BYANNLI 1000 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj štrcaljki

BYANNLI je injekcija koja se primjenjuje svakih 6 mjeseci, a indiciran je kao terapija održavanja u odraslih bolesnika sa shizofrenijom koji su klinički stabilni uz injekcijske pripravke paliperidonpalmitata koji se primjenjuju jednom mjesečno ili svaka 3 mjeseca (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Bolesnici koji su odgovarajuće liječeni injekcijama paliperidonpalmitata u dozi od 100 mg ili 150 mg jednom mjesečno (po mogućnosti tijekom četiri ili više mjeseci) ili injekcijama paliperidonpalmitata u dozi od 350 mg ili 525 mg svaka 3 mjeseca (tijekom najmanje jednog ciklusa injekcija) te kojima nije potrebna prilagodba doze mogu prijeći na liječenje paliperidonpalmitatom u obliku 6-mjesečne injekcije.

BYANNLI za bolesnike odgovarajuće liječene paliperidonpalmitatom u obliku 1-mjesečne injekcije Liječenje lijekom BYANNLI treba započeti u vrijeme sljedeće planirane doze paliperidonpalmitata u obliku 1-mjesečne injekcije (± 7 dana). Da bi se odredila odgovarajuća doza održavanja, preporučuje se da prije uvođenja lijeka BYANNLI posljednje dvije doze paliperidonpalmitata u obliku 1-mjesečne injekcije budu jednake jačine. Doza lijeka BYANNLI treba se temeljiti na prethodnoj dozi paliperidonpalmitata u obliku 1-mjesečne injekcije, kao što je prikazano u sljedećoj tablici:

* Nema doza lijeka BYANNLI ekvivalentnih dozama od 25 mg, 50 mg ili 75 mg paliperidonpalmitata u obliku 1-mjesečne injekcije, koje se nisu ispitivale.

BYANNLI za bolesnike odgovarajuće liječene paliperidonpalmitatom u obliku 3-mjesečne injekcije Liječenje lijekom BYANNLI treba započeti u vrijeme sljedeće planirane doze paliperidonpalmitata u obliku 3-mjesečne injekcije (± 14 dana). Doza lijeka BYANNLI treba se temeljiti na prethodnoj dozi paliperidonpalmitata u obliku 3-mjesečne injekcije, kao što je prikazano u sljedećoj tablici:

* Nema doza lijeka BYANNLI ekvivalentnih dozama od 175 mg ili 263 mg paliperidonpalmitata u obliku 3-mjesečne injekcije, koje se nisu ispitivale.

Nakon početne doze BYANNLI treba primjenjivati jednom svakih 6 mjeseci. Bolesnici po potrebi mogu primiti injekciju do 2 tjedna prije ili do 3 tjedna nakon planiranog termina primjene svakih 6 mjeseci (vidjeti i odlomak Propuštena doza).

Doza lijeka BYANNLI može se po potrebi prilagoditi svakih 6 mjeseci između doza od 700 mg do 1000 mg na temelju podnošljivosti i/ili djelotvornosti lijeka u pojedinog bolesnika. Budući da je BYANNLI dugodjelujući lijek, bolesnikov odgovor na prilagođenu dozu možda neće biti vidljiv nekoliko mjeseci (vidjeti dio 5.2). Ako bolesnik nastavi pokazivati simptome, potrebno ga je liječiti u skladu s kliničkom praksom.

Prelazak s drugih antipsihotika

Bolesnici ne smiju izravno prijeći s drugih antipsihotika jer se liječenje lijekom BYANNLI smije započeti tek nakon što se bolesnikovo stanje stabilizira injekcijama paliperidonpalmitata koje se primjenjuju svaka 3 mjeseca ili jednom mjesečno.

Prelazak s lijeka BYANNLI na druge antipsihotike

Ako se prekida liječenje lijekom BYANNLI, mora se uzeti u obzir njegovo produljeno oslobađanje.

Prelazak s lijeka BYANNLI na paliperidonpalmitat u obliku 1-mjesečne injekcije

Kod prelaska s lijeka BYANNLI na paliperidonpalmitat koji se primjenjuje jednom mjesečno,

1-mjesečnu injekciju treba primijeniti u vrijeme sljedeće planirane doze lijeka BYANNLI, kao što je prikazano u sljedećoj tablici. Uvodno liječenje opisano u informacijama o lijeku za paliperidonpalmitat u obliku 1-mjesečne injekcije nije potrebno. Paliperidonpalmitat u obliku

1-mjesečne injekcije potom treba primjenjivati u intervalima od mjesec dana prema uputama u informacijama o lijeku za taj lijek.

