Livmarli 15 mg tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Livmarli 15 mg
Livmarli tablete indicirane su u odraslih i adolescenata u dobi od 12 i više godina za liječenje:
-
kolestatskog pruritusa u bolesnika s Alagilleovim sindromom (ALGS)
-
progresivne obiteljske intrahepatalne kolestastaze (engl. progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC).
Liječenje lijekom Livmarli nužno je započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika s kolestatskim bolestima jetre. Sve doze po težini bolesnika odnose se na bazu maraliksibata.
Za bolesnike koji ne mogu gutati tablete (npr. oni s gastrointestinalnom sondom, mala djeca) Livmarli je dostupan u obliku oralne otopine. Za vrijeme titracije preporučuje se primjenjivati Livmarli oralnu otopinu.
Alagilleov sindrom
Preporučena ciljna doza je 380 μg/kg jedanput dnevno. Početna doza je 190 μg/kg jedanput dnevno i potrebno ju je nakon tjedan dana povećati na 380 μg/kg jedanput dnevno. U tablici 1 navedene su doze koje je potrebno dati za svaki raspon tjelesne težine. U slučaju slabog podnošenja treba razmotriti smanjenje doze od 380 μg/kg/dan na 190 μg/kg/dan ili privremeni prekid liječenja. Ovisno o podnošljivosti, može se pokušati ponovno povećanje doze. Maksimalna preporučena dnevna doza za bolesnike iznad 66 kg je 30 mg.
Tablica 1: Pojedinačna doza prema tjelesnoj težini bolesnika: ALGS
| Tjelesna težina bolesnika(kg) | Od 1. do 7. dana(190 µg/kg jednom dnevno) | Od 8. dana nadalje (380 µg/kg jednom dnevno) |
| od 33 do 43 | Primijenite Livmarli oralnu otopinu | 15 mg |
| od 44 do 55 | 20 mg | |
| od 56 do 65 | 25 mg | |
| 66 ili više | 30 mg |
Progresivna obiteljska intrahepatalna kolestaza (PFIC)
Početna doza je 285 µg/kg jedanput dnevno, a može se nakon 1 – 2 tjedna povećati na 285 µg/kg dvaput dnevno (ujutro i uvečer). Ako se ta doza dobro podnosi te ako postoje kliničke indikacije, nakon 1 – 2 tjedna doza se može povećati na 570 µg/kg dvaput dnevno. U tablici 2 navedene su doze koje je potrebno dati za svaki raspon tjelesne težine. U slučaju slabog podnošenja treba razmotriti smanjenje doze ili privremeni prekid primjene. Ovisno o podnošljivosti, može se pokušati ponovno povećanje doze. Maksimalna dnevna doza za bolesnike teže od 44 kg iznosi 60 mg.
Tablica 2: Pojedinačna doza prema tjelesnoj težini bolesnika: PFIC
| Tjelesna težina bolesnika(kg) | Doza od 285 µg/kgjedanput ili dvaput dnevno | Doza od 570 µg/kgdvaput dnevno |
| od 33 do 36 | Primijenite Livarli oralnu otopinu | 20 mg |
| od 37 do 43 | 25 mg | |
| 44 ili više | 30 mg |
Potrebno je razmotriti drugu terapiju u bolesnika za koje se nakon 3 mjeseca kontinuiranog
svakodnevnog liječenja maraliksibatom ne može ustanoviti korist liječenja. Propuštena doza
Ako je doza propuštena potrebno ju je preskočiti, a uzimanje nastaviti sljedećom dozom prema
originalnom rasporedu.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Maraliksibat nije ispitan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili bolešću bubrega u završnom stadiju (engl. end-stage renal disease, ESRD) za koju je potrebna hemodijaliza. Apsorpcija maraliksibata je minimalna, koncentracija u plazmi niska, a izlučivanje putem bubrega je zanemarivo (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze.
Oštećenje funkcije jetre
Maraliksibat nije dovoljno ispitan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
ALGS: Zbog minimalne apsorpcije maraliksibata, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Međutim, za bolesnike s bolešću jetre u završnom stadiju ili progresijom prema dekompenzaciji, preporučuje se pomno praćenje.
PFIC: Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika u kojih postoji rizik od progresije prema dekompenzaciji preporučuje se pomno praćenje. Livmarli se ne smije primjenjivati u bolesnika s PFIC-om i teškim oštećenjem funkcije jetre jer sigurnost primjene i djelotvornost nisu ustanovljene u toj populaciji (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Livmarli tablete ne preporučuju se u pedijatrijskih bolesnika mlađih 12 godina. U adolescenata nije potrebna prilagodba doze.
Način primjene
Livmarli tablete primjenjuju se peroralno 30 minuta prije obroka, ujutro kod doziranja jedanput
dnevno, a ujutro i uvečer kod doziranja dvaput dnevno.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolesnici s PFIC-om koji imaju teško oštećenje funkcije jetre.
Maraliksibat djeluje inhibiranjem ilealnog prijenosnika žučne kiseline (engl. ileal bile acid transporter, IBAT) i ometanjem enterohepatičke cirkulacije žučnih kiselina. Stoga, stanja, lijekovi ili kirurški postupci koji smanjuju gastrointestinalni motilitet ili enterohepatičku cirkulaciju žučnih kiselina, uključujući transport žučnih soli u bilijarne kanaliće, imaju potencijal smanjenja djelotvornosti maraliksibata.
