Vemlidy 25 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AF13.

Mehanizam djelovanja

Tenofoviralafenamid je fosforoamidatni prolijek tenofovira (analog 2'-deoksiadenozin monofosfata). Tenofoviralafenamid pasivnom difuzijom i prijenosnicima za unos u jetru OATP1B1 i OATP1B3 ulazi u primarne hepatocite. Tenofoviralafenamid se primarno hidrolizira u tenofovir karboksilesterazom 1 u primarnim hepatocitima. Unutarstanični tenofovir zatim se fosforilira u farmakološki aktivan metabolit tenofovirdifosfat. Tenofovirdifosfat inhibira replikaciju HBV-a ugradnjom u virusnu DNA pomoću HBV reverzne transkriptaze, što rezultira prekidom lanca DNA.

Tenofovir ima aktivnost koja je specifična za HBV i HIV (HIV-1 i HIV-2). Tenofovirdifosfat je slab inhibitor DNA polimeraza sisavaca koje uključuju mitohondrijsku DNA polimerazu γ, te nema dokaza in vitro toksičnosti za mitohondrije na temelju nekoliko testova uključujući analize mitohondrijske DNA.

Antivirusno djelovanje

Antivirusno djelovanje tenofoviralafenamida procjenjivano je u stanicama HepG2 u odnosu na seriju kliničkih izolata HBV-a koji predstavljaju genotipe A-H. Vrijednosti EC⁵⁰ (50% učinkovite koncentracije) za tenofoviralafenamid kretale su se od 34,7 do 134,4 nM, a ukupna srednja vrijednost EC⁵⁰ bila je 86,6 nM. Vrijednost CC⁵⁰ (50% citotoksične koncentracije) u stanicama HepG2 iznosila je

> 44 400 nM.

Rezistencija

U bolesnika koji su primali tenofoviralafenamid provedena je analiza sekvenci na uparenim početnim, i izolatima HBV-a tijekom liječenja u bolesnika u kojih je došlo do virološkog proboja (tijekom

1. uzastopna posjeta HBV DNA ≥ 69 IU/ml nakon što je bio < 69 IU/ml, ili povećanje HBV DNA od 1,0 log¹⁰ ili veće u odnosu na najnižu vrijednost) ili u bolesnika u kojih je u 48. ili u 96. tjednu ili prilikom rana prekida u 24. tjednu ili nakon njega utvrđen HBV DNA ≥ 69 IU/ml.

U objedinjenoj analizi bolesnika koji su u Ispitivanju 108 i Ispitivanju 110 primali tenofoviralafenamid u 48. tjednu (N = 20) i 96. tjednu (N = 72), u tim izolatima nisu identificirane supstitucije aminokiselina povezane s rezistencijom na tenofoviralafenamid (genotipske i fenotipske analize).

U virološki suprimiranih bolesnika koji su primali tenofoviralafenamid nakon prelaska s liječenja tenofovirdizoproksilom u Ispitivanju 4018, tijekom 96-tjednog liječenja tenofoviralafenamidom, virusni skok (engl. blip) opažen je u jednog bolesnika u skupini

tenofoviralafenamid-tenofoviralafenamid (pri jednom posjetu HBV DNA ≥ 69 IU/ml) i virološki proboj u jednog bolesnika u skupini tenofovirdizoproksil-tenofoviralafenamid. U 96 tjedana liječenja nisu otkrivene supstitucije aminokiselina HBV-a povezane s rezistencijom na tenofoviralafenamid ili tenofovirdizoproksil.

U pedijatrijskom Ispitivanju 1092, 30 bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina i 9 bolesnika u dobi

od 6 do < 12 godina koji su primali tenofoviralafenamid ispunilo je uvjete za analizu rezistencije u

24. tjednu. U 24 tjedna liječenja nisu otkrivene supstitucije aminokiselina HBV-a povezane s rezistencijom na tenofoviralafenamid. U 48. tjednu, uvjete za analizu rezistencije ispunio je

31 bolesnik u dobi od 12 do < 18 godina i 12 bolesnika u dobi od 6 do < 12 godina (i skupina koja je primala tenofoviralafenamid i ona koja je primala placebo prebačene su u 24. tjednu u skupinu koja je primala tenofoviralafenamid). U 48 tjedana liječenja nisu otkrivene supstitucije aminokiselina HBV-a povezane s rezistencijom na tenofoviralafenamid.

Križna rezistencija

Antivirusna aktivnosti tenofoviralafenamida procijenjena je u odnosu na seriju izolata koji u stanicama HepG2 sadrže mutacije nukleoz(t)idnog inhibitora reverzne transkriptaze. Izolati HBV-a koji eksprimiraju supstitucije rtV173L, rtL180M i rtM204V/I povezane s rezistencijom na lamivudin ostale su osjetljive na tenofoviralafenamid (< 2-struka promjena u EC50). Izolati HBV-a koji eksprimiraju

supstitucije rtL180M, rtM204V plus rtT184G, rtS202G ili rtM250V povezane s rezistencijom na entekavir ostale su osjetljive na tenofoviralafenamid. Izolati HBV-a koji eksprimiraju pojedinačne supstitucije rtA181T, rtA181V ili rtN236T povezane s rezistencijom na adefovir ostale su osjetljive na tenofoviralafenamid, no izolat HBV-a koji eksprimira rtA181V plus rtN236T pokazao je smanjenu osjetljivost na tenofoviralafenamid (3,7-struka promjena u EC⁵⁰). Klinička značajnost tih supstitucija nije poznata.

Klinički podaci

Djelotvornost i sigurnost tenofoviralafenamida u bolesnika s kroničnim hepatitisom B utemeljene su na podacima za 48 i 96 tjedana dobivenima tijekom dva randomizirana, dvostruko slijepa i aktivnim komparatorom kontrolirana ispitivanja, „Ispitivanje 108” i „Ispitivanje 110”. Sigurnost tenofoviralafenamida potkrepljuju i objedinjeni podaci bolesnika iz Ispitivanja 108 i 110 koji su ostali na zaslijepljenom liječenju od 96. do 144. tjedna te podaci bolesnika iz otvorene faze Ispitivanja 108 i 110 od 96. do 144. tjedna (N = 360 bolesnika koji su ostali na tenofoviralafenamidu;

N = 180 bolesnika koji su prešli s tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 96. tjednu).