Prelazak s lijeka BYANNLI na paliperidonpalmitat u obliku 3-mjesečne injekcije

Kod prelaska s lijeka BYANNLI na paliperidonpalmitat koji se primjenjuje svaka 3 mjeseca,

3-mjesečnu injekciju treba primijeniti u vrijeme sljedeće planirane doze lijeka BYANNLI, kao što je prikazano u sljedećoj tablici. Uvodno liječenje opisano u informacijama o lijeku za paliperidonpalmitat u obliku 3-mjesečne injekcije nije potrebno. Paliperidonpalmitat u obliku

3-mjesečne injekcije potom treba primjenjivati u intervalima od 3 mjeseca prema uputama u informacijama o lijeku za taj lijek.

Prelazak s lijeka BYANNLI na paliperidon u obliku tableta s produljenim oslobađanjem za peroralnu primjenu jedanput na dan

Kod prelaska s lijeka BYANNLI na paliperidon u obliku tableta s produljenim oslobađanjem, primjenu tableta paliperidona s produljenim oslobađanjem jedanput na dan treba započeti 6 mjeseci nakon posljednje doze lijeka BYANNLI, a liječenje tim tabletama nastaviti prema uputama u sljedećoj tablici. Primjenom sljedeće metode pretvorbe doze bolesnici kojima je stanje prethodno stabilizirano različitim dozama lijeka BYANNLI mogu tabletama paliperidona s produljenim oslobađanjem postići sličnu izloženost paliperidonu:

* Sve doze paliperidona u obliku tableta s produljenim oslobađanjem jedanput na dan treba prilagoditi pojedinačnom bolesniku, uzimajući u obzir varijable poput razloga prelaska na taj lijek, odgovora na prethodno liječenje paliperidonom, težine psihotičnih simptoma i/ili sklonosti nuspojavama.

Propuštena doza

Razdoblje unutar kojeg se može primijeniti doza

BYANNLI treba injicirati jednom svakih 6 mjeseci. Da bi se izbjeglo propuštanje doze lijeka BYANNLI, bolesnici mogu primiti injekciju do 2 tjedna prije ili do 3 tjedna nakon planiranog termina primjene svakih 6 mjeseci.

a Vidjeti Informacije namijenjene zdravstvenim radnicima za odabir igle za injekciju u deltoidni mišić na temelju tjelesne težine kod primjene paliperidonpalmitata u obliku 1-mjesečne injekcije.

Posebne populacije

Starije osobe

Djelotvornost i sigurnost u starijih osoba u dobi od > 65 godina nisu ustanovljene.

Preporučena doza lijeka BYANNLI u starijih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom u pravilu je ista kao i u mlađih odraslih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Budući da stariji bolesnici mogu imati oslabljenu bubrežnu funkciju, vidjeti dio Oštećenje bubrežne funkcije u nastavku za preporuke za doziranje u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje bubrežne funkcije

Iako se BYANNLI nije sustavno ispitivao u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije, kod tih su bolesnika plazmatske koncentracije peroralno primijenjenog paliperidona povišene (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Bolesnici s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥ 50 i ≤ 80 ml/min) kojima je stanje stabilizirano injekcijama paliperidonpalmitata u dozi od 100 mg jednom mjesečno ili u dozi od 350 mg svaka 3 mjeseca mogu prijeći na BYANNLI isključivo u dozi od 700 mg. BYANNLI u dozi od 1000 mg ne preporučuje se za bolesnike s blagim oštećenjem bubrežne funkcije.

BYANNLI se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 50 ml/min).

Oštećenje jetrene funkcije

BYANNLI se nije ispitivao u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Na temelju iskustva s oralnom formulacijom paliperidona nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Budući da se paliperidon nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije, kod tih se bolesnika preporučuje oprez (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka BYANNLI u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

BYANNLI je namijenjen samo za intramuskularnu primjenu u glutealni mišić. Ne smije se primijeniti nijednim drugim putem. Svaku injekciju smije primijeniti isključivo zdravstveni radnik tako da cijelu dozu primijeni jednom injekcijom. Lijek treba injicirati polako i duboko u gornji vanjski kvadrant glutealnog mišića. U slučaju nelagode na mjestu injiciranja treba razmotriti naizmjeničnu primjenu daljnjih injekcija – prvo u jedan, a zatim u drugi glutealni mišić (vidjeti dio 4.8).

BYANNLI se primjenjuje iglom tankih stijenki veličine 20 G (0,9 mm x 38 mm), neovisno o tjelesnoj težini bolesnika. BYANNLI se smije primijeniti isključivo iglom tankih stijenki koja se nalazi u pakiranju lijeka BYANNLI. Za primjenu lijeka BYANNLI ne smiju se koristiti igle iz pakiranja paliperidonpalmitata u obliku 3-mjesečne ili 1-mjesečne injekcije, kao ni druge igle koje su dostupne na tržištu (vidjeti Informacije namijenjene zdravstvenim radnicima).