To je razlog zašto se u bolesnika s PFIC2 koji uopće nemaju proteinsku pumpu za izlučivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP) ili ona nije u funkciji (npr. bolesnici s BSEP3 podvrstom PFIC2) ne očekuje odgovor na maraliksibat.
Proljev je bio prijavljen kao vrlo česta nuspojava tijekom uzimanja maraliksibata (vidjeti dio 4.8). Proljev može dovesti do dehidracije. Bolesnike je potrebno redovito nadzirati kako bi se osigurala odgovarajuća hidracija tijekom epizoda proljeva.
Bolesnici s kroničnim proljevom u kojih je bila potrebna primjena intravenske tekućine ili nutritivna intervencija, nisu bili ispitivani u kliničkim ispitivanjima.
U nekih bolesnika koji su primali maraliksibat opažena je povišena razina alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja i tijekom liječenja maraliksibatom potrebno je u bolesnika pratiti nalaze pretraga jetrene funkcije.
Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre ili bolešću jetre u završnom stadiju nisu bili ispitivani u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.1).
Za sve se bolesnike prije početka liječenja lijekom Livmarli preporučuje ocijeniti razinu vitamina topljivih u mastima (engl. fat-soluble vitamin, FSV) (vitamini A, D, E) i međunarodnog normaliziranog omjera (engl. international normalised ratio, INR), uz praćenje prema standardnoj kliničkoj praksi. Ako je dijagnosticiran nedostatak FSV-a, potrebno je propisati nadomjesnu terapiju.
Kad bolesnici prelaze s Livmarli oralne otopine na Livmarli tablete, potrebno je nadzirati djelotvornost na temelju znakova i simptoma (npr. težina pruritusa, žučne kiseline u serumu i drugi biokemijski parametri funkcije jetre), a ako se djelotvornost ne održi, bolesnike treba vratiti na uzimanje Livmarli oralne otopine.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze
ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Na temelju in vitro ispitivanja, maraliksibat je inhibitor prijenosnika OATP2B1. Zbog inhibicije prijenosnika OATP2B1 u gastrointestinalnom traktu, ne može se isključiti smanjenje u oralnoj apsorpciji supstrata prijenosnika OATP2B1 (npr. fluvastatatina ili rosuvastatina). Prema potrebi, razmotriti praćenje učinaka supstrata prijenosnika OATP2B1.
Na temelju in vitro ispitivanja, maraliksibat je također inhibitor enzima CYP3A4. Stoga se ne može isključiti povećanje razina supstrata enzima CYP3A4 (npr., midazolama, simvastatina) u plazmi i savjetuje se oprez kod istodobne primjene takvih tvari.
Kao inhibitor apsorpcije žučnih kiselina, maraliksibat nije bio u potpunosti ocijenjen u pogledu potencijala za interakcije sa žučnom kiselinom ursodeoksikolatnom kiselinom (engl. ursodeoxycholic acid, UDCA)
Maraliksibat se minimalno apsorbira, ne metabolizira se značajno i nije supstrat prijenosnika djelatnih tvari, pa stoga za istodobnu primjenu drugih lijekova nije poznato da ima utjecaja na raspoloživost maraliksibata.
Za maraliksibat nije poznato inhibira li ili inducira druge citokrome P450 u bolesnika; stoga se za maraliksibat ne predviđa da putem tih mehanizama utječe na raspoloživost istodobno primjenjivanih lijekova.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni maraliksibata u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Ne očekuju se učinci na fetus tijekom trudnoće, budući da je sistemska izloženost maraliksibatu zanemariva. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Livmarli tijekom trudnoće.
Dojenje
Ne očekuju se učinci na dojenu novorođenčad/dojenčad budući da je sistemska izloženost dojilja
maraliksibatu zanemariva. Livmarli se može primjenjivati tijekom dojenja. Plodnost
Nema kliničkih podataka o učinku maraliksibata na plodnost. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne učinke na plodnost ili reprodukciju (vidjeti dio 5.3).
Livmarli ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
U zaslijepljenim i otvorenim kliničkim ispitivanjima s oralnom otopinom maraliksibata liječeno je više
od 280 bolesnika s kolestatskim bolestima jetre u dobi od mjesec dana do 24 godine, uključujući 94 bolesnika s ALGS-om liječena najdulje 5 godina i 134 bolesnika s PFIC-om liječena najdulje 7 godina.
Sigurnosni profil maraliksibata sličan je za sve indikacije i dobne skupine. Najčešće nuspojave koje su se javljale u bolesnika s ALGS-om i PFIC-om starijih od 12 mjeseci bile su proljev (36,0 % odnosno 27,7 %), a potom bol u abdomenu (29,1 % odnosno 6,4 %). Najčešća nuspojava koja se javljala u bolesnika s ALGS-om i PFIC-om mlađih od 12 mjeseci bila je proljev (20,0 % odnosno 23,5 %).
Tablični popis nuspojava
Sigurnosni profil maraliksibata za ALGS temelji se na objedinjenoj analizi podataka iz pregleda 5 kliničkih ispitivanja u bolesnika (n = 86) u dobi između 1 i 17 godina (medijan je bio 5 godina). Medijan trajanja izloženosti bio je 2,5 godine (raspon: 1 dan do 5,5 godina).
