo su preporučene početne doze selineksora i deksametazona:
80 mg selineksora peroralno 1. i 3. dana svakog tjedna.

20 mg deksametazona peroralno 1. i 3. dana svakog tjedna liječenja selineksorom.

Liječenje selineksorom u kombinaciji s deksametazonom potrebno je nastaviti do progresije bolesti ili

pojave neprihvatljive toksičnosti.

Za informacije o doziranju lijekova koji se primjenjuju uz NEXPOVIO vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Odgođene ili propuštene doze

Ako se doza selineksora propusti ili odgodi ili ako bolesnik povraća nakon doze selineksora, bolesnik ne smije ponoviti dozu. Bolesnik treba uzeti sljedeću dozu na sljedeći predviđeni dan uobičajenog rasporeda.

Prilagodbe doze

Preporučene prilagodbe doze lijeka NEXPOVIO kod nuspojava navedene su u tablici 1 i tablici 2. Za informacije o prilagodbi doze lijekova koji se primjenjuju uz NEXPOVIO vidjeti njima pripadajuće sažetke opisa svojstava lijeka.

Tablica 1: Unaprijed određeni koraci prilagodbe doze kod nuspojava

	Selineksor u kombinaciji s bortezomibom ideksametazonom (SVd)	Selineksor u kombinaciji s deksametazonom (Sd)
Preporučena početna doza	100 mg jednom tjedno	80 mg 1. i 3. dan svakog tjedna (ukupno 160 mg tjedno)
Prvo smanjenje	80 mg jednom tjedno	100 mg jednom tjedno
Drugo smanjenje	60 mg jednom tjedno	80 mg jednom tjedno
Treće smanjenje	40 mg jednom tjedno	60 mg jednom tjedno
Prekid*

* Ako se simptomi ne povuku, liječenje se treba prekinuti

Tablica 2: Smjernice za prilagodbu doze kod nuspojava

Nuspojavaa	Pojava	Djelovanje
Hematološke nuspojave
Trombocitopenija
Broj trombocita 25 000 domanje od 75 000/mcL	Bilo koja	tablicu 1).
Broj trombocita 25 000 do manje od 75 000/mcL s istodobnim krvarenjem	Bilo koja	pri dozi 1 razinu manjoj (vidjeti tablicu 1), nakon što krvarenje prestane.
Broj trombocita manjiod 25 000/mcL	Bilo koja	najmanje 50 000/mcL.pri dozi 1 razinu manjoj (vidjeti tablicu 1).
Neutropenija
Apsolutni brojneutrofila 0,5 do 1,0 x 10⁹/ L bez vrućice	Bilo koja

Smanjiti selineksor za 1 razinu doze (vidjeti

Prekinuti primjenu selineksora.
Ponovo početi s primjenom selineksora

Prekinuti primjenu selineksora.
Pratiti dok se broj trombocita ne vrati na
Ponovo početi s primjenom selineksora

Smanjiti selineksor za 1 razinu doze (vidjeti tablicu 1).

Nuspojavaa	Pojava	Djelovanje
Apsolutni broj neutrofilamanji od 0,5 x 10⁹/LILIFebrilna neutropenija	Bilo koja	na 1,0 x 10⁹/L ili više.
Anemija
Hemoglobin manjiod 8,0 g/dL	Bilo koja
Po život opasne posljedice (indicirana hitna intervencija)	Bilo koja	8 g/dL ili više.pri dozi 1 razinu manjoj (vidjeti tablicu 1).
Nehematološke nuspojave
Hiponatrijemija
Razina natrija 130 mmol/Lili manje	Bilo koja	na 130 mmol/L ili više.
Umor
Stupanj 2 koji traje višeod 7 danaILIStupanj 3	Bilo koja	početnu vrijednost.pri dozi 1 razinu manjoj (vidjeti tablicu 1).
Mučnina i povraćanje
Mučninastupnja 1 ili 2 (peroralni unos smanjen bez značajnog smanjenja težine, dehidracije ili malnutricije)ILIPovraćanjestupnja 1 ili 2 (5 ili manjeepizoda dnevno)	Bilo koja
Mučnina stupnja 3 (neprimjeren unos kalorija ili tekućine peroralno)ILIPovraćanjestupnja 3 ili višeg (6 ili više epizoda dnevno)	Bilo koja	protiv mučnine.pri dozi 1 razinu manjoj (vidjeti tablicu 1).

Prekinuti primjenu selineksora.
Pratiti dok se broj neutrofila ne vrati
Ponovo početi s primjenom selineksora pri dozi 1 razinu manjoj (vidjeti tablicu 1).

Smanjiti selineksor za 1 razinu doze (vidjeti tablicu 1).
Primijeniti transfuzije krvi i/ili druge terapije u skladu s kliničkim smjernicama.

Prekinuti primjenu selineksora.
Pratiti hemoglobin dok se razine ne vrate na
Ponovo početi s primjenom selineksora
Primijeniti transfuzije krvi i/ili druge terapije u skladu s kliničkim smjernicama.

Prekinuti primjenu selineksora i pružiti odgovarajuće potporno liječenje.
Pratiti dok se razine natrija ne vrate
Ponovo početi s primjenom selineksora pri dozi 1 razinu manjoj (vidjeti tablicu 1).

Prekinuti primjenu selineksora.
Pratiti dok se umor ne smanji na stupanj 1 ili
Ponovo početi s primjenom selineksora

Održavati selineksor i započeti s primjenom dodatnih lijekova protiv mučnine.

Prekinuti primjenu selineksora.
Pratiti dok se mučnina ili povraćanje ne smanje na Stupanj 2 ili niži ili na početnu vrijednost.
Započeti s primjenom dodatnih lijekova
Ponovo početi s primjenom selineksora

Nuspojavaa	Pojava	Djelovanje
Proljev
Stupanj 2 (povećanjeza 4 do 6 stolica dnevno iznad početne vrijednosti)	1.
	2. i sljedeći
Stupanj 3 ili viši (povećanje za 7 stolica dnevno iznad početne vrijednosti; indicirana je hospitalizacija)	Bilo koja	pri dozi 1 razinu manjoj (vidjeti tablicu 1).
Gubitak težine i anoreksija
Gubitak težine od 10 % do manje od 20 % ILI anoreksija povezana sa značajnim gubitkom težine ili malnutricijom	Bilo koja	pri dozi 1 razinu manjoj (vidjeti tablicu 1).
Očne nuspojave
Stupanj 2, izuzev katarakte	Bilo koja	pri dozi 1 razinu manjoj (vidjeti tablicu 1).
Stupanj ≥ 3, izuzevkatarakte	Bilo koja
Ostale nehematološke nuspojave
Stupanj 3 ili 4 (životno ugrožavajuće)	Bilo koja	pri dozi 1 razinu manjoj (vidjeti tablicu 1).

Održavati primjenu selineksora i uvesti potporno liječenje.

Smanjiti selineksor za 1 razinu doze (vidjeti tablicu 1).
Uvesti potporno liječenje.

Prekinuti primjenu selineksora i uvesti potporno liječenje.
Pratiti dok se proljev ne smanji na stupanj 2 ili niži.
Ponovo početi s primjenom selineksora

Prekinuti primjenu selineksora i uvesti potporno liječenje.
Pratiti dok se težina ne vrati na više od 90 % početne vrijednosti težine.
Ponovo početi s primjenom selineksora

Obaviti oftalmološku procjenu.
Prekinuti primjenu selineksora i pružiti potporno liječenje.
Pratiti dok se očni simptomi ne smanje na stupanj 1 ili početnu vrijednost.
Ponovo početi s primjenom selineksora

Trajno prekinuti primjenu selineksora.
Obaviti oftalmološku procjenu.