Prije primjene lijeka sadržaj napunjene štrcaljke treba vizualno pregledati da bi se provjerilo sadrži li strane čestice i je li promijenio boju. Potrebno je poduzeti određene korake da bi se osigurala potpuna resuspenzija ovog lijeka visoke koncentracije.

Važno je držati štrcaljku tako da je zatvarač vrha okrenut prema gore te je vrlo brzim pokretima gore-dolje, uz opušten ručni zglob, tresti najmanje 15 sekundi. Nakon kratke pauze treba je na isti način tresti još 15 sekundi da bi se osigurala resuspenzija lijeka. Nakon toga BYANNLI treba odmah injicirati. Ako prođe više od 5 minuta prije injiciranja lijeka, štrcaljku treba ponovno protresti kao što je prethodno opisano da bi se lijek resuspendirao (vidjeti Informacije namijenjene zdravstvenim radnicima).

Nepotpuna primjena

BYANNLI je lijek visoke koncentracije koji zahtijeva određene korake da bi se osigurala potpuna resuspenzija i spriječilo začepljenje igle prilikom injiciranja. Ako se lijek pravilno protrese, može se smanjiti vjerojatnost nepotpune primjene injekcije. Prijevozom i čuvanjem pakiranja u vodoravnom

položaju olakšava se resuspenzija ovog lijeka visoke koncentracije. Da bi se izbjegla nepotpuna primjena injekcije, treba slijediti upute u dijelu Informacije namijenjene zdravstvenim radnicima.

Međutim, u slučaju nepotpune primjene doze lijek koji je ostao u štrcaljki ne smije se ponovno injicirati, a ne smije se ni primijeniti druga doza jer je teško procijeniti koliko je doze zapravo primijenjeno. Bolesnika treba pažljivo nadzirati i liječiti prema kliničkoj potrebi do sljedeće planirane injekcije lijeka BYANNLI koja se primjenjuje svakih 6 mjeseci.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, risperidon ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Primjena u bolesnika u stanju akutne agitacije ili teškom psihotičnom stanju

BYANNLI se ne smije primjenjivati za liječenje stanja akutne agitacije ili teških psihotičnih stanja kada je potrebna trenutna kontrola simptoma.

QT interval

Potreban je oprez kad se paliperidon propisuje bolesnicima s utvrđenom kardiovaskularnom bolešću ili produljenjem QT intervala u obiteljskoj anamnezi, kao i kod istodobne primjene drugih lijekova za koje se smatra da produljuju QT interval.

Maligni neuroleptički sindrom (MNS)

Kod primjene paliperidona prijavljen je MNS, koji karakteriziraju hipertermija, rigidnost mišića, nestabilnost autonomnog živčanog sustava, promijenjeno stanje svijesti i povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni klinički znakovi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Ako se u bolesnika pojave znakovi ili simptomi koji ukazuju na MNS, potrebno je prekinuti primjenu paliperidona. Treba uzeti u obzir dugodjelujuću prirodu lijeka BYANNLI.

Tardivna diskinezija/ekstrapiramidni simptomi

Lijekovi koji imaju svojstva antagonista dopaminskih receptora povezani su s izazivanjem tardivne diskinezije, koju karakteriziraju ritmički nevoljni pokreti, pretežno jezika i/ili lica. Ako se pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti prekid primjene svih antipsihotika, uključujući paliperidon. Treba uzeti u obzir dugodjelujuću prirodu lijeka BYANNLI.

U bolesnika koji se istodobno liječe i psihostimulansima (npr. metilfenidatom) i paliperidonom potreban je oprez jer se prilikom prilagodbe doze jednog ili oba navedena lijeka mogu javiti ekstrapiramidni simptomi. Preporučuje se postupan prekid liječenja stimulansima (vidjeti dio 4.5).

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza

Kod primjene paliperidona prijavljeni su slučajevi leukopenije, neutropenije i agranulocitoze. Bolesnike koji u anamnezi imaju klinički značajno smanjenje broja bijelih krvnih stanica ili leukopeniju/neutropeniju izazvanu lijekovima potrebno je nadzirati tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja, a na prvi znak klinički značajnog smanjenja broja bijelih krvnih stanica bez prisutnosti drugih uzročnih faktora treba razmotriti prekid liječenja lijekom BYANNLI. Bolesnike s klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave vrućice ili drugih simptoma ili znakova infekcije te ih treba odmah liječiti ako se takvi simptomi ili znakovi pojave. U bolesnika s teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1 × 10⁹/l) treba prekinuti liječenje lijekom BYANNLI i pratiti broj bijelih krvnih stanica do oporavka. Treba uzeti u obzir dugodjelujuću prirodu lijeka BYANNLI.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti mogu se javiti čak i u bolesnika koji su prethodno podnosili oralne formulacije risperidona ili paliperidona (vidjeti dio 4.8).

