Glusod 25 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti, inhibitori suprijenosnika natrija i glukoze 2 (SGLT2), ATK oznaka: A10BK03

Mehanizam djelovanja

Empagliflozin je reverzibilni, visoko potentni (IC⁵⁰ iznosi 1,3 nmol) i selektivni kompetitivni inhibitor suprijenosnika natrija i glukoze 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2). Empagliflozin ne inhibira druge prijenosnike glukoze važne za prijenos glukoze u periferna tkiva te je 5000 puta selektivniji za SGLT2 naspram SGLT1, glavnog prijenosnika odgovornog za apsorpciju glukoze u crijevu. SGLT2 je jako izražen u bubregu, dok u drugim tkivima nije prisutan ili je vrlo nizak. Kao glavni prijenosnik odgovoran je za reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata natrag u cirkulaciju. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i hiperglikemijom filtrira se i reapsorbira veća količina glukoze.

Empagliflozin poboljšava kontrolu glikemije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 na način da smanjuje reapsorpciju glukoze u bubregu. Količina glukoze koju bubreg eliminira pomoću tog glukuretskog mehanizma ovisna je o koncentraciji glukoze u krvi i GFR-u. Inhibicija prijenosnika SGLT2 u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i hiperglikemijom dovodi do izlučivanja viška glukoze u mokraću. Povrh toga, započinjanje terapije empagliflozinom povećava izlučivanje natrija što rezultira osmotskom diurezom i smanjenim intravaskularnim volumenom.

U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, izlučivanje glukoze mokraćom povećalo se neposredno nakon prve doze empagliflozina i stabilno je tijekom 24-satnog intervala doziranja. Povećano izlučivanje glukoze u mokraći održalo se pri kraju 4-tjednog perioda liječenja, iznoseći u prosjeku približno 78 g/dan. Povećano izlučivanje glukoze u mokraći rezultiralo je trenutnim smanjenjem razina glukoze u plazmi u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Empagliflozin snižava razinu glukoze natašte i nakon jela. Mehanizam djelovanja empagliflozina neovisan je o funkciji beta-stanica i inzulinskom putu, a to doprinosi niskom riziku od hipoglikemije. Zabilježeno je poboljšanje surogatnih biljega funkcije beta-stanica uključujući HOMA-β (engl. Homeostasis Model Assessment-β). Uz to, izlučivanje glukoze mokraćom pokreće gubitak kalorija koji je povezan s gubitkom tjelesne masti i smanjenjem tjelesne težine. Glukozurija, koja je opažena s empagliflozinom, bila je praćena diurezom koja može doprinijeti trajnom i umjerenom snižavanju krvnog tlaka.

Empagliflozin smanjuje i reapsorpciju natrija i povećava količinu natrija koja dospijeva u distalni tubul. To može utjecati na nekoliko fizioloških funkcija, uključujući, među ostalim: povećanje tubuloglomerularne povratne sprege i smanjenje intraglomerularnog tlaka, smanjenje volumnog i tlačnog opterećenja srca, smanjenje simpatičke aktivnosti i smanjenje stresa stijenke lijevog ventrikula kao što su pokazale niže vrijednosti NT-proBNP-a koje mogu imati korisne učinke na srčano remodeliranje, tlakove punjenja i dijastoličku funkciju, kao i na očuvanje strukture i funkcije bubrega. Drugi učinci poput povećanja hematokrita, smanjenja tjelesne težine i krvnog tlaka mogu dodatno pridonijeti korisnim učincima na srce i bubrege.

Klinička djelotvornost i sigurnost Šećerna bolest tipa 2

Poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta integralni su dio liječenja šećerne bolesti tipa 2.

Glikemijska djelotvornost i kardiovaskularni ishodi bili su ocijenjeni u ukupno 14 663 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su bili liječeni u 12 dvostruko slijepih, placebom i aktivno kontroliranih kliničkih ispitivanja od kojih je 9295 primalo empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4165 bolesnika; empagliflozin 25 mg: 5130 bolesnika). Trajanje liječenja u pet ispitivanja iznosilo je 24 tjedna; s produžetkom tih i drugih ispitivanja bolesnici su bili izloženi empagliflozinu do 102 tjedna.

Liječenje empagliflozinom u obliku monoterapije i u kombinaciji s metforminom, pioglitazonom, sulfonilurejom, inhibitorima enzima DPP-4 i inzulinom, dovelo je do klinički značajnog sniženja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG), smanjenja tjelesne težine te sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka. Primjena empagliflozina od 25 mg rezultirala je većim udjelom bolesnika s postignutom ciljnom vrijednosti HbA1c nižom od 7% i manjim brojem bolesnika koji su trebali dodatno liječenje u cilju postizanja zadovoljavajuće glikemije (eng. Glycaemic rescue) u usporedbi s primjenom empagliflozina od 10 mg i placeba. Viša početna vrijednost HbA1c bila je povezana s većim sniženjem vrijednosti HbA1c. Povrh toga, empagliflozin kao dodatak terapiji standardnim liječenjem je smanjio kardiovaskularni mortalitet u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 i ustanovljenom kardiovaskularnom bolesti.

Monoterapija

Djelotvornost i sigurnost monoterapije empagliflozinom ocijenjena je u dvostruko slijepom, placebom i aktivno kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna u prethodno neliječenih bolesnika. Liječenje empagliflozinom rezultiralo je statistički značajnim (p<0,0001) smanjenjem vrijednosti HbA1c u usporedbi s placebom (Tablica 2) i klinički značajnim smanjenjem vrijednosti FPG.

U prethodno određenoj analizi bolesnika (N=201) s početnom vrijednošću HbA1c ≥8,5% liječenje je rezultiralo sniženjem vrijednosti HbA1c u odnosu na početnu vrijednost u iznosu od - 1,44% za empagliflozin od 10 mg, -1,43% za empagliflozin od 25 mg, -1,04% za sitagliptin te povećanjem od 0,01% za placebo.

U dvostruko slijepom i placebom kontroliranom produžetku ovog ispitivanja, snižene vrijednosti HbA1c, tjelesne težine i krvnog tlaka bila su održane do 76. tjedna.

Tablica 2: Rezultati djelotvornosti placebom kontroliranog ispitivanja empagliflozina kao monoterapije u trajanju 24 tjedna^a

^a Potpuni skup za analizu (Full analysis set, FAS) s prenošenjem posljednjih opažanja dalje (engl. Last observation carried forward, LOCF) prije primjene pomoćne terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

1 Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

2 Statistička značajnost nije ocjenjivana zbog provođenja naknadnog testa kao potvrde

3 95% CI

⁴ LOCF, cenzurirane vrijednosti nakon dodavanja terapije za postizanje zadovoljavajućeg krvnog tlaka (engl. antihypertensive rescue)

*p-vrijednost <0,0001

Kombinirana terapija

Empagliflozin kao dodatak metforminu, sulfonilureji, pioglitazonu

Empagliflozin kao dodatak metforminu, metforminu i sulfonilureji ili pioglitazonu sa ili bez metformina rezultirao je statistički značajnim (p<0,0001) sniženjem vrijednosti HbA1c i smanjenjem tjelesne težine u usporedbi s placebom (Tablica 3). Uz to, došlo je do klinički značajnog sniženja vrijednosti FPG, sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s placebom.

