TAKHZYRO 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - TAKHZYRO 150 mg
TAKHZYRO je indiciran za rutinsku prevenciju ponavljajućih napadaja hereditarnog angioedema
(HAE) u bolesnika u dobi od 2 godine i starijih.
Liječenje ovim lijekom treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika s hereditarnim angioedemom (HAE).
Doziranje
Odrasli i adolescenti u dobi od 12 do manje od 18 godina
Preporučena početna doza iznosi 300 mg lanadelumaba svaka 2 tjedna. U bolesnika koji su uz terapiju postojano bez napadaja, može se razmotriti smanjenje doze lanadelumaba na 300 mg svaka 4 tjedna, a osobito u bolesnika male tjelesne težine.
U bolesnika s tjelesnom težinom manjom od 40 kg može se također razmotriti početna doza od
150 mg lanadelumaba svaka 2 tjedna. U bolesnika koji su uz terapiju postojano bez napadaja, može se
razmotriti smanjenje doze lanadelumaba na 150 mg svaka 4 tjedna.
Djeca u dobi od 2 do manje od 12 godina
Preporučena doza lanadelumaba za djecu u dobi od 2 do manje od 12 godina određuje se na temelju tjelesne težine (vidjeti tablicu u nastavku) i treba se primjenjivati samo putem napunjene štrcaljke ili bočice.
Primjena putem napunjene brizgalice nije ispitivana u djece u dobi od 2 do manje od 12 godina te se stoga ne smije primjenjivati.
Bolesnici tjelesne težine od 20 do manje od 40 kg koji su postojano bez napadaja mogu nastaviti s primjenom iste doze i nakon dvanaeste godine.
Tablica 1. Preporučena doza za djecu u dobi od 2 do manje od 12 godina
| Tjelesna težina (kg) | Preporučena početna doza | Prilagodba doze |
| 10 do manje od 20 kg | 150 mg lanadelumaba svaka 4 tjedna | Može se razmotriti povećanje dozelanadelumaba na 150 mg svaka3 tjedna u bolesnika s nedovoljno kontroliranim napadajima |
| 20 do manje od 40 kg | 150 mg lanadelumaba svaka 2 tjedna | Može se razmotriti smanjenje dozelanadelumaba na 150 mg svaka 4 tjedna u bolesnika koji su uzterapiju postojano bez napadaja |
| 40 kg ili više | 300 mg lanadelumaba svaka 2 tjedna | Može se razmotriti smanjenje dozelanadelumaba na 300 mg svaka 4 tjedna u bolesnika koji su uzterapiju postojano bez napadaja |
Prekid terapije potrebno je razmotriti u bolesnika s HAE-om i normalnom aktivnosti inhibitora C1 esteraze (nC1-INH) koji su pokazali nedovoljno smanjenje napadaja nakon 3 mjeseca terapije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
TAKHZYRO nije namijenjen za liječenje akutnih napadaja HAE-a (vidjeti dio 4.4).
Propuštene doze
U slučaju propuštene doze lijeka TAKHZYRO bolesniku ili njegovatelju potrebno je savjetovati da dozu primijeni što prije. Možda će biti potrebno prilagoditi raspored daljnjeg doziranja prema predviđenoj učestalosti doziranja da bi se osigurao razmak između doza od:
-
najmanje 10 dana za bolesnike kojima je određen režim doziranja svaka 2 tjedna
-
najmanje 17 dana za bolesnike kojima je određen režim doziranja svaka 3 tjedna
-
najmanje 24 dana za bolesnike kojima je određen režim doziranja svaka 4 tjedna.
Posebne populacije
Starije osobe
Ne očekuje se da će dob utjecati na izloženost lanadelumabu. U bolesnika starijih od 65 godina nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre utjecati na izloženost lanadelumabu. U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. Ne očekuje se da će oštećenje funkcije bubrega utjecati na izloženost lanadelumabu ili na njegov profil sigurnosti. U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka TAKHZYRO u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Nema
dostupnih podataka.
Način primjene
TAKHZYRO je namijenjen samo za supkutanu (s.c.) primjenu.
Jedna jedinica (napunjena štrcaljka, napunjena brizgalica ili bočica) lijeka TAKHZYRO namijenjena
je samo za jednokratnu upotrebu (vidjeti dio 6.6).
Primjenu injekcije treba ograničiti na preporučena mjesta: abdomen, bedra i vanjske dijelove nadlaktica (vidjeti dio 5.2). Preporučuje se mijenjati mjesta primjene injekcije.
Ako je bolesnik odrasla osoba ili adolescent (u dobi od 12 do manje od 18 godina), lijek TAKHZYRO može bolesnik dati sam sebi ili ga bolesniku može dati njegovatelj, ali tek nakon uvježbavanja tehnike davanja supkutane injekcije koje provede zdravstveni radnik.