Hiperglikemija i šećerna bolest

Kod primjene paliperidona prijavljeni su hiperglikemija, šećerna bolest i egzacerbacija otprije postojeće šećerne bolesti, uključujući dijabetičku komu i ketoacidozu. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje u skladu s prihvaćenim smjernicama za primjenu antipsihotika. Bolesnike koji se liječe lijekom BYANNLI treba nadzirati zbog moguće pojave simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike sa šećernom bolešću treba redovito pratiti zbog mogućeg pogoršanja regulacije glikemije.

Promjena tjelesne težine

Kod primjene lijeka BYANNLI prijavljena je značajna promjena tjelesne težine. Težinu je potrebno redovito kontrolirati (vidjeti dio 4.8).

Primjena u bolesnika s tumorima ovisnima o prolaktinu

Ispitivanja na tkivnim kulturama pokazuju da prolaktin može pospješiti rast stanica tumora dojke u ljudi. Iako u dosadašnjim kliničkim i epidemiološkim ispitivanjima nije utvrđena jasna povezanost s primjenom antipsihotika, preporučuje se oprez u bolesnika s relevantnim stanjima u anamnezi.

Paliperidon treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s otprije postojećim tumorom koji bi mogao biti ovisan o prolaktinu.

Ortostatska hipotenzija

Budući da djeluje kao blokator alfa-adrenergičkih receptora, paliperidon može u nekih bolesnika uzrokovati ortostatsku hipotenziju. BYANNLI treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s utvrđenom kardiovaskularnom bolešću (npr. zatajivanjem srca, infarktom ili ishemijom miokarda, poremećajima provođenja), cerebrovaskularnom bolešću ili stanjima koja bolesnika čine podložnim hipotenziji (npr. dehidracijom i hipovolemijom).

Napadaji

BYANNLI treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji u anamnezi imaju napadaje ili druga stanja koja mogu sniziti prag za napadaje.

Oštećenje bubrežne funkcije

Plazmatske koncentracije paliperidona povišene su u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. Bolesnici s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥ 50 ml/min i ≤ 80 ml/min) kojima je stanje stabilizirano paliperidonpalmitatom u obliku 1-mjesečne ili 3-mjesečne injekcije mogu prijeći na BYANNLI (vidjeti dio 4.2). BYANNLI u dozi od 1000 mg ne preporučuje se za bolesnike s blagim oštećenjem bubrežne funkcije. BYANNLI se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 50 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Nema dostupnih podataka o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C). Preporučuje se oprez ako se paliperidon primjenjuje u takvih bolesnika.

Stariji bolesnici s demencijom

BYANNLI se nije ispitivao u starijih bolesnika s demencijom. BYANNLI se ne preporučuje za liječenje starijih bolesnika s demencijom zbog povećanog ukupnog rizika od smrti i rizika od cerebrovaskularnih nuspojava.

Smatra se da iskustvo s primjenom risperidona opisano u nastavku vrijedi i za paliperidon.

Ukupna smrtnost

Metaanaliza podataka iz 17 kontroliranih kliničkih ispitivanja pokazala je da su stariji bolesnici s demencijom liječeni drugim atipičnim antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin, imali povećan rizik od smrti u odnosu na one koji su primali placebo. Smrtnost u bolesnika liječenih risperidonom iznosila je 4%, u usporedbi s 3,1% u onih koji su primali placebo.

Cerebrovaskularne nuspojave

U randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima provedenima u populaciji bolesnika s demencijom opažen je približno trostruko veći rizik od cerebrovaskularnih nuspojava kod primjene nekih atipičnih antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Mehanizam u pozadini tog povećanog rizika nije poznat.

Parkinsonova bolest i demencija s Lewyjevim tjelešcima

Liječnici trebaju odvagnuti rizike i koristi liječenja pri propisivanju lijeka BYANNLI bolesnicima s Parkinsonovom bolešću ili demencijom s Lewyjevim tjelešcima jer obje te skupine bolesnika mogu imati povećan rizik od MNS-a, kao i povećanu osjetljivost na antipsihotike. Uz ekstrapiramidne simptome ta se povećana osjetljivost može očitovati kao konfuzija, stanje smanjene svijesti i posturalna nestabilnost s čestim padovima.

Prijapizam

Prijavljeno je da antipsihotici (uključujući paliperidon) koji blokiraju alfa-adrenergičke receptore mogu izazvati prijapizam. Bolesnike treba uputiti da potraže hitnu liječničku pomoć ako prijapizam ne prođe unutar 4 sata.