Sigurnosni profil maraliksibata za PFIC primarno se temelji na analizi podataka iz dvostruko slijepog, placebom kontroliranog pivotalnog ispitivanja PFIC-a i otvorenog nastavka ispitivanja (n = 93, s
88 bolesnika liječenih preporučenom dozom maraliksibata). Bolesnici liječeni maraliksibatom bili su u dobi između 1 i 17 godina (medijan je bio 4 godine). Medijan trajanja izloženosti bio je 83,5 tjedana (raspon: 1,7 do 177,1 tjedan). Dodatni dokazi o dugoročnoj sigurnosti prikupljeni su uz primjenu manje doze maraliksibata (≥ 266 µg/kg/dan) u kliničkom ispitivanju faze 2 (LUM001-501) i otvorenom dugoročnom praćenju (MRX-800) s ukupnim trajanjem izloženosti do 7 godina.
U dobnoj skupini bolesnika mlađih od 12 mjeseci, preporučenim dozama maraliksibata liječeno je
17 bolesnika s ALGS-om i 10 bolesnika s PFIC-om (vidjeti dio 5.1).
Tablica 3 prikazuje nuspojave prijavljene iz tih analiza.
Nuspojave u bolesnika liječenih maraliksibatom navedene su u nastavku i grupirane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane prema sljedećem: vrlo često
(≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 3: Nuspojave prijavljene u bolesnika s ALGS-om i PFIC-om
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | proljev |
| bol u abdomenu | ||
| Poremećaji jetre i žuči | često | povišene vrijednostiALT-a i AST-a |
Opis odabranih nuspojava
Po težini su svi prijavljeni događaji proljeva bili blagi do umjereni; bol u abdomenu kao teška nuspojava bila je prijavljena u 1 bolesnika s ALGS-om. Nijedan slučaj proljeva ni bola u abdomenu nije prijavljen kao ozbiljna nuspojava. Vrijeme do pojave proljeva i boli u abdomenu u većini je slučajeva bilo unutar prvog mjeseca liječenja. Medijan trajanja epizoda proljeva i bola u abdomenu i za ALGS i za PFIC bio je manji od 1 tjedna. Za proljev ili bol u abdomenu nije opažena povezanost s dozom. Liječenje je bilo privremeno prekinuto ili je doza bila smanjena zbog gastrointestinalnih nuspojava u 4 (4,7 %) bolesnika s ALGS-om i u 3 (6,4 %) bolesnika s PFIC-om, a to je dovelo do poboljšanja ili do povlačenja nuspojava. Ni u jednog bolesnika nije trajno prekinuta primjena lijeka Livmarli zbog gastrointestinalnih nuspojava, osim u jednog (2,1 %) bolesnika s PFIC-om koji je trajno prekinuo liječenje zbog blagog proljeva.
Ako proljev i/ili bol u abdomenu ustraju i nisu pronađene druge etiologije, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili privremeni prekid liječenja. Potrebno je pratiti dehidraciju i smjesta liječiti. Ako je doziranje lijekom Livmarli prekinuto, primjena lijeka Livmarli može se ponovno započeti prema podnošljivosti kada se poboljša stanje u pogledu proljeva i boli u abdomenu (vidjeti dio 4.2).
Povišene vrijednosti ALT-a i AST-a, ponekad praćene porastom vrijednosti bilirubina, bile su
uglavnom prolazne te blagog ili umjerenog intenziteta.
U kliničkom ispitivanju u kojem se maraliksabat u obliku oralne otopine uspoređivao s formulacijom maraliksabata u tableti nije bilo utvrđenih novih nuspojava u zdravih dobrovoljaca koji su uzimali Livmarli tablete od 100 mg. Sigurnosni profil formulacije maraliksabata u tableti sličan je poznatom sigurnosnom profilu maraliksabata u obliku oralne otopine (vidjeti dio 5.2).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Maraliksibat se minimalno apsorbira u probavnom sustavu, pa se za predoziranje ne očekuje da rezultira visokim razinama djelatne tvari u plazmi. Pojedinačne doze u iznosu do 500 mg, približno 17 puta veće od maksimalne preporučene pojedinačne doze, bile su primijenjene u zdravih odraslih osoba bez ikakvih štetnih posljedica.
U slučaju predoziranja, potrebno je slijediti općenite suportivne mjere i pratiti bolesnika radi
otkrivanja znakova i simptoma nuspojava (vidjeti dio 4.8).
Farmakološka svojstva - Livmarli 15 mg
Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji djeluju na žuč i jetru, ostali lijekovi koji djeluju na žuč. ATK oznaka: A05AX04
Mehanizam djelovanja
Maraliksibat je reverzibilan, potentan, selektivan inhibitor ilealnog prijenosnika žučnih kiselina
(engl. ileal bile acid transporter, IBAT) koji se minimalno apsorbira.
Maraliksibat djeluje lokalno u distalnom ileumu tako što smanjuje ponovni unos žučnih kiselina i povećava klirens žučnih kiselina kroz debelo crijevo, smanjujući time koncentraciju žučnih kiselina u serumu.