U dvostruko slijepom i placebom kontroliranom produžetku ovih ispitivanja, sniženje vrijednosti HbA1c, tjelesne težine i krvnog tlaka bilo je održano do 76. tjedna.

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti 24-tjednih placebom kontroliranih ispitivanja^a

^a Potpuni skup za analizu (Full analysis set, FAS) s prenošenjem posljednjih opažanja dalje (engl. Last observation carried forward, LOCF) prije primjene pomoćne terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

1 Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

2 Statistička značajnost nije ocjenjivana zbog provođenja naknadnog testa kao potvrde

³ LOCF, cenzurirane vrijednosti nakon dodavanja terapije za postizanje zadovoljavajućeg krvnog tlaka (engl. antihypertensive rescue)

* p-vrijednost <0,0001

U kombinaciji s metforminom u prethodno neliječenih bolesnika

Ispitivanje s faktorskim dizajnom u trajanju od 24 tjedna provedeno je radi ocjenjivanja djelotvornosti i sigurnosti empagliflozina u prethodno neliječenih bolesnika. Liječenje

empagliflozinom u kombinaciji s metforminom (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1000 mg; 12,5 mg i 500 mg; te 12,5 mg i 1000 mg davani dvaput dnevno) pružilo je statistički značajna poboljšanja vrijednosti HbA1c (Tablica 4) i dovelo je do većih smanjenja vrijednosti FPG (u usporedbi s pojedinačnim komponentama) i tjelesne težine (u usporedbi s metforminom).

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti u 24. tjednu za empagliflozin u kombinaciji s metforminom u usporedbi s pojedinačnim komponentama^a

Met = metformin; empa = empagliflozin

1 srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

^a Analize su provedene na potpunom skupu za analizu (engl. Full analysis set, FAS) pomoću pristupa opaženih slučajeva (engl. observed cases, OC)

b Daje se u dvije jednako podijeljene doze na dan kada se daje uz metformin

c Daje se u dvije jednako podijeljene doze na dan

*p≤0,0062 za HbA1c

Empagliflozin u bolesnika u kojih se nije postigla odgovarajuća kontrola glikemije pomoću metformina i linagliptina

U bolesnika u kojih se nije postigla odgovarajuća kontrola glikemije pomoću metformina i linagliptina 5 mg, liječenje empagliflozinom 10 mg ili 25 mg rezultiralo je statistički značajnim (p<0,0001) smanjenjima HbA1c i tjelesne težine u usporedbi s placebom (Tablica 5). Liječenje je dodatno rezultiralo klinički značajnim smanjenjima vrijednosti FPG, sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s placebom.

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti placebom kontroliranog ispitivanja koje je trajalo 24 tjedna u bolesnika u kojih se nije postigla odgovarajuća kontrola glikemije pomoću metformina i linagliptina 5 mg

1 Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

2 Statistička značajnost nije ocjenjivana; nije dio naknadnog testnog postupka za sekundarne mjere ishoda

³ Modeli miješanih učinaka za ponovljena mjerenja (MMRM model od engl. mixed effects models for repeated measurements) na potpunom skupu za analizu (engl. Full analysis set, FAS; pomoću pristupa opaženih slučajeva, engl. observed cases, OC) uključivao je početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR (MDRD od engl. Modification of Diet in Renal Disease), zemljopisno područje, posjetu, liječenje i liječenje s obzirom na interakciju tijekom posjete (engl. treatment by visit interaction). Za težinu je uključena početna vrijednost težine.

⁴ MMRM model je uključivao početnu vrijednost sistoličkog krvnog tlaka i početnu vrijednost HbA1c kao linearnu(e) kovarijantu(e), te početnu vrijednost eGFR, zemljopisno područje, liječenje, posjetu i posjetu s obzirom na interakciju tijekom liječenja (engl. visit by treatment interaction) kao fiksne učinke.

5 Bolesnici randomizirani u placebo skupinu primali su placebo plus linagliptin 5 mg uz osnovnu terapiju metforminom

6 Bolesnici randomizirani u skupine empagliflozin 10 mg ili 25 mg primali su empagliflozin 10 mg ili 25 mg i linagliptin 5 mg uz osnovnu terapiju metforminom

* p-vrijednost <0,0001

U prethodno određenoj podskupini bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c većom ili jednakom 8,5% smanjenje od početne vrijednosti HbA1c bilo je -1,3% uz empagliflozin 10 mg ili 25 mg u 24. tjednu (p<0,0001) u usporedbi s placebom.

Podaci iz 24-mjesečne terapije empagliflozinom kao dodatkom metforminu u usporedbi s glimepiridom

U ispitivanju u kojem su se usporedili djelotvornost i sigurnost empagliflozina od 25 mg naspram glimepirida (do 4 mg na dan) u bolesnika s nezadovoljavajućom regulacijom glikemije na monoterapiji metforminom, svakodnevno liječenje empagliflozinom rezultiralo je superiornim sniženjem vrijednosti HbA1c (Tablica 6) te klinički značajnim sniženjem vrijednosti FPG u usporedbi s glimepiridom. Svakodnevna primjena empagliflozina rezultirala je statistički značajnim smanjenjem tjelesne težine, sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka te statistički značajnim nižim udjelom bolesnika s hipoglikemijskim događajima u usporedbi s glimepiridom (2,5% za empagliflozin, 24,2% za glimepirid, p<0,0001).

Tablica 6: Rezultati djelotvornosti u 104. tjednu u aktivno kontroliranom ispitivanju u kojem se uspoređivao empagliflozin naspram glimepirida kao dodatak metforminu^a

^a Potpuni skup za analizu (Full analysis set, FAS) s prenošenjem posljednjih opažanja dalje (engl. Last observation carried forward, LOCF) prije primjene pomoćne terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

b Do 4 mg glimepirida

1 Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

² LOCF, cenzurirane vrijednosti nakon dodavanja terapije za postizanje zadovoljavajućeg krvnog tlaka (engl. antihypertensive rescue)

* p-vrijednost <0,0001 za neinferiornost i p-vrijednost = 0,0153 za superiornost

** p-vrijednost <0,0001

Dodatak terapiji inzulinom

Empagliflozin kao dodatak inzulinu koji se primjenjuje više puta dnevno

Djelotvornost i sigurnost empagliflozina kao dodatka inzulinu koji se primjenjuje više puta dnevno sa ili bez istodobne terapije metforminom ocijenjena je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna. Tijekom početnih 18 tjedana i posljednjih 12 tjedana, doza inzulina je bila stalna, ali se između 19. i 40. tjedna prilagođavala u cilju postizanja razine glukoze <100 mg/dl [5,5 mmol/l] preprandijalno i razine glukoze <140 mg/dl [7,8 mmol/l] postprandijalno.

U 18. tjednu, empagliflozin je pružio statistički značajno poboljšanje vrijednosti HbA1c u usporedbi s placebom (Tablica 7).

U 52. tjednu, liječenje empagliflozinom je rezultiralo statistički značajnim sniženjem vrijednosti HbA1c i uštedom inzulina u usporedbi s placebom te sniženjem vrijednosti FPG i tjelesne težine.

