INCRELEX 10 mg/ml otopina za injekciju

Za dugotrajno liječenje zatajenja rasta kod djece i adolescenata od 2 do 18 godina s potvrđenom teškom primarnom deficijencijom inzulinu sličnog faktora rasta 1 (primarna deficijencija IGF-a).

Teška primarna deficijencija IGF-a definira se pomoću:

• vrijednosti standardne devijacije visine ≤ –3,0 i

• bazalnih razina IGF-1 ispod 2,5 percentile za dob i spol i

• dovoljne količine hormona rasta.

• Isključenjem sekundarnih oblika deficijencije IGF-1, kao što su malnutricija, hipopituitarizam, hipotireoza ili kroničnog liječenja farmakološkim dozama protuupalnih steroida.

  Teška primarna deficijencija IGF-a obuhvaća bolesnike s mutacijama receptora hormona rasta (GH receptor; GHR), post-GHR signalnog puta i defektima gena IGF-1; oni nemaju nedostatak hormona rasta, te se stoga, od njih ne može očekivati da adekvatno odgovore na egzogeno liječenje hormonom rasta. U nekim slučajevima, kada se smatra potrebnim, liječnik može odlučiti pomoći u postavljanju dijagnoze provedbom testa stvaranja IGF-1.

Liječenje mekaserminom trebaju provoditi liječnici koji su iskusni u dijagnozi i zbrinjavanju bolesnika s poremećajima rasta.

Doziranje

Dozu treba prilagoditi za svakog bolesnika. Preporučena početna doza mekasermina je 0,04 mg/kg tjelesne težine dva puta dnevno putem supkutane injekcije. Ako ne dođe do značajnih nuspojava tijekom najmanje tjedan dana, doza se može povećavati za po 0,04 mg/kg do maksimalne doze od 0,12 mg/kg koja se daje dva puta dnevno. Maksimalno doziranje od 0,12 mg/kg dva puta dnevno ne smije se premašiti jer to može povećati rizik od novotvorine (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.8).

Ako bolesnik ne tolerira preporučenu dozu, može se razmotriti liječenje manjom dozom. Uspjeh liječenja treba procjenjivati na temelju brzine rasta. Najniža doza povezana sa značajnim povećanjem rasta kod pojedinog bolesnika bila je 0,04 mg/kg dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost mekasermina kod djece u dobi ispod 2 godine nisu još ustanovljene (vidjeti dio 5.1). Nema dostupnih podataka.

Stoga se primjena ovog lijeka ne preporučuje kod djece u dobi ispod 2 godine.

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Ograničeni su podaci o farmakokinetici mekasermina u djece s oštećenjem jetre u ovoj specifičnoj populaciji bolesnika s teškom primarnom deficijencijom IGF-a. Preporučuje se dozu prilagoditi svakom pojedinom bolesniku kako je opisano u dijelu koji se odnosi na doziranje.

Oštećenje bubrega

Ograničeni su podaci o farmakokinetici mekasermina u djece s oštećenjem bubrega u ovoj specifičnoj populaciji bolesnika s teškom primarnom deficijencijom IGF-a. Preporučuje se dozu prilagoditi svakom pojedinom bolesniku kako je opisano u dijelu koji se odnosi na doziranje.

Način primjene

INCRELEX treba primjenjivati putem supkutane injekcije neposredno prije ili nakon obroka ili užine. Ako s preporučenim dozama dođe do hipoglikemije, unatoč adekvatnom unosu hrane, dozu treba smanjiti. Ako bolesnik ne može jesti, iz bilo kojeg razloga, ovaj lijek se ne smije primijeniti.

Na početku liječenja lijekom INCRELEX te sve dok se ne utvrdi doza koja se dobro podnosi, preporučuje se preprandijalna kontrola razine glukoze. U slučaju čestih simptoma hipoglikemije ili teške hipoglikemije, kontrolu razine glukoze u krvi potrebno je nastaviti bez obzira na preprandijalno stanje i, ako je moguće, u samom slučaju pojave simptoma hipoglikemije.

Doza mekasermina ne smije se nikad povećavati kako bi se nadoknadile jedna ili više propuštenih doza.

Mjesta injiciranja treba mijenjati prilikom svakog davanja kako bi se spriječila lipohipertrofija. INCRELEX se ne smije primjenjivati intravenski.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili njegove primjene

Otopina treba biti bistra odmah nakon vađenja iz hladnjaka. Ako je otopina mutna ili sadrži čestice, ne

smije se injicirati.

INCRELEX se treba primjenjivati korištenjem jednokratnih, sterilnih štrcaljki i igala. Štrcaljke trebaju biti dovoljno malog volumena kako bi se propisana doza mogla izvući iz bočice s razumnom preciznošću.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

INCRELEX je kontraindiciran u djece i adolescenata s aktivnom ili suspektnom novotvorinom, ili bilo kojim stanjem ili medicinskom anamnezom koja povećava rizik od dobroćudne ili zloćudne novotvorine.