Klinička djelotvornost kod ALGS-a
Djelotvornost maraliksibata (oralne otopine) u bolesnika s ALGS-om bila je ocijenjena u 48-tjednom ispitivanju koje je uključivalo 18-tjedno otvoreno razdoblje uvođenja djelatne tvari, 4-tjedno dvostruko slijepo randomizirano razdoblje prekida primjene (withdrawal) i dugoročno razdoblje otvorenog nastavka ispitivanja.
Uključen je 31 pedijatrijski bolesnik s ALGS-om, koji su imali kolestazu i pruritus, pri čemu je 90,3 %
bolesnika primilo najmanje jedan lijek za liječenje pruritusa pri uključenju u ispitivanje (74,2 % i 80,6 % bolesnika primili su rifampicin odnosno ursodeoksikolatnu kiselinu). Istodobna primjena tih lijekova bila je dopuštena tijekom ispitivanja, ali prilagodbe doze bile su zabranjene tijekom prva 22 tjedna. Svi bolesnici imali su ALGS zbog mutacije JAGGED1.
Kriteriji za isključenje uključivali su kirurški prekid enterohepatičke cirkulacije, bilo koje stanje, u anamnezi ili trenutno prisutno, koje interferira s apsorpcijom, distribucijom, metabolizmom ili izlučivanjem lijekova, uključujući metabolizam žučnih kiselina u crijevu i kroničan proljev koji zahtijeva intravensku primjenu tekućine ili nutritivnu intervenciju.
Nakon početnog 5-tjednog razdoblja povećavanja doze, bolesnici su primali otvoreno liječenje maraliksibatom od 380 µg/kg jedanput dnevno tijekom 13 tjedana; dva bolesnika su prekinula liječenje tijekom prvih 18 tjedana otvorenog liječenja i uvođenja lijeka. Potom je 29 bolesnika koji su završili otvorenu fazu i uvođenje lijeka, bilo randomizirano u grupu za nastavak liječenja maraliksibatom ili u grupu za primanje podudarajućeg placeba (n = 16 za placebo, n = 13 za maraliksibat) tijekom 4-tjednog dvostruko slijepog randomiziranog razdoblja prekida primjene od 19. do 22. tjedna. Svih 29 bolesnika završilo je slijepo randomizirano razdoblje prekida primjene lijeka; nakon tog su svi bolesnici otvoreno primali maraliksibat pri dozi od 380 µg/kg jedanput dnevno u razdoblju do 48 tjedana. Bolesnici koji su prešli s placeba, prošli su kroz raspored povećavanja doze sličan onom za početno povećavanje.
Randomizirani bolesnici imali su medijan dobi od 5 godina (raspon: 1 do 15 godina), a 66 % njih su bili muški. Srednje vrijednosti početnih razina (standardna devijacija [SD]) parametara jetrenih pretraga bile su sljedeće: serumske razine žučnih kiselina (engl. serum bile acid, sBA)
280 (213) µmol/l, aspartat aminotransferaze (AST) 158 (68) U/l, alanin aminotransferaze (ALT) 179 (112) U/l, gama glutamiltransferaze (GGT) 498 (399) U/l i ukupnog bilirubina (engl. total bilirubin, TB) 5,6 (5,4) mg/dl.
Serumske žučne kiseline (sBA)
Opažena je statistički značajna srednja vrijednost (SD) smanjenja u sBA od početne vrijednosti od 88 (120) i 96 (166,6) μmol/l u 18. i 48. tjednu kada su bolesnici primali maraliksibat. Na kraju placebom kontroliranog razdoblja dokazana je statistički značajna razlika između srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata (engl. least squares mean) (SE) između maraliksibata i placeba za promjenu u sBA od 18. tjedna do 22. tjedna (-114 [48,0] µmol/l; p = 0,025). Kada je placebo skupina nastavila s liječenjem maraliksibatom na kraju razdoblja prekida njegove primjene, sBA se snizio na razine koje su prethodno bile opažene uz liječenje maraliksibatom (vidjeti sliku 1).
Placebom kontrolirani prekid primjene
Tjedan BL
N
Promjena od početne vrijednosti, ** p < 0,01, ✝ p < 0,001
MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13)
MRX naspram PBO od
18. tjedna do 22. tjedna,
Srednja (SE) promjena od početne
vrijednosti za razine sBA (µmol/l)
Slika 1: Srednja (± SE) promjena od početne vrijednosti za sBA do 48. tjedna, svi bolesnici
MRX = maraliksibat; PBO = placebo; SE (engl. standard error) = standardna pogreška; BL (engl. baseline) = početna
vrijednost
Pruritus
Težina pruritusa bila je ocijenjena u sveukupnoj populaciji (n = 31) mjerena zbrojem ishoda za svrbež prijavljenim od strane promatrača (engl. Itch Reported Outcome Observer, ItchRO[Obs]) score). Zbroj ItchRO daju njegovatelji ocjenjujući prema skali 0 - 4 (0 = nema do 4 = vrlo teško), pri čemu se pokazalo da su promjene ≥ 1,0 klinički značajne. Mjerile su se promjene u težini pruritusa između sudionika liječenih maraliksibatom i onih liječenih placebom tijekom randomiziranog razdoblja prekida primjene te promjene od početne vrijednosti do 18. tjedna i do 48. tjedna. Srednja vrijednost za zbroj ItchRO(Obs) za početne vrijednosti bila je 2,9.