Prekinuti primjenu selineksora.
Pratiti dok se ne smanji na stupanj 2 ili niži.
Ponovo početi s primjenom selineksora

a. Zajednički terminološki kriteriji za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) verzija 4.03.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Nije potrebna prilagodba doze selineksora u bolesnika u dobi iznad 65 godina (vidjeti

dijelove 4.8, 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze selineksora u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Nema podataka u bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti ili na hemodijalizi koji bi poduprli preporuku doze.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze selineksora u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin (UB) ≤ 1 x gornje granice normale (GGN) i aspartat aminotransferaza (AST) > 1 x GGN ili UB > 1 do 1,5 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) ili s umjerenim oštećenjem funkcije jetre

(UB > 1,5 do 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a). U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre

(UB > 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a), potrebno je smanjiti početnu dozu selineksora kako je prikazano u tablici 3 (vidjeti dio 5.2). Sljedeće doze mogu se povećati ili smanjiti na temelju sigurnosti i podnošljivosti u pojedinog bolesnika.

Tablica 3: Preporučene početne doze u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre

	Razine bilirubina	Selineksor u kombinacijis bortezomibom i deksametazonom (SVd)	Selineksor u kombinaciji s deksametazonom (Sd)
Teško oštećenje funkcije jetre (prema NCI-ODWG klasifikaciji	> 3 x GGN(bilo koja vrijednost AST-a)	80 mg jednom tjedno	100 mg jednom tjedno

NCI-ODWG (engl. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group) = Radna skupina za procjenu disfunkcije organa Nacionalnog instituta za rak

AST = aspartat aminotransferaza; GGN = gornja granica normale

Preporuke za doziranje odnose se na početnu dozu. Sljedeće doze mogu se povećati ili smanjiti na temelju sigurnosti i podnošljivosti u pojedinog bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka NEXPOVIO u djece mlađe od 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 5.1 i 5.2).

Nema relevantne primjene lijeka NEXPOVIO u djece mlađe od 18 godina u liječenju multiplog mijeloma.

Način primjene

NEXPOVIO se primjenjuje peroralno.

Kada se primjenjuje u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom (SVd) NEXPOVIO se uzima

peroralno jednom tjedno, 1. dana svakog tjedna, u približno isto vrijeme.

Kada se primjenjuje u kombinaciji s deksametazonom (Sd) NEXPOVIO se uzima 1. i 3. dana svakog tjedna, u približno isto vrijeme.

Tableta se mora progutati cijela s vodom. Ne smije se drobiti, žvakati, lomiti, ili dijeliti kako bi se spriječio rizik od nadražaja kože djelatnom tvari. Može se uzeti s hranom ili bez hrane.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Posebna upozorenja

Za lijekove koji se primjenjuju u kombinaciji sa selineksorom, prije početka liječenja potrebno je pročitati sažetak opisa svojstava lijeka tih lijekova, uključujući posebna upozorenja i mjere opreza za uporabu, kao i preporučene istodobne terapije.

Preporučene istodobne terapije

Bolesnike treba savjetovati da održavaju primjeren unos tekućine i kalorija tijekom cijelog liječenja. Potrebno je razmotriti intravensku hidraciju bolesnika u kojih postoji rizik od dehidracije.

Potrebno je pružiti profilaktičku istodobnu terapiju antagonistom 5-HT3 i/ili drugim lijekovima protiv mučnine prije i tijekom terapije lijekom NEXPOVIO (vidjeti dio 4.8).

Hematologija

Bolesnicima se mora napraviti kompletna krvna slika (KKS), prije početka liječenja, tijekom liječenja i kada je to klinički indicirano. Pratite češće tijekom prva dva mjeseca liječenja.

Trombocitopenija

Trombocitopenični događaji (trombocitopenija i smanjen broj trombocita) često su prijavljeni u bolesnika koji su primali selineksor, a koji mogu biti teški (stupnja 3/4). Trombocitopenija stupnja 3/4 ponekad može dovesti do klinički značajnog krvarenja i u rijetkim slučajevima može dovesti do potencijalno smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.8).

Trombocitopenija se može liječiti prekidima doziranja, prilagodbama doze, transfuzijama trombocita i/ili drugim liječenjima u skladu s kliničkom indikacijom. U bolesnika se moraju pratiti znakovi i simptomi krvarenja i moraju se brzo procjenjivati. Za smjernice o prilagodbi doze vidjeti tablicu 1 i tablicu 2 u dijelu 4.2.

Neutropenija

Uz selineksor je prijavljena teška neutropenija (stupnja 3/4). U nekoliko slučajeva pojavile su se istodobne infekcije u bolesnika s neutropenijom stupnja 3/4 (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika s neutropenijom moraju se pratiti znakovi infekcije i moraju se brzo procjenjivati. Neutropenija se može liječiti prekidima doziranja, prilagodbama doze i čimbenicima stimulacije kolonija u skladu s medicinskim smjernicama. Za smjernice o prilagodbi doze vidjeti tablicu 1 i tablicu 2 u dijelu 4.2.

Toksični učinci u probavnom sustavu

Mučnina, povraćanje, proljev, koji ponekad mogu biti teški i zahtijevati primjenu lijekova protiv povraćanja i protiv proljeva (vidjeti dio 4.8),

Potrebno je primijeniti profilaksu antagonistima 5HT3 i/ili sličnim lijekovima protiv mučnine prije i tijekom terapije selineksorom. Potrebno je primjeniti tekućine s elektrolitima kako bi se spriječila dehidracija u rizičnih bolesnika.

Mučnina/povraćanje može se liječiti prekidima doziranja, prilagodbom doziranja i/ili uvođenjem drugih antiemetika kada je to klinički indicirano. Proljev se može liječiti prekidima doziranja, prilagodbama doziranja i/ili primjenom lijekova protiv proljeva. Za smjernice o prilagodbi doze vidjeti tablicu 1 i tablicu 2 u dijelu 4.2.

Gubitak težine i anoreksija

Selineksor može uzrokovati gubitak težine i anoreksiju. Bolesnicima se treba provjeriti tjelesna težina, stanje uhranjenosti i volumen prije početka liječenja, tijekom liječenja i kada je to klinički indicirano. Praćenje treba biti češće tijekom prva dva mjeseca liječenja. Za bolesnike koji osjete novi ili pojačani umor, smanjenje apetita i težine možda će biti potrebna prilagodba doze, lijekovi za poticanje apetita i nutricionističko savjetovanje. Za smjernice o prilagodbi doze vidjeti tablicu 1 i tablicu 2 u dijelu 4.2.

Konfuzija i omaglica

Selineksor može uzrokovati konfuziju i omaglicu. Bolesnike je potrebno uputiti da izbjegavaju situacije u kojima omaglica ili konfuzija mogu biti problem te da ne uzimaju druge lijekove koji mogu uzrokovati omaglicu ili konfuziju bez primjerenog medicinskog savjeta. Bolesnicima se treba savjetovati da ne voze niti upravljaju teškom mehanizacijom dok se simptomi ne povuku (vidjeti dio 4.7).

Hiponatrijemija

Selineksor može uzrokovati hiponatrijemiju. Bolesnicima je potrebno provjeriti razine natrija prije početka liječenja, tijekom liječenja i kada je to klinički indicirano. Potrebno je češće praćenje tijekom prva dva mjeseca liječenja. Korigirajte razine natrija za istodobnu hiperglikemiju (glukoza u serumu

> 150 mg/dL) i visoke razine paraproteina u serumu. Hiponatrijemija se mora liječiti u skladu s

medicinskim smjernicama (intravenska otopina natrijeva klorida i/ili tablete soli), uključujući reviziju prehrane. Možda će biti potreban prekid i/ili prilagodba doze selineksora za bolesnika. Za smjernice o prilagodbi doze vidjeti tablicu 1 i tablicu 2 u dijelu 4.2.

Katarakta

Selineksor može prouzročiti pojavu nove katarakte ili pogoršanje postojeće (vidjeti dio 4.8). Oftalmološka procjena može se provesti u skladu s kliničkim indikacijama. Kataraktu treba liječiti u skladu s medicinskim smjernicama, uključujući kirurški zahvat ako je to opravdano.