Terapiju treba prekinuti ako se pojave dokazi novotvorine.

Kako INCRELEX sadrži benzilni alkohol, ne smije se davati prijevremeno rođenoj dojenčadi ili novorođenčadi.

Dobroćudne i zloćudne novotvorine

Postoji povećan rizik od dobroćudne i zloćudne novotvorine u djece i adolescenata liječenih INCRELEXOM, budući da IGF-1 ima ulogu u iniciranju i progresiji benignih i zloćudnih tumora.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su i dobroćudne i zloćudne novotvorine u djece i adolescenata koji su primali terapiju INCRELEXOM. Ti su slučajevi predstavljali više različitih zloćudnih bolesti i uključivali rijetke zloćudne bolesti koje se obično ne viđaju u djece (vidjeti dio 4.8). Povećanje rizika od novotvorine može biti veće u bolesnika koji primaju INCRELEX za neodobrene indikacije ili u većoj dozi od preporučenih doza. Trenutna znanja o IGF-1 biologiji ukazuju da IGF-1 ima ulogu u zloćudnim bolestima svih organa i tkiva. Liječnici stoga trebaju budno paziti na pojavu bilo kojeg simptoma potencijalne zloćudne bolesti.

Ako se razvije benigna ili maligna novotvorina, liječenje INCRELEXOM potrebno je trajno prekinuti

i zatražiti odgovarajuću stručnu medicinsku skrb.

Mekasermin nije zamjena za liječenje hormonom rasta.

Mekasermin se ne bi smjelo koristiti za poticanje rasta u bolesnika sa zatvorenim epifizama. Mekasermin treba primjenjivati neposredno prije ili nakon obroka ili užine, jer može imati

hipoglikemijski učinak slično inzulinu. Posebnu pozornost treba obratiti na malu djecu, djecu s

anamnezom hipoglikemije i djecu s neredovitim unosom hrane. Bolesnici trebaju izbjegavati bilo kakve visokorizične aktivnosti unutar 2-3 sata nakon doziranja, osobito pri započinjanju liječenja mekaserminom, dok se ne utvrdi doza INCRELEXA koja se dobro podnosi. Ako je osoba s teškom hipoglikemijom bez svijesti ili zbog bilo kojeg drugog razloga ne može normalno uzimati hranu, može biti potrebna injekcija glukagona. Glukagon treba biti dostupan osobama s anamnezom teške hipoglikemije. U vrijeme izdavanja prvog recepta, liječnici trebaju obučiti roditelje o znakovima, simptomima i liječenju hipoglikemije, uključujući i davanje injekcije glukagona.

Možda će biti potrebno smanjiti doze inzulina i/ili drugih hipoglikemijskih lijekova osobama s

dijabetesom koje uzimaju ovaj lijek.

Kod svih bolesnika preporučuje se učiniti ehokardiogram prije započinjanja liječenja mekaserminom. Bolesnici koji prekidaju liječenje također trebaju obaviti ehokardiogram. Bolesnike s abnormalnim nalazima ehokardiograma ili kardiovaskularnim simptomima treba redovito kontrolirati ehokardiografijom.

Za vrijeme korištenja ovog lijeka prijavljena je hipertrofija limfoidnog tkiva (npr. tonzilarnog) povezana s komplikacijama, kao što su hrkanje, apneja za vrijeme spavanja i kronični izljevi u srednjem uhu. Bolesnici trebaju obavljati povremene preglede, a pri pojavi kliničkih simptoma, radi isključenja tih mogućih komplikacija ili zbog započinjanja odgovarajućeg liječenja.

Intrakranijska hipertenzija s papiloedemom, promjenama vida, glavoboljom, mučninom i/ili povraćanjem prijavljena je kod bolesnika liječenih mekaserminom, kako je prijavljeno s terapijskom primjenom hormona rasta. Znakovi i simptomi povezani s intrakranijskom hipertenzijom riješili su se

nakon prekida doziranja. Preporučuju se pregledi očne pozadine prije započinjanja i periodički za vrijeme terapije mekaserminom i pri pojavi kliničkih simptoma.

Iskliznuće epifize glave femura (koje može dovesti do avaskularne nekroze) i napredovanje skolioze mogu se dogoditi kod bolesnika koji iskuse brzi rast. Za vrijeme liječenja mekaserminom treba pratiti pojavu navedenih stanja i drugih simptoma i znakova za koje se zna da su povezani s liječenjem hormonom rasta. Svakog bolesnika kod kojeg se pojavi šepanje ili se žali na bol u kuku ili koljenu treba pregledati.

U iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet kod bolesnika liječenih INCRELEXOM, prijavljeni su slučajevi preosjetljivosti, urtikarije, pruritusa i eritema. Ti su slučajevi primijećeni i kao sistemske i/ili kao lokalne reakcije na mjestu injiciranja. Prijavljen je mali broj slučajeva koji su upućivali na anafilaksiju koja je zahtijevala hospitalizaciju. Roditelji i bolesnici trebaju biti informirani da su takve reakcije moguće i ako se dogodi sistemska alergijska reakcija, treba prekinuti liječenje i potražiti brzu medicinsku pomoć.

Liječenje treba ponovno razmotriti ako nakon godine dana bolesnici i dalje ne reagiraju na liječenje. Bolesnici koji imaju alergijske reakcije na injicirani IGF-1, koji imaju neočekivano visoke vrijednosti

IGF-1 u krvi nakon injiciranja, ili kod kojih ne dolazi do rasta, a nema utvrđenog razloga za to, možda

stvaraju antitijela na IGF-1. To može biti posljedica proizvodnje anti-IGF-1 IgE antitijela, održavajućih antitijela odnosno neutralizirajućih antitijela. U takvim slučajevima treba razmotriti testiranje na antitijela.

Pomoćne tvari

INCRELEX sadrži 9 mg/ml benzilnog alkohola koji služi kao konzervans.

Benzilni alkohol može prouzročiti toksične reakcije i anafilaktoidne reakcije kod dojenčadi i djece u

dobi do 3 godine.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je

jasno evidentirati.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Možda će biti potrebno smanjiti doze inzulina i/ili drugih hipoglikemijskih lijekova (vidjeti dio 4.4).

Žene u reproduktivnoj dobi / Kontracepcija kod muškaraca i žena

Negativan test na trudnoću preporučuje se svim ženama u reproduktivnoj dobi prije liječenja mekaserminom. Također se preporučuje da sve žene u reproduktivnoj dobi koriste odgovarajuća sredstva kontracepcije tijekom liječenja.

Trudnoća

Ne postoje ili su ograničene količine podataka za primjenu mekasermina kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama su nedostatna glede reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Ovaj lijek ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće.

Dojenje

Dojenje se ne preporučuje tijekom uzimanja INCRELEXA zato što nema dovoljno informacija o

izlučivanju mekasermina u majčino mlijeko.

Plodnost

Mekasermin je ispitan u teratogenom ispitivanju kod štakora i nije imao učinaka na fetus do doze od 16 mg/kg (20 puta veća od maksimalne dozvoljene doze kod ljudi na temelju površine tijela) i u teratogenom ispitivanju kod kunića, bez učinaka na fetus u dozi od 0,5 mg/kg (2 puta većoj od maksimalne dozvoljene doze kod ljudi temeljeno na površini tijela). Pri primjeni intravenskih doza od 0,25, 1 i 4 mg/dan (do 4 puta većih od kliničke izloženosti kod maksimalne dozvoljene doze kod ljudi temeljeno na AUC), mekasermin nije imao učinaka na plodnost štakora.

Učinci mekasermina na nerođeno dijete nisu ispitani. Stoga ne postoji dovoljno medicinskih informacija kako bi se utvrdilo postoje li značajni rizici za fetus. Studije s mekaserminom nisu provedene u dojilja. INCRELEX se ne smije davati trudnicama ili dojiljama. Negativan test na trudnoću i odgovarajuća kontracepcija potrebni su u svih žena prije perioda menopauze koje primaju INCRELEX.

U slučaju epizoda hipoglikemije INCRELEX može značajno utjecati na sposobnost upravljanja

vozilima ili rada sa strojevima. Hipoglikemija je vrlo česta nuspojava.

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci o nuspojavama dobiveni su od ukupno 413 bolesnika s deficijencijom IGF-a uključenih u kliničko ispitivanje, uključujući 92 bolesnika s teškom primarnom deficijencijom IGF-a. Podaci su također prikupljeni i iz prijava nakon stavljanja lijeka u promet.

Najčešće prijavljene nuspojave iz kliničkih ispitivanja bile su su glavobolja (44%), hipoglikemija (28%), povraćanje (26%), hipertrofija na mjestu injiciranja (17%) i otitis media (17%) .

Intrakranijalna hipertenzija/povišen intrakranijalni tlak javila se kod 4 (0,96%) bolesnika iz kliničkih ispitivanja te kod ispitanika u dobi od 7 do 9 godina koji nisu prethodno liječeni.

