Metamizolnatrij hidrat Kalceks 500 mg/ml otopina za injekciju

Teška akutna ili kronična bol.

Vrućica koja ne odgovara na drugo liječenje.

Intravenska ili intramuskularna primjena preporučuje se samo gdje oralna primjena nije prikladna (npr. tijekom povraćanja, poremećaja gutanja, itd.). Treba uzeti u obzir činjenicu da se parenteralna primjena povezuje s visokim rizikom od anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija.

Jasan učinak može se očekivati 30 minuta nakon parenteralne primjene. Trajanje djelovanja je obično oko 4 sata.

Doziranje

Doziranje i način primjene ovisi o željenom analgetskom učinku i stanju bolesnika. Doziranje se određuje prema intenzitetu boli ili vrućice i individualnoj osjetljivosti odgovora na Metamizolnatrij hidrat Kalceks. Bitno je izabrati najnižu dozu koja kontrolira bol i vrućicu.

Ovisno o maksimalnoj dnevnoj dozi, pojedinačna doza može se uzimati do 4 puta dnevno u razmacima od 6-8 sati.

Odrasli i adolescenti

Odrasli i adolescenti u dobi od 15 godina (>53 kg) mogu uzimati do 1000 mg kao pojedinačnu dozu.

Sljedeća tablica prikazuje preporučene pojedinačne doze i maksimalne dnevne doze ovisno o težini ili dobi:

Tablica 1

*Ako je potrebno, pojedinačna doza može se povećati na 5 ml (što odgovara 2500 mg metamizola), a dnevna doza na 10 ml (što odgovara 5000 mg metamizola).

Posebne populacije

Starije osobe, oslabljeni bolesnici i bolesnici sa smanjenim klirensom kreatinina

Dozu treba smanjiti kod starijih osoba, kod oslabljenih bolesnika i onih sa smanjenim klirensom kreatinina, jer eliminacija metaboličkih produkata metamizola može biti produljena.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Budući da se brzina eliminacije smanjuje kad je funkcija bubrega ili jetre oštećena, potrebno je izbjegavati višestruke visoke doze. Smanjenje doze nije potrebno, ako se primjenjuje samo kraće vrijeme. Dosad nije bilo dovoljno iskustva s dugoročnom primjenom metamizola kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i bubrega.

Pedijatrijska populacija

Za doziranje, vidjeti Tablicu 1.

Kod djece i adolescenata do 14 godina starosti, 8-16 mg metamizola po kg tjelesne težine može se dati kao pojedinačna doza. U slučaju vrućice, doza od 10 mg metamizola po kg tjelesne težine općenito je dovoljna za djecu.

Način primjene

Za intravensku, intramuskularnu primjenu.

Važno je osigurati da se prekine ubrizgavanje lijeka na prvi znak anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije (vidjeti dio 4.8). Tijekom parenteralne primjene bolesnik treba biti u horizontalnom položaju te pod strogim medicinskim nadzorom.

Kako bi se umanjio rizik hipotenzivne reakcije, intravenska injekcija mora se primijeniti vrlo polako, tj. ne više od 1 ml (500 mg metamizola) po minuti. Budući da se ne može isključiti da je hipotenzivna reakcija nakon injekcije ovisna o dozi, moraju se vrlo pažljivo razmotriti indikacije za parenteralnu primjenu pojedinačne doze veće od 1 g metamizola (vidjeti dio 4.4).

Zbog nuspojava, lijek nije pogodan za dugoročnu (mjeseci) primjenu.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar, na druge pirazolone (npr. fenazon, propifenazon) ili pirazolidine (npr. fenilbutazon, oksifenbutazon) ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

• agranulocitoza u povijesti bolesti uzrokovana metamizolom, drugim pirazolonima ili pirazolidinima;

• hipotenzija ili nestabilna hemodinamika;

• oštećenje funkcije koštane srži ili bolesti hematopoetskog sustava;

• analgetička astma ili analgetička intolerancija tipa urtikarije-angioedema tj. bolesnici

  s poznatom pojavom bronhospazma ili drugim anafilaktoidnim reakcijama (npr. urtikarija, rinitis, angioedema) nakon primjene salicilata, paracetamola ili drugih nenarkotičkih analgetika, npr. diklofenak, ibuprofen, indometacin, naproksen;

• akutna intermitentna hepatička porfirija (rizik od napadaja porfirije);

• urođeni deficit glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (rizik od hemolize);

• treće tromjesečje trudnoće.