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS) prijavljen je u bolesnika koji su primali terapiju selineksorom. Bolesnike s visokim rizikom za TLS mora se pažljivo pratiti. Odmah liječite TLS u skladu sa smjernicama ustanove.

Žene u reproduktivnoj dobi / kontracepcija za muškarce i žene

Žene u reproduktivnoj dobi potrebno je savjetovati da izbjegavaju začeće ili da apstiniraju od spolnog odnosa tijekom liječenja selineksorom i još najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze selineksora.

Žene u reproduktivnoj dobi i muškarce u reproduktivnoj dobi potrebno je savjetovati da koriste učinkovite kontracepcijske mjere ili da apstiniraju od spolnog odnosa kako bi se spriječilo začeće tijekom liječenja selineksorom i još najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze selineksora (vidjeti dio 4.6).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti od 20 mg, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici selineksora pri istodobnoj primjeni

s karbamazepinom, jakim induktorom CYP3A4 i induktorom UGT-a (doza karbamazepina do 300 mg

dvaput dnevno).

Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici selineksora pri istodobnoj primjeni s klaritromicinom, jakim inhibitorom CYP3A4 (500 mg peroralno dvaput dnevno tijekom 7 dana).

Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici selineksora pri istodobnoj primjeni s paracetamolom u dnevnoj dozi do 1000 mg.

Trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Žene u reproduktivnoj dobi potrebno je savjetovati da izbjegavaju začeće ili da apstiniraju od spolnog odnosa tijekom liječenja selineksorom i još najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze selineksora.

Preporučuje se test na trudnoću za žene u reproduktivnoj dobi prije početka liječenja selineksorom.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni selineksora u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su da selineksor može uzrokovati oštećenja u fetusa (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti lijek selineksor tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Ako bolesnica zatrudni tijekom uzimanja selineksora, selineksor se odmah mora ukinuti, a bolesnicu se mora obavijestiti o potencijalnoj opasnosti za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se selineksor ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja selineksorom i još tjedan nakon zadnje doze.

Plodnost

Na temelju nalaza na životinjama selineksor može umanjiti plodnost u žena i muškaraca (vidjeti

dio 5.3).

Upravljanje vozila

Selineksor može imati značajan utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Selineksor može uzrokovati umor, konfuziju i omaglicu. Bolesnike je potrebno uputiti da izbjegavaju situacije u kojima omaglica ili konfuzija mogu biti problem te da ne uzimaju druge lijekove koji mogu uzrokovati omaglicu ili konfuziju bez primjerenog medicinskog savjeta. Bolesnicima je potrebno savjetovati da ne voze niti upravljaju strojevima ako osjete bilo koji od tih simptoma.

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost selineksora u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom procijenjena je u

195 bolesnika s multiplim mijelomom. Najčešće nuspojave (≥ 30 %) bile su trombocitopenija (62 %), mučnina (50 %), umor (42 %), anemija (37 %), smanjen apetit (35 %), proljev (33 %) i periferna neuropatija (33 %).

Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave (≥ 3 %) bile su pneumonija (14,9 %), katarakta (4,6 %), sepsa (4,1 %), proljev (3,6 %), povraćanje (3,6 %) i anemija (3,1 %).

Sigurnost selineksora u kombinaciji s deksametazonom procijenjena je u 214 bolesnika s multiplim mijelomom, uključujući 83 bolesnika s peterostruko refraktornom bolesti. Najčešće nuspojave

(≥ 30 %) bile su mučnina (75 %), trombocitopenija (75 %), umor (66 %), anemija (60 %), smanjen apetit (56 %), smanjena tjelesna težina (49 %), proljev (47 %), povraćanje (43 %), hiponatrijemija (40 %), neutropenija (36 %) i leukopenija (30 %).

Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave (≥ 3%) bile su pneumonija (7,5 %), sepsa (6,1 %) trombocitopenija (4,7 %), akutno oštećenje bubrega (3,7 %) i anemija (3,3 %).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima sa selineksorom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom (SVd) sažeto su navedene u tablici 4.

Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima sa selineksorom u kombinaciji s deksametazonom (Sd) sažeto su navedene u tablici 5.

Te su nuspojave prikazane klasifikacijom organskih sustava i prema učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene redoslijedom smanjenja ozbiljnosti.

Tablica 4: Nuspojave uočene u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih selineksorom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom (SVd)

Klasifikacija organskih sustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave/učestalost	Nuspojavestupnja 3 – 4 / učestalost
Infekcije i infestacije	Vrlo često Pneumonija^, infekcija gornjeg dišnog sustava, bronhitis, nazofaringitisČestoSepsa^, infekcija donjih dišnih puteva	Vrlo čestoPneumonija^ČestoSepsa^, infekcija donjih dišnih puteva, bronhitis, infekcija gornjeg dišnog sustava
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Vrlo često Trombocitopenija, anemija, neutropenija*ČestoLeukopenija, limfopenija	Vrlo čestoTrombocitopenija, anemijaČestoNeutropenija^*, limfopenijaManje čestoLeukopenija
Poremećaji metabolizma i prehrane	Vrlo čestoSmanjen apetitČestoHiponatrijemija, dehidracija, hipokalemija, hipokalcemija, hipofosfatemija, hiperkalemija,hipomagnezemija	ČestoHiponatrijemija, dehidracija, smanjen apetit, hipokalemija, hipokalcemija, hipofosfatemija
Psihijatrijski poremećaji	Vrlo čestoNesanicaČestoKonfuzija	ČestoKonfuzija, nesanica
Poremećaji živčanog sustava	Vrlo čestoPeriferna neuropatija, omaglica, glavoboljaČestoSinkopa, amnezija^*, poremećaj ravnoteže,disgeuzija, ageuzija	ČestoSinkopa, periferna neuropatijaManje često Glavobolja, omaglica, amnezija*
Poremećaji uha i labirinta	ČestoVrtoglavica	Nema
Poremećaji oka	Vrlo čestoKatarakta, zamagljen vid^*	Vrlo čestoKataraktaČestoZamagljen vid^*
Srčani poremećaji	ČestoTahikardija	Nema
Krvožilni poremećaji	ČestoHipotenzija	ČestoHipotenzija

Klasifikacija organskih sustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave/učestalost	Nuspojavestupnja 3 – 4 / učestalost
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Vrlo čestoKašaljČestoDispneja^*, epistaksa	ČestoEpistaksaManje čestoDispneja^*, kašalj
Poremećaji probavnog sustava	Vrlo čestoMučnina, proljev, povraćanje, konstipacijaČestoBol u abdomenu, dispepsija, suha usta, flatulencija	ČestoMučnina, proljev, povraćanje
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	ČestoAlopecija, noćna znojenja*, pruritus	Manje čestoNoćna znojenja*
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	ČestoHiperkreatinemija	ČestoHiperkreatinemija
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	ČestoAkutno oštećenje bubrega	ČestoAkutno oštećenje bubrega
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Vrlo čestoUmor, pireksija, astenijaČestoPogoršanje općeg fizičkog zdravlja, malaksalost	Vrlo čestoUmorČestoPireksija, astenija, pogoršanje općeg fizičkog zdravlja
Pretrage	Vrlo čestoSmanjenje težineČestoPovećane vrijednosti aspartat aminotransferaze,povećane vrijednosti alanin aminotransferaze	ČestoSmanjenje težine, povećane vrijednosti aspartat aminotransferaze, povećane vrijednosti alanin aminotransferaze
Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije	ČestoPad, kontuzija	ČestoPad

* Grupiranje više od jednog MedDRA preporučenog pojma uključujući:

Pneumonija: pneumonija, plućna infekcija, pneumokokna pneumonija, pneumonija uzrokovana virusom influence, pneumonija uzrokovana virusom parainfluence, bakterijska pneumonija i gljivična pneumonija
Sepsa: sepsa, septički šok, stafilokokna sepsa i urosepsa
Neutropenija: neutropenija i febrilna neutropenija
Amnezija: amnezija i oštećenje pamćenja
Zamagljen vid: zamagljen vid, oštećenje funkcije vida i smanjena oštrina vida
Dispneja: dispneja i dispneja pri naporu
Noćna znojenja: noćna znojenja i hiperhidroza