Regulacija tjelesne temperature

Antipsihotici se vezuju uz poremećaj sposobnosti organizma da snizi osnovnu tjelesnu temperaturu. Preporučuje se odgovarajuća skrb kad se BYANNLI propisuje bolesnicima koji će biti izloženi stanjima koja mogu pridonijeti povišenju osnovne tjelesne temperature, npr. intenzivnoj tjelovježbi, ekstremnim vrućinama, istodobnom liječenju lijekovima s antikolinergičkim djelovanjem ili dehidraciji.

Venska tromboembolija (VTE)

Tijekom liječenja antipsihoticima zabilježeni su slučajevi VTE-a. Budući da bolesnici koji se liječe antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za VTE, prije i tijekom liječenja lijekom BYANNLI potrebno je utvrditi sve moguće faktore rizika za VTE i poduzeti preventivne mjere.

Antiemetski učinak

U nekliničkim ispitivanjima paliperidona opažen je antiemetski učinak. Ako se javi u ljudi, taj učinak može prikriti znakove i simptome predoziranja određenim lijekovima ili stanja poput opstrukcije crijeva, Reyeovog sindroma i tumora mozga.

Primjena

Potreban je oprez da bi se izbjeglo nehotično injiciranje lijeka BYANNLI u krvnu žilu.

Intraoperacijski sindrom meke šarenice (IFIS)

U bolesnika liječenih lijekovima koji imaju antagonistički učinak na alfa 1a-adrenergičke receptore, poput lijeka BYANNLI, opažen je intraoperacijski sindrom meke šarenice (engl. intraoperative floppy iris syndrome, IFIS) tijekom operacije katarakte (vidjeti dio 4.8).

IFIS može povećati rizik od očnih komplikacija tijekom i nakon operacije. Prije kirurškog zahvata oftalmološki kirurg mora biti upoznat sa statusom trenutne ili prethodne primjene lijekova s antagonističkim učinkom na alfa 1a-adrenergičke receptore. Moguća korist od prekida liječenja

alfa 1 blokatorima prije operacije katarakte nije utvrđena te se mora ocijeniti u odnosu na rizik vezan uz prekid liječenja antipsihoticima.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Preporučuje se oprez kada se BYANNLI propisuje zajedno s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval, kao što su antiaritmici skupine IA (npr. kinidin, dizopiramid) i antiaritmici skupine III (npr. amiodaron, sotalol), neki antihistaminici, neki antibiotici (npr. fluorokinoloni), neki drugi antipsihotici i neki antimalarici (npr. meflokin). Ovaj je popis okviran i nije cjelovit.

Potencijal lijeka BYANNLI da djeluje na druge lijekove

Ne očekuje se da će paliperidon izazivati klinički značajne farmakokinetičke interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem izoenzima citokroma P450.

Budući da paliperidon primarno utječe na središnji živčani sustav (SŽS) (vidjeti dio 4.8), BYANNLI treba primjenjivati uz oprez u kombinaciji s drugim lijekovima koji djeluju na SŽS, npr. anksioliticima, većinom antipsihotika, hipnoticima, opijatima itd., ili u kombinaciji s alkoholom.

Paliperidon može antagonizirati učinak levodope i drugih agonista dopamina. Ako se takva kombinacija lijekova smatra neophodnom, naročito u završnom stadiju Parkinsonove bolesti, treba propisati najnižu djelotvornu dozu svakog lijeka.

Zbog potencijala lijeka BYANNLI da izazove ortostatsku hipotenziju (vidjeti dio 4.4) može se uočiti aditivan učinak kad se on primjenjuje zajedno s drugim lijekovima koji imaju taj potencijal, npr. drugim antipsihoticima ili tricikličkim lijekovima.

Preporučuje se oprez ako se paliperidon primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima za koje je poznato da snižavaju prag za napadaje (tj. fenotiazinima ili butirofenonima, tricikličkim lijekovima ili selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina, tramadolom, meflokinom itd.).

Istodobna peroralna primjena tableta paliperidona s produljenim oslobađanjem u stanju dinamičke ravnoteže (12 mg jedanput na dan) i tableta divalproeksnatrija s produljenim oslobađanjem

(500 mg - 2000 mg jedanput na dan) nije utjecala na farmakokinetiku valproata u stanju dinamičke ravnoteže.

Nije provedeno ispitivanje interakcija između lijeka BYANNLI i litija; međutim, nije vjerojatno da će doći do farmakokinetičke interakcije.