Tablica 7: Rezultati djelotvornosti u 18. i 52. tjednu u placebom kontroliranom ispitivanju empagliflozina kao dodatka uz višekratne dnevne doze inzulina sa ili bez metformina

1 Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

² 19.-40. tjedan: režim liječenja usmjerenog ka cilju (engl. treat-to-target) za prilagođavanje doze inzulina kako bi se postigle prethodno definirane ciljne razine glukoze u krvi (<100 mg/dl

(5,5 mmol/l) preprandijalno, <140 mg/dl (7,8 mmol/l) postprandijalno)

• p-vrijednost <0,0001

  ** p-vrijednost = 0,0003

  *** p-vrijednost = 0,0005 # p-vrijednost = 0,0040

  Empagliflozin kao dodatak bazalnom inzulinu

  Djelotvornost i sigurnost empagliflozina kao dodatka bazalnom inzulinu sa ili bez metformina i/ili sulfonilureje ocijenjena je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 78 tjedna. Tijekom početnih 18 tjedana, doza inzulina je bila stabilna, ali se prilagođavala u cilju postizanja razine glukoze natašte (FPG) <110 mg/dl u narednih 60 tjedana. U 18. tjednu, empagliflozin je postigao statistički značajno poboljšanje vrijednosti HbA1c (Tablica 8).

  U 78. tjednu, empagliflozin je postigao statistički značajno sniženje vrijednosti HbA1c i uštedu inzulina u usporedbi s placebom. Nadalje, terapija empagliflozinom rezultirala je sniženjem vrijednosti FPG, tjelesne težine i krvnog tlaka.

  Tablica 8: Rezultati djelotvornosti u 18. i 78. tjednu u placebom kontroliranom ispitivanju empagliflozina kao dodatka bazalnom inzulinu sa ili bez metformina ili sulfonilureje^a

  	Placebo	Empagliflozin10 mg	Empagliflozin25 mg
  N	125	132	117
  HbA1c (%) u 18. tjednu
  Početna vrijednost (srednja vrijednost)	8,10	8,26	8,34
  Promjena od početne vrijednosti1	-0,01	-0,57	-0,71
  Razlika od placeba1 (97,5% CI)		-0,56*	-0,70*

  	Placebo	Empagliflozin10 mg	Empagliflozin25 mg
  		(-0,78; -0,33)	(-0,93; -0,47)
  N	112	127	110
  HbA1c (%) u 78. tjednu
  Početna vrijednost (srednja vrijednost)	8,09	8,27	8,29
  Promjena od početne vrijednosti1	-0,02	-0,48	-0,64
  Razlika od placeba1 (97,5% CI)		-0,46*(-0,73; -0,19)	-0,62*(-0,90; -0,34)
  N	112	127	110
  Doza bazalnog inzulina (IU/dan) u 78. tjednu
  Početna vrijednost (srednja vrijednost)	47,84	45,13	48,43
  Promjena od početne vrijednosti1	5,45	-1,21	-0,47
  Razlika od placeba1 (97,5% CI)		-6,66**(-11,56;-1,77)	-5,92**(-11,00;-0,85)

  ^a Potpuni skup za analizu (Full analysis set, FAS) – ispitanici koji su završili ispitivanje, prenošenjem posljednjih opažanja dalje (engl. Last observation carried forward, LOCF) prije pomoćne terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

  1 srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

• p-vrijednost <0,0001

  ** p-vrijednost <0,025

  Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije, podaci iz 52-tjednog placebom kontroliranog ispitivanja

  Djelotvornost i sigurnost empagliflozina kao dodatka antidijabetičkoj terapiji ocijenjeni su u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna. Liječenje empagliflozinom je dovelo do statistički značajnog sniženja vrijednosti HbA1c (Tablica 9) i klinički značajnog sniženja vrijednosti FPG u usporedbi s placebom u 24. tjednu. Poboljšanje vrijednosti HbA1c, tjelesne težine i krvnog tlaka je bilo održano do 52 tjedna.

  Tablica 9: Rezultati u 24. tjednu u placebom kontroliranom ispitivanju empagliflozina u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije i šećernom bolešću tipa 2^a

  	Placebo	Empagliflozin10 mg	Empagliflozin25 mg	Placebo	Empagliflozin25 mg
  	eGFR ≥60 do <90 ml/min/1,73 m2			eGFR ≥30 do <60ml/min/1,73m2
  N	95	98	97	187	187
  HbA1c (%)
  Početna vrijednost (srednjavrijednost)	8,09	8,02	7,96	8,04	8,03
  Promjenaod početne vrijednosti1	0,06	-0,46	-0,63	0,05	-0,37
  Razlika od placeba1(95% CI)		-0,52*(-0,72; -0,32)	-0,68*(-0,88; -0,49)		-0,42*(-0,56; -0,28)
  N	89	94	91	178	175
  Bolesnici (%) s postignutim HbA1c <7% s početnomvrijednošću	6,7	17,0	24,2	7,9	12,0

  	Placebo	Empagliflozin10 mg	Empagliflozin25 mg	Placebo	Empagliflozin25 mg
  	eGFR ≥60 do <90 ml/min/1,73 m2			eGFR ≥30 do <60ml/min/1,73m2
  HbA1c ≥7%2
  N	95	98	97	187	187
  Tjelesna težina (kg)2
  Početna vrijednost (srednjavrijednost)	86,00	92,05	88,06	82,49	83,22
  Promjenaod početne vrijednosti1	-0,33	-1,76	-2,33	-0,08	-0,98
  Razlika odplaceba1 (95% CI)		-1,43(-2,09; -0,77)	-2,00(-2,66; -1,34)		-0,91(-1,41; -0,41)
  N	95	98	97	187	187
  Sistolički krvni tlak (mmHg)2
  Početna vrijednost (srednjavrijednost)	134,69	137,37	133,68	136,38	136,64
  Promjena od početnevrijednosti1	0,65	-2,92	-4,47	0,40	-3,88
  Razlika odplaceba1 (95% CI)		-3,57(-6,86; -0,29)	-5,12(-8,41; -1,82)		-4,28(-6,88; -1,68)

  ^a Potpuni skup za analizu (Full analysis set, FAS) s prenošenjem posljednjih opažanja dalje (engl. Last observation carried forward, LOCF) prije primjene pomoćne terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

  1 Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

  2 Statistička značajnost nije ocjenjivana zbog provođenja naknadnog testa kao potvrde

• p<0,0001

  Kardiovaskularni ishod

  Dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje EMPA-REG OUTCOME usporedilo je združene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg s placebom, kao dodatak terapiji standardnim liječenjem u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 i već ustanovljenom kardiovaskularnom bolesti. Ukupno 7020 bolesnika je bilo liječeno (empagliflozin 10 mg: 2345, empagliflozin 25 mg: 2342, placebo: 2333) i praćeno tijekom medijana od 3,1 godine. Srednja dob je bila 63 godine, srednja vrijednost HbA1c je bila 8,1%, a 71,5% su bili muškarci. Na početku ispitivanja, 74% bolesnika je bilo liječeno metforminom, 48% inzulinom, a 43% sulfonilurejom. Oko polovica bolesnika (52,2%) imala je vrijednost eGFR 60-90 ml/min./1,73 m², 17,8% njih 45-60 ml/min./1,73 m² te 7,7% njih 30-45 ml/min./1,73 m².

