Methylthioninium chloride Proveblue 5 mg/ml otopina za injekciju

Akutno simptomatsko liječenje methemoglobinemije uzrokovane lijekovima i kemikalijama. Methylthioninium chloride Proveblue je indiciran u odraslih, djece i adolescenata (u dobi od 0 do 17 godina starosti).

Methylthioninium chloride Proveblue smije primjenjivati samo zdravstveni radnik. Doziranje

Odrasli

Uobičajena doza je 1 do 2 mg na kg tjelesne težine, tj. 0,2–0,4 ml na kg tjelesne težine i primjenjuje se

tijekom perioda od 5 minuta.

Ponovljenu dozu (1 do 2 mg/kg tjelesne težine, tj. 0,2–0,4 ml/kg tjelesne težine) moguće je primijeniti jedan sat nakon prve doze u slučajevima perzistentnih ili rekurentnih simptoma ili ako razine

methemoglobina ostanu znatno više od normalnog kliničkog raspona. Liječenje obično ne traje dulje od jednog dana.

Maksimalna preporučena kumulativna doza tijekom liječenja je 7 mg/kg i ne smije se prekoračiti jer metiltioninijev klorid primijenjen iznad maksimalne doze lijeka kod podložnih bolesnika može uzrokovati methemoglobinemiju.

U slučaju methemoglobinemije uzrokovane anilinom ili dapsonom, maksimalna preporučena kumulativna doza tijekom cjelokupnog liječenja je 4 mg/kg (vidjeti dio 4.4).

Za preporuku doze za kontinuiranu infuziju ne postoji dovoljno dostupnih podataka. Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze.

Oštećenje funkcije bubrega

U dojenčadi u dobi iznad 3 mjeseca, djece i adolescenata te u odraslih, preporučena doza u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) je 1-2 mg/kg tjelesne težine.

Ako se daje doza od 1 mg/kg, ponovljena doza od 1 mg/kg može se dati jedan sat nakon prve doze u slučajevima perzistentnih ili ponavljajućih simptoma ili ako su razine methemoglobina i dalje

značajno više od normalnog kliničkog raspona. Maksimalna preporučena kumulativna doza tijekom liječenja je 2 mg/kg (vidjeti dio 5.2).

U dojenčadi u dobi iznad 3 mjeseca, djece i adolescenata te u odraslih, preporučena doza u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) je jednokratna doza od 1 mg/kg tjelesne težine. Maksimalna preporučena kumulativna doza tijekom liječenja je 1 mg/kg.

Metiltioninijev klorid treba primjenjivati s oprezom u dojenčadi stare 3 mjeseca ili mlađe i novorođenčadi s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 15-59 ml/min/1,73 m²) budući da nema dostupnih podataka, a metiltioninijev klorid se pretežno eliminira putem bubrega. Mogu se razmotriti niže maksimalne kumulativne doze (<0,5 mg/kg tjelesne težine).

Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²).

Sigurnost i djelotvornost metiltioninijeva klorida u bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti sa i bez dijalize još nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Oštećenje funkcije jetre

Na temelju dostupnih podataka iz ispitivanja ne mogu se dati preporuke u vezi prilagodbe doze. Vidjeti dio 5.2.

Pedijatrijska populacija

Dojenčad starija od 3 mjeseca, djeca i adolescenti:

Jednako doziranje kao i za odrasle.

Dojenčad u dobi od 3 mjeseca ili mlađa i novorođenčad:

Preporučena doza je 0,3-0,5 mg/kg tjelesne težine, tj. 0,06 do 0,1 ml/kg tjelesne težine, primijenjena u periodu od 5 minuta.

Ponovljenu dozu (0,3 do 0,5 mg/kg tjelesne težine, tj. 0,06 do 0,1 ml/kg tjelesne težine) moguće je primijeniti jedan sat nakon prve doze u slučajevima perzistentnih ili rekurentnih simptoma ili ako su razine methemoglobina ostanu znatno više od normalnog kliničkog raspona (za važne informacije o sigurnosti vidjeti dio 4.4).

Liječenje obično ne traje dulje od jednog dana. Način primjene

Za intravensku primjenu.

Methylthioninium chloride Proveblue je hipotoničan i može se razrijediti u 50 ml otopine glukoze za injekcije 50 mg/ml (5%) da bi se izbjegla lokalna bol, posebice u pedijatrijskoj populaciji.

Lijek se mora injicirati vrlo sporo tijekom perioda od 5 minuta.

Lijek se ne smije primjenjivati supkutanom ili intratekalnom injekcijom.

Za upute o rukovanju i razrjeđivanju ovog lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koje druge tiazinske boje

• Bolesnici koji imaju nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD) zbog rizika od

  hemolitičke anemije.

• Bolesnici s methemoglobinemijom uzrokovanom nitritom tijekom liječenja trovanja cijanidom

• Bolesnici s methemoglobinemijom zbog trovanja kloratom

• Manjak NADPH (nikotinamid adenin dinukleotid fosfat) reduktaze.