Za vrijeme kliničkih ispitivanja drugih indikacija ukupno u približno 300 bolesnika, prijave o lokalnoj i/ili sistemskoj preosjetljivosti primljene su za 8% bolesnika. Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je i prijava o sistemskoj preosjetljivosti, gdje su neki slučajevi ukazivali na anafilaksiju. Nakon stavljanja lijeka u promet primljene su i prijave o lokalnim alergijskim reakcijama.

Kod nekih bolesnika mogu se razviti antitijela na mekasermin. Nije zabilježeno usporavanje rasta kao

posljedica razvoja antitijela.

Tablični popis nuspojava

Tablica 1 sadrži vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10) i manje česte (≥ 1/1000, < 1/100) nuspojave koje su se pojavljivale u kliničkim ispitivanjima. U svakoj grupi učestalosti, nuspojave su poredane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Druge nuspojave identificirane su tijekom primjene INCRELEXA nakon odobrenja lijeka. Budući da su te reakcije dobrovoljno prijavljene od populacije nepoznate veličine, nije moguće pouzdano procijeniti učestalost tih nuspojava (nepoznato).

Tablica 1: Nuspojave

Opis odabranih nuspojava

Novotvorine

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su dobroćudne i zloćudne novotvorine u djece i adolescenata koji su primali terapiju INCRELEXOM. Ti su slučajevi predstavljali više različitih zloćudnih bolesti i uključivali rijetke zloćudne bolesti koje se obično ne viđaju u djece (vidjeti dijelove 4.4 i 4.3).

Sistemska/lokalna preosjetljivost Kliničko ispitivanje

Za vrijeme kliničkih ispitivanja drugih indikacija (ukupno u približno 300 bolesnika), 8% bolesnika prijavilo je lokalne i/ili sistemske reakcije preosjetljivosti. Svi slučajevi bili su blage ili umjerene težine i niti jedan nije bio ozbiljan.

Prijave nakon stavljanja lijeka u promet

Sistemska preosjetljivost uključivala je simptome kao što su anafilaksija, generalizirana urtikarija, angioedem i dispneja. Simptomi u slučajevima koji su upućivali na anafilaksiju uključivali su koprivnjaču, angioedem i dispneju. Nekim bolesnicima bilo je potrebno bolničko liječenje. Nakon ponovne primjene lijeka, simptomi se nisu ponovno pojavili kod svih bolesnika. Također je bilo prijava o lokalnim alergijskim reakcijama na mjestu injiciranja. Obično su to bili pruritus i urtikarija.

Hipoglikemija

Od 115 ( 28%) ispitanika koji su doživjeli jednu ili više epizoda hipoglikemije, 6 ispitanika doživjelo je hipoglikemijski napadaj jednom ili više puta. Simptomatska hipoglikemija općenito je izbjegnuta kada su obrok ili užina konzumirani ili neposredno prije ili nakon primjene lijeka INCRELEX.

Hipertrofija na mjestu injiciranja

Ova reakcija pojavila se kod 71 (17%) ispitanika iz kliničkih ispitivanja i općenito je pripisana nepravilnom rotiranju mjesta injiciranja. Kada su mjesta injiciranja bila pravilno raspoređena, smetnje su se povukle.

Tonzilarna hipertrofija

Ovo je primijećeno kod 38 (9%) ispitanika, posebice u prvoj i drugoj godini terapije s manjim tonzilarnim rastom tijekom narednih godina.

Hrkanje

Ovo se općenito pojavljivalo tijekom prve godine liječenja, a prijavljeno je kod 30 ispitanika (7%).

Intrakranijalna hipertenzija/povišen intrakranijalni tlak

Pojavila se kod 4 ispitanika (0,96%): u dva ispitanika uzimanje INCRELEXA bilo je prekinuto i nije kasnije nastavljano; u dva se ispitanika događaj nije ponovno pojavio nakon ponovne uporabe INCRELEXA u smanjenoj dozi. Sva su se 4 ispitanika oporavila bez posljedica.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Akutno predoziranje može dovesti do hipoglikemije.

Liječenje akutnog predoziranja mekaserminom treba biti usmjereno na ublažavanje svih hipoglikemijskih učinaka. Potrebno je oralno uzimati glukozu ili hranu. Ako predoziranje rezultira gubitkom svijesti, može biti potrebno intravensko davanje glukoze ili parenteralni glukagon kako bi se poništio hipoglikemijski učinak.

Dugotrajno predoziranje može rezultirati znakovima i simptomima akromegalije ili gigantizma. Predoziranje može dovesti do suprafiziološke razine IGF-1 i može povećati rizik od dobroćudne i zloćudne novotvorine.

U slučaju akutnog ili kroničnog predoziranja, primjena INCRELEXA mora se odmah prekinuti. Ako se primjena INCRELEXA ponovno započne, ne smije se prekoračiti preporučeno dnevno doziranje (vidjeti dio 4.2)