U Ispitivanju 108 bolesnici negativni na HBeAg koji prethodno nisu bili liječeni te oni koji su prethodno bili liječeni s kompenziranom funkcijom jetre randomizirani su u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala tenofoviralafenamid (25 mg; N = 285) jedanput na dan ili u skupinu koja je primala tenofovirdizoproksil (245 mg; N = 140) jedanput na dan. Prosječna dob bila je 46 godina; 61% bolesnika bili su muškarci, 72% Azijati, 25% bijelci, a 2% (8 bolesnika) crnci; 24% imalo je

HBV genotipa B, 38% genotipa C, a 31% genotipa D. Prethodno je bilo liječeno 21% bolesnika (prethodno liječenje oralnim antivirusnim lijekovima, uključujući entekavir (N = 41), lamivudin (N = 42), tenofovirdizoproksil (N = 21) ili druge lijekove (N = 18)). Na početku, srednja vrijednost HBV DNA u plazmi bila je 5,8 log¹⁰ IU/ml, srednja vrijednost ALT-a u serumu 94 U/L, a 9% bolesnika u anamnezi je imalo cirozu.

U Ispitivanju 110 bolesnici pozitivni na HBeAg koji prethodno nisu bili liječeni te oni koji su prethodno bili liječeni s kompenziranom funkcijom jetre randomizirani su u omjeru od 2:1 u skupinu koja bi primala tenofoviralafenamid (25 mg; N = 581) jedanput na dan ili u skupinu koja je primala tenofovirdizoproksil (245 mg; N = 292) jedanput na dan. Prosječna dob bila je 38 godina; 64% bolesnika bili su muškarci, 82% Azijati, 17% bijelci, a < 1% (5 bolesnika) crnci. Sedamnaest posto (17%) imalo je HBV genotipa B, 52% genotipa C, a 23% genotipa D. Ukupno 26% bolesnika prethodno je bilo liječeno (prethodno liječenje oralnim antivirusnim lijekovima, uključujući adefovir (N = 42), entekavir (N = 117), lamivudin (N = 84), telbivudin (N = 25), tenofovirdizoproksil (N = 70) ili druge lijekove (N = 17)). Na početku, srednja vrijednost HBV DNA u plazmi bila je

7,6 log¹⁰ IU/ml, srednja vrijednost ALT-a u serumu 120 U/l, a 7% bolesnika u anamnezi je imalo cirozu.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti u oba je ispitivanja bio udio bolesnika s razinama HBV DNA u plazmi manjima od 29 IU/ml u 48. tjednu. Tenofoviralafenamid je ispunio kriterije neinferiornosti u postizanju vrijednosti HBV DNA manje od 29 IU/ml u odnosu na tenofovirdizoproksil. Ishodi liječenja Ispitivanja 108 i Ispitivanja 110 do 48. tjedna prikazani su u tablici 3 i tablici 4.

Tablica 3: Parametri djelotvornosti na HBV DNA u 48. tjednu^a

N/P = nije primjenjivo TDF = tenofovirdizoproksil TAF = tenofoviralafenamid

1. Analiza pristupom nedostaje = neuspjeh.

2. Prilagođeno prema kategorijama početne vrijednosti HBV DNA u plazmi i statusu liječenja oralnim antivirusnim lijekovima.

3. Bolesnici koji prethodno nisu liječeni primali su peroralno antivirusno liječenje < 12 tjedana s bilo kojim analogom nukleozida ili nukleotida uključujući tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid.

4. Uključuje bolesnike koji su prekinuli primjenu lijeka zbog razloga koji ne obuhvaćaju štetni događaj, smrt ili nedjelotvornost, npr. povlačenje pristanka, gubitak tijekom praćenja itd.

Tablica 4: Dodatni parametri djelotvornosti u 48. tjednu^a

N/P = nije primjenjivo TDF = tenofovirdizoproksil TAF = tenofoviralafenamid

1. Analiza pristupom nedostaje = neuspjeh.

2. Populacija korištena za analizu normalizacije ALT-a obuhvaćala je samo bolesnike čiji je ALT bio iznad gornje

   granice normale (GGN) raspona središnjeg laboratorija na početku liječenja. GGN središnjeg laboratorija za ALT iznosi:

   ≤ 43 U/l za muškarce u dobi od 18 do < 69 godina i ≤ 35 U/l za muškarce ≥ 69 godina; ≤ 34 U/l za žene 18 do

   < 69 godina ≤ 32 U/l za žene ≥ 69 godina.

3. Populacija korištena za analizu normalizacije ALT-a obuhvaćala je samo bolesnike čiji je ALT bio iznad GGN-a prema kriterijima Američke udruge za ispitivanja bolesti jetre (engl. American Association of the Study of Liver Diseases, AASLD) iz 2016. (> 30 U/l za muškarce i > 19 U/l za žene) na početku liječenja.

4. Populacija korištena za serološku analizu obuhvaćala je samo bolesnike koji su na početku liječenja bili pozitivni na antigen (HBeAg) i negativni na antitijelo (HBeAb) te one u kojih je taj podatak nedostajao.

Iskustvo nakon 48. tjedna u Ispitivanju 108 i Ispitivanju 110

U 96. tjednu s nastavkom liječenja tenofoviralafenamidom održana je virusna supresija, kao i biokemijski i serološki odgovori (vidjeti tablicu 5).

Tablica 5: HBV DNA i dodatni parametri djelotvornosti u 96. tjednu^a

N/P = nije primjenjivo TDF = tenofovirdizoproksil TAF = tenofoviralafenamid

1. Analiza pristupom nedostaje = neuspjeh.

2. Bolesnici koji prethodno nisu liječeni primali su peroralno antivirusno liječenje < 12 tjedana s bilo kojim analogom nukleozida ili nukleotida uključujući tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid.

3. Populacija korištena za analizu normalizacije ALT-a obuhvaćala je samo bolesnike čiji je ALT bio iznad GGN raspona središnjeg laboratorija na početku liječenja. GGN središnjeg laboratorija za ALT iznosi: ≤ 43 U/l za muškarce u dobi od 18 do < 69 godina i ≤ 35 U/l za muškarce ≥ 69 godina; ≤ 34 U/l za žene 18 do < 69 godina ≤ 32 U/l za žene ≥ 69 godina.

