Evrenzo 100 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
PO: Lijekovi koji se mogu upotrebljavati na razini primarne zdravstvene zaštite i koji se mogu posebice obračunavati Hrvatskom zavodu za zdravstveno osiguranje.
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Evrenzo 100 mg
Evrenzo je indiciran za liječenje odraslih bolesnika sa simptomatskom anemijom povezanom s kroničnom bolešću bubrega (KBB).
Liječenje roksadustatom treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju anemije. Treba procijeniti sve druge moguće uzroke anemije prije započinjanja terapije lijekom Evrenzo i prilikom odlučivanja o povećanju doze.
Simptomi i posljedice anemije mogu se razlikovati ovisno o dobi, spolu i ukupnom opterećenju bolešću; neophodna je liječnička procjena individualnog kliničkog tijeka i stanja bolesnika. Pored prisustva simptoma anemije, kriteriji poput stope pada koncentracije hemoglobina (Hb), prethodnog odgovora na terapiju željezom i rizika od potrebe za transfuzijom crvenih krvnih stanica mogu biti relevantni u procjeni individualnog kliničkog tijeka i stanja bolesnika.
Doziranje
Odgovarajuća doza roksadustata mora se uzimati peroralno tri puta tjedno, i ne uzastopnim danima.
Dozu treba individualizirati radi postizanja i održavanja ciljnih razina hemoglobina od 10 do 12 g/dl kako je opisano u nastavku.
Liječenje roksadustatom ne smije se nastaviti nakon 24 tjedna terapije ako se ne postigne klinički značajno povećanje razina hemoglobina. Treba potražiti objašnjenje za neodgovarajući odgovor i riješiti uzrok prije ponovnog uvođenja lijeka Evrenzo.
Početna doza pri uvođenju liječenja
Prije početka liječenja potrebno je osigurati odgovarajuće zalihe željeza.
Bolesnici koji se trenutno ne liječe lijekom za stimulaciju eritropoeze (LSE)
Za bolesnike koji započinju liječenje anemije koja prethodno nije liječena LSE-om, preporučena početna doza roksadustata iznosi 70 mg tri puta tjedno u bolesnika tjelesne težine manje od 100 kg, te 100 mg tri puta tjedno u bolesnika tjelesne težine 100 kg i više.
Bolesnici koji prelaze s lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE)
Bolesnici koji se trenutno liječe LSE-om mogu prijeći na roksadustat, međutim, prelazak bolesnika na dijalizi koji su inače stabilni na liječenju LSE-om treba razmotriti samo kad postoji valjani klinički razlog (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Prelazak bolesnika koji nisu na dijalizi i koji su inače stabilni na liječenju LSE-om nije ispitan. Odluka o liječenju tih bolesnika roksadustatom treba se temeljiti na razmatranju koristi i rizika za pojedinog bolesnika.
Preporučena početna doza roksadustata temelji se na prosječnoj propisanoj dozi LSE u 4 tjedna prije prelaska (vidjeti tablicu 1). Prva doza roksadustata treba zamijeniti sljedeću predviđenu dozu trenutnog LSE.
Tablica 1. Početne doze roksadustata koje treba uzimati tri puta tjedno u bolesnika koji prelaze s LSE| Darbepoetin alfa, intravenska ili supkutana doza(mikrogrami/tjedan) | Epoetin, intravenska ili supkutana doza(IU/tjedan) | Metoksipolietilen glikol-epoetin beta,intravenska ili supkutana doza (mikrogrami/mjesec) | Doza roksadustata (miligrami triputa tjedno) |
| Manje od 25 | Manje od 5000 | Manje od 80 | 70 |
| 25 do manje od 40 | 5000 do 8000 | 80 do i uključujući 120 | 100 |
| 40 do uključujući 80 | Više od 8000 do uključujući 16 000 | Više od 120 do uključujući 200 | 150 |
| Više od 80 | Više od 16 000 | Više od 200 | 200 |
LSE: lijek za stimulaciju eritropoeze
Prilagodba doze i praćenje hemoglobina
Individualizirano održavanje doze kreće se u rasponu od 20 mg do 400 mg tri puta tjedno (vidjeti dio maksimalna preporučena doza). Razine hemoglobina treba pratiti svaka dva tjedna sve dok se ne
postigne i stabilizira željeni nivo hemoglobina od 10 do 12 g/dl, te svaka 4 tjedna nakon toga ili kako je klinički indicirano.
Doza roksadustata može se postupno prilagoditi na razine više ili niže od početne doze, 4 tjedna nakon početka liječenja i svaka 4 tjedna nakon toga osim ako se hemoglobin poveća više od 2 g/dl, u tom slučaju dozu treba odmah smanjiti za jedan korak. Pri prilagodbi doze roksadustata, razmotrite trenutne razine hemoglobina i nedavnu stopu promjene razine hemoglobina tijekom protekla 4 tjedna, te pratite korake prilagodbe doze u skladu s algoritmom prilagodbe doze opisanim u tablici 2.
Postupno povišenje ili sniženje doze trebalo bi slijediti redoslijed dostupnih doza:
20 mg-40 mg-50 mg-70 mg-100 mg-150 mg-200 mg-250 mg-300 mg-400 mg (samo za bolesnike s KBB-om koji su na dijalizi).