Potencijal drugih lijekova da djeluju na BYANNLI

Ispitivanja in vitro pokazuju da bi CYP2D6 i CYP3A4 mogli biti minimalno uključeni u metabolizam paliperidona, ali nema dokaza ni in vitro ni in vivo da ti izoenzimi imaju značajnu ulogu u

metabolizmu paliperidona. Istodobna primjena oralne formulacije paliperidona i paroksetina, koji je snažan inhibitor CYP2D6, nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku paliperidona.

Istodobna primjena oralnih tableta paliperidona s produljenim oslobađanjem i karbamazepina u dozi od 200 mg dvaput na dan snizila je srednju vrijednost Cmax i AUC-a paliperidona u stanju dinamičke ravnoteže za približno 37%. To je sniženje u znatnoj mjeri uzrokovano povećanjem bubrežnog klirensa paliperidona za 35%, koje je vjerojatno rezultat indukcije bubrežnog P-glikoproteina karbamazepinom. Neznatno smanjenje količine djelatne tvari koja se u nepromijenjenom obliku izlučuje u mokraći ukazuje na mali učinak na metabolizam putem CYP enzima ili na bioraspoloživost paliperidona tijekom primjene u kombinaciji s karbamazepinom. Kod primjene viših doza karbamazepina može doći do većih sniženja plazmatske koncentracije paliperidona. Pri uvođenju karbamazepina dozu lijeka BYANNLI treba ponovno ocijeniti i po potrebi povećati. S druge strane, pri prekidu liječenja karbamazepinom dozu lijeka BYANNLI treba ponovno ocijeniti i po potrebi smanjiti. Treba uzeti u obzir dugodjelujuću prirodu lijeka BYANNLI.

Istodobna primjena jedne oralne tablete paliperidona s produljenim oslobađanjem od 12 mg i tableta divalproeksnatrija s produljenim oslobađanjem (dvije tablete od 500 mg jedanput na dan) povisila je Cmax i AUC paliperidona za približno 50%, što je vjerojatno rezultat povećane apsorpcije lijeka nakon peroralne primjene. Budući da nije opažen utjecaj na sustavni klirens, ne očekuju se klinički značajna interakcija između tableta divalproeksnatrija s produljenim oslobađanjem i intramuskularne injekcije lijeka BYANNLI u glutealni mišić. Ta se interakcija nije ispitivala s lijekom BYANNLI.

Istodobna primjena lijeka BYANNLI i risperidona ili oralne formulacije paliperidona

Budući da je paliperidon glavni aktivni metabolit risperidona, potreban je oprez kad se BYANNLI primjenjuje istodobno s risperidonom ili oralnom formulacijom paliperidona tijekom duljeg razdoblja. Podaci o sigurnosti istodobne primjene lijeka BYANNLI i drugih antipsihotika su ograničeni.

Istodobna primjena lijeka BYANNLI i psihostimulansa

Istodobna primjena psihostimulansa (npr. metilfenidata) i paliperidona može dovesti do razvoja ekstrapiramidnih simptoma pri promjeni u liječenju jednim ili obama navedenim lijekovima (vidjeti dio 4.4).

Žene reporoduktivne dobi

Očekuje se da će izloženost paliperidonu u plazmi nakon jedne doze lijeka BYANNLI ostati do

4 godine (vidjeti dio 5.2). Navedeno je potrebno uzeti u obzir prilikom započinjanja liječenja žena reproduktivne dobi, razmatrajući moguću trudnoću ili dojenje. BYANNLI se smije primjenjivati u žena koje planiraju trudnoću samo u slučajevima kada je to neophodno.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni paliperidona u trudnoći. Paliperidonpalmitat za intramuskularnu primjenu i paliperidon za peroralnu primjenu nisu bili teratogeni u ispitivanjima na životinjama, no opaženi su drugi oblici reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). U novorođenčadi izložene paliperidonu u trećem tromjesečju trudnoće nakon rođenja postoji rizik od razvoja nuspojava, uključujući ekstrapiramidne simptome i/ili simptome ustezanja lijeka, koji mogu biti različite težine i trajanja. Prijavljeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres i poremećaj hranjenja. Stoga se novorođenčad mora pomno nadzirati.

Paliperidon je otkriven u plazmi do 18 mjeseci nakon primjene jedne doze paliperidonpalmitata u obliku 3-mjesečne injekcije. Očekuje se da će izloženost paliperidonu u plazmi nakon jedne doze lijeka BYANNLI ostati mjerljiva do 4 godine (vidjeti dio 5.2). Izlaganje majke lijeku BYANNLI prije

i tijekom trudnoće može dovesti do nuspojava u novorođenčeta. BYANNLI se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim u slučajevima kad je to neophodno.