Ako je bolesnik dijete (u dobi od 2 do manje od 12 godina), lijek TAKHZYRO smije dati isključivo
njegovatelj nakon uvježbavanja tehnike davanja supkutane injekcije koje provede zdravstveni radnik.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Reakcije preosjetljivosti
Primijećene su reakcije preosjetljivosti. U slučaju teške reakcije preosjetljivosti, primjenu lijeka TAKHZYRO mora se odmah prekinuti i započeti odgovarajuće liječenje.
Općenito
TAKHZYRO nije namijenjen za liječenje akutnih napadaja HAE-a. U slučaju probojnog napadaja HAE-a, potrebno je započeti individualizirano liječenje odobrenim lijekom za hitno ublažavanje simptoma.
Klinički podaci o primjeni lanadelumaba u bolesnika s HAE-om i normalnom aktivnosti proteina C1-INH su ograničeni (vidjeti dio 5.1).
Ne očekuje se da će bolesnici s HAE-om i normalnom aktivnosti C1-INH s mutacijama koje nisu povezane s putom sustava kalikreina i kinina (engl. kallikrein-kinin system, KKS) imati odgovor na TAKHZYRO. Ako je dostupno, preporučeno je provesti genetsko ispitivanje prema aktualnim smjernicama za HAE te prekinuti liječenje ako klinički odgovor ne bude opažen (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).
Interferencija s testom koagulacije
Lanadelumab može produljiti aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) zbog interakcije lanadelumaba i aPTT testa. Reagensi koji se koriste u laboratorijskom testu aPTT-a pokreću intrinzičnu koagulaciju aktivacijom plazmatskog kalikreina u kontaktnom sustavu. Inhibicija plazmatskog kalikreina lanadelumabom može produljiti aPTT u ovom testu. Nijedno produljenje aPTT-a u bolesnika liječenih lijekom TAKHZYRO nije bilo povezano sa štetnim događajima abnormalnog krvarenja. Između terapijskih skupina nije bilo razlike u međunarodnom normaliziranom omjeru (INR).
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po napunjenoj štrcaljki, napunjenoj brizgalici ili
bočici, tj. zanemarive količine natrija. Sadržaj polisorbata
Ovaj lijek sadrži 0,1 mg polisorbata 80 u svakoj napunjenoj štrcaljki od 150 mg i 0,2 mg polisorbata 80 u svakoj napunjenoj štrcaljki, napunjenoj brizgalici ili bočici od 300 mg, što odgovara 0,1 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Nisu provedena posebna ispitivanja interakcija lijekova. Na temelju karakteristika lanadelumaba, ne očekuju se farmakokinetičke interakcije s istodobno primijenjenim lijekovima.
Kako je i očekivano, istodobna primjena lijeka za hitno ublažavanje simptoma, inhibitora C1 esteraze, rezultira aditivnim učinkom na odgovor lanadelumab-cHMWK na temelju mehanizma djelovanja lanadelumaba i inhibitora C1 esteraze (vidjeti dio 5.1).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni lanadelumaba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak s obzirom na reproduktivnu ili razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza preporučuje se izbjegavati primjenu lanadelumaba tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se lanadelumab u majčino mlijeko. Poznato je da se ljudski IgG-ovi izlučuju u majčino mlijeko tijekom prvih nekoliko dana nakon rođenja, što se kasnije ubrzo smanji na niske koncentracije; posljedično tomu, tijekom toga kratkog razdoblja rizik za dojenče ne može se isključiti. Poslije toga, lanadelumab se može primjenjivati za vrijeme dojenja ako je to klinički potrebno.
Plodnost
Učinak lanadelumaba na plodnost nije procjenjivan u ljudi. Lanadelumab nije imao učinka na mušku ili žensku plodnost u makaki majmuna (vidjeti dio 5.3).
TAKHZYRO ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće (52,4%) primijećene nuspojave povezane s lijekom TAKHZYRO bile su reakcije na mjestu primjene injekcije uključujući bol na mjestu primjene injekcije, eritem i modricu na mjestu primjene injekcije. Od tih reakcija, 97% bilo je blagog intenziteta i 90% se povuklo unutar 1 dana poslije početka s medijanom trajanja od 6 minuta.
Primijećena je (1,2%) i reakcija preosjetljivosti (blagi i umjereni pruritus, nelagoda i trnci u jeziku),
vidjeti dio 4.4.
Tablični popis nuspojava
Tablica 2 sažeto prikazuje nuspojave primijećene u ispitivanju HELP u kojem je sudjelovalo
84 ispitanika s HAE-om koji su primili najmanje jednu dozu lijeka TAKHZYRO i prijave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.
Učestalost nuspojava navedenih u tablici 2 definirana je na temelju sljedećeg dogovora:
vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).
Tablica 2. Nuspojave prijavljene uz lanadelumab
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Poremećaji imunosnog sustava | preosjetljivost* | često |
| Poremećaji živčanog sustava | omaglica | često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | makulopapularni osip | često |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | mialgija | često |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | reakcije na mjestu primjene injekcije** | vrlo često |
| Pretrage | povišena alanin aminotransferaza | često |
| povišena aspartat aminotransferaza | često |
*Preosjetljivost uključuje: pruritus, nelagodu i trnce u jeziku.