4. Populacija korištena za analizu normalizacije ALT-a obuhvaćala je samo bolesnike čiji je ALT bio iznad GGN-a prema kriterijima AASLD-a iz 2016. (> 30 U/l za muškarce i > 19 U/l za žene) na početku liječenja.

5. Populacija korištena za serološku analizu obuhvaćala je samo bolesnike koji su na početku liječenja bili pozitivni na antigen (HBeAg) i negativni na antitijelo (HBeAb) te one u kojih je taj podatak nedostajao.

Promjene u izmjerenoj mineralnoj gustoći kostiju u Ispitivanju 108 i Ispitivanju 110

U oba je ispitivanja nakon 96 tjedana liječenja tenofoviralafenamid povezan s manjom srednjom vrijednosti postotka smanjenja BMD-a (mjereno analizom podataka dobivenih apsorpciometrijom s pomoću X-zraka dviju različitih energija (engl. dual energy X ray absorptiometry, DXA) u području kuka i slabinske kralježnice) u usporedbi s onim uočenim nakon 96 tjedana liječenja tenofovirdizoproksilom.

U bolesnika koji su ostali na zaslijepljenom liječenju poslije 96. tjedna, srednja vrijednost postotka promjene mineralne gustoće kostiju u svakoj je skupini u 144. tjednu bila slična promjeni u 96. tjednu. U otvorenoj fazi oba ispitivanja srednja vrijednost postotka promjene mineralne gustoće kostiju od 96. do 144. tjedna u bolesnika koji su i dalje primali tenofoviralafenamid iznosila je +0,4% u području slabinske kralježnice i -0,3% u području kuka u usporedbi s +2,0% u području slabinske kralježnice i

+0,9% u području kuka u bolesnika koji su prešli s tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u

96. tjednu.

Promjene u izmjerenoj bubrežnoj funkciji u Ispitivanju 108 i Ispitivanju 110

U oba je ispitivanja nakon 96 tjedana liječenja tenofoviralafenamid povezan s manjim promjenama parametara sigurnosti bubrega (manji medijan smanjenja u procijenjenom CrCl prema Cockcroft- Gaultu i manji medijan postotka povećanja u omjeru proteina koji veže retinol i kreatinina u urinu te omjeru beta-2-mikroglobulina i kreatinina u urinu) u usporedbi s onim postignutim nakon 96 tjedana liječenja tenofovirdizoproksilom (vidjeti i dio 4.4).

U bolesnika koji su ostali na zaslijepljenom liječenju nakon 96. tjedna u Ispitivanju 108 i Ispitivanju 110 promjene u vrijednostima laboratorijskih parametara za bubrežnu funkciju od početnih vrijednosti u svakoj su skupini u 144. tjednu bile slične onima u 96. tjednu. U otvorenoj fazi Ispitivanja 108 i Ispitivanja 110 srednja vrijednost promjene (SD) kreatinina u serumu od 96. do 144. tjedna iznosila je

+0,002 (0,0924) mg/dl u bolesnika koji su i dalje primali tenofoviralafenamid u usporedbi s -0,018 (0,0691) mg/dl u bolesnika koji su prešli s tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 96. tjednu. U otvorenoj je fazi medijan promjene u eGFR-u od 96. do 144. tjedna iznosio -1,2 ml/min u bolesnika koji su i dalje primali tenofoviralafenamid u usporedbi s +4,2 ml/min u bolesnika koji su prešli s tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 96. tjednu.

Promjene laboratorijskih nalaza lipida u Ispitivanju 108 i Ispitivanju 110

U objedinjenoj analizi Ispitivanja 108 i 110 u obje je ispitivane skupine uočen medijan promjena vrijednosti lipida natašte od početnih vrijednosti do 96. tjedna. Promjene ukupnog kolesterola,

HDL kolesterola, LDL kolesterola, triglicerida te omjera ukupnog kolesterola i HDL-a u 96. tjednu i

144. tjednu u bolesnika koji su u 96. tjednu prešli na otvoreno primanje tenofoviralafenamida, u odnosu na početne vrijednosti dvostruko slijepe faze u bolesnika koji su na početku randomizirani u skupinu koja je primala tenofoviralafenamid i tenofovirdizoproksil, prikazane su u tablici 6. U

96. tjednu, na kraju dvostruko slijepe faze, u skupini koja je primala tenofoviralafenamid uočena su smanjenja medijana ukupnog kolesterola i HDL-a natašte, kao i povećanja medijana direktnog LDL-a i triglicerida natašte, dok su u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil zabilježena smanjenja medijana svih parametara.

U otvorenoj fazi Ispitivanja 108 i 110, u kojoj su bolesnici u 96. tjednu prešli na otvoreno primanje tenofoviralafenamida, lipidni parametri u 144. tjednu u bolesnika koji su ostali na terapiji tenofoviralafenamidom bili su slični onima u 96. tjednu, dok su povećanja medijana ukupnog kolesterola, direktno mjerenog LDL-a, HDL-a i triglicerida natašte opažena u bolesnika koji su prešli s liječenja tenofovirdizoproksilom na liječenje tenofoviralafenamidom u 96. tjednu. U otvorenoj fazi ispitivanja, medijan (Q1; Q3) promjene omjera ukupnog kolesterola i HDL-a od 96. do 144. tjedna iznosio je 0 (-0,2; 0,4) u bolesnika koji su ostali na liječenju tenofoviralafenamidom te 0,2 (-0,2; 0,6) u bolesnika koji su prešli s liječenja tenofovirdizoproksilom na liječenje tenofoviralafenamidom u

96. tjednu.

Tablica 6: Medijan promjena od početnih vrijednosti dvostruko slijepe faze u laboratorijskim nalazima lipida u 96. tjednu i 144. tjednu u bolesnika koju su prešli na otvoreno primanje tenofoviralafenamida u 96. tjednu

TAF = tenofoviralafenamid

TDF = tenofovirdizoproksil

1. P-vrijednost izračunata je za promjenu od početnih vrijednosti dvostruko slijepe faze do 96. tjedna prema Wilcoxonovu testu na osnovi ekvivalentnih parova (engl. Signed Rank test) i bila je statistički značajna (p < 0,001).