U bolesnika koji su primali maraliksibat dokazana je klinički značajna promjena i dokazana su statistički značajna smanjenja zbroja ItchRO(Obs) od -1,7 i -1,6 bodova od početnih vrijednosti u
18. tjednu odnosno 48. tjednu.
Tijekom placebom kontroliranog randozimiranog razdoblja prekida primjene, u bolesnika koji su primali maraliksibat, nastavilo se smanjenje pruritusa, dok su se zbrojevi za pruritus u placebo skupini vratili na početne vrijednosti. Razlika između maraliksibata i placeba u srednjim vrijednostima dobivenim metodom najmanjih kvadrata (SE) za promjenu u pruritusu od 18. tjedna do 22. tjedna bila je statistički značajna (-1,5 [0,3]; 95 % CI:- 2,1 do - 0,8; p< 0,0001; vidjeti sliku 2). Nakon ponovne primjene maraliksibata, bolesnici iz placebo skupine povratili su poboljšanje u pruritusu do 28. tjedna. U bolesnika koji su primali maraliksibat dokazano je održano smanjenje pruritusa do 48 tjedana.
Placebom kontrolirani prekid primjene
Tjedan BL
Promjena od početne vrijednosti, ‡ p < 0,0001
MRX naspram PBO od
18. tjedna do 22. tjedna,
Srednja (SE) promjena od početne
vrijednosti za zbroj ItchRO(Obs)
Slika 2: Promjena od početnih vrijednosti u prosječnom tjednom zbroju jutarnje težine ItchRO(Obs) tijekom vremena do 48. tjedna, prema randomizacijskoj skupini liječenja, svi bolesnici
MRX = maraliksibat; PBO = placebo; SE (engl. standard error) = standardna pogreška; BL (engl. baseline) = početna
vrijednost
Tijekom liječenja maraliksibatom opažena su poboljšanja različitog stupnja vezano za kolesterol i
ksantome.
Za mehanizam djelovanja maraliksibata u sprječavanju reapsorpcije žučnih kiselina očekuje se da je sličan u svim dobnim skupinama. Dokaz za djelotvornost u bolesnika s ALGS-om mlađih od
12 mjeseci je ograničen. Tijekom otvorenog ispitivanja s jednom skupinom, u 8 bolesnika s ALGS-om u dobi od 2 do 10 mjeseci, promjena u pruritusu ocijenjena prema kliničkoj skali češanja
(engl. Clinician Scratch Scale) (pri čemu je 0 = nema, a 4 = unakažena koža, vidljivo krvarenje i ožiljci) u 13. tjednu bila je srednje vrijednosti (SD; medijan; raspon) -0,2 (1,91; -1,0; -3,0 do 3,0), a srednja vrijednost za sBA (SD; medijan; raspon) bila je -88,91 µmol/l (113,348; -53,65; -306,1 do 14,4). U dva bolesnika javilo se poboljšanje i za pruritus i za sBA.
Klinička djelotvornosti kod PFIC-a
Djelotvornost maraliksibata (oralne otopine) ocijenjena je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (MRX-502) koje je trajalo 26 tjedana. Uključena su devedeset i tri bolesnika s dijagnozom PFIC-a prema dokumentaciji o intrahepatalnoj kolestazi s perzistentnim pruritusom, abnormalnim nalazima pretraga funkcije jetre i/ili dokazima progresivne bolesti jetre u dobi > 12 mjeseci i < 18 godina. Bolesnici su podvrgnuti genotipizaciji za potvrdu vrste PFIC-a.
Perzistentan pruritus bio je definiran kao trajanje > 6 mjeseci s prosječnim zbrojem ItchRO[Obs] za svrbež 1,5 ili većim 4 tjedna prije početka ispitivanja.
Bolesnici s dekompenziranom cirozom, bilo kojim stanjem (u anamnezi ili trenutno prisutnim) za koje je poznato da ometa apsorpciju, distribuciju, metabolizam ili izlučivanje lijekova, uključujući metabolizam žučnih soli u tankom crijevu te kroničnim proljevom zbog kojeg je bilo potrebno intravensko nadomještanje tekućine ili hranjivih tvari bili su isključeni.
Bolesnici su randomizirani 1:1 na peroralno primanje maraliksibata u dozi od 570 µg/kg (n = 47) ili placeba (n = 46) dvaput dnevno tijekom 26 tjedana s početnim razdobljem povećavanja doze u trajanju 4 – 6 tjedana i početnom dozom od 142 µg/kg dvaput dnevno. Razdoblje ispitivanja od 26 tjedana dovršilo je 92,5 % ispitanika (44/47 na maraliksibatu i 42/46 na placebu) sa 7 ispitanika koji su prekinuli sudjelovanje u ispitivanju (4 povučena pristanka, 1 događaj blagog proljeva, 1 transplantacija
jetre i 1 progresija bolesti). Bolesnici koji su dovršili pivotalno ispitivanje bili su pogodni za uključenje u otvoreni nastavak ispitivanja (MRX-503).
Mjere ishoda djelotvornosti u pivotalnom ispitivanju uključivale su promjene težine pruritusa, serumske razine žučnih kiselina, nalaze pretraga funkcije jetre i rast.