**Reakcije na mjestu primjene injekcije uključuju: bol, eritem, modrice, nelagodu, hematom,
krvarenje, pruritus, oticanje, induraciju, paresteziju, reakciju, toplinu, edem, osip i urtikariju.
Podaci o sigurnosti dobiveni u produžetku ispitivanja HELP dosljedni su podacima o sigurnosti iz
ispitivanja HELP (opisanima u tablici 2). Pedijatrijska populacija
Sigurnost primjene lijeka TAKHZYRO 300 mg/2 ml ocijenjena je u podskupini od 23 ispitanika u dobi od 12 do manje od 18 godina u ispitivanju HELP i produžetku ispitivanja HELP. Sigurnost primjene lijeka TAKHZYRO ocijenjena je i pri dozi od 150 mg/1 ml u 21 ispitanika u dobi od 2 do manje od 12 godina u ispitivanju SPRING (vidjeti dio 5.1). Nijedan ispitanik u dobi od manje od
3,5 godine u ispitivanju nije primao lanadelumab. Nisu utvrđene nove nuspojave. Rezultati sigurnosti i podnošljivosti primjene za pedijatrijske bolesnike bili su u skladu s općim rezultatima ispitivanja za sve ispitanike.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - TAKHZYRO 150 mg
Farmakoterapijska skupina: drugi hematološki lijekovi, lijekovi za liječenje hereditarnog angioedema, ATK oznaka: B06AC05
Mehanizam djelovanja
Lanadelumab je potpuno ljudsko monoklonsko protutijelo (IgG1/ kapa laki lanac). Lanadelumab inhibira proteolitičku aktivnost aktivnog plazmatskog kalikreina. Povećana aktivnost plazmatskog kalikreina dovodi do proteolize kininogena velike molekulske mase (engl. high-molecular-weight-kininogen, HMWK) čime nastaje odcijepljen (engl. cleaved) HMWK (cHMWK) i bradikinin, koji se povezuje s nastankom upala i oticanja pri napadajima HAE-a.
Farmakodinamički učinci
U bolesnika odrasle dobi i adolescenata (od 12 do manje od 18 godina) inhibicija plazmatskog kalikreina ovisna o koncentraciji, mjerena kao smanjenje razina cHMWK-a, dokazana je u ispitanika s HAE-om nakon supkutane primjene lijeka TAKHZYRO u dozi od 150 mg svaka 4 tjedna, 300 mg svaka 4 tjedna ili 300 mg svaka 2 tjedna.
Farmakokinetički i farmakodinamički (FK/FD) odnos između lijeka TAKHZYRO i cHMWK-a opisan je farmakološkim modelom neizravne izloženosti i odgovora. Stopa stvaranja cHMWK-a bila je najviše smanjena za 53,7%, a koncentracija lijeka TAKHZYRO povezana s inhibicijom od 50% (IC50) bila je 5705 ng/ml.
U djece u dobi od 2 do manje od 6 godina (150 mg svaka 4 tjedna) i od 6 do manje od 12 godina
(150 mg svaka 2 tjedna) zabilježena srednja vrijednost postotne promjene razina cHMWK-a u odnosu
na početak ispitivanja bila je slična onoj zabilježenoj u bolesnika odrasle dobi i adolescenata (od 12 do manje od 18 godina).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Ispitivanje HELP
Ispitivanje HELP bilo je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje na usporednim skupinama provedeno u 125 ispitanika (115 odraslih i 10 adolescenata) sa simptomatskim HAE-om tipa I ili II. Ispitanici su bili randomizirani u 1 od 4 usporedne terapijske skupine, stratificirane prema stopi napadaja na početku ispitivanja u omjeru 3:2:2:2 (placebo, lanadelumab 150 mg svaka 4 tjedna, lanadelumab 300 mg svaka 4 tjedna ili lanadelumab 300 mg svaka 2 tjedna primijenjeni supkutanom injekcijom) u razdoblju liječenja od 26 tjedana.
Medijan (raspon) dobi ispitivane populacije bio je 42 (od 12 do 73) godine, a među ispitanicima bilo je 88 žena (70%). Povijest napadaja laringealnog angioedema bila je prijavljena u 65% (81/125) ispitanika, a 56% (70/125) primalo je prije dugoročnu profilaksu. Tijekom uvodnog razdoblja prije početka ispitivanja (engl. run-in), srednja vrijednost stope napadaja iznosila je 3,7 napadaja mjesečno s time da je 52% (65/125) ispitanika imalo ≥ 3 napadaja mjesečno.
U svim terapijskim skupinama lijek TAKHZYRO doveo je do statistički značajnih smanjenja srednje vrijednosti stope napadaja HAE-a u usporedbi s placebom u svim mjerama primarnog i sekundarnog ishoda u populaciji planiranoj za liječenje (ITT) (tablica 3).