Općenito

Methylthioninium chloride Proveblue mora se injicirati vrlo sporo tijekom perioda od 5 minuta da bi

se spriječilo da visoke lokalne koncentracije lijeka prouzrokuju stvaranje dodatnog methemoglobina.

Uzrokuje plavo-zelenu boju mokraće, stolice te plavu boju kože zbog koje može onemogućiti

dijagnosticiranje cijanoze.

U bolesnika s methemoglobinemijom izazvanom anilinom mogu biti potrebne ponovljene doze metiltioninijeva klorida. Nužan je oprez tijekom liječenja metiltioninijevim kloridom jer može pogoršati formiranje Heinzovih tijela i hemolitičke anemije. Prema tome, treba uzeti u obzir niže doze a ukupna kumulativna doza ne smije prijeći 4 mg/kg.

Methylthioninium chloride Proveblue može pogoršati hemolitičku anemiju izazvanu dapsonom zbog stvaranja reaktivnog metabolita dapsona hidroksilamina, koji oksidira hemoglobin. Tijekom liječenja ne preporučuje se prekoračenje kumulativne doze od 4 mg/kg u bolesnika s methemoglobinemijom izazvanom dapsonom.

U slučajevima sumnje na methemoglobinemiju, savjetuje se provjeriti zasićenost kisikom putem kooksimetrije, ako je moguće, jer tijekom primjene metiltioninijeva klorida, pulsna oksimetrija može dati pogrešnu procjenu zasićenosti kisikom.

Anesteziolozi moraju obratiti posebnu pozornost na methemoglobinemiju u bolesnika koji primaju terapiju dapsona i interferenciju BIS-a (bispektralni indeks) tijekom primjene Methylthioninium chloride Proveblue.

Tijekom i nakon liječenja lijekom Methylthioninium chloride Proveblue potrebno je praćenje elektrokardiograma (EKG-a) i krvnog tlaka jer su hipotenzija i srčana aritmija potencijalne nuspojave (vidjeti dio 4.8).

Nedostatak reakcije na metiltioninijev klorid ukazuje na pomanjkanje citokrom-b5-reduktaze, pomanjkanje glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze ili sulfhemoglobinemiju. Trebalo bi razmotriti druge moguće načine liječenja.

Metiltioninijev klorid može izazvati ozbiljan ili fatalan serotoninski sindrom kada se koristi u

kombinaciji sa serotonergičkim lijekovima. Izbjegavajte istodobnu uporabu metiltioninijevog klorida sa selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitorima ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), inhibitorima monoaminooksidaze te opioidima (vidjeti dio 4.5).

Bolesnike koji se liječe metiltioninijevim kloridom u kombinaciji sa serotonergičkim lijekovima treba

pratiti zbog moguće pojave serotoninskog sindroma. Ako dođe do pojave simptoma serotoninskog sindroma, prekinite uporabu metiltioninijevog klorida i započnite potporno liječenje.

Bolesnici s hiperglikemijom ili šećernom bolesti

Ako se metiltioninijev klorid koristi razrijeđen u otopini glukoze za injekcije 50 mg/ml (5%), potreban je oprez kod primjene u bolesnika s hiperglikemijom ili šećernom bolesti jer otopina glukoze može pogoršati ta stanja.

Pedijatrijska populacija

Nužan je izraziti oprez pri primjeni u novorođenčadi i dojenčadi mlađe od 3 mjeseca zbog nižih

koncentracija NADPH-methemoglobin reduktaze potrebne za redukciju methemoglobina u

hemoglobin, zbog čega je dojenčad podložnija methemoglobinemiji uzrokovanoj visokim dozama

metiltioninijeva klorida.

Fotosenzitivnost

Metiltioninijev klorid može izazvati reakciju fotosenzitivnosti na koži prilikom izlaganja izvorima jakog svjetla, kao što su fototerapija, izvori svjetla u operacijskim dvoranama ili lokalno iz svjetlećih uređaja kao što su pulsni oksimetri.

Savjetujte bolesnicima da poduzmu zaštitne mjere protiv izlaganja svjetlu, jer može doći do

fotosenzitivnosti nakon primjene metiltioninijevog klorida.

Metiltioninijev klorid trebaju izbjegavati bolesnici koji primaju lijekove koji pojačavaju serotonergički

prijenos zbog potencijalnih ozbiljnih reakcija SŽS-a, uključujući potencijalno fatalni serotoninski

sindrom. Ti lijekovi uključuju SSRI-e (selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina), bupropion, buspiron, klomipramin, mirtazapin i venlafaksin. Opioidi, na primjer tramadol, fentanil, petidin i dekstrometorfan, također mogu povećati rizik od razvoja serotoninskog sindroma, kada se koriste u kombinaciji s metiltioninijevim kloridom. Ako intravensku primjenu metiltioninijeva klorida u

bolesnika koji se liječe serotonergičkim lijekovima nije moguće izbjeći, potrebno je odabrati najnižu moguću dozu te je bolesnika potrebno pažljivo promatrati zbog učinaka na središnji živčani sustav (SŽS) u trajanju od 4 sata nakon primjene (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Metiltioninijev klorid je snažan reverzibilni inhibitor monoaminooksidaze (vidjeti dio 4.4).