Mjere ishoda djelotvornosti ocijenjene su u bolesnika s rezultatima genskih testiranja koji odgovaraju bialelnim varijantama koje dovode do PFIC-a (n = 64): ABCB11/BSEP (PFIC2) n = 31, ATP8B1/FIC1 (PFIC1) n = 13, ABCB4/MDR3 (PFIC3) n = 9, TJP2 (PFIC4) n = 7, MYO5B (PFIC 6) n = 4. Bilo je
više bolesnica (53,1 %), a prosječna dob bila je 4,6 godina, s rasponom od 1 do 15 godina. Na početku ispitivanja većina bolesnika bila je na stabilnoj terapiji ursodeoksikolatnom kiselinom (89,1 %) ili rifampicinom (51,6 %). Početne prosječne vrijednosti (standardna devijacija [SD]) parametara funkcije jetre bile su sljedeće: serumska razina žučnih kiselina 263 (143) μmol/l, AST 113 (82) U/l, ALT 107 (87) U/l i TB 69,8 (70,1) µmol/l, DB 50,6 (52,4) µmol/l. Srednja vrijednost (SD) prosjeka rezultata za težinu jutarnjeg svrbeža prema zbroju ItchRO[Obs] na početku ispitivanja iznosila je 2,8 (0,87). Nisu uočene značajne razlike između terapijskih skupina s obzirom na početne karakteristike i parametre bolesti.
Serumske žučne kiseline (sBA)
Srednja vrijednost promjene ukupne serumske razine žučnih kiselina između terapijskih skupina na maraliksibatu i placebu od početnih do prosječnih vrijednosti u 18.,22. i 26. tjednu bila je statistički značajna sa srednjom vrijednošću dobivenom metodom najmanjih kvadrata za promjenu u odnosu na placebo od -160 µmol/l (95 % CI: -220,8; -100,0) (Slika 3).
Slika 3. Uočene prosječne serumske razine žučnih kiselina tijekom vremena u bolesnika s
+3 (-42,3; 48,1)
maraliksibat naspram. placeba
-160 (-220,8; -100,0)
p < 0,0001
-157 (-200,3; -114,7)
tjedan maraliksibat placebo
22. tjedan 26. tjedan
18. tjedan
14. tjedan
10. tjedan
početak 2. tjedan 6. tjedan
placebo
maraliksibat
Serumske žučne kiseline µmol/l
PFIC 1, 2, 3, 4 i 6 (Ispitivanje MRX-502)
Prikazane su promatrane vrijednosti. Prikazana statistika predstavlja prosjeke u 18., 22. i 26. tjednu uz pomoć jednako ponderiranog prosjeka 3 procjene specifične za pojedinačne posjete, dobivene pomoću mješovitog modela za ponavljana mjerenja (engl. mixed model for repeated measures, MMRM), gdje je zavisna varijabla promjena od početne vrijednosti, fiksni kategorijski učinci su terapijska skupina, vrsta PFIC-a, posjet za analizu i interakcija liječenja i posjeta, a kontinuirane fiksne kovarijate početne vrijednosti rezultata i interakcija početne vrijednosti rezultata i posjeta. Prikazane su procjene dobivene metodom najmanjih kvadrata i 95 %-ni interval pouzdanosti.
Postotak bolesnika s odgovorom serumske razine žučnih kiselina bio je 45,5 % u bolesnika na maraliksibatu i 6,5 % u bolesnika na placebu; razlika (95 % CI): 39,0 % (16,5 %; 58,2 %). Bolesnici s odgovorom serumske razine žučnih kiselina definirani su kao ispitanici koji imaju prosječnu razinu sBA < 102 µmol/l (primjenjivo samo ako je početna razina sBA bila ≥ 102 µmol/l) ili prosječno
smanjenje od početne vrijednosti ≥ 75 %. U svrhu određivanja odgovora korištene su prosječne
vrijednosti sBA iz 18., 22. i 26. tjedna.
Pruritus
Između terapijskih skupina na maraliksibatu i placebu pokazala se razlika u korist maraliksibata za prosječnu promjenu težine jutarnjeg svrbeža prema zbroju ItchRO[Obs] između početka ispitivanja i
15. – 26. tjedna sa srednjom vrijednošću dobivenom metodom najmanjih kvadrata za promjenu u odnosu na placebo od -1200 (95 % CI: -1727; -0,674; slika 4).
Slika 4. Uočeni tjedni prosjeci svakodnevnih rezultata za jutarnji svrbež tijekom vremena u
-0,610 (-1000; -0,221)
maraliksibat naspram. placeba
-1200 (-1727; -0,674)
p < 0,0001
-1811 (-2178; -1444)
maraliksibat placebo
tjedan maraliksibat placebo
početak
6. tjedan
10. tjedan
14. tjedan
18. tjedan
22. tjedan
26. tjedan
Uočeni zbroj ItchRO[Obs]
bolesnika s PFIC 1, 2, 3, 4 i 6 (Ispitivanje MRX-502)
Prikazane su promatrane vrijednosti. Prikazana statistika predstavlja prosjeke u vremenskim razdobljima 15. - 18. tjedna,
19. - 22. tjedna i 23. - 26. tjedna uz pomoć jednako ponderiranog prosjeka 3 procjene specifične za pojedinačne posjete, dobivene pomoću mješovitog modela za ponavljana mjerenja (engl. mixed model for repeated measures, MMRM), gdje je zavisna varijabla promjena od početne vrijednosti, fiksni kategorijski učinci su terapijska skupina, vrsta PFIC-a, posjet za analizu i interakcija liječenja i posjeta, a kontinuirane fiksne kovarijate početne vrijednosti rezultata i interakcija početne vrijednosti rezultata i posjeta. Prikazane su procjene dobivene metodom najmanjih kvadrata i 95 %-ni interval pouzdanosti.