Pancitopenija

U slučaju pancitopenije, liječenje se mora odmah obustaviti, a kompletna krvna slika mora se nadzirati dok se ne popravi.

Bolesnike treba savjetovati da odmah zatraže liječnički savjet, ako oni razviju znakove i simptome koji upućuju na poremećaje krvi (npr. opća slabost, infekcija, ustrajna vrućica, pojava modrica, krvarenje, bljedilo) tijekom liječenja metamizolom.

Teške kožne reakcije

Kod liječenja metamizolom prijavljene su teške kožne nuspojave (engl. Severe life-threatening Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili smrtonosne.

Bolesnike je potrebno savjetovati o znakovima i simptomima te pomno pratiti kožne reakcije. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na pojavu ovih reakcija, nužno je odmah prekinuti primjenu metamizola te se ne smije ni u jednom trenutku ponovno započeti (vidjeti dio 4.3).

Anafilaktički šok

Uglavnom se razvija kod osjetljivih bolesnika, stoga je potrebno propisati metamizol uz oprez kod bolesnika s astmom ili atopijom (vidjeti dio 4.3).

Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije

Kad se izabire način primjene, potrebno je uzeti u obzir da se parenteralna primjena povezuje s većim rizikom anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija.

Nužno je prekinuti ubrizgavanje lijeka na prvi znak anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije (vidjeti dio 4.8) kako bi se smanjio rizik od izolirane hipotenzivne reakcije na minimum.

Postoji značajan rizik od teških anafilaktoidnih reakcija na metamizol kod sljedećih bolesnika (vidjeti dio 4.3):

• bolesnici s bronhalnom astmom, osobito s istovremenim rinitisom s polipima;

• bolesnici s kroničnom urtikarijom;

• bolesnici s preosjetljivošću na alkohol, npr. bolesnici koji odgovaraju na čak i najmanje količine alkohola suzenjem, kihanjem i crvenilom lica. Nepodnošenje alkohola može biti simptom od ranije neprepoznatog sindroma analgetičke astme;

• bolesnici s preosjetljivošću na bojila (npr. tartrazin) ili konzervanse (npr. benzoate).

  Prije primjenjivanja metamizola, potrebno je provesti detaljnu povijest bolesti. U slučaju bolesnika koji su skloni određenom riziku od anafilaktoidnih reakcija, metamizol se može primijeniti samo nakon pažljive procjene mogućih rizika i koristi liječenja. Ako se primjena metamizola pravilno procijeni, čak i pod ovim okolnostima, potreban je prikladan zdravstveni nadzor te se moraju poduzeti mjere za rješavanje mogućeg šoka.

  Izolirane hipotenzivne reakcije

  Primjena metamizola može uzrokovati izolirane hipotenzivne reakcije (vidjeti dio 4.8). Čini se da su te reakcije ovisne o dozi i da je veća vjerojatnost njihovog pojavljivanja nakon parenteralne primjene.

  Dodatno, rizik od teških hipotenzivnih reakcija ove vrste je povećan:

• ako se intravenska injekcija primjenjuje brzo;

• kod bolesnika s hipotenzijom, deplecijom volumena ili dehidracijom ili nestabilnom cirkulacijom ili početnim zatajenjem cirkulacije;

• kod bolesnika s visokom vrućicom.

Budući da se ne može isključiti da je hipotenzivna reakcija nakon ubrizgavanja ovisna o dozi, indikacije za parenteralnu primjenu pojedinačne doze veće od 1 g metamizola moraju se vrlo pažljivo razmotriti (vidjeti dio 4.2).