Tablica 5: Nuspojave uočene u bolesnika liječenih selineksorom u kombinaciji s deksametazonom (Sd)

Klasifikacija organskih sustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave stupnja 3 – 4 / učestalost
Infekcije i infestacije	Vrlo čestoPneumonija, infekcija gornjeg	ČestoPneumonija, sepsa,

Klasifikacija organskih sustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave stupnja 3 – 4 / učestalost
	dišnog sustavaČestoSepsa, bakterijemija	bakterijemijaManje čestoInfekcija gornjeg dišnog sustava
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Vrlo često Trombocitopenija, anemija, neutropenija, leukopenija, limfopenijaČestoFebrilna neutropenija	Vrlo često Trombocitopenija, anemija, neutropenija, leukopenija, limfopenijaČestoFebrilna neutropenija
Poremećaji metabolizma i prehrane	Vrlo čestoHiponatrijemija, dehidracija, smanjen apetit, hiperglikemija, hipokalemijaČestoHipokalcemija, hipofosfatemija, hiperkalemija, hipomagnezemija, hiperamilazemija, hiperuricemija, hiperlipazemijaManje čestoSindrom lize tumora	Vrlo čestoHiponatrijemijaČestoDehidracija, smanjeni apetit, hipokalemija, hiperglikemija, hipokalcemija, hiperkalemija, hiperamilazemija, hipofosfatemija, hiperuricemija, hiperlipazemijaManje čestoSindrom lize tumora
Psihijatrijski poremećaji	Vrlo čestoKonfuzija, nesanicaČestoDelirij, halucinacije	ČestoKonfuzija, nesanicaManje čestoDelirij, halucinacije
Poremećaji živčanog sustava	Vrlo čestoOmaglica, disgeuzija, glavoboljaČestoPeriferna neuropatija, sinkopa, ageuzija, poremećaj okusa, poremećaj ravnoteže, kognitivni poremećaj, poremećaj pažnje, oštećenje pamćenjaManje čestoEncefalopatija	ČestoSinkopa, kognitivni poremećajManje često Periferna neuropatija, encefalopatija
Poremećaji oka	Vrlo čestoZamagljen vidČestoKatarakta, oštećenje funkcijevida	ČestoKataraktaManje čestoZamagljen vid, oštećenje funkcije vida
Srčani poremećaji	ČestoTahikardija	Nema

Klasifikacija organskih sustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave stupnja 3 – 4 / učestalost
Krvožilni poremećaji	ČestoHipotenzija	Manje čestoHipotenzija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Vrlo čestoDispneja, epistaksa, kašalj	ČestoDispnejaManje čestoEpistaksa
Poremećaji probavnog sustava	Vrlo čestoMučnina, proljev, povraćanje, bol u abdomenu, konstipacijaČestoDispepsija, suha usta, nelagoda u abdomenu, flatulencija	ČestoMučnina, proljev, povraćanje, konstipacijaManje čestoBol u abdomenu
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	ČestoAlopecija, noćna znojenja, pruritus	Nema
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	ČestoMišićni spazam, hiperkreatinemija	Manje čestoMišićni spazam, hiperkreatinemija
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	ČestoAkutno oštećenje bubrega	ČestoAkutno oštećenje bubrega
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Vrlo čestoUmor, pireksija, astenijaČestoPogoršanje općeg fizičkog zdravlja, malaksalost, poremećaj načina hoda, zimica	Vrlo čestoUmorČestoAstenija, pogoršanje općeg fizičkog zdravlja, bolManje čestoPireksija
Pretrage	Vrlo čestoSmanjenje težineČestoPovećane vrijednosti aspartat aminotransferaze, povećane vrijednosti alanin aminotransferaze, povećane vrijednosti alkalne fosfataze ukrvi	ČestoPovećane vrijednosti alanin aminotransferazeManje čestoSmanjenje težine, povećane vrijednosti aspartat aminotransferaze
Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije	ČestoPad	ČestoPad

Opis odabranih nuspojava

Infekcije

Infekcija je bila najčešća nehematološka toksičnost.

U bolesnika koji su primili SVd, infekcije su prijavljene u 70 % bolesnika, a 28 % bolesnika imalo je infekcije stupnja 3 ili 4. Ozbiljne infekcije su prijavljene u 28 % bolesnika, a fatalne infekcije su se javile u 4 % liječenih bolesnika. Infekcije gornjeg dišnog sustava i pneumonija bile su najčešće prijavljene infekcije u 21 %, odnosno u 15 % bolesnika. Infekcija je dovela do trajnog prekida doziranja u 1 % bolesnika, privremenog prekida liječenja u 48 % bolesnika i smanjenja doze

u 10 % bolesnika.

U bolesnika koji su primili Sd, infekcije su se javile u 53 % bolesnika. Od toga, 22 % bilo je stupnja 3 ili 4. Infekcija gornjeg dišnog sustava i pneumonija bile su najčešće prijavljene infekcije (u 15 %, odnosno 13 % bolesnika) s 25 % prijavljenih infekcija koje su bile ozbiljne, a fatalne

infekcije javile su se u 3 % liječenih bolesnika. Infekcija je dovela do trajnog prekida doziranja u 7 % bolesnika, privremenog prekida liječenja u 19 % bolesnika i smanjenja doze u 1 % bolesnika.

Trombocitopenija

U bolesnika koji su primili SVd, trombocitopenija se javila u 62 % bolesnika, a 41 % bolesnika

imalo je trombocitopeniju stupnja 3 ili 4. Trombocitopenija je bila ozbiljna u 2 % bolesnika. Od 41 % bolesnika sa stupnjem trombocitopenije 3 ili 4, u 5 % bolesnika prijavljeni su istodobni događaji krvarenja koji su bili stupnja 3 ili višeg (istodobnost definirana kao ±5 dana). Krvarenje sa smrtnim ishodom se javilo u 2 % bolesnika s trombocitopenijom. Trombocitopenija je dovela do trajnog prekida doziranja u 2 % bolesnika, privremenog prekida liječenja u 35 % bolesnika i smanjenja

doze u 33 % bolesnika.

U bolesnika koji su primili Sd, trombocitopenija se javila u 75 % bolesnika, a 65 % od tih nuspojava bilo je stupnja 3 ili 4. Trombocitopenija je bila ozbiljna u 5 % bolesnika. Od 65 % bolesnika sa stupnjem trombocitopenije 3 ili 4, u 5 % bolesnika prijavljeni su istodobni događaji krvarenja koji su bili ozbiljni/stupnja 3 ili višeg (istodobnost definirana kao ± 5 dana). Trombocitopemija je

dovela do trajnog prekida doziranja u 3 % bolesnika, privremenog prekida liječenja u 22 % bolesnika

i smanjenja doze u 32 % bolesnika.

Trombocitopenija se može liječiti prilagodbama doze (vidjeti dio 4.2), potpornim liječenjem i i transfuzijama trombocita. U bolesnika se moraju pratiti znakovi i simptomi krvarenja i moraju se brzo procjenjivati (vidjeti dio 4.4).

Neutropenija

U bolesnika koji su primili SVd, neutropenija se javila u 16 % bolesnika, a 10 % bolesnika imalo je događaje neutropenije stupnja 3 ili 4. Neutropenija je bila ozbiljna u 1 % bolesnika. U nijednog bolesnika nije došlo do trajnog prekida doziranja zbog neutropenije, a neutropenija je dovela do privremenog prekida liječenja u 9 % bolesnika i smanjenja doze u 5 % bolesnika.