  U 12. tjednu, u usporedbi s početnom vrijednosti od 0,11% (0,02) u placebo skupini, opaženo je prilagođeno srednje (SE) poboljšanje vrijednosti HbA1c od 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) u skupinama liječenim empagliflozinom 10 i 25 mg. Nakon prvih 12 tjedana, kontrola glikemije se optimizirala neovisno o liječenju u ispitivanju. Stoga je učinak bio oslabljen u 94. tjednu uz prilagođeno srednje (SE) poboljšanje vrijednosti HbA1c od 0,08% (0,02) u placebo skupini, 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) u skupinama liječenim empagliflozinom 10 i 25 mg.

  U usporedbi s placebom, empagliflozin je bio superioran u sprječavanju primarne kombinirane

  mjere ishoda koja se sastojala od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Učinak liječenja je bio potaknut značajnim smanjenjem kardiovaskularne smrti bez značajne promjene kod infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili kod moždanog udara bez smrtnog ishoda. Smanjenje kardiovaskularne smrti je bilo usporedivo za empagliflozin 10 mg i 25 mg (Slika 1) te potvrđeno poboljšanim ukupnim preživljenjem (Tablica 10). U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME učinak empagliflozina na primarnu kombiniranu mjeru ishoda koja se sastojala od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda, većinom nije ovisio o glikemijskoj kontroli ili bubrežnoj funkciji (eGFR) i općenito je bio dosljedan u svim kategorijama eGFR-a sve do eGFR-a od 30 ml/min/1,73 m².

  Djelotvornost u sprječavanju kardiovaskularnog mortaliteta nije bila uvjerljivo ustanovljena u bolesnika koji su istodobno primjenjivali empagliflozin i DPP-4 inhibitore niti u bolesnika crne rase, jer je zastupljenost ovih skupina u ispitivanju EMPA-REG OUTCOME bila ograničena.

  Tablica 10: Učinak liječenja za primarnu kompozitnu mjeru ishoda, njezine komponente i mortalitet^a

  	Placebo	Empagliflozinb
  N	2333	4687
  Vrijeme do prvog događaja kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanogudara bez smrtnog ishoda N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
  Omjer hazarda naspram placeba (95,02% CI)*		0,86 (0,74; 0,99)
  p-vrijednost za superiornost		0,0382
  Kardiovaskularna smrt N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
  Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)		0,62 (0,49; 0,77)
  p-vrijednost		<0,0001
  Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
  Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)		0,87 (0,70; 1,09)
  p-vrijednost		0,2189
  Moždani udar bez smrtnog ishoda N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
  Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)		1,24 (0,92; 1,67)
  p-vrijednost		0,1638
  Mortalitet svih uzroka N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
  Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)		0,68 (0,57; 0,82)
  p-vrijednost		<0,0001
  Nekardiovaskularni mortalitet N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
  Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)		0,84 (0,60; 1,16)

  a Liječena skupina, tj. bolesnici koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka.

  b Združene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg.

• Budući da su podaci iz ispitivanja bili uključeni u interim analizu, primijenjen je dvostrani 95,02%-tni interval pouzdanosti što odgovara p-vrijednosti od manje od 0,0498 za značajnost.

  Slika 1 Vrijeme do pojave kardiovaskularne smrti u ispitivanju EMPA-REG OUTCOME

  Zatajivanje srca koje zahtijeva hospitalizaciju

  U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME, empagliflozin je smanjio rizik od zatajivanja srca koje zahtijeva hospitalizaciju u usporedbi s placebom (empagliflozin 2,7%; placebo 4,1%; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85).

  Nefropatija

  U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME, HR je za razdoblje do prvog događaja nefropatije iznosio 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) za empagliflozin (12,7%) naspram placeba (18,8%).

  Povrh toga, uz empagliflozin je bila učestalija (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) pojava perzistirajuće normoalbuminurije ili mikroalbuminurije (49,7%) u bolesnika s početnom makroalbuminurijom u usporedbi s placebom (28,8%).

  Glukoza u plazmi natašte

  U četiri placebom kontroliranih ispitivanja, liječenje empagliflozinom u obliku monoterapije ili kao dodatna terapija uz metformin, pioglitazon ili metformin plus sulfonilureja rezultiralo je srednjom promjenom početne vrijednosti FPG-a u iznosu -20,5 mg/dl [–1,14 mmol/l] za empagliflozin od 10 mg i -23,2 mg/dl [–1,29 mmol/l] za empagliflozin od 25 mg u usporedbi s placebom (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Ovaj učinak je opažen nakon 24 tjedana, a održan je 76 tjedana.

  Vrijednost glukoze 2 sata nakon obroka

  Liječenje empagliflozinom kao dodatnom terapijom uz metformin ili metformin i sulfonilureju rezultiralo je klinički značajnim smanjenjem vrijednosti glukoze 2 sata nakon obroka (test tolerancije nakon obroka) u 24. tjednu (dodatak uz metformin: placebo +5,9 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl, dodatak uz metformin i sulfonilureju: placebo -2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl).

  Bolesnici s visokom početnom vrijednošću HbA1c >10%

  U prethodno specificiranoj združenoj analizi triju otvorenih ispitivanja faze 3, liječenje empagliflozinom od 25 mg u bolesnika s teškom hiperglikemijom (N=184, srednja početna

  vrijednost HbA1c 11,15%) rezultiralo je klinički značajnim smanjenjem HbA1c od početne vrijednosti za 3,27% u 24. tjednu; skupine koje su primale placebo ili empagliflozin od 10 mg nisu bile uključene u ova ispitivanja.

  Tjelesna težina

  U prethodno specificiranim združenim analizama 4 placebom kontroliranih studija, liječenje empagliflozinom rezultiralo je smanjenjem tjelesne težine (-0,24 kg za placebo, -2,04 kg za empagliflozin 10 mg i -2,26 kg za empagliflozin 25 mg) u 24. tjednu koje se održalo do 52. tjedna (-0,16 kg za placebo, -1,96 kg za empagliflozin 10 mg i -2,25 kg za empagliflozin 25 mg).

  Krvni tlak

  Djelotvornost i sigurnost empagliflozina ocijenjena je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 12 tjedana u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i visokim krvnim tlakom na različitim antidijabetičkim lijekovima i do 2 antihipertenzivna lijeka. Liječenje empagliflozinom jedanput dnevno rezultiralo je statistički značajnim sniženjem vrijednosti HbA1c i 24-satnog srednjeg sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka utvrđenog ambulantnim praćenjem krvnog tlaka (Tablica 11). Liječenje empagliflozinom dovelo je do sniženja sistoličkog (SKT) i dijastoličkog (DKT) krvnog tlaka mjerenog u sjedećem položaju.