Dojenje

Paliperidon se izlučuje u majčino mlijeko u tolikoj mjeri da su vjerojatni učinci na dojenče ako se terapijske doze primjenjuju dojilji. S obzirom da se očekuje kako će jedna doza lijeka BYANNLI u plazmi ostaji do 4 godine (vidjeti dio 5.2), dojenčad može biti pod rizikom, čak i ako se BYANNLI primjenjivao puno prije dojenja. Bolesnice koje se trenutno liječe ili koje su se lijekom BYANNLI liječile u zadnje 4 godine ne smiju dojiti.

Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima nisu opaženi relevantni učinci.

Paliperidon malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog potencijalnih učinaka na živčani sustav i vid, poput sedacije, somnolencije, sinkope i zamagljenog vida (vidjeti dio 4.8). Stoga bolesnicima treba savjetovati da ne voze i ne upravljaju strojevima dok se ne utvrdi njihova osjetljivost na BYANNLI.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće opažene nuspojave prijavljene u ≥ 5% bolesnika u randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivnim lijekom kontroliranom kliničkom ispitivanju lijeka BYANNLI bile su infekcija gornjih dišnih putova, reakcija na mjestu injiciranja, povećanje tjelesne težine, glavobolja i parkinsonizam.

Tablični prikaz nuspojava

U nastavku su prikazane sve nuspojave prijavljene kod primjene paliperidona, navedene prema učestalosti procijenjenoj na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja paliperidonpalmitata. Za učestalost je korištena sljedeća klasifikacija: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

1. Učestalost nuspojava određena je kao „nepoznata“ jer te nuspojave nisu opažene u kliničkim ispitivanjima paliperidonpalmitata, već su proizašle ili iz spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet čija se učestalost ne može odrediti ili iz podataka prikupljenih u kliničkim ispitivanjima risperidona (bilo koja formulacija) ili oralne formulacije paliperidona i/ili prijava nakon njihova stavljanja u promet.

2. Vidjeti odlomak „Hiperprolaktinemija“ u nastavku.

3. Vidjeti odlomak „Ekstrapiramidni simptomi“ u nastavku.

4. U placebom kontroliranim ispitivanjima šećerna bolest prijavljena je u 0,32% ispitanika liječenih paliperidonpalmitatom u obliku 1-mjesečne injekcije, u usporedbi s 0,39% onih koji su primali placebo. Ukupna incidencija u svim kliničkim ispitivanjima iznosila je 0,65% u svih ispitanika liječenih paliperidonpalmitatom u obliku 1-mjesečne injekcije.

5. Nesanica uključuje: početna nesanicu, poremećaj održavanja sna; Konvulzije uključuju: grand mal konvulzije; Edem

Nuspojave zabilježene kod primjene formulacija risperidona

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona, pa su profili nuspojava tih tvari (uključujući i formulacije za peroralnu primjenu i one za injekcijsku primjenu) međusobno povezani.

Opis odabranih nuspojava

Anafilaktička reakcija

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su rijetki slučajevi anafilaktičkih reakcija nakon primjene paliperidonpalmitata u obliku 1-mjesečne injekcije u bolesnika koji su prethodno podnosili oralne formulacije risperidona ili paliperidona (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na mjestu injiciranja

U kliničkom ispitivanju lijeka BYANNLI 10,7% ispitanika prijavilo je nuspojavu povezanu s mjestom injiciranja (4,5% u ispitanika koji su primali usporedni lijek paliperidonpalmitat u obliku 3-mjesečne injekcije). Nijedan od tih događaja nije bio ozbiljan niti je doveo do prekida liječenja. Prema kliničkoj ocjeni ispitivača u ≥ 95% slučajeva induracija, crvenilo i oticanje bili su blagi ili su izostali. Bol na mjestu injiciranja koju su ispitanici ocjenjivali vizualnom analognom ljestvicom bila je mala i s vremenom se njezin intenzitet smanjivao.

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

U kliničkom ispitivanju lijeka BYANNLI akatizija, diskinezija, distonija, parkinsonizam i tremor prijavljeni su u 3,6%, 1,5%, 0,6%, 5,0%, odnosno 0,2% ispitanika.

Podaci za EPS temelje se na objedinjenoj analizi sljedećih pojmova: parkinsonizam (koji uključuje ekstrapiramidni poremećaj, ekstrapiramidne simptome, „on-off” fenomen, Parkinsonovu bolest, parkinsonsku krizu, hipersekreciju sline, ukočenost mišića i kostiju, parkinsonizam, slinjenje,

„zupčastu ukočenost“, bradikineziju, hipokineziju, hipomimiju, mišićnu napetost, akineziju, nuhalnu rigidnost, rigidnost mišića, hod tipičan za parkinsonizam, neuobičajen glabelarni refleks i parkinsonski tremor u mirovanju), akatizija (uključuje akatiziju, nemir, hiperkineziju i sindrom nemirnih nogu), diskinezija (uključuje diskineziju, koreju, poremećaj kretanja, mišićne trzaje, koreoatetozu, atetozu i mioklonus), distonija (uključuje distoniju, cervikalni spazam, emprostotonus, okulogirnu krizu, oromandibularnu distoniju, sardonski smijeh, tetaniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije, kontrakturu mišića, blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, spazam lica,

laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam, pleurototonus, spazam jezika i trizmus) te tremor (uključuje tremor, akcijski tremor).