Tablica 3. Rezultati mjera primarnog i sekundarnog ishoda - ITT populacija
| Statistika mjere ishodaa | Placebo (N = 41) | Lanadelumab | ||
| 150 mg svaka4 tjedna(N = 28) | 300 mg svaka4 tjedna(N = 29) | 300 mg svaka2 tjedna(N = 27) | ||
| Mjera primarnog ishoda – broj napadaja HAE-a od 0. do 182. dana | ||||
| Srednja vrijednost mjesečne stopenapadaja dobivena metodom najmanjih kvadrata (95% CI)b | 1,97 (1,64;2,36) | 0,48 (0,31;0,73) | 0,53 (0,36;0,77) | 0,26 (0,14;0,46) |
| % smanjenja u odnosu na placebo(95% CI)c | 76 (61; 85) | 73 (59; 82) | 87 (76; 93) | |
| Prilagođene p-vrijednostid | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | |
| Mjera sekundarnog ishoda – broj napadaja HAE-a od 0. do 182. dana koji su zahtijevali akutno liječenje | ||||
| Srednja vrijednost mjesečne stopenapadaja dobivena metodom najmanjih kvadrata (95% CI)b | 1,64 (1,34;2,00) | 0,31 (0,18;0,53) | 0,42 (0,28;0,65) | 0,21 (0,11;0,40) |
| % smanjenja u odnosu na placebo(95% CI)c | 81 (66; 89) | 74 (59; 84) | 87 (75; 93) | |
| Prilagođene p-vrijednostid | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | |
| Mjera sekundarnog ishoda – broj umjerenih ili teških napadaja HAE-a od 0. do 182. dana | ||||
| Srednja vrijednost mjesečne stopenapadaja dobivena metodom najmanjih kvadrata (95% CI)b | 1,22 (0,97;1,52) | 0,36 (0,22;0,58) | 0,32 (0,20;0,53) | 0,20 (0,11;0,39) |
| % smanjenja u odnosu na placebo (95% CI)c | 70 (50; 83) | 73 (54; 84) | 83 (67; 92) | |
| Prilagođene p-vrijednostid | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | |
Napomena: CI = interval pouzdanosti.
a Rezultati se odnose na model Poissonove regresije što objašnjava varijabilnu raspršenost kod fiksnih učinaka u terapijskoj skupini (kategorična varijabla) i normaliziranu početnu stopu napadaja
(kontinuirana varijabla) te logaritam vremena u danima u kojima je svaki ispitanik promatran tijekom
razdoblja liječenja kao varijablu odstupanja u modelu.
b Stopa napadaja HAE-a u razdoblju liječenja na temelju modela (napadaji/4 tjedna).
c % smanjenje u odnosu na placebo odgovara 100% * (1 minus omjer stopa incidencije). Omjer stopa
je omjer između stopa napadaja HAE-a tijekom razdoblja liječenja na temelju modela.
d Prilagođene p-vrijednosti za višestruka testiranja.
Srednja vrijednost smanjenja stope napadaja HAE-a bila je dosljedno viša u svim terapijskim skupinama koje su primale TAKHZYRO u usporedbi s placebom, bez obzira na početnu povijest dugoročne profilakse, laringealnih napadaja ili stopu napadaja tijekom uvodnog razdoblja prije početka liječenja. Postotak ispitanika koji nisu imali napadaje prikazan je u tablici 4.
Tablica 4. Postotak ispitanika koji nisu imali napadaje do kraja razdoblja liječenja
| Kriteriji | Placebo | Lanadelumab | ||
| 150 mg svaka4 tjedna | 300 mg svaka4 tjedna | 300 mg svaka2 tjedna | ||
| Razdoblje liječenja (od 0. do 182. dana, 26 tjedana) | ||||
| n | 41 | 28 | 29 | 27 |
| Bez napadaja | 2% | 39% | 31% | 44% |
U skupini koja je primala TAKHZYRO u dozi od 300 mg svaka 2 tjedna, postotak bolesnika koji su bili bez napadaja tijekom posljednjih 16 tjedana ispitivanja (od 70. do 182. dana) iznosio je 77% u usporedbi s 3% bolesnika u skupini koja je primala placebo.
Svi ispitanici (100%) koji su primali 300 mg svaka 2 tjedna ili svaka 4 tjedna te 89% ispitanika koji su primali 150 mg svaka 4 tjedna, postigli su najmanje 50% smanjenja u stopi napadaja HAE-a u usporedbi s uvodnim razdobljem prije liječenja.
