Zolenat 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju

• Sprječavanje koštanih događaja (patološki prijelomi, kompresija kralježaka, zračenje ili kirurški zahvat na kosti ili tumorom uzrokovana hiperkalcemija) u odraslih bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti.

• Liječenje odraslih bolesnika s hiperkalcemijom uzrokovanom tumorom (TIH).

Zolenat 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju smiju propisivati i primjenjivati samo liječnici s iskustvom u primjeni intravenskih bisfosfonata. Bolesnici liječeni lijekom Zolenat moraju dobiti Uputu o lijeku i Karticu – podsjetnik za bolesnika.

Doziranje

Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti

Odrasli i stariji bolesnici

Preporučena doza za sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja zahvaća kosti je 4 mg zoledronatne kiseline svaka 3 do 4 tjedna.

Bolesnicima također treba dati nadomjestak kalcija kroz usta u dozi od 500 mg i 400 IU vitamina D na dan.

Pri donošenju odluke o liječenju bolesnika s koštanim metastazama radi sprječavanja koštanih događaja treba uzeti u obzir da učinak liječenja nastupa nakon 2-3 mjeseca.

Liječenje hiperkalcemije uzrokovane tumorom Odrasli i stariji bolesnici

Preporučena doza kod hiperkalcemije (kalcij u serumu korigiran albuminom ≥ 12,0 mg/dl ili 3,0 mmol/l) je jednokratna doza od 4 mg zoledronatne kiseline.

Oštećenje funkcije bubrega Hiperkalcemija uzrokovana tumorom:

Liječenje bolesnika s hiperkalcemijom uzrokovanom tumorom koji imaju i teško oštećenje funkcije bubrega lijekom Zolenat treba razmotriti samo nakon procjene odgovarajućih rizika i koristi od liječenja. Bolesnici s vrijednostima kreatinina u serumu > 400 μmol/l ili > 4,5 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s hiperkalcemijom uzrokovanom tumorom i vrijednostima kreatinina u serumu < 400 μmol/l ili < 4,5 mg/dl (vidjeti dio 4.4).

Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti:

Kod započinjanja liječenja lijekom Zolenat kod bolesnika s multiplim mijelomom ili solidnim tumorom koji je metastazirao u kosti, potrebno je odrediti vrijednosti kreatinina u serumu i klirens kreatinina (CLcr). Klirens kreatinina izračunava se uz pomoć Cockcroft-Gaultove formule. Zolenat se ne preporučuje kod bolesnika koji prije početka liječenja imaju teško oštećenje funkcije bubrega, koje se u ove populacije definira kao klirens kreatinina < 30 ml/min. Bolesnici s vrijednošću kreatinina u serumu > 265 μmol/l ili > 3,0 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja zoledronatnom kiselinom.

U bolesnika s metastazama u kostima koji prije početka liječenja imaju blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega, koje se u ove populacije definira kao klirens kreatinina od 30 do 60 ml/min, preporučuje se sljedeća doza lijeka Zolenat (vidjeti također dio 4.4):

* Doze su izračunate uz pretpostavku da je ciljni AUC 0,66 (mg•hr/l) (klirens kreatinina = 75 ml/min). Očekuje se da će smanjene doze za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega postići isti AUC kakav se opaža u bolesnika s klirensom kreatinina od 75 ml/min.

Nakon početka liječenja kreatinin u serumu treba mjeriti prije primjene svake doze lijeka Zolenat, a liječenje treba obustaviti ako se funkcija bubrega pogorša. U kliničkim je ispitivanjima pogoršanje funkcije bubrega bilo definirano na sljedeći način:

• povišenje vrijednosti kreatinina za 0,5 mg/dl ili 44 μmol/l u bolesnika s normalnom početnom vrijednošću kreatinina u serumu (< 1,4 mg/dl ili < 124 μmol/l);

• povišenje vrijednosti kreatinina za 1,0 mg/dl ili 88 μmol/l u bolesnika s poremećenom početnom vrijednošću kreatinina (> 1,4 mg/dl ili > 124 μmol/l).