2. P-vrijednost izračunata je za promjenu od početnih vrijednosti dvostruko slijepe faze do 144. tjedna prema Wilcoxonovu testu na osnovi ekvivalentnih parova (engl. Signed Rank test) i bila je statistički značajna (p < 0,001).

Virološki suprimirani odrasli bolesnici u Ispitivanju 4018

Djelotvornost i sigurnost tenofoviralafenamida u virološki suprimiranih odraslih bolesnika s kroničnim hepatitisom B temelje se na podacima dobivenim tijekom 48 tjedana Ispitivanja 4018, randomiziranog, dvostruko slijepog i aktivnim komparatorom kontroliranog ispitivanja (N = 243 liječena tenofoviralafenamidom; N = 245 liječenih tenofovirdizoproksilom), kao i podacima dobivenim od bolesnika koji su sudjelovali u otvorenoj fazi Ispitivanja 4018 od 48. do 96. tjedna

(N = 235 koji su nastavili liječenje tenofoviralafenamidom [TAF-TAF]; N = 237 koji su s tenofovirdizoproksila prešli na tenofoviralafenamid u 48. tjednu [TDF-TAF]).

U Ispitivanje 4018 bili su uključeni virološki suprimirani odrasli bolesnici s kroničnim hepatitisom B (N = 488) koji su prethodno održavani tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg jednom dnevno tijekom najmanje 12 mjeseci, u kojih je prema ocjeni lokalnog laboratorija HBV DNA bio manji od donje granice kvantifikacije (engl. Lower Limit of Quantification, LLOQ) najmanje 12 tjedana prije probira, a HBV DNA manji od 20 IU/ml na probiru. Bolesnici su stratificirani prema statusu HBeAg (pozitivni na HBeAg ili negativni na HBeAg) i dobi (≥ 50 ili < 50 godina) te randomizirani u omjeru 1:1 za prijelaz na liječenje tenofoviralafenamidom u dozi od 25 mg (N = 243) ili za ostanak na tenofovirdizoproksilu u dozi od 245 mg jednom dnevno (N = 245). Srednja vrijednost dobi iznosila je 51 godinu (22% bolesnika ≥ 60 godina), 71% bili su muškarci, 82% Azijci, 14% bijelci, a 68% njih bilo je negativno na HBeAg. Na početku ispitivanja medijan trajanja prethodnog liječenja tenofovirdizoproksilom iznosio je 220 tjedana u skupini koja je primala tenofoviralafenamid, odnosno 224 tjedna u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil. Prethodno liječenje antivirusnim lijekovima uključivalo je također interferon (N = 63), lamivudin (N = 191), adefovirdipivoksil (N = 185), entekavir (N = 99), telbivudin (N = 48) ili drugi lijek (N = 23). Na početku ispitivanja srednja vrijednost ALT-a u serumu iznosila je 27 U/l, medijan eGFR-a prema Cockcroft-Gaultu bio je

90,5 ml/min, a 16% bolesnika u anamnezi je imalo cirozu.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bio je udio bolesnika s razinama HBV DNA u plazmi ≥ 20 IU/ml u 48. tjednu (kako je utvrđeno izmijenjenim algoritmom za procjenu virološkog odgovora Uprave za hranu i lijekove SAD-a US FDA Snapshot). Dodatne mjere ishoda djelotvornosti obuhvaćale su udio bolesnika s razinama HBV DNA < 20 IU/ml, normalnom razinom ALT-a, normalizacijom razine

ALT-a, HBsAg gubitkom i serokonverzijom te HBeAg gubitkom i serokonverzijom. Prema procjeni na temelju algoritma US FDA Snapshot, tenofoviralafenamid nije bio inferioran u udjelu bolesnika u kojih je HBV DNA bio ≥ 20 IU/ml u 48. tjednu u usporedbi s tenofovirdizoproksilom. Ishodi liječenja između skupina (HBV DNA < 20 IU/ml, definirano pristupom nedostaje = neuspjeh) bili su u 48. tjednu slični u svim podskupinama prema dobi, spolu, rasi, početnom statusu HBeAg i ALT-u.

Ishodi liječenja u Ispitivanju 4018 u 48. i 96. tjednu navedeni su tablici 7 i tablici 8.

Tablica 7: Parametri djelotvornosti HBV DNA u 48.^a,b i 96. tjednu^b,c

TDF = tenofovirdizoproksil TAF = tenofoviralafenamid

1. Okvir 48. tjedna bio je između 295. i 378. dana (uključivo).

2. Kako je utvrđeno na temelju izmijenjenog algoritma US FDA Snapshot.

3. Faza otvorenog liječenja, u 96. tjednu traje od 589. do 840. dana (uključivo).

4. Nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog nedostatka djelotvornosti.

5. Prilagođeno prema početnim dobnim skupinama (< 50, ≥ 50 godina) i stratifikacijskom sloju početnog statusa HBeAg.

6. Uključuje bolesnike koji su prekinuli primjenu lijeka zbog razloga koji ne obuhvaćaju štetni događaj, smrt ili nedjelotvornost, npr. povlačenje pristanka, gubitak tijekom praćenja itd.

Tablica 8: Dodatni parametri djelotvornosti u 48. i 96. tjednu^a

TDF = tenofovirdizoproksil TAF = tenofoviralafenamid

1. Analiza pristupom nedostaje = neuspjeh

2. Populacija upotrijebljena za analizu normalizacije ALT-a obuhvaćala je samo bolesnike s ALT-om iznad gornje granice normale (GGN) raspona središnjeg laboratorija (> 43 U/l muškarci od 18 do < 69 godina i > 35 U/l muškarci

   ≥ 69 godina; > 34 U/l žene od 18 do < 69 godina i > 32 U/l žene ≥ 69 godina) na početku.

3. Udio bolesnika u 48. tjednu: TAF 16/32; TDF 7/19.

4. Udio bolesnika u 96. tjednu: TAF 18/32; TDF 15/19.

5. Populacija upotrijebljena za analizu normalizacije ALT-a obuhvaćala je samo bolesnike s ALT-om iznad GGN-a prema kriterijima AASLD-a iz 2018. (35 U/l za muškarce i 25 U/l za žene) na početku.