Kvaliteta života povezana sa zdravljem
U svim terapijskim skupinama koje su primale TAKHZYRO primijećeno je poboljšanje rezultata upitnika kvalitete života kod angioedema (engl. Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL), promatrano ukupno te u rezultatima domena (funkcioniranje, umor/raspoloženje, strah/sram i prehrana), u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo; najveće poboljšanje opaženo je u rezultatu funkcioniranja kao što pokazuje tablica 5. Smanjenje od 6 bodova smatra se klinički značajnim poboljšanjem. Postotak bolesnika koji su postigli klinički značajno poboljšanje u ukupnom rezultatu upitnika AE-QoL iznosio je 65% (omjer izgleda naspram placebu, [95% CI] = 3,2 [1,1; 9,2]),
63% (2,9 [1,1; 8,1]) i 81% (7,2 [2,2; 23,4]) u skupinama koje su primale TAKHZYRO 150 mg svaka 4 tjedna, 300 mg svaka 4 tjedna i 300 mg svaka 2 tjedna u usporedbi s 37% bolesnika u skupini koja je primala placebo.
Tablica 5. Promjena u rezultatu upitnika AE-QoLa za placebo u odnosu na TAKHZYRO u
26. tjednu u ispitivanju HELP
| Srednja vrijednost promjene dobivena metodom najmanjih kvadrata (SD) od početka do 26. tjedna | Placebo | TAKHZYROukupno |
| AE-QoL ukupni rezultat | -4,7 (18,8) | -19,5 (18,6) |
| Rezultat – funkcioniranje | -5,4 (22,7) | -29,3 (22,9) |
| Rezultat – umor/raspoloženje | -1,8 (23,3) | -13,0 (23,1) |
| Rezultat – strah/sram | -9,0 (24,0) | -18,8 (23,7) |
| Srednja vrijednost promjene dobivena metodom najmanjih kvadrata (SD) od početka do 26. tjedna | Placebo | TAKHZYROukupno |
| Rezultat – prehrana | 0,5 (22,5) | -17,0 (22,3) |
Napomena: AE-QoL = kvaliteta života kod angioedema; SD = standardna devijacija.
a Niži rezultat pokazuje manje pogoršanje (ili bolju kvalitetu života povezanu sa zdravljem).
Produžetak ispitivanja HELP
Dugoročna sigurnost primjene, djelotvornost i FK lijeka TAKHZYRO kao profilakse za sprječavanje napadaja HAE-a te njegov učinak na kvalitetu života povezanu sa zdravljem procijenjeni su u otvorenom nekontroliranom produžetku ispitivanja HELP.
U ovom ispitivanju ukupno 212 odraslih i adolescentnih (≥ 12 godina) ispitanika sa simptomatskim HAE-om tipa I ili II primilo je najmanje jednu dozu lanadelumaba od 300 mg svaka 2 tjedna, uključujući 109 ispitanika koji su sudjelovanje u ovom ispitivanju nastavili nakon ispitivanja HELP. Bez obzira na randomizacijsku skupinu u ispitivanju HELP, ispitanici koji su nastavili sudjelovanje primili su jednu dozu lijeka lanadelumab od 300 mg na početku ispitivanja i nisu dodatno liječeni do pojave prvog napadaja HAE-a. Nakon prvog napadaja HAE-a svi su ispitanici otvoreno liječeni lijekom lanadelumab 300 mg svaka 2 tjedna. Ispitivanje je uključivalo i 103 nova ispitanika ili ispitanika koji nisu prethodno sudjelovali u ispitivanju HELP (uključujući 19 ispitanika iz ispitivanja faze 1b) koji su kao povijesnu početnu stopu napadaja imali ≥ 1 napadaj u 12 tjedana. Ispitanici koji nisu prethodno sudjelovali u ispitivanju primili su lanadelumab 300 mg svaka 2 tjedna na početku ispitivanja. Nakon što im je prve 2 doze dao zdravstveni radnik u bolnici te nakon odgovarajućeg uvježbavanja, ispitanicima je bilo dopušteno započeti sa samoprimjenom lijeka.
Većina ispitanika (173/212; 81,6%) koji su primali terapiju u ovom ispitivanju, primala je terapiju najmanje 30 mjeseci (bilo da su sudjelovali u prethodnom ispitivanju ili nisu). Srednja vrijednost (SD) vremena u produžetku ispitivanja HELP iznosila je 29,6 (8,20) mjeseci. Većina ispitanika je samostalno primjenjivala lanadelumab (60,6% od ukupno 8018 injekcija).
Tijekom produžetka ispitivanja HELP došlo je do održanog smanjenja stope napadaja u usporedbi s početnom vrijednošću, a sličan odgovor na terapiju lijekom TAKHZYRO uočen je kako u skupinama koje su sudjelovale u prethodnom ispitivanju (92,4%), tako i u skupinama koje nisu sudjelovale u prethodnom ispitivanju (82,0%), s ukupnom stopom smanjenja od 87,4%. Iako su razmjeri smanjenja stope napadaja u ispitivanju HELP ograničili potencijal za daljnja smanjenja u produžetku ispitivanja HELP, srednje vrijednosti stope napadaja za ispitanike koji su sudjelovali u prethodnom ispitivanju dodatno su smanjene te su u vrijeme završne analize bile u rasponu od 0,08 do 0,26 napadaja mjesečno. Uz to, srednja vrijednost (SD) postotka dana bez napadaja bila je 97,7% (6,0), a srednja vrijednost (SD) trajanja razdoblja bez napadaja bila je 415,0 (346,1) dana. Udio bolesnika s maksimalnim razdobljem bez napadaja od 6 ili više mjeseci odnosno 12 ili više mjeseci iznosio je 81,8% odnosno 68,9%.