U kliničkim je ispitivanjima liječenje zoledronatnom kiselinom nastavljeno tek kada se kreatinin vratio na vrijednost unutar 10% početne vrijednosti (vidjeti dio 4.4). Liječenje lijekom Zolenat treba nastaviti istom dozom koja se davala prije prekida liječenja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost zoledronatne kiseline u djece dobi od 1 do 17 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Zolenat 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju, dodatno razrijeđen u 100 ml (vidjeti dio 6.6), treba dati kao jednokratnu intravensku infuziju u trajanju od najmanje 15 minuta.

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučuju se niže doze lijeka Zolenat (vidjeti dio “Doziranje” iznad i dio 4.4).

Upute za pripremu nižih doza lijeka Zolenat 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju Izvucite odgovarajući volumen potrebnog koncentrata na sljedeći način:

• Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge bisfosfonate ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Općenito

Prije primjene lijeka Zolenat bolesnike treba pregledati kako bi se osiguralo da su primjereno hidrirani.

U bolesnika s rizikom od srčanog zatajenja treba izbjegavati pretjeranu hidraciju.

Standardne metaboličke parametre hiperkalcemije, kao što su razine kalcija, fosfata i magnezija u serumu, treba pomno pratiti nakon početka liječenja lijekom Zolenat. Ako nastupi hipokalcemija, hipofosfatemija ili hipomagnezemija, možda bude potrebna kratkotrajna terapija njihovim nadomjescima. Bolesnici s neliječenom hiperkalcemijom najčešće imaju neki stupanj oštećenja funkcije bubrega pa je stoga potrebno razmotriti pomno praćenje funkcije bubrega.

Bolesnici koji uzimaju Zolenat ne smiju se istodobno liječiti s drugim lijekovima koji sadrže zoledronatnu kiselinu ili neki drugi bisfosfonat, budući da nisu poznati kombinirani učinci tih lijekova.

Zatajenje bubrega

Bolesnike s hiperkalcemijom uzrokovanom tumorom i dokazanim pogoršanjem funkcije bubrega treba procijeniti na odgovarajući način i pritom razmotriti jesu li moguće koristi od liječenja lijekom Zolenat veće od mogućih rizika.

Pri odlučivanju o liječenju bolesnika s koštanim metastazama zbog sprječavanja koštanih događaja treba uzeti u obzir to da učinci liječenja nastupaju nakon 2–3 mjeseca.

Kao i s drugim bisfosfonatima, zabilježena je povezanost zoledronatne kiseline s poremećajem funkcije bubrega. Čimbenici koji mogu povećati mogućnost pogoršanja funkcije bubrega uključuju dehidraciju, postojeće oštećenje funkcije bubrega, višestruke cikluse liječenja zoledronantom kiselinom i drugim bisfosfonatima, kao i uzimanje drugih nefrotoksičnih lijekova. Premda je s primjenom doze od 4 mg zoledronatne kiseline tijekom 15 minuta rizik smanjen, do pogoršanja bubrežne funkcije ipak može doći. Pogoršanje funkcije bubrega, koje napreduje do zatajenja bubrega i dijalize, zabilježeno je u bolesnika nakon početne doze ili jednokratne doze od 4 mg zoledronatne kiseline. U nekih bolesnika dolazi do povišenja kreatinina u serumu i kod kronične primjene zoledronatnom kiselinom u dozama koje se preporučuju za sprječavanje koštanih događaja, iako manje često.

Bolesnicima treba provjeriti razinu kreatinina u serumu prije svake primjene doze lijeka Zolenat. Nakon početka liječenja bolesnika s koštanim metastazama i blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučuju se niže doze zoledronatne kiseline. U bolesnika u kojih se pojave znakovi pogoršanja funkcije bubrega tijekom liječenja treba prekinuti primjenu lijeka Zolenat. S primjenom lijeka Zolenat smije se nastaviti tek kad se kreatinin u serumu vrati na vrijednosti unutar 10% početne vrijednosti. Liječenje treba nastaviti istom dozom lijeka Zolenat kakva se davala prije prekida liječenja.