6. Udio bolesnika u 48. tjednu: TAF 26/52; TDF 14/53.

7. Udio bolesnika u 96. tjednu: TAF 29/52; TDF 39/53.

8. Populacija upotrijebljena za serološku analizu obuhvaćala je samo bolesnike pozitivne na antigen (HBeAg) i negativne na antitijelo (HBeAb) ili za koje nedostaju početni podaci.

Promjene mineralne gustoće kosti u Ispitivanju 4018

Srednja vrijednost postotka promjene mineralne gustoće kosti od početne vrijednosti do 48. tjedna dobivena apsorpciometrijom s pomoću X-zraka dviju različitih energija (DXA) bila je +1,7% s tenofoviralafenamidom u usporedbi s -0,1% s tenofovirdizoproksilom u slabinskoj kralježnici te

+0,7% u usporedbi s -0,5% u cijelom kuku. Smanjenja mineralne gustoće kosti veća od 3% u slabinskoj kralježnici pojavila su se u 4% bolesnika koji su primali tenofoviralafenamid te u 17% bolesnika koji su primali tenofovirdizoproksil u 48. tjednu. Smanjenja mineralne gustoće kosti veća od 3% u cijelom kuku pojavila su se u 2% bolesnika koji su primali tenofoviralafenamid te u 12% bolesnika koji su primali tenofovirdizoproksil u 48. tjednu.

U otvorenoj fazi srednja vrijednost postotka promjene mineralne gustoće kosti od početne vrijednosti do 96. tjedna bila je +2,3% u slabinskoj kralježnici i +1,2% u cijelom kuku u bolesnika koji su i dalje primali tenofoviralafenamid u usporedbi s +1,7% u slabinskoj kralježnici i +0,2% u cijelom kuku u bolesnika koji su prešli s tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 48. tjednu.

Promjene u laboratorijskim nalazima bubrežne funkcije u Ispitivanju 4018

Medijan promjene od početne vrijednosti do 48. tjedna u eGFR-u prema Cockcroft-Gaultovoj metodi iznosio je +2,2 ml u minuti u skupini koja je primala tenofoviralafenamid te -1,7 ml u minuti u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil. Medijan povećanja kreatinina u serumu od početne vrijednosti do

48. tjedna utvrđen je u bolesnika randomiziranih za nastavak liječenja tenofovirdizoproksilom

(0,01 mg/dl) u usporedbi s medijanom smanjenja od početne vrijednosti u bolesnika koji su prešli na tenofoviralafenamid (-0,01 mg/dl).

U otvorenoj fazi medijan promjene u eGFR-u od početne vrijednosti do 96. tjedna iznosio je

+1,6 ml/min u bolesnika koji su i dalje primali tenofoviralafenamid u usporedbi s +0,5 ml/min u bolesnika koji su prešli s tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 48. tjednu. Medijan promjene kreatinina u serumu od početne vrijednosti do 96. tjedna iznosio je -0,02 mg/dl u bolesnika koji su i dalje primali tenofoviralafenamid u usporedbi s -0,01 mg/dl u bolesnika koji su prešli s tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 48. tjednu.

Promjene laboratorijskih nalaza lipida u Ispitivanju 4018

U tablici 9 prikazane su promjene ukupnog kolesterola, HDL kolesterola, LDL kolesterola, triglicerida te omjera ukupnog kolesterola i HDL-a od početnih vrijednosti do 48. i 96. tjedna u dvostruko slijepoj fazi ispitivanja.

Tablica 9: Medijan promjena laboratorijskih nalaza lipida u 48. i 96. tjednu

TDF = tenofovirdizoproksil TAF = tenofoviralafenamid

1. P-vrijednost izračunata je za razliku između skupina TAF-a i TDF-a u 48. tjednu, prema Wilcoxonovom testu sume rangova (engl. Rank Sum test) i bila je statistički značajna (p < 0,001) za medijan promjena (Q1; Q3) od početne vrijednosti za ukupni kolesterol, HDL kolesterol, LDL kolesterol, trigliceride i omjer ukupnog kolesterola i HDL-a.

2. Broj bolesnika za trigliceride (natašte) u skupini TAF iznosio je N = 235 na početku, N = 225 u 48. tjednu i N = 218 u skupini TAF-TAF u 96. tjednu.

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre, Ispitivanje 4035

Ispitivanje 4035 bilo je kliničko ispitivanje za procjenu djelotvornosti i sigurnosti prelaska na tenofoviralafenamid s drugog antivirusnog režima u virološki suprimiranih bolesnika s infekcijom HBV-om. U dio A ispitivanja bili su uključeni bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR prema Cockcroft-Gaultovoj metodi između 15 i 59 ml/min; kohorta 1, N = 78) ili s ESRD-om (eGFR prema Cockcroft-Gaultovoj metodi < 15 ml/min) na hemodijalizi (kohorta 2,

N = 15). U dio B ispitivanja bili su uključeni bolesnici (N = 31) s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B ili C pri probiru ili CPT rezultat u povijesti bolesti ≥ 7 s bilo kojim CPT rezultatom ≤ 12 na probiru).

Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika s vrijednošću HBV DNA < 20 IU/ml u 24. tjednu. U 24. i

96. tjednu su sekundarne mjere ishoda djelotvornosti uključivale udio bolesnika s vrijednošću HBV DNA < 20 IU/ml i detektiranu/nedetektiranu ciljnu vrijednost (tj. < donje granica detekcije), udio bolesnika s biokemijskim odgovorom (normalna razina ALT-a i normalizirana razina ALT-a), udio bolesnika sa serološkim odgovorom (HBsAg gubitak i serokonverzija na anti-HBs te HBeAg gubitak i serokonverzija na anti-HBe u bolesnika pozitivnih na HBeAg) i promjena od početne vrijednosti u rezultatima CPT-a i modela završne faze bolesti jetre za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre u

dijelu B.