Ispitivanje CASPIAN
Ispitivanje CASPIAN bilo je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u 77 odraslih ispitanika kako bi se procijenila djelotvornost lanadelumaba u sprečavanju akutnih napadaja angioedema koji nije posredovan histaminom u ispitanika s normalnom aktivnosti C1-INH. Od uključenih ispitanika, 5 (6,5%) ispitanika imalo je HAE s normalnom aktivnosti C1-INH s poznatim mutacijama (FXII, PLG), 13 (16,9%) ispitanika imalo je HAE s normalnom aktivnosti
C1-INH s obiteljskom anamnezom angioedema, ali bez poznatih mutacija, a 59 (76,6%) ispitanika imalo je idiopatski angioedem koji nije posredovan histaminom i nisu odgovarali kliničkoj definiciji HAE-a. Niti u jednoj podskupini nije opažen statistički značajan učinak terapije u usporedbi s placebom.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje SPRING
Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka TAKHZYRO kao profilakse za sprječavanje napadaja HAE-a u djece procijenjene su u otvorenom, multicentričnom ispitivanju SPRING faze 3. Režimi doziranja određeni su na temelju unaprijed definiranih dobnih skupina: djeca u dobi od 2 do manje od 6 godina primala su lanadelumab 150 mg svaka 4 tjedna, a djeca u dobi od 6 do manje od 12 godina primala su lanadelumab 150 mg svaka 2 tjedna. Cjelokupno razdoblje liječenja trajalo je 52 tjedna i bilo je podijeljeno u jednaka razdoblja liječenja A i B. U ispitivanje je uključen 21 pedijatrijski ispitanik koji je na početku ispitivanja imao stopu napadaja od ≥ 1 napadaj u 3 mjeseca (12 tjedana) i potvrđenu dijagnozu HAE-a tipa I ili II.
U razdoblju liječenja A, ispitanici u dobi od 2 do < 6 godina (n = 4) i od 6 do < 12 godina (n = 17) primali su lanadelumab 150 mg svaka 4 tjedna odnosno 150 mg svaka 2 tjedna. Najmlađi bolesnik uključen u ispitivanje imao je 3,5 godina.
U razdoblju liječenja B, ispitanicima koji su primali lanadelumab 150 mg svaka 2 tjedna (tj. ispitanici u dobi od 6 do manje od 12 godina) doziranje se moglo smanjiti na 150 mg svaka 4 tjedna ako je bolest bila dobro kontrolirana (tj. nisu imali napadaje) tijekom 26 tjedana uz liječenje lanadelumabom. Sedam ispitanika u dobnoj skupini od 6 do manje od 12 godina prešlo je na 150 mg svaka 4 tjedna tijekom razdoblja liječenja B, a jedan ispitanik (uključen u dobnu skupinu od 2 do manje od 6 godina) navršio je 6 godina tijekom razdoblja liječenja A i prešao je na 150 mg svaka 2 tjedna u razdoblju liječenja B nakon ponavljajućih napadaja.
Ukupna izloženost iznosila je 5,5 bolesnik-godina u skupini s režimom doziranja „svaka 4 tjedna” (raspon godina 3,5 – 10,4) odnosno 14,47 bolesnik-godina u skupini s režimom doziranja „svaka 2 tjedna” (raspon godina 6 – 10,9).
Režim doziranja lijeka TAKHZYRO u obje dobne skupine doveo je do smanjenja srednje vrijednosti stope napadaja HAE-a u odnosu na početak ispitivanja i povećanja postotka ispitanika bez napadaja u razdoblju liječenja A (tablica 6). Slični su rezultati zabilježeni za cjelokupno razdoblje liječenja od 52 tjedna.
Tablica 6. Rezultati mjera djelotvornosti
| Kriteriji | TAKHZYRO | ||
| 150 mg svaka4 tjednaa | 150 mg svaka2 tjednaa | Ukupno | |
| Razdoblje liječenja A (26 tjedana) | |||
| N | 4 | 17 | 21 |
| Srednja vrijednost stope napadaja (napadaji/mjesecb) na početku ispitivanja (SD) | 1,9 (1,0) | 1,8 (1,6) | 1,8 (1,5) |
| Srednja vrijednost stope napadaja tijekomliječenja (napadaji/mjesecb) (SD) | 0,2 (0,3) | 0,1 (0,2) | 0,1 (0,2) |
| Ispitanici koji nisu imali napadaja, N (%) | 3 (75,0) | 14 (82,4) | 17 (81,0) |
a Liječenje primljeno tijekom razdoblja ispitivanja.
b Mjesec se definira kao 28 dana. Stopa napadaja pri početnoj vrijednosti i tijekom liječenja računa
se tijekom razdoblja promatranja od 4 do 12 tjedana, odnosno tijekom razdoblja liječenja A od
26 tjedana.