Tablica 4 prikazuje rezultate usporedbe ItchRO[Obs] zbroja između maraliksibata i placeba.
Tablica 4: Udio bolesnika s odgovorom pruritusa (Ispitivanje MRX-502)
| Kategorija bolesnika s odgovorom | Maraliksibat (n = 33) | Placebo (n = 31) |
| Bolesnici s odgovorom prema ItchRO(Obs); prosječan rezultat ≤ 1 ILI promjena od početnog ≤ -1,0Bolesnik s odgovorom (%) | 63,6 | 25,8 |
| p-vrijednost naspram razlika od placeba (95 % CI) | 0,0023 | 37,8 (11,3; 59,4) |
p-vrijednost usporedbe skupine na maraliksibatu u odnosu na placebo dobivena je Barnardovim egzaktnim testom. Egzaktni 95 %-ni intervali pouzdanosti temelje se na statistici rezultata
Eksploratorne analize pokazale su jače izraženo smanjenje (poboljšanje) rezultata za glavne poremećaje spavanja u skupini liječenoj maraliksibatom u odnosu na placebo. Eksploratorne analize pokazale su poboljšanje razine bilirubina tijekom liječenja maraliksibatom (tablica 5). Abnormalne razine ukupnog bilirubina na početku ispitivanja, normalizirale su se do 26. tjedna u 40 %
(10/25) bolesnika na maraliksibatu naspram 0 % (0/18) na placebu. Jače izražen porast (poboljšanje)
z-vrijednosti težine opažen je u terapijskoj skupini na maraliksibatu u usporedbi s placebom (srednja
vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata za promjenu u odnosu na placebo od 0,227 (95 % CI: 0,012; 0,442; tablica 5)).
Tablica 5: Nalazi pretraga funkcije jetre i pokazatelji rasta za maraliksibat naspram placeba tijekom razdoblja liječenja od 26 tjedana u bolesnika s PFIC-om u pivotalnom ispitivanju (MRX-502 eksploratorne analize)
| Mjera ishoda djelotvornosti | Placebo (n = 31) | Maraliksibat (n = 33) |
| Alanin aminotransferaza (U/l) | ||
| Početna vrijednost (srednja vrijednost [SE]) | 127,3 (18,68) | 87,8 (10,77) |
| LS srednja vrijednost promjene od BL [SE] do18. – 26. tjedna | -7,0 (11,13) | 9,7 (10,36) |
| LS srednja vrijednost razlike naspram placeba (95 % CI) | 16,6 (-13,31; 46,60) | |
| Aspartat aminotransferaza (U/l) | ||
| Početna vrijednost (srednja vrijednost [SE]) | 129,8 (18,12) | 96,9 (9,57) |
| LS srednja vrijednost promjene od BL [SE] do18. – 26. tjedna | -0,4 (14,91) | 13,6 (14,05) |
| LS srednja vrijednost razlike naspram placeba (95 % CI) | 14,1 (-26,57; 54,69) | |
| Ukupni bilirubin (µmol/l) | ||
| Početna vrijednost (srednja vrijednost [SE]) | 69,1 (13,69) | 70,4 (11,32) |
| LS srednja vrijednost promjene od BL [SE] do18. – 26. tjedna | 15,9 (12,37) | -18,3 (11,65) |
| LS srednja vrijednost razlike naspram placeba (95 % CI) | -34,3 (-68,06; -0,46) | |
| Direktni bilirubin (µmol/l) | ||
| Početna vrijednost (srednja vrijednost [SE]) | 50,2 (10,28) | 50,9 (8,40) |
| LS srednja vrijednost promjene od BL [SE] do18. – 26. tjedna | 13,5 (9,52) | -12,9 (8,97) |
| LS srednja vrijednost razlike naspram placeba (95 % CI) | -26,4 (-52,46; -0,26) | |
| Z-vrijednost visine | ||
| Početna vrijednost (srednja vrijednost [SE]) | -2,06 (0,27) | -2,08 (0,23) |
| LS srednja vrijednost promjene od BL [SE] do18. – 26. tjedna | -0,13 (0,09) | 0,08 (0,09) |
| LS srednja vrijednost razlike naspram placeba (95 % CI) | 0,21 (-0,04; 0,5) | |
| Z-vrijednost težine | ||
| Početna vrijednost (srednja vrijednost [SE]) | -1,28 (0,24) | -1,75 (0,23) |
| LS srednja vrijednost promjene od BL [SE] do18. – 26. tjedna | 0,12 (0,08) | 0,35 (0,07) |
| LS srednja vrijednost razlike naspram placeba (95 % CI) | 0,23 (0,01; 0,4) | |
SE = standardna pogreška (engl. standard error); LS = metoda najmanjih kvadrata (engl. least-squares); CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); BL = početna vrijednost (engl. baseline). Početne vrijednosti su promatrane vrijednosti. Srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata predstavljaju prosjeke u 18., 22. i 26. tjednu uz pomoć jednako ponderiranog prosjeka 3 procjene specifične za pojedinačne posjete, dobivene pomoću mješovitog modela za ponavljana mjerenja (engl. mixed model for repeated measures, MMRM), gdje je zavisna varijabla promjena od početne vrijednosti, fiksni kategorijski učinci su terapijska skupina, vrsta PFIC-a, posjet za analizu i interakcija liječenja i posjeta, a kontinuirane fiksne kovarijate početne vrijednosti rezultata i interakcija početne vrijednosti rezultata i posjeta.