Febrilna neutropenija, prijavljena kao ozbiljna, javila se u jednog bolesnika (< 1 %) koji je primio SVd, i bila je stupnja 4. Febrilna neutropenija dovela je do privremenog prekida liječenja i smanjenja doze; nije došlo do trajnog prekida doziranja zbog febrilne neutropenije. Od 19 bolesnika s neutropenijom stupnja 3 ili višim, u 3 bolesnika (16 %) prijavljene su istodobne infekcije koje su bile ozbiljne stupnja 3 ili višeg (istodobnost definirana kao ± 5 dana). Istodobne infekcije stupnja 3 ili višeg uključivale su infekciju donjih dišnih puteva, bronhitis, i infekciju uha (po 1 bolesnik).

U bolesnika koji su primili Sd, neutropenija se javila u 36 % bolesnika, a 25 % od tih nuspojava bilo je stupnja 3 ili 4. Neutropenija je bila ozbiljna u 1 % bolesnika. U nijednog bolesnika nije došlo do trajnog prekida doziranja zbog neutropenije, a neutropenija je dovela do privremenog prekida liječenja u 2 % bolesnika i smanjenja doze u 6 % bolesnika.

Febrilna neutropenija javila se u 3 % bolesnika koji su primili Sd; u svih je bila stupnja 3 ili 4. Febrilna neutropenija bila je prijavljena kao ozbiljna u 2 % bolesnika i dovela je do prekida doziranja, privremenog prekida liječenja ili smanjenja doze u manje od 1 % bolesnika (pojedinačno). Od 53 bolesnika s neutropenijom stupnja 3 ili višim, u 6 bolesnika (11 %) prijavljene su istodobne infekcije koje su bile ozbiljne/stupnja 3 ili višeg (istodobnost definirana kao ± 5 dana). Najčešće prijavljene istodobne infekcije stupnja 3. ili višeg uključivale su infekcije mokraćnog sustava (3 bolesnika) i sepsu (2 bolesnika).

Anemija

U bolesnika koji su primili SVd, anemija se javila u 37 % bolesnika, a 16 % bolesnika imalo je

anemiju stupnja 3, dok niti jedan bolesnik nije imao anemiju stupnja 4 ili 5. Anemija je bila ozbiljna u 3 % bolesnika. Anemija je dovela do trajnog prekida doziranja u 1 % bolesnika, privremenog prekida liječenja u 6 % bolesnika i smanjenja doze u 3 % bolesnika.

U bolesnika koji su primili Sd, anemija se javila u 61 % bolesnika, a 44 % od tih nuspojava bilo je stupnja 3 ili 4. Anemija je bila ozbiljna u 3 % bolesnika. Anemija je dovela do trajnog prekida doziranja u < 1 % bolesnika, privremenog prekida liječenja u 4 % bolesnika i smanjenja doze u 1 % bolesnika.

Anemija se može liječiti prilagodbama doze (vidjeti dio 4.2) i transfuzijama krvi i/ili primjenom eritropoetina u skladu s medicinskim smjernicama. Za smjernice o prilagodbama doze vidjeti tablicu 2 u dijelu 4.2.

Toksični učinci na probavni sustav

U bolesnika koji su primili SVd, mučnina se javila u 50 % bolesnika, a 8 % bolesnika imalo je mučninu stupnja 3 ili 4. Mučnina je bila ozbiljna u 2 % bolesnika. Kada se primjenjivala terapija protiv mučnine, medijan trajanja mučnine poboljšao se za 10 dana. Mučnina je dovela do trajnog prekida doziranja u 3 % bolesnika, privremenog prekida liječenja u 7 % bolesnika i smanjenja doze u 7 % bolesnika.

Povraćanje se javilo u 21 % bolesnika koji su primili SVd, a 4 % bolesnika imalo je povraćanje stupnja 3. Niti jedan bolesnik nije imao povraćanje stupnja 4. Povraćanje je bilo ozbiljno u

4 % bolesnika. Povraćanje je dovelo do trajnog prekida doziranja u 2 % bolesnika, privremenog prekida liječenja u 3 % bolesnika i smanjenja doze u 3 % bolesnika.

Proljev se javio u 33 % bolesnika koji su primili SVd, a 7 % bolesnika imalo je proljev stupnja 3 ili 4. Proljev je bio ozbiljan u 4 % bolesnika. Proljev je doveo do trajnog prekida doziranja u 1 % bolesnika, privremenog prekida liječenja u 8 % bolesnika i smanjenja doze u 2 % bolesnika.

U bolesnika koji su primili Sd, mučnina/povraćanje se javila u 79 % bolesnika, a 10 % od tih nuspojava bilo je stupnja 3 ili 4, a ozbiljne su bile u 3 % bolesnika. Kada se primjenjivala terapija protiv mučnine, medijan trajanja mučnine ili povraćanja poboljšao se za 3 dana. Mučnina/povraćanje je dovelo do trajnog prekida doziranja u 5 % bolesnika, privremenog prekida liječenja u 8 % bolesnika i smanjenja doze u 5 % bolesnika.

Proljev se javio u 47 % bolesnika koji su primili Sd a 7 % je bilo stupnja 3 ili 4. Proljev je bio ozbiljan u 2 % bolesnika. Proljev je doveo do trajnog prekida doziranja u 1 % bolesnika, privremenog prekida liječenja u 2 % i do smanjenja doze u 1 % bolesnika.

Hiponatrijemija

U bolesnika koji su primili SVd, hiponatrijemija se javila u 8 % bolesnika, a 5 % bolesnika imalo je hiponatrijemiju stupnja 3 ili 4. Hiponatrijemija je bila ozbiljna u < 1 % bolesnika. Većina slučajeva hiponatrijemije nije bila povezana ni s jednim simptomom. Nije bilo prijavljenih istodobnih napadaja. Hiponatrijemija nije dovela do trajnog prekida doziranja, a dovela je do privremenog prekida liječenja u < 1 % bolesnika i smanjenja doze u 1 % bolesnika.

U bolesnika koji su primili Sd, hiponatrijemija se javila u 40 % bolesnika, a 24 % bilo je

stupnja 3 ili 4. Hiponatrijemija je bila ozbiljna u 3 % bolesnika. Većina slučajeva hiponatrijemije nije bila povezana ni s jednim simptomom. Nije bilo prijavljenih istodobnih napadaja. Hiponatrijemija nije dovela do trajnog prekida doziranja, a dovela je do privremenog prekida liječenja u 6 % bolesnika i smanjenja doze u 1 % bolesnika.

Katarakta

U bolesnika koji su primali SVd, incidencija nove pojave ili pogoršanja katarakte koja je zahtijevala kliničku intervenciju prijavljena je u 24 % bolesnika. Medijan vremena do nove pojave katarakte bio je 233 dana. Medijan vremena do pogoršanja katarakte u bolesnika s kataraktom na početku terapije selineksorom bio je 261 dan (SVd). Katarakta nije dovela do trajnog prekida liječenja, a dovela je do

privremenog prekida liječenja u 4 % bolesnika i smanjenja doze u 3 % bolesnika. Kataraktu je potrebno liječiti u skladu s medicinskim smjernicama, uključujući kirurški zahvat ako je to opravdano (vidjeti dijelove 4.4 i 4.2).

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora (TLS) javio se u jednog (< 1 %) bolesnika (koji su primili Sd) se smatrao stupnjem 3 i ozbiljnim. Bolesnike s visokim rizikom za TLS potrebno je pažljivo pratiti. Odmah liječite TLS u skladu sa smjernicama ustanove (vidjeti dio 4.4).

Starija populacija

Od bolesnika s multiplim mijelomom koji su primili SVd, 56 % je bilo u dobi od 65 godina i više, dok je 17 % bilo u dobi od 75 godina i više. Kada se uspoređuje bolesnike u dobi od 65 godina i više s mlađim bolesnicima, stariji su bolesnici imali veću incidenciju trajnog prekida zbog nuspojava (28 % naspram 13 %) i veću incidenciju ozbiljnih nuspojava (57 % u odnosu na 51 %).