S obzirom na mogući utjecaj bisfosfonata, uključujući i zoledronatnu kiselinu, na funkciju bubrega, nedostatak kliničkih podataka o sigurnosti primjene u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (u kliničkim ispitivanjima definiran kao kreatinin u serumu ≥ 400 μmol/l ili ≥ 4,5 mg/dl kod bolesnika s hiperkalcemijom uzrokovanom tumorom odnosno ≥ 265 μmol/l ili ≥ 3,0 mg/dl kod bolesnika s rakom i koštanim metastazama) na početku liječenja i ograničene farmakokinetičke podatke u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) na početku liječenja, primjena lijeka Zolenat ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Zatajenje jetre

Budući da su za bolesnike s teškim zatajenjem jetre dostupni samo ograničeni klinički podaci, ne mogu se dati posebne preporuke za ovu populaciju bolesnika.

Osteonekroza

Osteonekroza čeljusti

Osteonekroza čeljusti zabilježena je manje često u kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji su se liječili zoledronatnom kiselinom. Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet i literatura ukazuju na veću učestalost prijavljivanja osteonekroze čeljusti na temelju tipa tumora (uznapredovali rak dojke, multipli mijelom). Ispitivanje je pokazalo da je učestalost osteonekroze čeljusti bila viša u bolesnika s mijelomom u usporedbi s ostalim vrstama raka (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika s nezacijeljenim otvorenim lezijama mekih tkiva u ustima treba odgoditi početak liječenja ili novi ciklus liječenja, osim u hitnim medicinskim stanjima. Prije početka liječenja bisfosfonatima, u bolesnika s istodobnim čimbenicima rizika, preporučuje se stomatološki pregled uz obavljanje odgovarajućih preventivnih stomatoloških zahvata i individualna procjena koristi i rizika.

Sljedeće čimbenike rizika treba uzeti u obzir kada se kod pojedinca ocjenjuje rizik od razvoja osteonekroze čeljusti (ONČ):

• Potentnost bisfosfonata (veći rizik kod visoko potentnih spojeva), put primjene (veći rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu bisfosfonata.

• Rak, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.

• Istodobnu terapiju: kemoterapiju, inhibitore angiogeneze (vidjeti dio 4.5), radioterapiju vrata i glave, kortikosteroide.

• Bolest zubi u anamnezi, lošu oralnu higijenu, periodontalnu bolest, invazivne zahvate na zubima (npr. vađenje zuba) i zubnu protezu koja loše prijanja.

Tijekom liječenja lijekom Zolenat, sve bolesnike se mora poticati da održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na stomatološke kontrole i odmah prijave bilo koji oralni simptom kao što je pomičnost zuba, bol ili oticanje, ili ranice koje ne cijele ili iscjedak.

Tijekom liječenja invazivne stomatološke zahvate treba izvoditi tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno blizu primjene zoledronatne kiseline. Kod bolesnika koji razviju osteonekrozu čeljusti za vrijeme terapije bisfosfonatima, stomatološki kirurški zahvat može pogoršati stanje. Za bolesnike kojima je potreban stomatološki zahvat nema dostupnih podataka koji bi ukazivali na to smanjuje li prekid liječenja bisfosfonatima rizik od osteonekroze čeljusti. Plan liječenja bolesnika koji razviju ONČ potrebno je postaviti u uskoj suradnji između liječnika i stomatologa ili oralnog kirurga s iskustvom u liječenju ONČ. Kad je moguće treba uzeti u obzir privremeni prekid liječenja zoledronatnom kiselinom dok se stanje ne popravi i pripadajući čimbenici rizika ublaže.

Osteonekroza drugih anatomskih mjesta

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Dodatno, bilo je sporadičnih prijava osteonekroze drugih anatomskih mjesta, uključujući kuk i bedrenu kost, koje su bile prijavljene pretežno u odraslih bolesnika oboljelih od raka liječenih zoledronatnom kiselinom.