  Tablica 11: Rezultati djelotvornosti u 12. tjednu u placebom kontroliranom ispitivanju empagliflozina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i nereguliranim krvnim tlakom^a

  	Placebo	Empagliflozin
  		10 mg	25 mg
  N	271	276	276
  HbA1c (%) u 12. tjednu1
  Početna vrijednost (srednja vrijednost)	7,90	7,87	7,92
  Promjena od početne vrijednosti2	0,03	-0,59	-0,62
  Razlika od placeba2 (95% CI)		-0,62*(-0,72; -0,52)	-0,65*(-0,75; -0,55)
  24-satni SKT u 12. tjednu3
  Početna vrijednost (srednja vrijednost)	131,72	131,34	131,18
  Promjena od početne vrijednosti4	0,48	-2,95	-3,68
  Razlika od placeba4 (95% CI)		-3,44*(-4,78; -2,09)	-4,16*(-5,50; -2,83)
  24-satni DKT u 12. tjednu3
  Početna vrijednost (srednja vrijednost)	75,16	75,13	74,64
  Promjena od početne vrijednosti5	0,32	-1,04	-1,40
  Razlika od placeba5 (95% CI)		-1,36**(-2,15; -0,56)	-1,72*(-2,51; -0,93)

  ^a Potpuni skup za analizu (Full analysis set, FAS)

  1 LOCF, cenzurirane vrijednosti nakon uzimanja pomoćne antidijabetičke terapije (engl.

  antidiabetic rescue therapy)

  2 Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR, zemljopisno područje i broj antihipertenzivnih lijekova

  ³ LOCF, cenzurirane vrijednosti nakon uzimanja pomoćne antidijabetičke terapije (engl. antidiabetic rescue therapy) ili promjene pomoćne antihipertenzivne terapije (engl. antihypertensive rescue therapy)

  4 Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost sistoličkog krvnog tlaka (SKT), početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR, zemljopisno područje i broj antihipertenzivnih lijekova

  5 Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost dijastoličkog krvnog tlaka (DKT), početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR, zemljopisno područje i broj antihipertenzivnih lijekova

• p-vrijednost <0,0001

  ** p-vrijednost <0,001

  U prethodno specificiranim združenim analizama 4 placebom kontrolirana ispitivanja, liječenje empagliflozinom rezultiralo je sniženjem sistoličkog krvnog tlaka (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) u usporedbi s placebom (-0,5 mmHg) i dijastoličkog krvnog tlaka (empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) u usporedbi s placebom (-0,5 mmHg) u 24. tjednu koje se održalo do 52. tjedna.

  Zatajivanje srca

  Empagliflozin u bolesnika sa zatajivanjem srca i smanjenom ejekcijskom frakcijom Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje (EMPEROR-Reduced) provedeno je u 3730 bolesnika s kroničnim zatajivanjem srca (funkcionalni stupanj II – IV prema klasifikaciji Njujorškog kardiološkog društva [engl. New York Heart Association, NYHA]) i smanjenom ejekcijskom frakcijom (ejekcijska frakcija lijeve klijetke [engl. left ventricular ejection fraction, LVEF] ≤ 40%) s ciljem utvrđivanja djelotvornosti i sigurnosti primjene 10 mg empagliflozina dnevno kao dodatka standardnoj terapiji zatajivanja srca. Primarna mjera ishoda bilo je vrijeme do utvrđenog prvog događaja ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog zatajivanja srca. Događaj utvrđene hospitalizacije zbog zatajivanja srca (prve i ponovljene) i promjene nagiba krivulje za eGFR (CKD-EPI)cr od početka ispitivanja uključeni su u potvrdno testiranje. Terapija zatajivanja srca na početku ispitivanja uključivala je inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) / blokatore receptora angiotenzina / inhibitor angiotenzinskih receptora i neprilizina (88,3%), beta-blokatore (94,7%), antagoniste mineralokortikoidnih receptora (71,3%) i diuretike (95,0%).

  Ukupno su 1863 bolesnika bila randomizirana za liječenje empagliflozinom u dozi od 10 mg (placebo: 1867), dok je medijan praćenja iznosio 15,7 mjeseci. Ispitivanu populaciju činilo je 76,1% muškaraca i 23,9% žena sa srednjom vrijednošću dobi od 66,8 godina (raspon: 25 – 94 godina), s time da je 26,8% ispitanika imalo 75 ili više godina. Među ispitivanom populacijom 70,5% bili su bijele rase, 18,0% azijske rase i 6,9% crne rase/Afroamerikanci. Pri randomizaciji 75,1% bolesnika imalo je NYHA stupanj II, 24,4% NYHA stupanj III i 0,5% NYHA stupanj IV. Srednja vrijednost LVEF-a iznosila je 27,5%. Na početku ispitivanja, srednja vrijednost eGFR-a iznosila je 62,0 ml/min/1,73 m², a medijan omjera albumina i kreatinina u mokraći (engl. urinary albumin to creatinine ratio, UACR) iznosio je 22 mg/g. Oko polovina bolesnika (51,7%) imala je eGFR ≥60 ml/min/1,73 m², 24,1% od 45 do < 60 ml/min/1,73 m², 18,6% od 30 do < 45 ml/min/1,73 m² i 5,3% od 20 do < 30 ml/min/1,73 m².

  Empagliflozin je bio superioran placebu u sprječavanju rizika od primarne kompozitne mjere ishoda koja je obuhvaćala smrt zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizaciju zbog zatajivanja srca. Osim toga, empagliflozin je značajno smanjio rizik od hospitalizacije zbog zatajivanja srca (prve i ponovljene) i značajno je smanjio brzinu smanjenja eGFR-a (tablica 12, slika 2).

  Tablica 12: Učinci liječenja prema primarnim kompozitnim mjerama ishoda, njihovim sastavnicama i dvjema ključnim sekundarnim mjerama ishoda uključenim u prethodno specificirano potvrdno testiranje

  	Placebo	Empagliflozin 10 mg
  N	1867	1863
  Vrijeme do prvog događaja ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbogzatajivanja srca, N (%)	462 (24,7)	361 (19,4)
  Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)*		0,75 (0,65; 0,86)
  p-vrijednost za superiornost		<0,0001
  Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, N (%)	202 (10,8)	187 (10,0)
  Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)		0,92 (0,75; 1,12)
  Hospitalizacija zbog zatajivanja srca(prva), N (%)	342 (18,3)	246 (13,2)

  	Placebo	Empagliflozin 10 mg
  Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)		0,69 (0,59; 0,81)
  Hospitalizacija zbog zatajivanja srca (prvai ponovljena), N događaja	553	388
  Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)*		0,70 (0,58; 0,85)
  p-vrijednost		0,0003
  Nagib krivulje za eGFR (CKD-EPI)cr**, brzinasmanjenja (ml/min/1,73m2/godina)	-2,28	-0,55
  Terapijska razlika naspram placeba (95% CI)		1,73 (1,10; 2,37)
  p-vrijednost		< 0,0001

  eGFR = procijenjena brzina glomerularne filtracije, CKD EPI = kolaboracijska procjena na osnovi epidemiologije kronične bubrežne bolesti

• Nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i hospitalizacije zbog zatajivanja srca utvrdilo je neovisno vijeće za kliničke događaje i analiziralo na temelju randomizirana skupa.

  ** Nagib krivulje (engl. slope) za eGFR analiziran je na temelju liječene skupine. Individualna razina početnih vrijednosti (engl. intercept) iznosila je -0,95 ml/min/1,73 m² za placebo i -3,02 ml/min/1,73 m² za empagliflozin. Individualna razina početnih vrijednosti predstavlja akutni učinak na eGFR, dok nagib krivulje predstavlja dugoročni učinak.