Od bolesnika s multiplim mijelomom koji su primili Sd, 47 % bilo je u dobi od 65 godina i više, dok je 11 % bilo u dobi od 75 godina i više. Kada se uspoređuje bolesnike u dobi od 75 godina i više s mlađim bolesnicima, stariji su bolesnici imali veću incidenciju trajnog prekida zbog nuspojava (52 % naspram 25 %), veću incidenciju ozbiljnih nuspojava (74 % naspram 59 %), i veću incidenciju smrtonosnih nuspojava (22 % naspram 8 %).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

Općenito, predoziranja su povezivana s nuspojavama sličnima onima koje se prijavljene za standardno doziranje i općenito su reverzibilne unutar 1 tjedna.

Simptomi

Potencijalni akutni simptomi uključuju mučninu, povraćanje, proljev, dehidraciju i konfuziju. Potencijalni znakovi uključuju niske razine natrija, povišene jetrene enzime i niske vrijednosti za krvnu sliku. Bolesnike se mora pažljivo pratiti i pružiti im odgovarajuću potporno liječenje. Dosad nije prijavljena nijedna smrt uslijed predoziranja.

Liječenje

U slučaju predoziranja, pratite hoće li se u bolesnika javiti bilo koja nuspojava i odmah primijenite odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Farmakološka svojstva - NEXPOVIO 20 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, drugi antineoplastici, ATK oznaka: L01XX66 Mehanizam djelovanja

Selineksor je reverzibilni kovalentni selektivni inhibitor eksporta iz jezgre (SINE) koji posebno blokira eksportin 1 (XPO1). XPO1 je glavni medijator eksportiranja mnogih teretnih („cargo”) proteina iz jezgre, uključujući proteine supresije tumora (engl. tumour suppressor proteins, TSP), regulatore rasta i mRNA (onkogeničnih) proteina koji potiču rast. Inhibicija XPO1 pomoću selineksora vodi do značajne akumulacije TSP-ova u jezgri, zaustavljanja staničnog ciklusa, redukcija u nekoliko onkoproteina, kao što su c-Myc i ciklin D1 i apoptoze stanica karcinoma. Kombinacija selineksora i deksametazona i/ili bortezomiba pokazala je sinergističke citotoksične učinke u

multiplom mijelomu in vitro i povećanu antitumorsku aktivnost u modelima multiplog mijeloma mišjih ksenotransplantata in vivo, uključujući one otporne na proteasomske inhibitore.

Elektrofiziologija srca

Učinak više doza selineksora do 175 mg dvaput tjedno u intervalu QTc procijenjen je u bolesnika s prethodno intenzivno liječenim hematološkim malignim bolestima. Selineksor nije imao velik učinak (tj. ne veći od 20 ms) na QTc interval pri terapijskoj razini doze.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Selineksor u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom (SVd) u liječenju bolesnika s multiplim mijelomom.

Djelotvornost i sigurnost selineksora u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom procijenjene su u fazi 3 ispitivanja KCP-330-023 (BOSTON), globalnom, randomiziranom, otvorenom, aktivno kontroliranom ispitivanju, u bolesnika s multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju. Za ispitivanje BOSTON bilo je potrebno da bolesnici imaju mjerljiv mijelom prema kriterijima Međunarodne radne skupine za mijelom (engl. International Myeloma Working Group, IMWG) s dokumentiranim dokazima progresivne bolesti tijekom ili nakon posljednjeg režima liječenja, koji su prethodno primili jedan do tri prethodna različita režima za multipli mijelom.

Bolesnici koji su prethodno primali proteasomske inhibitore (samostalno ili kao dio kombiniranog liječenja) morali su imati barem djelomični odgovor na liječenje i najmanje 6-mjesečni interval od posljednje terapije proteasomskim inhibitorima, bez anamneze trajnog prekida liječenja bortezomibom zbog toksičnosti stupnja 3 ili više. Bolesnici su morali imati ECOG funkcionalni status ≤ 2, adekvatnu jetrenu, bubrežnu i hematopoetsku funkciju. Bolesnici sa sistemskom amiloidozom lakih lanaca, aktivnim mijelomom središnjeg živčanog sustava, perifernom neuropatijom stupnja 2 ili višeg, ili bolnom neuropatijom stupnja 2, leukemijom plazma stanica, polineuropatijom, organomegalijom, endokrinopatijom, monoklonskom gamapatijom, ili kožnim promjenama (POEMS sindromom) isključeni su iz sudjelovanja u ispitivanju.

Ispitivanje je uspoređivalo liječenje selineksorom od 100 mg jednom tjedno (primijenjen peroralno 1. dana svakog tjedna) u kombinaciji s deksametazonom od 20 mg dvaput tjedno (primijenjen

peroralno 1. i 2. dana svakog tjedna) i jednom tjedno bortezomibom 1,3 mg/m² (primijenjen supkutano 1. dana svakog tjedna tijekom 1. do 4. tjedna s pauzom 5. tjedna) [skupina SVd] i liječenje bortezomibom 1,3 mg/m² dvaput tjedno (primijenjen supkutano 1., 4., 8., 11. dana) s niskom dozom

deksametazona od 20 mg (primijenjenom peroralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12. dana) tijekom standardnog ciklusa od 21 dan za prvih 8 ciklusa, nakon čega je slijedio supkutani bortezomib 1,3 mg/m² jednom tjedno (primijenjen supkutano 1. dana svakog tjedna tijekom 1. do 4. tjedna s

pauzom 5. tjedna) s niskom dozom deksametazona od 20 mg dvaput tjedno (primijenjenom peroralno 1. i 2. dana svakog tjedna) tijekom ciklusa ≥ 9 [skupina Vd].

Liječenje se nastavilo u obje skupine do progresije bolesti, smrti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Nakon potvrđene progresivne bolesti (engl. progressive disease, PD), bolesnici iz kontrolne skupine (Vd) mogli su prijeći na liječenje temeljeno na selineksoru u obliku tjednog SVd (režim BOSTON) ili tjednog Sd selineksor 100 mg jednom tjedno (1. dan svakog tjedna) i niskoj dozi deksametazona

20 mg dvaput tjedno (1. i 2. dan svakog tjedna).

Randomizirano je ukupno 402 bolesnika: 195 u skupinu SVd i 207 u skupinu Vd.

U tablici 6 opisane su karakteristike bolesnika i bolesti na početku ispitivanja.

Tablica 6: Demografske karakteristike i karakteristike bolesti bolesnika s relapsnim refraktornim multiplim mijelomom u ispitivanju BOSTON (n = 402)

Karakteristike	SVd (n = 195)	Vd(n = 207)
Medijan vremena od dijagnoze do randomizacije, u godinama (raspon)	3,81 (0,4; 23,0)	3,59 (0,4; 22,0)
Vrijeme od završetka posljednjeg prethodnog liječenja, medijan (raspon)	48 tjedana(1; 1088)	42 tjedna(2; 405)
Broj prethodnih režima liječenja, srednja vrijednost (raspon)	1,7 (1; 3)	1,7 (1; 3)
Broj prethodnih liječenja (%)
1	51 %	48 %
2	33 %	31 %
3	16 %	21 %
Dob, medijan (raspon)	66 godina (40; 87)	67 godina (38; 90)
Bolesnici u dobi < 65 godina, n (%)	86 (44)	75 (36)
Bolesnici u dobi 65 – 74, n (%)	75 (39)	85 (41)
Bolesnici u dobi ≥ 75 godina, n (%)	34 (17)	47 (23)
Muškarci: Žene, n (%)	115 (59) : 80 (41)	115 (56) : 92 (44)
Vrsta prethodnog liječenja, n (%)
Transplantacija matičnih stanica	76 (39)	63 (30)
Lenalidomid u bilo kojoj kombinaciji	77 (39)	77 (37)
Pomalidomid u bilo kojoj kombinaciji	11 (6)	7 (3)
Bortezomib u bilo kojoj kombinaciji	134 (69)	145 (70)
Karfilzomib u bilo kojoj kombinaciji	20 (10)	21 (10)
Bilo koji proteasomski inhibitor u bilo kojoj kombinaciji	148 (76)	159 (77)
Daratumumab u bilo kojoj kombinaciji	11 (6)	6 (3)
Početna klasifikacija prema Revidiranom međunarodnom sustavu za određivanje stadija, n(%)
I	56 (29)	52 (25)
II	117 (60)	125 (60)
III	12 (6)	16 (8)
Nepoznato	10 (5)	14 (7)
Visokorizična citogenetikaa, n (%)	97 (50)	95 (46)
ECOG funkcionalni status: 0 do 1, n (%)	175 (90)	191 (92)

a Uključuje sve del (17p)/p53, t (14; 16), t (4; 14) ili 1q21.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) na temelju uniformnih kriterija odgovora IMWG-a , prema procjeni neovisnog povjerenstva za procjenu (engl. Independent Review Committee, IRC).