Promjene tjelesne težine

U tablici u nastavku prikazan je broj ispitanika s neuobičajenom postotnom promjenom tjelesne težine od početka do kraja dvostruko slijepog liječenja u sklopu 12-mjesečnog kliničkog ispitivanja lijeka BYANNLI. Ukupna srednja vrijednost promjene tjelesne težine od početka do kraja dvostruko slijepog liječenja iznosila je +0,10 kg za skupinu koja je primala BYANNLI te +0,96 kg za skupinu liječenu paliperidonpalmitatom u obliku 3-mjesečne injekcije. U ispitanika u dobi od 18 do 25 godina opažena je srednja vrijednost (SD) promjene tjelesne težine od -0,65 (4,955) kg u skupini koja je primala BYANNLI te +4,33 (7,112) kg u skupini liječenoj paliperidonpalmitatom u obliku 3-mjesečne injekcije. U pretilih ispitanika (ITM: 25 do < 30) opažena je srednja vrijednost promjene tjelesne težine od -0,53 kg u skupini koja je primala BYANNLI te +1,15 kg u skupini liječenoj paliperidonpalmitatom u obliku 3-mjesečne injekcije.

1 PP3M – paliperidonpalmitat u obliku 3-mjesečne injekcije

Hiperprolaktinemija

Tijekom 12-mjesečnog kliničkog ispitivanja lijeka BYANNLI srednja vrijednost promjene (SD) razina prolaktina od početka dvostruko slijepog liječenja iznosila je -2,19 (13,61) µg/l za muškarce te

-4,83 (34,39) µg/l za žene u skupini liječenoj paliperidonpalmitatom u obliku 6-mjesečne injekcije, dok je u skupini liječenoj paliperidonpalmitatom u obliku 3-mjesečne injekcije iznosila

1,56 (19,08) µg/l za muškarce te 9,03 (40,94) µg/l za žene. Tijekom dvostruko slijepog razdoblja u

3 žene (4,3%) liječene paliperidonpalmitatom u obliku 3-mjesečne injekcije te 5 žena (3,3%) liječenih paliperidonpalmitatom u obliku 6-mjesečne injekcije zabilježena je amenoreja.

Učinci razreda lijekova

Kod primjene antipsihotika mogu se javiti produljenje QT intervala, ventrikularne aritmije (ventrikularna fibrilacija, ventrikularna tahikardija), iznenadna neobjašnjiva smrt, zastoj srca i torsade de pointes.

Kod liječenja antipsihoticima prijavljeni su slučajevi VTE-a, uključujući slučajeve plućne embolije i duboke venske tromboze (nepoznate učestalosti).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Očekivani znakovi i simptomi općenito su oni koji proizlaze iz prekomjerno izraženih poznatih farmakoloških učinaka paliperidona, tj. pospanost i sedacija, tahikardija i hipotenzija, produljenje QT intervala i ekstrapiramidni simptomi. U jednog su bolesnika nakon predoziranja oralnom

formulacijom paliperidona zabilježeni torsade de pointes i ventrikularna fibrilacija. U slučaju akutnog predoziranja treba uzeti u obzir mogućnost predoziranja većim brojem lijekova.

Liječenje

Prilikom ocjene terapijskih potreba i oporavka treba uzeti u obzir dugodjelujuću prirodu lijeka i dugo poluvrijeme eliminacije paliperidona. Ne postoji specifičan protulijek za paliperidon. Potrebno je uvesti opće potporne mjere. Treba uspostaviti i održavati prohodnost dišnih putova te osigurati odgovarajuću oksigenaciju i ventilaciju.

Potrebno je odmah započeti praćenje kardiovaskularne funkcije, koje treba uključivati i kontinuirano elektrokardiografsko praćenje kako bi se uočile moguće aritmije. Hipotenziju i cirkulacijski kolaps treba liječiti odgovarajućim mjerama, kao što su intravenska nadoknada tekućine i/ili primjena simpatomimetika. U slučaju teških ekstrapiramidnih simptoma treba primijeniti antikolinergičke lijekove. Bolesnika treba strogo nadzirati i pratiti sve do oporavka.