  Slika 2: Vrijeme do prvog događaja utvrđene smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog zatajivanja srca

  Rezultati primarne kompozitne mjere ishoda uglavnom su bili u skladu s omjerom hazarda manjim od 1 u prethodno specificiranim podskupinama, uključujući bolesnike sa zatajivanjem srca, sa šećernom bolešću tipa 2 ili bez nje, i s oštećenjem ili bez oštećenja bubrežne funkcije (do eGFR-a od 20 ml/min/1,73 m²).

  Empagliflozin u bolesnika sa zatajivanjem srca i očuvanom ejekcijskom frakcijom Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje (EMPEROR-Preserved) provedeno je u 5988 bolesnika s kroničnim zatajivanjem srca (NYHA stupanj II – IV) i očuvanom ejekcijskom frakcijom (ejekcijska frakcija lijeve klijetke [engl. left ventricular

  ejection fraction, LVEF] >40%) s ciljem utvrđivanja djelotvornosti i sigurnosti primjene 10 mg empagliflozina dnevno kao dodatka standardnoj terapiji. Primarna mjera ishoda bilo je vrijeme do utvrđenog prvog događaja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog zatajivanja srca. Događaj utvrđene hospitalizacije zbog zatajivanja srca (prve i ponovljene) i promjene nagiba krivulje za eGFR (CKD-EPI)cr od početka ispitivanja uključeni su u potvrdno testiranje. Terapija na početku ispitivanja uključivala je inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) / blokatore receptora angiotenzina / inhibitor angiotenzinskih receptora i neprilizina (80,7%), beta-blokatore (86,3%), antagoniste mineralokortikoidnih receptora (37,5%)

  i diuretike (86,2%).

  Ukupno je 2997 bolesnika bilo randomizirano za liječenje empagliflozinom u dozi od 10 mg (placebo: 2991), dok je medijan praćenja iznosio 26,2 mjeseca. Ispitivanu populaciju činilo je 55,3% muškaraca i 44,7% žena sa srednjom vrijednošću dobi od 71,9 godina (raspon: 22 – 100 godina), s time da je 43,0% ispitanika imalo 75 ili više godina. Među ispitivanom populacijom 75,9% bili su bijele rase, 13,8% azijske rase i 4,3% crne rase/Afroamerikanci. Pri randomizaciji 81,5% bolesnika imalo je NYHA stupanj II, 18,1% NYHA stupanj III i 0,3% NYHA stupanj IV. Populacija u ispitivanju EMPEROR-Preserved uključivala je bolesnike s vrijednošću LVEF-a

  <50% (33,1%), s vrijednošću LVEF 50 do <60% (34,4%) i s vrijednošću LVEF ≥60% (32,5%). Na početku ispitivanja, srednja vrijednost eGFR-a iznosila je 60,6 ml/min/1,73 m², a medijan omjera albumina i kreatinina u mokraći (UACR) iznosio je 21 mg/g. Oko polovina bolesnika (50,1%) imala je eGFR ≥60 ml/min/1,73 m², 26,1% od 45 do < 60 ml/min/1,73 m², 18,6% od 30 do < 45 ml/min/1,73 m² i 4,9% od 20 do < 30 ml/min/1,73 m².

  Empagliflozin je bio superioran placebu u sprječavanju rizika od primarne kompozitne mjere ishoda koja je obuhvaćala smrt zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizaciju zbog zatajivanja srca. Osim toga, empagliflozin je značajno smanjio rizik od hospitalizacije zbog zatajivanja srca (prve i ponovljene) i značajno je smanjio brzinu smanjenja eGFR-a (tablica 13, slika 3).

  Tablica 13: Učinci liječenja prema primarnoj kompozitnoj mjeri ishoda, njenim sastavnicama i dvjema ključnim sekundarnim mjerama ishoda uključenim u prethodno specificirano potvrdno testiranje

  	Placebo	Empagliflozin 10 mg
  N	2991	2997
  Vrijeme do prvog događaja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ilihospitalizacije zbog zatajivanja srca, N (%)	511 (17,1)	415 (13,8)
  Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)*		0,79 (0,69; 0,90)
  p-vrijednost za superiornost		0,0003
  Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, N (%)	244 (8,2)	219 (7,3)
  Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)		0,91 (0,76; 1,09)
  Hospitalizacija zbog zatajivanja srca (prva), N (%)	352 (11,8)	259 (8,6)
  Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)		0,71 (0,60; 0,83)
  Hospitalizacija zbog zatajivanja srca (prvai ponovljena), N događaja	541	407
  Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)*		0,73 (0,61; 0,88)
  p-vrijednost		0,0009
  Nagib krivulje za eGFR (CKD-EPI)cr**, brzinasmanjenja (ml/min/1,73m2/godina)	-2,62	-1,25
  Terapijska razlika naspram placeba (95% CI)		1,36 (1,06; 1,66)
  p-vrijednost		< 0,0001

  eGFR = procijenjena brzina glomerularne filtracije, CKD EPI = kolaboracijska procjena na osnovi epidemiologije kronične bubrežne bolesti

• Nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i hospitalizacije zbog zatajivanja srca utvrdilo je

  neovisno vijeće za kliničke događaje i analiziralo na temelju randomizirana skupa.

  ** Nagib krivulje (engl. slope) za eGFR analiziran je na temelju liječene skupine. Individualna razina početnih vrijednosti (engl. intercept) iznosila je -0,18 ml/min/1,73 m² za placebo i -3,02 ml/min/1,73 m² za empagliflozin. Individualna razina početnih vrijednosti predstavlja akutni učinak na eGFR, dok nagib krivulje predstavlja dugoročni učinak.

  Slika 3: Vrijeme do prvog događaja utvrđene smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog zatajivanja srca

  Rezultati primarne kompozitne mjere ishoda su bili dosljedni u svim prethodno specificiranim podskupinama kategoriziranim prema npr. vrijednosti LVEF, statusu s obzirom na šećernu bolest ili bubrežnoj funkciji (do eGFR-a od 20 ml/min/1,73 m²).

  Kronična bubrežna bolest

  Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje empagliflozina u dozi od 10 mg primjenjivanog jedanput dnevno kao dodatak standardnom liječenju (EMPA-KIDNEY) provedeno je u 6609 bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću (eGFR ≥ 20 - < 45 ml/min/1,73 m²; ili eGFR ≥ 45 - <90 ml/min/1,73 m² s omjerom albumina i kreatinina u mokraći (UACR) ≥ 200 mg/g) radi ocjene kardiorenalnih ishoda. Primarna mjera ishoda bilo je vrijeme do prve pojave progresije bubrežne bolesti (održano smanjenje eGFR-a ≥ 40% od randomizacije, održani eGFR < 10 ml/min/1,73 m², završni stadij bubrežne bolesti ili smrt zbog bubrežnog uzroka) ili kardiovaskularna smrt. Potvrdno testiranje obuhvatilo je prvu hospitalizaciju zbog zatajivanja srca ili kardiovaskularnu smrt, hospitalizaciju svih uzroka (prve i ponovljene) i smrtnost svih uzroka. Terapija na početku ispitivanja uključivala je odgovarajuću primjenu RAS-inhibitora (85,2 % ACE inhibitor ili blokator angiotenzinskih receptora).