Odrasli bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega u Ispitivanju 4035, dijelu A

Na početku ispitivanja je 98% (91/93) bolesnika u dijelu A imalo vrijednost HBV DNA < 20 IU/ml, dok se u 66% (61/93) bolesnika razina HBV DNA nije mogla detektirati. Medijan dobi iznosio je 65 godina, 74% bolesnika bili su muškarci, 77% su bili azijskog porijekla, 16% bolesnika bili su bijelci, dok je 83% bilo negativno na HBeAg. Najčešće primjenjivani oralni antivirusni lijekovi za

HBV uključivali su tenofovirdizoproksil (N = 58), lamivudin (N = 46), adefovirdipivoksil (N = 46) i entekavir (N = 43). Na početku ispitivanja je 97% i 95% bolesnika imalo ALT ≤ GGN prema kriterijima središnjeg laboratorija odnosno kriterijima Američke udruge za ispitivanja bolesti jetre (engl. American Association of the Study of Liver Diseases, AASLD) iz 2018.; medijan eGFR-a prema Cockcroft-Gaultu bio je 43,7 ml/min (45,7 ml/min u kohorti 1 i 7,32 ml/min u kohorti 2), a

34% bolesnika u anamnezi je imalo cirozu.

Ishodi liječenja u dijelu A Ispitivanja 4035 u 24. i 96. tjednu navedeni su tablici 10.

Tablica 10: Parametri djelotvornosti za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega u 24. i

96. tjednu

1. Dio A, kohorta 1 obuhvaća bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega

2. Dio A, kohorta 2 obuhvaća bolesnike s ESRD-om na hemodijalizi

3. Analiza pristupom „nedostaje = neuspjeh“

4. Nazivnik obuhvaća 12 bolesnika (11 za kohortu 1 i 1 za kohortu 2) koji su prerano prekinuli s primjenom ispitivanog lijeka

5. Prema kriterijima AASLD-a iz 2018.

Odrasli bolesnici s oštećenjem funkcije jetre u Ispitivanju 4035, dijelu B

Na početku ispitivanja je 100% (31/31) bolesnika u dijelu B imalo početnu vrijednost HBV

DNA < 20 IU/ml, dok se u 65% (20/31) bolesnika razina HBV DNA nije mogla detektirati. Medijan dobi iznosio je 57 godina (19% ≥ 65 godina), 68% bolesnika bili su muškarci, 81% bili su azijskog porijekla, 13% bolesnika bili su bijelci, dok je 90% bilo negativno na HBeAg. Najčešće primjenjivani oralni antivirusni lijekovi za HBV uključivali su tenofovirdizoproksil (N = 21), lamivudin (N = 14), entekavir (N = 14) i adefovirdipivoksil (N = 10). Na početku ispitivanja je 87% i 68% bolesnika imalo ALT ≤ GGN prema kriterijima središnjeg laboratorija odnosno kriterijima AASDL-a 2018.; medijan eGFR-a prema Cockcroft-Gaultu bio je 98,5 ml/min, 97% bolesnika u anamnezi je imalo cirozu, medijan (raspon) CPT rezultata iznosio je 6 (5 − 10), dok je medijan (raspon) rezultata modela završne faze bolesti jetre iznosio 10 (6 − 17).

Ishodi liječenja u dijelu B Ispitivanja 4035 u 24. i 96. tjednu navedeni su tablici 11.

Tablica 11: Parametri djelotvornosti za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre u 24. i 96. tjednu

CPT = klasifikacija Child-Pugh Turcotte;

MELD = model završne faze bolesti jetre (engl. Model for End-Stage Renal Disease)

1. Analiza pristupom „nedostaje = neuspjeh“

2. Nazivnik obuhvaća 6 bolesnika koji su prerano prekinuli s primjenom ispitivanog lijeka

3. Prema kriterijima AASLD-a iz 2018.

Promjene u laboratorijskim nalazima lipida u Ispitivanju 4035

Mala povećanja medijana ukupnog kolesterola, HDL kolesterola, LDL kolesterola, triglicerida te omjera ukupnog kolesterola i HDL-a od početka ispitivanja do 24. i 96. tjedna opažena među bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre dosljedna su kada se usporede s rezultatima iz drugih ispitivanja, uključujući prelazak na tenofoviralafenamid (vidjeti dio 5.1 za Ispitivanja 108, 110 i 4018), dok su smanjenja od početne vrijednosti ukupnog kolesterola, LDL kolesterola, triglicerida i omjera ukupnog kolesterola i HDL-a opažena u bolesnika s ESRD-om na hemodijalizi u 24. i

96. tjednu.

Pedijatrijska populacija

U Ispitivanju 1092, djelotvornost i sigurnost primjene tenofoviralafenamida procijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju provedenom u prethodno neliječenih i liječenih bolesnika s infekcijom HBV-om u dobi između 12 i < 18 godina i tjelesne težine ≥ 35 kg (kohorta 1; N = 47 tenofoviralafenamid, N = 23 placebo) te u dobi između

6 i < 12 godina i tjelesne težine ≥ 25 kg (kohorta 2 skupina 1; N = 12 tenofoviralafenamid, N = 6 placebo). Bolesnici su randomizirani u skupinu koja je primala tenofoviralafenamid ili u skupinu koja je primala placebo uz doziranje jedanput na dan. Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti HBV-a bile su usporedive u obje terapijske skupine; 58% bolesnika bili su muškarci,

66% Azijati, a 25% bijelci; 7% bolesnika imali su HBV genotipa A, 23% genotipa B, 24% genotipa C i 44% genotipa D. Ukupno gledano, 99% bolesnika bilo je pozitivno na HBeAg. Na početku ispitivanja medijan vrijednosti HBV DNA iznosio je 8,1 log¹⁰ IU/ml, srednja vrijednost ALT-a bila

je 107 U/l, dok je medijan vrijednosti HBsAg-a iznosio 4,5 log¹⁰ IU/ml. Prethodno liječenje uključivalo je oralne antivirusne lijekove (23%), uključujući entekavir (N = 10), lamivudin (N = 12) te tenofovirdizoproksil (N = 3) i/ili interferone (15%). Nakon dvostruko slijepe primjene u trajanju od

24 tjedna (bilo tenofoviralafenamida ili placeba), bolesnici su bez prekida u uzimanju prešli na otvoreno liječenje tenofoviralafenamidom.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je udio bolesnika s vrijednošću HBV DNA u

plazmi < 20 IU/ml u 24. tjednu. Dodatne mjere ishoda djelotvornosti uključivale su promjenu od početka liječenja u vrijednosti HBV DNA i ALT-a, normalizaciju ALT-a, HBeAg gubitak i serokonverziju te HBsAg gubitak i serokonverziju.