Mišićno-koštani bolovi

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su jaki i ponekad onesposobljavajući bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima u bolesnika koji su uzimali zoledronatnu kiselinu. Međutim, takvi slučajevi nisu bili česti. Vrijeme do početka simptoma kretalo se u rasponu od jednog dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja. U većine bolesnika simptomi su se povukli nakon prestanka liječenja. U dijela tih bolesnika simptomi su se vratili nakon ponovnog izlaganja lijeku Zolenat ili drugom bisfosfonatu.

Atipični prijelomi bedrene kosti

Zabilježeni su atipični subtrohanterni prijelomi i prijelomi dijafize bedrene kosti tijekom terapije bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno uzimali terapiju zbog osteoporoze. Ti poprečni ili kratki kosi prijelomi mogu nastati bilo gdje duž bedrene kosti, od mjesta neposredno ispod malog trohantera do neposredno iznad suprakondilarne zone. Ti prijelomi nastaju nakon minimalne traume ili bez ikakve traume, pri čemu neki bolesnici osjete bol u natkoljenici ili preponama, i često su povezani sa znakovima stresnog prijeloma na radiološkim slikama tjednima ili mjesecima prije nego što nastane potpuni prijelom bedrene kosti. Budući da su prijelomi često obostrani, u bolesnika liječenih bisfosfonatima s prijelomom dijafize bedrene kosti potrebno je pregledati bedrenu kost suprotne strane. Zabilježeno je i slabo cijeljenje takvih prijeloma. Nakon pregleda bolesnika u kojih postoji sumnja na atipični prijelom bedrene kosti, potrebno je razmotriti i prekid terapije bisfosfonatima na temelju procjene omjera koristi i rizika u pojedinog bolesnika.

Bolesnicima treba savjetovati da tijekom liječenja bisfosfonatima prijave svaku bol u natkoljenici, kuku ili preponama i svakog bolesnika s takvim simptomima treba pregledati na nepotpuni prijelom bedrene kosti.

Hipokalcemija

U bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom zabilježena je hipokalcemija. Zabilježene su srčane aritmije i neurološki štetni događaji (koji uključuju konvulzije, hipoesteziju i tetaniju) kao posljedica teške hipokalcemije. Bilo je zabilježenih slučajeva teške hipokalcemije koja je zahtijevala hospitalizaciju. U nekim slučajevima hipokalcemija može biti opasna po život (vidjeti dio 4.8).

Savjetuje se oprez kod primjene zoledronatne kiseline s lijekovima za koje je poznato da uzrokuju hipokalcemiju budući da mogu imati sinergistički učinak s posljedičnom teškom hipokalcemijom

(vidjeti dio 4.5). Prije uvođenja terapije lijekom Zolenat mora se odrediti razina kalcija u serumu i korigirati hipokalcemija. Bolesnicima je potrebno davati odgovarajuće nadomjestke kalcija i vitamina D.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici tj. zanemarive količine natrija.

U kliničkim se ispitivanjima zoledronatna kiselina primjenjivala istodobno s često davanim antitumorskim lijekovima, diureticima, antibioticima i analgeticima bez klinički vidljivih interakcija. Zoledronatna kiselina se ne veže u nekoj zamjetnoj mjeri za proteine plazme i ne inhibira ljudske enzime P450 in vitro (vidjeti dio 5.2), ali nisu provedena službena klinička ispitivanja interakcija.

Savjetuje se oprez kod primjene bisfosfonata s aminoglikozidima, kalcitoninom i diureticima Henleove petlje budući da ti lijekovi mogu imati aditivan učinak i sniziti razinu kalcija u serumu tijekom duljeg razdoblja više nego što je potrebno (vidjeti dio 4.4).

Potreban je oprez kad se Zolenat primjenjuje s drugim potencijalno nefrotoksičnim lijekovima. Potrebno je obratiti pozornost i na mogućnost razvoja hipomagnezemije tijekom liječenja.

U bolesnika s multiplim mijelomom, rizik od poremećaja funkcije bubrega može biti povećan kad se Zolenat primjenjuje u kombinaciji s talidomidom.

Savjetuje se oprez kada se lijek Zolenat primjenjuje s antiangiogenim lijekovima, budući da je uočeno povećanje incidencije osteonekroze čeljusti u bolesnika koji se istodobno liječe tim lijekovima.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni zoledronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja zoledronatne kiseline na životinjama pokazala su da postoji reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik u ljudi. Zolenat se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće.