  Ukupno su 3304 bolesnika bila randomizirana za liječenje empagliflozinom u dozi od 10 mg (placebo: 3305), dok je medijan praćenja iznosio 24,3 mjeseca. Ispitivanu populaciju činilo je 66,8 % muškaraca i 33,2 % žena sa srednjom vrijednošću dobi od 63,3 godina (raspon: 18 - 94

  godine), s time da je 23,0 % ispitanika imalo 75 ili više godina. Među ispitivanom populacijom 58,4 % bili su bijele rase, 36,2 % azijske rase i 4,0 % crne rase/Afroamerikanci.

  Na početku ispitivanja, srednja vrijednost eGFR-a iznosila je 37,3 ml/min/1,73 m², 21,2 % bolesnika je imalo eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m², 44,3 % od 30 do < 45 ml/min/1,73 m², a 34,5 %

  < 30 ml/min/1,73 m² uključujući 254 bolesnika s eGFR-om < 20 ml/min/1,73 m². Medijan UACR-a iznosio je 329 mg/g, 20,1 % bolesnika je imalo UACR <30 mg/g, 28,2 % imalo je UACR 30 do ≤ 300 mg/g, a 51,7 % imalo je UACR > 300 mg/g; 41,1 % bolesnika imalo je UACR < 200 mg/g. Primarni uzroci kronične bubrežne bolesti bili su dijabetička nefropatija / dijabetička bubrežna bolest (31 %), glomerularna bolest (25 %), hipertenzivna/renovaskularna bolest (22 %) i drugo/nepoznato (22 %).

  Empagliflozin je bio superioran placebu u snižavanju rizika od primarne kompozitne mjere ishoda koja je obuhvaćala progresiju bubrežne bolesti ili kardiovaskularnu smrt (vidjeti tablicu 14). Osim toga, empagliflozin je značajno smanjio rizik od hospitalizacije (prve i ponovljene) uslijed svih uzroka.

  Tablica 14: Učinci liječenja prema primarnoj kompozitnoj mjeri ishoda i ključnim sekundarnim mjerama ishoda uključenim u prethodno specificirano potvrdno testiranje i njezine sastavnice

  	Placebo	Empagliflozin 10 mg
  N	3305	3304
  Vrijeme do pojave prve progresije bubrežnebolesti (održano smanjenje eGFR-a ≥ 40 % od randomizacije, održani eGFR < 10 ml/min/1,73 m2, završni stadij bubrežne bolesti* (ZSBB) ili smrt zbog bubrežnog uzroka) ilikardiovaskularna smrt, N (%)	558 (16,9)	432 (13,1)
  Omjer hazarda naspram placeba (99,83% CI)		0,72 (0,59; 0,89)
  p-vrijednost za superiornost		<0,0001
  Održano smanjenje eGFR-a ≥40% odrandomizacije, N (%)	474 (14,3)	359 (10,9)
  Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)		0,70 (0,61; 0,81)
  p-vrijednost		<0,0001
  ZSBB* ili održani eGFR <10 ml/min/1,73 m2, N(%)	221 (6,7)	157 (4,8)
  Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)		0,69 (0,56; 0,84)
  p-vrijednost		0,0003
  Smrt zbog bubrežnog uzroka, N (%)**	4 (0,1)	4 (0,1)
  Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)
  p-vrijednost
  Kardiovaskularna smrt, N (%)	69 (2,1)	59 (1,8)
  Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)		0,84 (0,60; 1,19)
  p-vrijednost		0,3366
  ZSBB ili kardiovaskularna smrt, N (%)#	217 (6,6)	163 (4,9)
  Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)		0,73 (0,59; 0,89)
  p-vrijednost		0,0023
  Hospitalizacija (prva i ponovljena) zbogsvih uzroka, N događaja	1895	1611
  Omjer hazarda naspram placeba (99,03% CI)		0,86 (0,75; 0,98)
  p-vrijednost		0,0025

  eGFR = procijenjena brzina glomerularne filtracije

• Završni stadij bubrežne bolesti (ZSBB, engl. end-stage kidney disease, ESKD) definiran je kao početak održavanja dijalizom ili dobivanje presatka bubrega.

  ** Za izračun pouzdanog omjera hazarda bilo je premalo događaja smrti zbog bubrežnih uzroka. # Prethodno definirano kao jedan od dva kriterija prekida liječenja (engl. stopping criteria) u

  unaprijed planiranoj interim-analizi.

  Slika 4: Vrijeme do progresije bubrežne bolesti ili utvrđene kardiovaskularne smrti, procijenjena funkcija kumulativne incidencije

  Rezultati primarne kompozitne mjere ishoda uglavnom su bili dosljedni u svim prethodno specificiranim podskupinama, uključujući podskupine prema kategoriji eGFR-a, osnovnom uzroku bubrežne bolesti, dijabetičkom statusu ili osnovnoj terapiji RAS inhibitorima. Koristi liječenja bile su očiglednije u bolesnika s višim razinama albuminurije.

  Tijekom liječenja sniženje eGFR-a s vremenom se usporilo u skupini liječenoj empagliflozinom u usporedbi sa skupinom liječenom placebom (slika 5). Na temelju unaprijed definirane analize svih mjerenja eGFR-a obavljenih od pregleda u 2. mjesecu praćenja do posljednjeg pregleda, empagliflozin je usporio godišnju stopu smanjenja eGFR-a u usporedbi s placebom za 1,37 ml/min/1,73 m²/godina (95% CI 1,16; 1,59). U bolesnika liječenih empagliflozinom zabilježeno je početno sniženje eGFR-a koji se vratio prema početnim vrijednostima nakon prekida liječenja, što se pokazalo i u nekoliko drugih ispitivanja empagliflozina, a što potvrđuje da hemodinamičke promjene imaju ulogu u akutnim učincima empagliflozina na eGFR.

  Slika 5: Promjena eGFR-a tijekom vremena*

• Rezultati modela miješanih učinaka za ponovljena mjerenja za eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m²) tijekom vremena – randomizirana skupina

Pedijatrijska populacija

Šećerna bolest tipa 2

Klinička djelotvornost i sigurnost empagliflozina (10 mg uz moguće povećanje doze na 25 mg) i linagliptina (5 mg) jedanput dnevno ispitana je u djece i adolescenata u dobi od 10 do 17 godina sa šećernom bolešću tipa 2 u placebom kontroliranom ispitivanju (DINAMO) tijekom 26 tjedana, nakon čega je uslijedio produžetak ispitivanja sigurnosti u razdoblju do 52 tjedna. Osnovne terapije kao dodatak dijeti i tjelovježbi uključivale su metformin (51 %), kombinaciju metformina i inzulina (40,1 %), inzulin (3,2 %) ili ništa (5,7 %).

Prilagođena srednja vrijednost promjene za HbA1c u 26. tjednu između empagliflozina (N = 52) i placeba (N = 53) od -0.84 % bila je klinički značajna i statistički značajna (95 % CI -1,50; - 0,19; p = 0,0116). Povrh toga, liječenje empagliflozinom naspram placeba rezultiralo je klinički značajnom prilagođenom srednjom vrijednošću promjene za FPG od -35,2 mg/dl (95 % CI -58,6;

-11,7) [-1,95 mmol/l (-3,25; -0,65)].