Metiltioninijev klorid je in vitro induktor CYP1A2. Ova se interakcija ne smatra klinički značajnom, budući da liječenje metiltioninijevim kloridom obično ne traje duže od jednog dana.

U ispitivanju interakcija lijekova, jedna i.v. doza od 2 mg/kg metiltioninijevog klorida Proveblue nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku midazolama (CYP3A4), kofeina (CYP1A2), omeprazola (CYP2C19), varfarina (CYP2C9) i dekstrometorfan (CYP2D6).

Metiltioninijev klorid snažan je inhibitor transportera OCT2, MATE1 i MATE2-K. Nisu poznate

kliničke posljedice inhibicije. Primjena lijeka Methylthioninium chloride Proveblue može prolazno povećati izloženost lijekovima koji se prvenstveno eliminiraju putem bubrega, transportom koji

uključuje OCT2/MATE put, uključujući cimetidin, metformin i aciklovir.

Metiltioninijev klorid supstrat je P-glikoproteina (P-gp). Smatra se da su kliničke posljedice vjerojatno minimalne s obzirom na prolaznu i jednokratnu upotrebu, obično u hitnim slučajevima.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni metiltioninijeva klorida u trudnica. Ispitivanja na

životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije

poznat. Methylthioninium chloride Proveblue ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je

to neophodno, npr. u slučaju methemoglobinemije opasne po život.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se metiltioninijev klorid u majčino mlijeko u ljudi. Izlučivanje metiltioninijeva klorida u mlijeko nije ispitivano na životinjama. Ne može se isključiti rizik za dojeno dijete. Na

temelju kinetičkih podataka, dojenje treba prekinuti do 8 dana nakon prestanka liječenja lijekom

Methylthioninium chloride Proveblue. Plodnost

Ispitivanje in vitro pokazalo je da metiltioninijev klorid smanjuje pokretljivost spermija ovisno o dozi

lijeka.

Metiltioninijev klorid umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Na sposobnost upravljanja vozilima mogu utjecati stanje konfuzije, omaglice i mogući poremećaji vida. Međutim, rizik je ograničen jer je lijek namijenjen za akutnu primjenu samo u hitnim situacijama u bolnici.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima su omaglica, parestezije,

disgeuzija, mučnina, promjena boje kože, kromaturija, znojenje, bol na mjestu injiciranja i bol u

ekstremitetu.

Intravenska injekcija metiltioninijeva klorida povremeno je uzrokovala hipotenziju i srčane aritmije, a takvi poremećaji mogu u rijetkim prilikama imati smrtni ishod.

Tablični popis nuspojava

U sljedećoj su tablici prikazane nuspojave zabilježene u odraslih, djece i adolescenata (u dobi od 0-17 godina starosti) nakon intravenske primjene. Učestalosti nisu poznate (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Kada je navedena, učestalost se temelji na vrlo maloj veličini uzorka.

1 Prijavljeno samo kod dojenčadi

Pedijatrijska populacija

Nuspojave su iste kao i kod odraslih (osim hiperbilirubinemije koja je prijavljena samo kod

dojenčadi).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Osobe bez methemoglobinemije

Primjena velikih intravenskih doza (≥ 7 mg/kg) lijeka Methylthioninium chloride Proveblue u osoba bez methemoglobinemije izaziva mučninu i povraćanje, stezanje u prsištu, bol u prsištu, tahikardiju, strah, jako znojenje, tremor, midrijazu, plavo-zelenu obojenost mokraće, plavo obojenje kože i sluznica, bol u abdomenu, omaglicu, paresteziju, glavobolju, konfuziju, hipertenziju, blagu methemoglobinemiju (do 7%) i promjene na elektrokardiogramu (ravnanje ili inverziju T vala). Ove osobitosti općenito nestaju unutar 2-12 sati nakon injekcije.

Osobe s methemoglobinemijom

Kumulativne doze metiltioninijeva klorida mogu dovesti do dispneje i tahipneje, koje su vjerojatno povezane sa smanjenom dostupnosti kisika uzrokovanom methemoglobinemijom, do boli u prsištu, tremora, cijanoze i hemolitičke anemije.

Hemolitička anemija također je prijavljena u slučaju teškog predoziranja (20-30 mg/kg) u dojenčadi i odraslih s methemoglobinemijom uzrokovanom anilinom ili kloratima. U bolesnika s teškom

hemolizom može se primijeniti hemodijaliza. Pedijatrijska populacija

Hiperbilirubinemija je primijećena kod dojenčadi nakon primjene metiltioninijeva klorida od 20 mg/kg.

Kod 2 dojenčeta je došlo do smrti nakon primjene metiltioninijeva klorida od 20 mg/kg. Oba dojenčeta imala su složene medicinske okolnosti i metiltioninijev klorid je bio samo djelomično odgovoran.

Bolesnika treba zadržati na promatranju, potrebno je pratiti razinu methemoglobina i po potrebi poduzimati odgovarajuće potporne mjere.