Ishodi liječenja u Ispitivanju 1092 u 24. i 48. tjednu prikazani su u tablici 12 i tablici 13.

Tablica 12: Parametri djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika u 24. tjednu

TAF = tenofoviralafenamid

1. Analiza pristupom „nedostaje = neuspjeh“

2. Populacija upotrijebljena za analizu normalizacije ALT-a obuhvaćala je samo bolesnike čiji je ALT bio iznad GGN raspona središnjeg laboratorija na početku liječenja. GGN središnjeg laboratorija za ALT iznosi: 34 U/l za bolesnice u dobi od 2 i više godina ili bolesnike u dobi od 1 do 9 godina i 43 U/l za bolesnike starije od 9 godina.

3. Populacija upotrijebljena za analizu normalizacije ALT-a obuhvaćala je samo bolesnike čiji je ALT na početku liječenja bio iznad GGN-a prema kriterijima AASLD-a (30 U/l za bolesnike i bolesnice prema rasponu za pedijatrijske sudionike).

4. Prema kriterijima AASLD-a.

5. U obje skupine nijedan bolesnik nije imao HBsAg gubitak ili serokonverziju u 24. tjednu.

6. Populacija upotrijebljena za serološku analizu obuhvaćala je samo bolesnike koji su na početku liječenja bili pozitivni na antigen (HBeAg) i negativni na antitijelo (HBeAb) te one u kojih je taj podatak nedostajao.

Tablica 13: Parametri djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika u 48. tjednu

TAF = tenofoviralafenamid

1. Analiza pristupom „nedostaje = neuspjeh“

2. Populacija upotrijebljena za analizu normalizacije ALT-a obuhvaćala je samo bolesnike čiji je ALT bio iznad GGN raspona središnjeg laboratorija na početku liječenja. GGN središnjeg laboratorija za ALT iznosi: 34 U/l za bolesnice u dobi od 2 i više godina ili bolesnike u dobi od 1 do 9 godina i 43 U/l za bolesnike starije od 9 godina.

3. Populacija upotrijebljena za analizu normalizacije ALT-a obuhvaćala je samo bolesnike čiji je ALT na početku liječenja bio iznad GGN-a prema kriterijima AASLD-a (30 U/l za bolesnike i bolesnice prema rasponu za pedijatrijske sudionike).

4. Prema kriterijima AASLD-a.

5. U obje skupine nijedan bolesnik nije imao HBsAg gubitak ni serokonverziju u 48. tjednu.

6. Populacija upotrijebljena za serološku analizu obuhvaćala je samo bolesnike koji su na početku liječenja bili pozitivni na antigen (HBeAg) i negativni na antitijelo (HBeAb) te one u kojih je taj podatak nedostajao.

Promjene mineralne gustoće kosti u Ispitivanju 1092

Među bolesnicima koji su primali tenofoviralafenamid ili placebo, srednja vrijednost postotka povećanja BMD-a od početne vrijednosti do 24. tjedna iznosila je +1,6% (N = 48) odnosno

+1,9% (N = 23) za slabinsku kralježnicu i +1,9% (N = 50) odnosno +2.0% (N = 23) za cijelo tijelo. U

24. tjednu, u skupini liječenoj tenofoviralafenamidom odnosno skupini koja je primala placebo, srednje vrijednosti promjene početnih Z-vrijednosti BMD-a u odnosu na početak ispitivanja iznosile su +0,01 odnosno -0,07 za slabinsku kralježnicu i -0,04 odnosno -0,04 za cijelo tijelo.

U otvorenoj fazi ispitivanja, srednja vrijednost postotka povećanja BMD-a od početne vrijednosti do

48. tjedna iznosila je za slabinsku kralježnicu i cijelo tijelo +3,8% (N = 52) odnosno +3,0% (N = 54) u bolesnika koji su nastavili primati tenofoviralafenamid, u usporedbi s +2,8% (N = 27) odnosno

+3,7% (N = 27) u onih bolesnika koji su u 24. tjednu prešli s placeba na tenofoviralafenamid. U

48. tjednu, srednje vrijednosti promjena od početnih Z-vrijednosti BMD-a za slabinsku kralježnicu i cijelo tijelo iznosile su -0,05 odnosno -0,15 u bolesnika koji su nastavili primati tenofoviralafenamid, u usporedbi s -0,12 odnosno -0,07 u bolesnika koji su prešli na tenofoviralafenamid.

Smanjenja vrijednosti BMD-a od 4% ili veća za slabinsku kralježnicu i cijelo tijelo u 24. tjednu i

48. tjednu prikazana su u tablici 14.

Tablica 14: Smanjenja mineralne gustoće kosti od 4% ili veća u pedijatrijskih bolesnika u

24. tjednu i 48. tjednu (skup za analizu apsorpciometrijom s pomoću X-zraka dviju različitih energija za cijelo tijelo/slabinsku kralježnicu)

TAF = tenofoviralafenamid

Nazivnik je broj bolesnika u kojih nisu nedostajale vrijednosti dobivene nakon početka liječenja.

1. N = 42 u skupu za analizu apsorpciometrijom s pomoću X-zraka dviju različitih energija za slabinsku kralježnicu u kohorti 1 TAF

2. Skup za analizu apsorpciometrijom s pomoću X-zraka dviju različitih energija za cijelo tijelo obuhvaća samo bolesnike kojima na početku liječenja nisu nedostajale vrijednosti mineralne gustoće kosti za cijelo tijelo.

3. Skup za analizu apsorpciometrijom s pomoću X-zraka dviju različitih energija za slabinsku kralježnicu obuhvaća samo bolesnike kojima na početku liječenja nisu nedostajale vrijednosti mineralne gustoće kosti za slabinsku kralježnicu.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene tenofoviralafenamida natašte u odraslih bolesnika s kroničnim hepatitisom B vršne koncentracije tenofoviralafenamida u plazmi uočene su otprilike 0,48 sati nakon uzimanja doze. Na temelju analize populacijske farmakokinetike u fazi 3 na bolesnicima s kroničnim hepatitisom B, srednja vrijednost AUC^0-24 u stanju dinamičke ravnoteže za tenofoviralafenamid

(N = 698) i tenofovir (N = 856) bila je 0,22 µg•h/ml odnosno 0,32 µg•h/ml. C^max u stanju dinamičke ravnoteže za tenofoviralafenamid i tenofovir bio je 0,18 odnosno 0,02 µg/ml. U odnosu na uzimanje lijeka natašte, primjena jedne doze tenofoviralafenamida uz obrok s visokim udjelom masti rezultirala je 65%-tnim povećanjem izloženosti tenofoviralafenamidu.