Zatajivanje srca i kronična bubrežna bolest

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja empagliflozina u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju zatajivanja srca i kronične bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Farmakokinetika empagliflozina opsežno je ispitana u zdravih dobrovoljaca i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Nakon peroralne primjene, empagliflozin se brzo apsorbirao, s pojavom vršnih koncentracija u plazmi pri medijanu t^max od 1,5 sati nakon primijenjene doze. Potom su se

koncentracije u plazmi smanjile na bifazni način s brzom distribucijskom fazom i relativno sporom terminalnom fazom. Srednja plazmatska AUC vrijednost i C^max u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 1870 nmol.h/l i 259 nmol/l s empagliflozinom od 10 mg te 4740 nmol.h/l i 687 nmol/l s empagliflozinom 25 mg primijenjenim jedanput dnevno. Sistemska izloženost empagliflozinu povećala se proporcionalno dozi. Farmakokinetički parametri nakon jednokratne doze empagliflozina i u stanju dinamičke ravnoteže bili su slični, što upućuje na linearnu farmakokinetiku u odnosu na vrijeme. Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici empagliflozina između zdravih dobrovoljaca i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Primjena empagliflozina od 25 mg nakon unosa obroka s visokim sadržajem masti i kalorija rezultirala je neznatno nižom izloženošću; AUC se smanjio za približno 16%, a C^max za približno 37% u usporedbi sa stanjem natašte. Opaženi učinak hrane na farmakokinetiku empagliflozina nije se smatrao klinički značajnim te se empagliflozin može primijenjivati sa ili bez hrane.

Distribucija

Na temelju farmakokinetičke analize populacije, procijenjeno je da je prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio 73,8 l. Nakon primjene oralne otopine [¹⁴C]- empagliflozina u zdravih dobrovoljaca, raspodjela u crvene krvne stanice je iznosila približno 37%, a vezanje na proteine plazme 86%.

Biotransformacija

U humanoj plazmi nisu pronađeni glavni metaboliti empagliflozina, a najzastupljeniji metaboliti bila su tri konjugata glukuronida (2-, 3-, i 6- O-glukuronid). Sistemska izloženost svakom metabolitu je iznosila manje od 10% ukupnog materijala povezanog s lijekom. In vitro ispitivanja ukazuju da je primarni put metabolizma empagliflozina u ljudi glukuronidacija pomoću uridin 5’-difosfoglukuronoziltransferaza UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9.

Eliminacija

Na temelju farmakokinetičke analize populacije, procijenjeno je da prividni terminalni poluvijek eliminacije empagliflozina iznosi 12,4 sati, a prividni oralni klirens je iznosio 10,6 l/sat.

Interindividualne i rezidualne varijabilnosti za oralni klirens empagliflozina iznosile su 39,1% odnosno 35,8%. Doziranjem jedanput na dan, plazmatske koncentracije empagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže postignute su petom dozom. U skladu s poluvijekom, u stanju dinamičke ravnoteže opažena je akumulacija do 22% u odnosu na plazmatski AUC. Nakon primjene oralne otopine [¹⁴C] empagliflozina u zdravih dobrovoljaca, oko 96% radioaktivnosti povezane s lijekom bilo je izlučeno putem fecesa (41%) ili urina (54%). Većina radioaktivnosti povezane s lijekom, koja je pronađena u fecesu, bio je nepromijenjeni roditeljski lijek, a približno polovica radioaktivnosti povezane s lijekom, koja se izlučila mokraćom, bila je nepromijenjeni roditeljski lijek.

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (eGFR <30 do <90 ml/min/1,73 m²) i bolesnika sa zatajivanjem bubrega/završnim stadijem bubrežne bolesti (ZSBB), AUC empagliflozina se povećao za približno 18%, 20%, 66% odnosno 48% u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Vršne razine empagliflozina u plazmi bile su slične u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije i zatajivanjem bubrega/ZSBB u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Vršne razine empagliflozina u plazmi bile su približno 20% veće u ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Farmakokinetička analiza populacije pokazala je da se prividni oralni klirens empagliflozina smanjio sa smanjenjem vrijednosti eGFR dovodeći do povećanja izloženosti lijeku.

Oštećenje jetrene funkcije

U ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem jetre, prema klasifikaciji Child-Pugh, AUC empagliflozina se povećao za približno 23%, 47% odnosno 75%, a C^max za približno 4%,

23% odnosno 48% u usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrenom funkcijom.

Indeks tjelesne mase (BMI)

Na osnovi farmakokinetičke analize populacije, indeks tjelesne mase (BMI) nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku empagliflozina. U ovoj analizi procijenjeno je da je AUC bio 5,82%, 10,4% i 17,3% niži u ispitanika s BMI 30, 35 odnosno 45 kg/m² u usporedbi sa ispitanicima s indeksom tjelesne mase od 25 kg/m².

Spol

Spol nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku empagliflozina na osnovi farmakokinetičke analize populacije.

Rasa

U farmakokinetičkoj analizi populacije, procijenjeno je da je AUC bio 13,5% viši u Azijata s indeksom tjelesne mase 25 kg/m² u usporedbi s ne-Azijatima s indeksom tjelesne mase od 25 kg/m².

Starije osobe

Dob nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku empagliflozina na osnovi farmakokinetičke analize populacije.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskom ispitivanju faze 1, istražila se farmakokinetika i farmakodinamika empagliflozina (5 mg, 10 mg i 25 mg) u djece i adolescenata u dobi od ≥10 do <18 godina sa šećernom bolešću tipa 2. Opaženi farmakokinetički i farmakodinamički odgovori bili su sukladni onima pronađenima u odraslih ispitanika.

U pedijatrijskom ispitivanju faze 3, istražila se farmakokinetika i farmakodinamika (promjena HbA1c od početne vrijednosti) empagliflozina u dozi od 10 mg uz moguće povećanje doze do 25 mg u djece i adolescenata u dobi od 10 do 17 godina sa šećernom bolešću tipa 2. Opaženi odnos između izloženosti i odgovora bio je sveukupno usporediv u odraslih i djece i adolescenata.

Peroralna primjena empagliflozina rezultirala je izloženošću u rasponu opaženom u odraslih bolesnika.

Opažene geometrijske srednje vrijednosti najnižih koncentracija i geometrijske srednje vrijednosti koncentracije 1,5 sata nakon primjene u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 26,6 nmol/l odnosno 308 nmol/l uz empagliflozin u dozi od 10 mg jedanput dnevno i 67,0 nmol/l odnosno 525 nmol/l uz empagliflozin u dozi od 25 mg jedanput dnevno.

Jezgra tablete laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična (E460) karmelozanatrij, umrežena (E468) hidroksipropil celuloza (E463)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica hipromeloza

titanijev dioksid (E171) makrogol (E1521)

talk (E553b)

željezov oksid, žuti (E172)

Nije primjenjivo.

36 mjeseci

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

PVC/PVDC-aluminij blisteri, pakiranja sa 7, 10, 14, 28, 30, 60, 70, 90 i 100 tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.