Na temelju unaprijed planirane interim analize PFS-a, gdje je prijeđena granica za PFS (medijan praćenja od 15,1 mjesec); BOSTON je pokazao statistički značajno poboljšanje PFS-a u skupini SVd u usporedbi sa skupinom Vd; omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) = 0,70 (95 % CI: 0,53 – 0,93;

p = 0,0075), medijan PFS-a od 13,9 mjeseci (95 % CI: 11,7; nije dosegnut) i 9,5 mjeseci (95 % CI:

8,1; 10,8) u skupini SVd, odnosno u skupini Vd.

Došlo je do statistički značajnog poboljšanja ukupne stope odgovora (engl. overall response rate, ORR): 76,4 % u skupini SVd naspram 62,3 % u skupini Vd, p = 0,0012. Stopa vrlo dobrog ili još boljeg djelomičnog odgovora (stopa ≥ VGPR uključuje striktan potpuni odgovor [engl. stringent complete response, sCR], potpuni odgovor [engl. complete response, CR] i VGPR) bila je 44,6 % u skupini SVd u usporedbi sa 32,4 % u skupini Vd.

Medijan vremena do odgovora bio je 1,4 mjeseca u bolesnika liječenih sa SVd i 1,6 mjeseci u bolesnika liječenih sa Vd. Medijan trajanja odgovora (engl. duration of response, DOR), među

bolesnicima koji su odgovorili, bio je 20,3 mjeseca u bolesnika liječenih sa SVd, odnosno 12,9 mjeseci u bolesnika liječenih sa Vd.

U vrijeme unaprijed planirane interim analize PFS-a zabilježeno je 109 događaja ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS); bilo je 47 i 62 smrtnih događaja u skupni SVd, odnosno u skupini Vd (HR = 0,84 [95 % CI: 0,57; 1,23]). Medijan OS-a nije dosegnut u skupini SVd i iznosio je 25 mjeseci u skupini Vd.

U ažuriranoj deskriptivnoj analizi djelotvornosti s medijanom praćenja od 22,1 mjeseca, rezultati su bili u skladu s primarnom analizom. Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 7 i na slici 1.

Tablica 7: Rezultati djelotvornosti ocijenjeni od strane neovisnog povjerenstva za procjenu u ispitivanju BOSTON (medijan praćenja 22,1 mjesec)

	SVd (n = 195)	Vd(n = 207)
Preživljenje bez progresije bolesti (PFS)a	0,71 (0,54; 0,93)
Omjer hazarda (95 % CI)	0,71 (0,54; 0,93)
Medijan PFS-a u mjesecima (95 % CI)	13,2 (11,7; 23,4)	9,5 (8,1; 10,8)
Ukupna stopa odgovora (ORR)b, n (%)	150 (76,9)	131 (63,3)
95 % CI	(70,4; 82,6)	(56,3; 69,9)
sCR	19 (10)	13 (6)
CR	14 (7)	9 (4)
VGPR	54 (28)	45 (22)
PR	63 (32)	64 (31)
Vrijeme do odgovora, u mjesecima (95 % CI)	1,4 (1,4; 1,5)	1,6 (1,5; 2,1)
Medijan trajanja odgovora, u mjesecima (95 % CI)c	17,3 (12,6; 26,3)	12,9 (9,3; 15,8)
Ukupno preživljenje (OS, medijan praćenja 28,7 mjeseci)a
Broj događaja, n (%)	68 (35)	80 (39)
Medijan OS-a, u mjesecima (95 % CI)	36,7 (30,2, nije dosegnuto)	32,8 (27,8, nije dosegnuto)
Omjer hazarda (95 % CI)	0,88 (0,63; 1,22)

SVd = selineksor-bortezomib-deksametazon, Vd = bortezomib-deksametazon, sCR = striktan potpuni odgovor, CR = potpuni odgovor, VGPR (engl. very good partial response) = vrlo dobar djelomičan odgovor, PR (engl. partial response) = djelomičan odgovor, CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti

* Prijavljeni rezultati djelotvornosti odgovaraju deskriptivnoj analizi koja se temeljila na podacima do 15.2.2021.

a Omjer hazarda temelji se na stratificiranom Coxovom regresijskom modelu proporcionalnog hazarda,

p-vrijednost se temelji na stratificiranom log-rang testu.

b Uključuje sCR + CR + VGPR + PR, p vrijednost temeljenu na testu Cochran-Mantel-Haenszel.

c Uključuje bolesnike s odgovorom koji su postigli PR ili bolji rezultat

1,00

0,75

SVd

0,50

0,25

0,00

Broj ispitanika pod rizikom

Vrijeme (mjeseci)

Skupina Vd

Skupina SVd

Omjer hazarda za SVd naspram Vd: 0,71 (95% CI: 0,54; 0,93)

p-vrijednost: 0,0064

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju BOSTON (medijan praćenja 22,1 mjesec)

Periferna neuropatija stupnja ≥ 2, unaprijed određena ključna sekundarna mjera ishoda, bila je niža u skupini SVd (21 %) u usporedbi sa skupinom Vd (34 %); omjer izgleda 0,50 [95 % CI: 0,32; 0,79

p = 0,0013], zbog niže doze bortezomiba u skupini SVd.

Selineksor u kombinaciji s deksametazonom (Sd) u liječenju bolesnika s relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom.

Faza 2 multicentričnog, otvorenog ispitivanja KPC-330-012 (STORM), s jednom skupinom, uključivala je bolesnike s relapsnim i/ili refraktornim multiplim mijelomom (RRMM). Ispitivanje STORM Part 2 je zahtijevalo da bolesnici imaju mjerljivu bolest prema kriterijima IMWG-a, da su prethodno primili tri ili više režima liječenja protiv mijeloma, uključujući alkilirajuća sredstva, glukokortikoide, bortezomib, karfilzomib, lenalidomid, pomalidomid i anti-CD38 monoklonsko antitijelo; a čiji mijelom je dokumentiran kao refraktoran na glukokortikoide, proteasomski inhibitor, imunomodulatorni lijek, anti-CD38 monoklonsko antitijelo i na posljednju liniju terapije. Bolesnici su morali imati rezultat za ECOG funkcionalni status ≤ 2, adekvatnu jetrenu, bubrežnu i hematopoetsku funkciju. Sistemska amiloidoza lakih lanaca, aktivni mijelom središnjeg živčanog sustava, periferna neuropatija stupnja 3 ili višeg, ili bolna neuropatija stupnja 2 ili višeg bili su kriteriji isključivanja.

Bolesnici su bili liječeni selineksorom od 80 mg u kombinaciji sa 20 mg deksametazona

1. i 3. dana svakog tjedna. Liječenje se nastavilo do progresije bolesti, smrti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Od bolesnika uključenih u ispitivanju STORM Part 2 (n = 123), osamdeset tri (83) bolesnika imalo

je RRMM koji je bio refraktoran na dva proteasomska inhibitora (bortezomib, karfilzomib), dva imunomodulatora (lenalidomid, pomalidomid) i jedno anti-CD38 monoklonsko antitijelo (daratumumab). Medijan trajanja liječenja selineksorom u tih 83 bolesnika bio je 9 tjedana

(raspon: 1 do 61 tjedan). Medijan primljene ukupne doze selineksora bio je 880 mg (raspon od 160 do 6220 mg), s medijanom doze od 105 mg (raspon: 22 do 180 mg) primljenog tjedno.