Primjena metamizola mora se pravilno razmotriti te ako se metamizol primjenjuje čak i pod ovim okolnostima, potreban je strogi zdravstveni nadzor. Preventivne mjere (hemodinamička stabilizacija) potrebne su kako bi se smanjio rizik od hipotenzivnih reakcija.

Kod bolesnika za koje je apsolutno bitno izbjegavati ikakvo snižavanje krvnog tlaka, tj. bolesnici s teškom koronarnom bolesti srca ili bolesnici sa značajnom stenozom krvnih žila koje opskrbljuju

mozak, metamizol se može primjenjivati samo pod strogim nadziranjem kardiovaskularnih funkcija. Kod bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega i/ili jetre preporučuje se izbjegavati visoke doze metamizola, budući da je brzina eliminacije metamizola kod tih bolesnika smanjena (vidjeti dio 4.2). Važno je osigurati da se ubrizgavanje lijeka prekine na prvi znak anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije (vidjeti dio 4.8), a rizik od izolirane hipotenzivne reakcije smanji na minimum primjenom intravenske injekcije vrlo sporo (ne više od 1 ml/minuta) (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetre uzrokovano lijekom

Zabilježeni su slučajevi akutnog hepatitisa pretežno hepatocelularnog uzorka kod bolesnika liječenih metamizolom, s nastupom od nekoliko dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja. Znakovi

i simptomi uključuju povišene jetrene enzime u serumu s ili bez žutice, često u kontekstu drugih reakcija preosjetljivosti na lijek (npr. kožni osip, krvne diskrazije, vrućica i eozinofilija) ili popraćene obilježjima autoimunog hepatitisa. Većina se bolesnika oporavila po prekidu liječenja metamizolom; unatoč tome, u izoliranim slučajevima zabilježeno je napredovanje do akutnog zatajenja jetre koje zahtijeva transplantaciju jetre. Mehanizam oštećenja jetre izazvanog metamizolom nije jasno razjašnjen, ali podaci upućuju na imunoalergijski mehanizam. Bolesnike treba uputiti da se obrate svojem liječniku u slučaju pojave simptoma koji upućuju na oštećenje jetre. Kod takvih bolesnika treba ukinuti metamizol te je potrebno procijeniti funkciju jetre. Metamizol se ne smije ponovno uvoditi kod bolesnika s epizodom oštećenja jetre tijekom liječenja metamizolom, za koje nije utvrđen nijedan drugi uzrok oštećenja jetre.

Metamizolnatrij hidrat Kalceks sadrži natrij

U dnevnoj dozi do 0,7 ml ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija, tj. zanemarive količine natrija. Ako se primjenjuje dnevna doza od 0,8 ml ili veća (što odgovara više od 1 mmol natrija) sljedeće treba uzeti u obzir: Ovaj lijek sadrži 32,71 mg natrija po ml otopine, što odgovara 1,64 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Farmakokinetička indukcija metabolizirajućih enzima

Metamizol može inducirati metabolizirajuće enzime, uključujući CYP2B6 i CYP3A4. Istodobna primjena metamizola s bupropionom, efavirenzom, metadonom, valproatom,

ciklosporinom, takrolimusom ili sertralinom može prouzročiti smanjenje koncentracije ovih lijekova

u plazmi s potencijalnim smanjenjem kliničke djelotvornosti. Stoga, preporučuje se oprez kada se istodobno primjenjuje metamizol; klinički odgovor i/ili razine lijeka potrebno je nadzirati po potrebi.

Metamizol može povećati hematološku toksičnost metotreksata, osobito kod starijih bolesnika. Potrebno je izbjegavati primjenu takve kombinacije.

Kombinacija metamizola s acetilsalicilatnom kiselinom može rezultirati smanjenim učinkom acetilsalicilatne kiseline na agregaciju trombocita. Stoga, preporučuje se oprez kod bolesnika koji primjenjuju niske doze acetilsalicilatne kiseline za prevenciju srčanih udara.