Ženama reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da izbjegavaju trudnoću.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se zoledronatna kiselina u majčino mlijeko. Zolenat je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Mogući štetni učinci zoledronatne kiseline na plodnost ispitali su se na roditeljskoj i F1 generaciji štakora. Rezultati su pokazali preuveličane farmakološke učinke za koje se smatralo da su povezani s inhibicijom metabolizma kalcija u kostima koju taj spoj izaziva, s posljedičnom peripartalnom hipokalcemijom, što je učinak svojstven cijeloj klasi bisfosfonata, distocijom i ranim prekidom ispitivanja. Stoga se na temelju ovih rezultat ne može odrediti konačan učinak zoledronatne kiseline na plodnost u ljudi.

Nuspojave poput omaglice i pospanosti mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima te je stoga potreban oprez kad se tijekom primanja zoledronatne kiseline upravlja vozilima i radi sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom tri dana nakon primjene zoledronatne kiseline, često je zabilježena reakcija akutne faze s posljedičnim simptomima koji uključuju bol u kostima, vrućicu, umor, artralgiju, mialgiju, tresavicu i artritis s posljedičnim oticanjem zglobova; ti se simptomi obično povuku u roku od nekoliko dana (vidjeti opis odabranih nuspojava).

Utvrđeni su sljedeći važni rizici terapije zoledronatnom kiselinom u odobrenim indikacijama: oštećenje funkcije bubrega, osteonekroza čeljusti, reakcija akutne faze, hipokalcemija, fibrilacija atrija, anafilaksija, intersticijska bolest pluća. Učestalost svakog pojedinog utvrđenog rizika navedena je u tablici 1.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave, navedene u tablici 1, prikupljene su iz kliničkih ispitivanja i prijava nakon stavljanja lijeka u promet uglavnom kod kroničnog liječenja zoledronatnom kiselinom u dozi od 4 mg:

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, s time da su prvo navedene najčešće nuspojave prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Reakcija akutne faze

Ova nuspojava lijeka sastoji se od skupine simptoma koja uključuje vrućicu, mialgiju, glavobolju, bol u udovima, mučninu, povraćanje, proljev i artralgiju te artritis s naknadnim oticanjem zglobova. Nastupa u roku od ≤ 3 dana nakon infuzije zoledronatne kiseline. Ta se reakcija još zove “sindrom sličan gripi” ili simptomi “nakon doziranja”.

Atipični prijelom bedrene kosti

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su sljedeće reakcije (učestalost rijetka): atipični subtrohanterični prijelomi i prijelomi dijafize bedrene kosti (nuspojava klase bisfosfonata).

Nuspojave povezane s hipokalcemijom

Hipokalcemija je važan identificirani rizik kod primjene zoledronatne kiseline unutar odobrenih indikacija. Temeljem pregleda slučajeva iz kliničkih ispitivanja i slučajeva nakon stavljanja lijeka u promet, postoji dostatan dokaz koji potkrepljuje povezanost između liječenja zoledronatnom kiselinom i prijavljenih događaja hipokalcemije te razvoja srčane aritmije kao njene posljedice. Osim toga, postoji dokaz o povezanosti između hipokalcemije i sekundarnih neuroloških događaja koji su prijavljeni u ovim slučajevima uključujući konvulzije, hipoesteziju i tetaniju (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.*

Kliničko iskustvo s akutnim predoziranjem zoledronatnom kiselinom je ograničeno. Zabilježena je primjena doza zoledronatne kiseline do 48 mg zbog pogreške. Bolesnike koji su primili više doze od preporučenih (vidjeti dio 4.2) treba pažljivo pratiti, budući da su primijećena oštećenja funkcije bubrega (uključujući zatajenje bubrega) i promjene serumskih elektrolita (uključujući kalcij, fosfor i magnezij). U slučaju hipokalcemije potrebno je primijeniti infuzije kalcijevog glukonata sukladno kliničkoj indikaciji.