Immunogenost
Protutijela na lijek (engl. anti-drug antibodies, ADA) bila su vrlo često prisutna. Nije primijećen nikakav učinak protutijela na farmakokinetiku, djelotvornost niti sigurnost.
U bolesnika s HAE-om ispitivana je farmakokinetika jedne i višestrukih doza lanadelumaba. Farmakokinetika lanadelumaba pokazala je linearni odgovor doza-izloženost pri dozama do 400 mg i ponovljivu izloženost nakon supkutane primjene do 12 mjeseci. Apsolutna bioraspoloživost lanadelumaba nakon supkutane primjene nije bila ustanovljena. U ispitivanju HELP, bolesnici liječeni dozom od 300 mg svaka 2 tjedna imali su srednju vrijednost (SD) područja ispod krivulje iznad doznog intervala u stanju dinamičke ravnoteže (AUCtau,ss) od 408 µg*dan/ml (138), najvišu koncentraciju u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax,ss) od 34,4 µg/ml (11,2) i najmanju koncentraciju u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin,ss) od 25,4 µg/ml (9,18). Vrijeme predviđeno za postizanje koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže bilo je otprilike 70 dana.
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene vrijeme do najviše koncentracije iznosi približno 5 dana. Mjesto primjene supkutane injekcije (bedro, ruka ili abdomen) te samoprimjena nisu utjecali na apsorpciju lanadelumaba.
Distribucija
Srednja vrijednost (SD) volumena distribucije lanadelumaba u bolesnika s HAE-om iznosi
14,5 litara (4,53). Lanadelumab je terapijsko monoklonsko protutijelo i ne očekuje se da će se vezati
na proteine plazme. Eliminacija
Lanadelumab ima srednju vrijednost (SD) ukupnog klirensa iz tijela od 0,0297 l/h (0,0124) i
terminalni poluvijek eliminacije od približno 14 dana. Posebne populacije
Nisu provedena posebna ispitivanja za procjenu farmakokinetike lanadelumaba u posebnim populacijama bolesnika s obzirom na spol ili trudnoću.
Analize populacijske farmakokinetike pokazale su da dob, spol i rasna pripadnost nemaju značajan utjecaj na farmakokinetiku lanadelumaba. Tjelesna težina ustanovljena je kao važni kovarijat koji opisuje varijabilnost klirensa i volumena distribucije lanadelumaba.
Pedijatrijska populacija
Nakon supkutane primjene 150 mg lijeka svaka 4 tjedna (2 do manje od 6 godina) i 150 mg lijeka svaka 2 tjedna (6 do manje od 12 godina) ukupna izloženost (tj. Cavg,ss) lanadelumabu bila je slična onoj u bolesnika odrasle dobi i adolescenata (12 do manje od 18 godina) koji su primali TAKHZYRO 300 mg svaka 2 tjedna (omjer u odnosu na odrasle kretao se u rasponu od 0,8 do 1,07).
Oštećenje funkcije jetre i bubrega
Budući da se IgG monoklonska protutijela uglavnom eliminiraju putem unutarstaničnog katabolizma, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre ili bubrega utjecati na klirens lanadelumaba.
U skladu s tim, u analizi populacijske farmakokinetike, oštećenje funkcije bubrega (procijenjeni GFR: od 60 do 89 ml/min/1,73 m2 [blago, N = 98] i od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 [umjereno, N = 9]) nije imalo učinka na klirens ili volumen distribucije lanadelumaba.
Farmaceutski podaci - TAKHZYRO 150 mg
natrijev hidrogenfosfat dihidrat (E339) citratna kiselina hidrat (E330)
histidin natrijev klorid
polisorbat 80 (E433) voda za injekcije
TAKHZYRO 150 mg i 300 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
2 godine
TAKHZYRO 300 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
2 godine
TAKHZYRO 300 mg otopina za injekciju u bočici
2 godine
Injekciju treba primijeniti unutar 2 sata od pripreme dozirne štrcaljke. Ako se ne primijeni odmah nakon pripreme, štrcaljku se može pohraniti u hladnjak (2 °C - 8 °C), zaštićenu od svjetlosti i primijeniti u roku od 8 sati.
Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni dokazana je u trajanju od 2 sata pri 25 °C te 8 sati pri temperaturi od 2 °C do 8 °C. S mikrobiološkog stajališta, lijek treba upotrijebiti odmah osim ako metoda pripreme isključuje rizik od kontaminacije mikrobima. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika.
Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C).
Ne zamrzavati.
Otopinu (napunjenu štrcaljku, napunjenu brizgalicu ili bočicu) čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite
od svjetlosti.