Trudnoća

Dostupni su samo ograničeni podaci o primjeni metamizola kod trudnica.

Na temelju objavljenih podataka o trudnicama izloženima metamizolu tijekom prvog tromjesečja (n=568) nije identificiran dokaz o teratogenim ili embriotoksičnim učincima. U odabranim slučajevima mogu biti prihvatljive pojedinačne doze metamizola tijekom prvog i drugog tromjesečja, kad ne postoje druge opcije liječenja. Međutim, općenito se primjena metamizola ne preporučuje tijekom prvog i drugog tromjesečja. Primjena tijekom trećeg tromjesečja povezuje se s fetotoksičnošću (oštećenje funkcije bubrega i konstrikcija duktusa arteriozusa) pa je stoga primjena metamizola kontraindicirana tijekom trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3). U slučaju nehotične primjene metamizola tijekom trećeg tromjesečja, potrebno je ultrazvukom i ehokardiografijom kontrolirati amnionsku tekućinu i duktus arteriozus.

Metamizol prolazi placentarnu barijeru.

Kod životinja metamizol inducira reproduktivnu toksičnost, ali ne teratogenost (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Produkti razgradnje metamizola prelaze u majčino mlijeko u značajnim količinama pa se rizik za dojenče ne može isključiti. Zbog toga se tijekom dojenja ponovljena primjena metamizola osobito mora izbjegavati. U slučaju pojedinačne primjene metamizola, majkama se savjetuje sakupljanje

i bacanje izdojenog mlijeka tijekom 48 sati nakon doze.

U preporučenim dozama ovaj lijek ne utječe na bolesnikovu sposobnost da reagira i koncentrira se. Prekoračenje preporučene doze može uzrokovati pogoršanje koncentracije i brzinu reakcije, osobito u kombinaciji s alkoholom.

Prijavljene su teške kožne nuspojave povezane s liječenjem metamizolom, uključujući Stevens- Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su navedene u Tablici 2 koristeći MedDRA konvenciju učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2

1 Smatra se da su te reakcije imunološke prirode. Mogu se javiti bez obzira na prethodnu ponavljanu primjenu metamizola bez komplikacija. Simptomi trombocitopenije su sklonost krvarenju

i pojavljivanje petehije na kože ili sluznicama.

2 Mogu se javiti bez obzira na prethodnu ponavljanu primjenu metamizola bez komplikacija; može se razviti tijekom injekcije ili par sati nakon; ipak, uobičajeno je da se pojave tijekom prvog sata nakon primjene.

3 Izolirane prolazne hipotenzivne reakcije (moguće farmakološki inducirane, bez ostalih pratećih znakova anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija) mogu se razviti nakon primjene; u rijetkim slučajevima, ove reakcije imaju oblik kritičnog smanjenja krvnog tlaka. Brza intravenska injekcija može povećati rizik od takve hipotenzivne reakcije.

4 Može se javiti osobito kod bolesnika s bolesti bubrega u povijesti bolesti, akutno pogoršanje bubreže funkcije (akutno zatajenje bubrega, u nekim slučajevima oligurija, anurija ili proteinurija). U rijetkim slučajevima, može se pojaviti akutni intersticijalni nefritis.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Reakcije kao mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, pogoršanje funkcije bubrega/akutno zatajenje bubrega (npr. zbog intersticijskog nefritisa), rijetki simptomi središnjeg živčanog sustava (omaglica, somnolencija, koma, konvulzije) i pad krvnog tlaka (ponekad napredujući do šoka), kao i srčana aritmija (tahikardija) prijavljene su nakon akutnog predoziranja. Izlučivanje bezopasnog metabolita (rubazonske kiseline) može uzrokovati crveno obojenje urina nakon vrlo visokih doza.

Liječenje

Nema specifičnog antidota. Glavni metabolit metamizola 4-N-metilaminoantipirin može se ukloniti hemodijalizom, hemofiltracijom, hemoperfuzijom ili filtracijom plazme.