Od 64 bolesnika iz pivotalnog ispitivanja (MRX-502) s rezultatima genskih testiranja koji odgovaraju bialelnim varijantama koje dovode do PFIC-a, 57 ih je bilo uključeno u interim analizu iz otvorenog nastavka ispitivanja koje je u tijeku (MRX-503). Medijan trajanja liječenja tih bolesnika
maraliksibatom bio je 47,3 tjedna (raspon: 4,1 tjedan – 119,4 tjedna). Maraliksibat je zadržao terapijski učinak na razinu serumskih žučnih kiselina, na razine bilirubina te na pruritus. Z-vrijednosti visine i težine nastavile su se poboljšavati.
U otvorenom ispitivanju sigurnosti s jednom skupinom (MRX-801) u 10 bolesnika s PFIC-om u dobi od 1 do 11 mjeseci (aktivni pruritus nije bio zahtjev), u nekih je bolesnika opaženo smanjenje sBA, ukupnog bilirubina i direktnog bilirubina u 13. tjednu. U dva je bolesnika došlo i do poboljšanja pruritusa.
Iznimne okolnosti
Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Apsorpcija
Maraliksibat se minimalno apsorbira, a koncentracije u plazmi često su ispod razine detekcije (0,25 ng/ml) nakon jednokratne ili višekratnih doza pri terapijskim razinama doze. Apsolutna bioraspoloživost je procijenjena da iznosi < 1 %.
U ispitivanju u zdravih dobrovoljaca (n = 14) uspoređena je bioraspoloživost Livmarli tableta naspram Livmarli 9,5 mg/ml oralne otopine. Bioraspoloživost nakon primjene jedne supraterapijske doze od 100 mg Livmarli tableta natašte bila je 23 % manja (AUCinf) u usporedbi s onom nakon primjene Livmarli 9,5 mg/ml oralne otopine. Sistemska raspoloživost nije potrebna za djelotvornost maraliksibata zbog njegovog lokalnog načina djelovanja.
Učinak hrane
Apsorpcija maraliksibata je relativno viša kada se lijek daje natašte i nije potrebna prilagodba doze radi učinka hrane. Međutim, Livmarli tablete treba uzeti 30 minuta prije obroka kao bi se izbjegao utjecaj hrane na njihovo otapanje in vivo (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Maraliksibat in vitro pokazuje visoko vezanje (91 %) za ljudsku plazmu.
U kliničkom ADME ispitivanju, u kojem je doziran [14C] maraliksibat, cirkulirajuća radioaktivnost je bila ispod razine detekcije u svim vremenskim točkama. Nema vidljivog nakupljanja maraliksibata.
Biotransformacija
U plazmi nisu detektirani metaboliti, a maraliksibat se također minimalno metabolizira u probavnom
sustavu.
Eliminacija
Maraliksibat se primarno izlučuje u fecesu kao nemetaboliziran ishodišni spoj, a 0,066 % primijenjene
doze izlučuje se u urinu.
Posebne populacije
Nisu bile opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici maraliksibata na temelju dobi, spola ili
rase.
Oštećenje funkcije jetre
Klinička ispitivanja maraliksibata uključivala su bolesnike s ALGS-om i PFIC-om koji su imali neku razinu oštećenja funkcije jetre. Većina bolesnika zbog same je bolesti imala i neki stupanj oštećenja funkcije jetre prema klasifikaciji NCI-ODWG. Međutim, trenutno nije jasno je li ta klasifikacija odgovarajuća da se u kolestatskoj bolesti predvidi utjecaj na farmakokinetiku tvari. Maraliksibat se minimalno apsorbira, a podaci iz ispitivanja na životinjama ukazuju da su vrlo niske razine u plazmi posljedica niske apsorpcije, a ne posljedica učinka prvog prolaska kroz jetru te se razine maraliksibata u plazmi nisu povećale u bolesnika koji su imali oštećenje funkcije jetre prema klasifikaciji
NCI-ODWG. Međutim, farmakokinetika maraliksibata nije bila sistematično istražena u bolesnika
klasificiranih prema Child-Pugh klasifikaciji (bolesnici s cirozom i znakovima dekompenzacije).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika maraliksibata nije ispitana u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, uključujuće one s ESRD bolešću bubrega ili u bolesnika na hemodijalizi. Međutim, zbog niske sistemske izloženosti i izostanka izlučivanja urinom, ne očekuje se da oštećenje funkcije bubrega utječe na farmakokinetiku maraliksibata.
Farmaceutski podaci - Livmarli 15 mg
laktoza hidrat
celuloza, mikrokristalična (E460) krospovidon (tip A) (E1202) silicijev dioksid (E551) glicerildistearat, vrsta I
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa zatvaračem sigurnim za djecu koja sadrži 30 tableta.