Otopina (napunjena štrcaljka, napunjena brizgalica ili bočica) može se čuvati na temperaturi ispod
25 °C tijekom jednokratnog razdoblja od 14 dana, ali ne poslije isteka roka valjanosti. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi lijek TAKHZYRO nemojte vraćati u hladnjak.
Nakon što jednu napunjenu štrcaljku ili napunjenu brizgalicu iz višestrukog pakiranja izvadite iz hladnjaka, ostale napunjene štrcaljke ili napunjene brizgalice vratite u hladnjak dok ne bude potrebna sljedeća primjena.
Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka u bočici vidjeti u dijelu 6.3.
TAKHZYRO 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
1 ml otopine u napunjenoj štrcaljki s bromobutilnim čepom, pričvršćenom iglom 27G x 13 mm i krutom kapicom igle. TAKHZYRO je dostupan u pojedinačnom pakiranju koje sadrži 1 ili
2 napunjene štrcaljke i u višestrukom pakiranju koje sadrži 6 napunjenih štrcaljki (3 pakiranja od 2). TAKHZYRO 300 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
2 ml otopine u napunjenoj štrcaljki s bromobutilnim čepom, pričvršćenom iglom 27G x 13 mm i
krutom kapicom igle. TAKHZYRO je dostupan u pojedinačnom pakiranju koje sadrži 1 ili
2 napunjene štrcaljke i u višestrukom pakiranju koje sadrži 6 napunjenih štrcaljki (3 pakiranja od 2). TAKHZYRO 300 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
2 ml otopine u napunjenoj štrcaljki s bromobutilnim čepom, pričvršćenom iglom 27G x 13 mm i krutom kapicom igle unutar napunjene brizgalice. TAKHZYRO je dostupan u pojedinačnom pakiranju koje sadrži 1 ili 2 napunjene brizgalice i u višestrukom pakiranju koje sadrži 6 napunjenih brizgalica (3 pakiranja od 2).
TAKHZYRO 300 mg otopina za injekciju u bočici
2 ml otopine u bočici (staklo tipa I), s obloženim čepom od butilne gume i aluminijskim prstenom s ljubičastim poklopcem. TAKHZYRO je dostupan u pojedinačnom pakiranju koje sadrži jednu bočicu od 2 ml i u višestrukom pakiranju koje sadrži 2 ili 6 kutija, a svaka kutija sadrži 1 bočicu.
U svakom pakiranju nalazi se i sljedeći pribor:
-
prazna štrcaljka od 3 ml
-
igla za uvođenje u bočicu od 18G
-
igla za injekciju 27G x 13 mm.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
Lanadelumab se isporučuje u napunjenim štrcaljkama, napunjenim brizgalicama i bočicama za
jednokratnu upotrebu.
Prije upotrebe TAKHZYRO otopinu treba vizualno pregledati. Otopina treba biti bistra ili blago žuta. Otopine koje su promijenile boju ili sadrže čestice ne smiju se upotrijebiti.
Izbjegavajte snažno protresanje.
Koraci primjene
TAKHZYRO 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Nakon što izvadite napunjenu štrcaljku za jednokratnu upotrebu iz hladnjaka, pričekajte 15 minuta prije ubrizgavanja da otopina dođe na sobnu temperaturu. Njegovatelj treba ubrizgati TAKHZYRO supkutano u trbuh, bedro ili nadlakticu (vidjeti dio 4.2).
TAKHZYRO 300 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Nakon što izvadite napunjenu štrcaljku za jednokratnu upotrebu iz hladnjaka, pričekajte 15 minuta prije ubrizgavanja da otopina dođe na sobnu temperaturu. Ubrizgajte TAKHZYRO supkutano u trbuh, bedro ili nadlakticu (vidjeti dio 4.2).
Svaka napunjena štrcaljka namijenjena je isključivo za jednokratnu upotrebu. Nakon dovršetka
ubrizgavanja, štrcaljku bacite.
TAKHZYRO 300 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Nakon što izvadite napunjenu brizgalicu za jednokratnu upotrebu iz hladnjaka, pričekajte 30 minuta prije ubrizgavanja da otopina dođe na sobnu temperaturu. Ubrizgajte TAKHZYRO supkutano u trbuh, bedro ili nadlakticu (vidjeti dio 4.2).
Svaka napunjena brizgalica namijenjena je isključivo za jednokratnu upotrebu. Nakon dovršetka
ubrizgavanja, brizgalicu bacite.
TAKHZYRO 300 mg otopina za injekciju u bočici
Primjenom aseptičke tehnike izvucite iz bočice propisanu dozu lijeka TAKHZYRO u štrcaljku pomoću igle promjera 18G.
Zamijenite iglu na štrcaljki iglom promjera 27G ili drugom iglom prikladnom za supkutanu injekciju.
Ubrizgajte TAKHZYRO supkutano u trbuh, bedro ili nadlakticu (vidjeti dio 4.2).
Bacite bočicu s preostalim sadržajem.
Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Sve igle, štrcaljke i brizgalice potrebno je odložiti u spremnik za oštre predmete.