Distribucija

Vezanje tenofoviralafenamida za ljudske proteine plazme u uzorcima prikupljenim tijekom kliničkih ispitivanja iznosilo je otprilike 80%. Vezanje tenofovira za ljudske proteine plazme je manje od 0,7% i neovisno je o koncentracijama u rasponu od 0,01 do 25 µg/ml.

Biotransformacija

Metabolizam je glavni put eliminacije tenofoviralafenamida u ljudi, kojim se eliminira > 80% oralne doze. In vitro ispitivanjima dokazano je da se tenofoviralafenamid metabolizira u tenofovir (glavni metabolit) pomoću karboksilesteraze-1 u hepatocitima; i pomoću katepsina A u mononuklearnim stanicama periferne krvi (engl. peripheral blood mononuclear cells, PBMCs) i makrofazima.

Tenofoviralafenamid se in vivo unutar stanica hidrolizira u tenofovir (glavni metabolit) koji se fosforilira u aktivni metabolit, tenofovirdifosfat.

Tenofoviralafenamid se in vitro ne metabolizira enzimima CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6. Tenofoviralafenamid se minimalno metabolizira putem CYP3A4.

Eliminacija

Izlučivanje nepromijenjenog tenofoviralafenamida bubrezima manji je put eliminacije pri kojem se

< 1% doze eliminira u urin. Tenofoviralafenamid se uglavnom eliminira nakon što se metabolizira u tenofovir. Medijan poluvijeka tenofoviralafenamida i tenofovira u plazmi iznosi 0,51 odnosno 32,37 sata. Tenofovir se putem bubrega iz tijela eliminira glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom.

Linearnost/nelinearnost

Izloženost tenofoviralafenamidu proporcionalna je dozi u rasponu doza od 8 do 125 mg. Farmakokinetička svojstva u posebnim populacijama

Dob, spol i etnička pripadnost

Nisu utvrđene nikakve klinički relevantne razlike u farmakokinetici prema dobi ili etničkoj pripadnosti. Razlike u farmakokinetici prema spolu nisu smatrane klinički relevantnima.

Oštećenja funkcije jetre

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ukupne koncentracije tenofoviralafenamida i tenofovira u plazmi su niže od onih uočenih u bolesnika s normalnom funkcijom jetre. Nakon korekcije koja je uzela u obzir vezanje za proteine, koncentracije nevezanog (slobodnog) tenofoviralafenamida u plazmi pri teškom oštećenju funkcije jetre bile su slične onima pri normalnoj funkciji jetre.

Oštećenja funkcije bubrega

Pri ispitivanjima tenofoviralafenamida nisu uočene nikakve klinički relevantne razlike u farmakokinetici tenofoviralafenamida ili tenofovira između zdravih bolesnika i bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjen CrCl > 15, ali < 30 ml/min) (tablica 15).

Izloženosti tenofoviru u bolesnika s ESRD-om (procijenjeni klirens kreatinina < 15 ml/min) na kroničnoj hemodijalizi koji su primili tenofoviralafenamid (N = 5) bile su znatno više nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (tablica 15). Nisu opažene klinički značajne razlike između farmakokinetike tenofoviralafenamida u bolesnika s ESRD-om na kroničnoj hemodijalizi i bolesnika s normalnom funkcijom bubrega.

Tablica 15: Farmakokinetika tenofoviralafenamida i njegovog metabolita tenofovira u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega

CV = koeficijent varijacije (engl. coefficient of variation)

1. Prema Cockcroft-Gaultovoj metodi.

2. Farmakokinetika je procijenjena na temelju jedne doze tenofoviralafenamida od 25 mg u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega te u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u Ispitivanju GS-US-120-0108.

3. Farmakokinetika je procijenjena prije hemodijalize nakon primjene višestrukih doza tenofoviralafenamida od 25 mg u

   5 bolesnika zaraženih HBV-om u Ispitivanju GS-US-320-4035. Ti su bolesnici imali medijan početne vrijednosti eGFR-a prema Cockcroft-Gaultu od 7,2 ml/min (raspon od 4,8 do 12,0).

4. AUCinf.

5. AUClast.

6. AUCtau.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika tenofoviralafenamida i njegovog metabolita tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena je u pedijatrijskih bolesnika s infekcijom HBV-om u dobi od 12 do < 18 godina tjelesne težine ≥ 35 kg i u dobi od 6 do < 12 godina tjelesne težine ≥ 25 kg (tablica 16).

Tablica 16: Farmakokinetika tenofoviralafenamida i njegovog metabolita tenofovira u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do < 18 godina i odraslih osoba

CV = koeficijent varijacije; TAF= tenofoviralafenamid; NP = nije primjenjivo

1. Parametri populacijske farmakokinetike izvedeni iz Ispitivanja 1092 (bolesnici u dobi od 6 do < 12 godina, tjelesne težine ≥ 25 kg, N = 12; bolesnici u dobi od 12 do < 18 godina, tjelesne težine ≥ 35 kg, N = 47).

2. Parametri populacijske farmakokinetike izvedeni iz Ispitivanja 108 i 110 (TAF: N = 698, tenofovir: N = 856).

Jezgra tablete

laktoza hidrat

mikrokristalična celuloza (E460(i)) umrežena karmelozanatrij (E468) magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica

poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol (E1521)

talk (E553b)

žuti željezov oksid (E172)

Nije primjenjivo.

4 godine.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bocu čuvati čvrsto zatvorenu.

Boce od polietilena visoke gustoće (engl. high density polyethylene HDPE), zatvorene polipropilenskim sigurnosnim navojnim čepom za djecu i zaštitnom aluminijskom folijom. Svaka boca sadrži sredstvo za sušenje od silikagela i poliestersku vaticu.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: kutije koje sadrže 1 bocu s 30 filmom obloženih tableta te kutije koje sadrže 90 (3 boce po 30) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.