Podaci navedeni u nastavku su dobiveni od 83 bolesnika čija je bolest bila refraktorna na bortezomib (B), karfilzomib (C), lenalidomid (L), pomalidomid (P) i daratumamab (D) (peterostruko refraktorno).

Tablica 8 navodi karakteristike bolesti bolesnika i prethodnog liječenja.

Tablica 8: Demografske karakteristike i karakteristike bolesti bolesnika s relapsnim refraktornim multiplim mijelomom liječenih selineksorom od 80 mg i deksametazonom 20 mg dvaput tjedno (n = 83)

Karakteristike
Medijan vremena od dijagnoze do početka liječenja u ispitivanju,u godinama (raspon)	7 godina (1; 23)
Broj prethodnih režima liječenja, medijan (raspon)	8 (4; 18)
Dob, medijan (raspon)	65 godina (40; 86)
Bolesnici < 65 godina, n (%)	40 (48)
Bolesnici 65 – 74 godina, n (%)	31 (37)
Bolesnici ≥ 75 godina, n (%)	12 (15)
Muškarci: Žene, n (%)	51 M (61): 32 Ž (39)
Refraktorni status specifičnih kombinacija liječenja, n (%)
Peterostruko refraktorno (BCLPD)	83 (100)
Daratumumab u bilo kojoj kombinaciji	57 (69)
Daratumumab kao jedini lijek	26 (31)
Prethodna transplantacija matičnih stanica1, n (%)≥ 2 transplantacije	67 (81)23 (28)
Prethodna CAR-T stanična terapija, n (%)	2 (2,4)
Početna klasifikacija prema Revidiranom integriranom sustavu za određivanje stadija, n (%)
I	10 (12)
II	56 (68)
III	17 (21)
Visokorizična citogenetika, n (%)(uključuje sve del(17p)/p53, t(14; 16), t(4; 14) ili 1q21)	47 (57)
ECOG funkcionalni status: 0 do 1, n (%)	74 (89)

1 Jedan bolesnik imao je alogenu transplantaciju matičnih stanica.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je ukupna stopa odgovora prema procjeni neovisnog povjerenstva za procjenu (engl. Independent Review Committee, IRC) na temelju uniformnih kriterija IMWG-a za multipli mijelom. Odgovori su procjenjivani mjesečno i u skladu sa smjernicama

IMWG-a. Tablica 9 navodi pregled rezultata djelotvornosti.

Tablica 9: Rezultati djelotvornosti: prema procjeni neovisnog povjerenstva za procjenu (STORM, bolesnici s relapsnim refraktornim multiplim mijelomom koji je liječen dvaput tjedno selineksorom 80 mg i deksametazonom 20 mg)

Mjera ishoda djelotvornosti	NEXPOVIO 80 mg +deksametazon 20 mgn = 83
Ukupna stopa odgovora, n (%) (uključuje sCR + VGPR + PR)1	21 (25,3)
95 % CI	16,4; 36
sCR, MRD negativno, n (%)	1 (1,2)
CR, n (%)	0 (0)
VGPR, n (%)	4 (4,8)
PR, n (%)	16 (19,3)
Minimalni odgovor (MR), n (%)	10 (12,0)
Stabilna bolest (SD), n (%)	32 (38,6)
Progresivna bolest (PD) /ne može se procijeniti (NE), n (%)	20 (24,1)

Mjera ishoda djelotvornosti	NEXPOVIO 80 mg +deksametazon 20 mgn = 83
Medijan vremena do prvog odgovora (u tjednima) (raspon: 1 to 10 tjedana)	3,9
Medijan trajanja odgovora (DOR) u mjesecima (95 % CI)	3,8(2,3; 10,8)

1sCR = striktan potpuni odgovor; CR = potpuni odgovor; VGPR = vrlo dobar djelomičan odgovor;

PR = djelomičan odgovor; CI = interval pouzdanosti

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka selineksora u svim podskupinama pedijatrijske populacije za RRMM (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene selineksora vršna koncentracija u plazmi, Cmax dosegnuta je unutar 4 sata. Istodobna primjena obroka s visokim udjelom masti (800 – 1000 kalorija s približno 50 % ukupnog kalorijskog sadržaja obroka iz masti) nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku selineksora.

Distribucija

Selineksor je 95,0 % vezan za proteine ljudske plazme. U analizi populacijske farmakokinetike (PK), prividni volumen distribucije (Vd/F) selineksora iznosio je 133 L u bolesnika s karcinomom.

Biotransformacija

Selineksor metaboliziraju CYP3A4, multiple UDP-glukuronosiltransferaze (UGT-ovi) i glutation

S-transferaze (GST-ovi).

Eliminacija

Nakon jedne doze selineksora od 80 mg srednja vrijednost poluvijeka (t½) iznosila je 6 do 8 sati. U analizi populacijske farmakokinetike (PK), prividni ukupni klirens (CL/F) selineksora iznosio

je 18,6 L/h u bolesnika s karcinomom. Posebne populacije

Dob, spol i rasa

Dob (18 do 94 godina), spol ili rasa nisu imali nikakav klinički značajan učinak na farmakokinetiku selineksora.

U PK skupu podataka populacije, dob i rasa nisu bile identificirane kao značajna kovarijanta, a spol je bio identificiran kao značajna kovarijanta.

Oštećenje funkcije bubrega

Stupanj oštećenja funkcije bubrega utvrđen je klirensom kreatinina prema formuli Cockcroft-Gault. Rezultati iz analize populacijske farmakokinetike bolesnika s normalnom funkcijom (n = 283, CLcr:

≥ 90 mL/min), blagom (n = 309, CLcr: 60 do 89 mL/min), umjerenom (n = 185,

CLcr: 30 do 59 mL/min) ili teškom (n = 13, CLcr: 15 do 29 mL/min) bubrežnom disfunkcijom indicirali su da klirens kreatinina nije imao utjecaja na PK lijeka NEXPOVIO. Stoga se ne očekuje da će blago, umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega izmijeniti PK selineksora te nije potrebna prilagodba doze selineksora u bolesnika s bubrežnom disfunkcijom.

Oštećenje funkcije jetre

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da blago oštećenje funkcije jetre

(bilirubin > 1 – 1,5 x GGN ili AST > GGN, ali bilirubin ≤ GGN, n = 119) nije imalo nikakav značajan klinički učinak na PK selineksora.

U kliničkom ispitivanju u kojemu su za određivanje stupnja oštećenja funkcije jetre upotrijebljeni kriteriji NCI-ODWG klasifikacije nisu opažene klinički relevantne promjene u farmakokinetici selineksora u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (UB > 1,5 do 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a, n = 7).

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (UB > 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a, n = 6) opažena je do 32 % veća izloženost normalizirana za dozu u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre.

Oštećenje funkcije jetre nije imalo za posljedicu nikakve klinički relevantne promjene u vezivanju selineksora za proteine plazme.

Farmaceutski podaci - NEXPOVIO 20 mg

Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična (pH-101) (E460i)

karmelozanatrij, umrežena (E468)

povidon K30 (E1201)

silicijev dioksid, koloidni (E551)

magnezijev stearat (E470b)

celuloza, mikrokristalična (pH-102) (E460i)

natrijev laurilsulfat (E514i)

Ovojnica tablete

talk (E553b)

poli(vinilni alkohol) djelomično hidroliziran (E1203) glicerilmonostearat (E471)

polisorbat 80 (E433) titanijev dioksid (E171) makrogol (E1521)

indigo carmine aluminum lake (E132) brilliant blue FCF aluminum lake (E133)

Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

Rok valjanosti

5 godina

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PCTFE/PVC-aluminijski blisteri koji sadrže 2, 3, 4, 5 ili 8 filmom obloženih tableta.

Jedno vanjsko pakiranje sadrži četiri unutarnja pakiranja koja onemogućavaju otvaranje djeci, svako s jednim blisterom. Kutije sadrže ukupno 8, 12, 16, 20 ili 32 filmom obložene tablete. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.