Tablica 2. Pravila prilagodbe doze| Promjena razine | Trenutna razina hemoglobina (g/dl): | |||
| hemoglobina | ||||
| tijekom prethodna | ||||
| 4 tjedna1 | Niža od 10,5 | 10,5 do 11,9 | 12,0 do 12,9 | 13,0 ili viša |
| Promjena | Bez promjene | Smanjiti dozu | Smanjiti dozu | Obustaviti |
| vrijednosti | za jedan korak | za jedan korak | doziranje, | |
| veća od | pratiti razinu | |||
| +1,0 g/dl | hemoglobina | |||
| Promjena | Povećati dozu za | Bez promjene | Smanjiti dozu | i nastaviti |
| vrijednosti između | jedan korak | za jedan korak | doziranje kad je | |
| Promjena razine hemoglobina tijekom prethodna4 tjedna1 | Trenutna razina hemoglobina (g/dl): | |||
| Niža od 10,5 | 10,5 do 11,9 | 12,0 do 12,9 | 13,0 ili viša | |
| -1,0 i +1,0 g/dl | hemoglobin manji | |||
| od 12,0 g/dl, u | ||||
| dozi koja je smanjena za dva koraka | ||||
| Promjenavrijednosti manja od | Povećati dozu za jedan korak | Povećati dozu za jedan korak | Bez promjene | |
| -1,0 g/dl | ||||
Doza roksadustata ne smije se prilagođavati češće od jednom svaka 4 tjedna, osim ako se hemoglobin poveća više od 2 g/dl u bilo koje vrijeme unutar razdoblja od 4 tjedna, u tom slučaju dozu treba odmah smanjiti za jedan korak.
1Promjena hemoglobina (Hb) tijekom prethodna 4 tjedna = (sadašnja vrijednost Hb) – (prethodna vrijednost Hb vađenog prije 4 tjedna).
Ako je potrebno dodatno smanjenje doze za bolesnika koji već uzima najnižu dozu (20 mg tri puta tjedno), nemojte smanjivati dozu od 20 mg lomljenjem tablete, već smanjite učestalost doze na dva puta tjedno. Ako je potrebno dodatno smanjenje doze, učestalost doze može se dodatno smanjiti na jednom tjedno.
Doza održavanja
Nakon stabilizacije do ciljne razine hemoglobina između 10 i 12 g/dl, treba nastaviti redovito pratiti razine hemoglobina i slijediti pravila prilagodbe doze (vidjeti tablicu 2).
Bolesnici koji započinju dijalizu dok su na liječenju roksadustatom
Nije potrebna specifična prilagodba doze za bolesnike s KBB-om koji započinju dijalizu dok se liječe roksadustatom. Treba slijediti standardna pravila o prilagodbi doze (vidjeti tablicu 2).
Istodobno liječenje roksadustatom s induktorima ili inhibitorima
Prilikom započinjanja ili prekida istodobnog liječenja jakim inhibitorima (npr. gemfibrozil) ili induktorima enzima CYP2C8 (npr. rifampicin) ili inhibitorima enzima UGT1A9 (npr. probenecid): treba rutinski pratiti razine hemoglobina i slijediti pravila prilagodbe doze (vidjeti tablicu 2; također vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).
Maksimalna preporučena doza
Bolesnici koji nisu na dijalizi:
Doza roksadustata ne smije prelaziti 3 mg/kg tjelesne težine ili 300 mg tri puta tjedno, ovisno o tome što je od navedenog niže.
Bolesnici koji su na dijalizi:
Doza roksadustata ne smije prelaziti 3 mg/kg tjelesne težine ili 400 mg tri puta tjedno, ovisno o tome što je od navedenog niže.
Propuštena doza
Ako se propusti doza i preostalo je više od jednog dana do sljedeće predviđene doze, propuštena doza mora se uzeti što je prije moguće. Ako do sljedeće predviđene doze preostaje jedan dan ili manje, propuštena doza mora se preskočiti, a sljedeća doza mora se uzeti sljedećeg predviđenog dana. U svakom slučaju, nakon toga treba nastaviti redoviti raspored doziranja.
Stariji
Nije potrebna prilagodba početne doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba razine početne doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Preporučuje se oprez prilikom propisivanja roksadustata bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Početnu dozu treba smanjiti na pola ili na razinu doze koja je najbliža polovini početne doze prilikom započinjanja liječenja u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B). Evrenzo se ne preporučuje za primjenu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) jer sigurnost i djelotvornost u toj populaciji nisu procijenjene (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost roksadustata u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Evrenzo filmom obložene tablete treba uzimati peroralno, sa ili bez hrane. Tablete treba progutati cijele, a ne žvakati, lomiti ili drobiti jer nema kliničkih podataka pod tim uvjetima, te radi zaštite jezgre tablete osjetljive na svjetlost od fotodegradacije.
Tablete treba uzeti najmanje 1 sat nakon primjene vezača fosfata (osim lantana) ili drugih lijekova koji sadrže multivalentne katione poput kalcija, željeza, magnezija ili aluminija (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).
Kardiovaskularni rizik i rizik od mortaliteta
Sveukupno, kardiovaskularni rizik i rizik od mortaliteta za liječenje roksadustatom procijenjen je usporedivim s kardiovaskularnim rizikom i rizikom od mortaliteta za terapiju LSE-om na temelju podataka iz direktnog uspoređivanja obje terapije (vidjeti dio 5.1). Budući da se za bolesnike s anemijom povezanom s KBB-om koji nisu na dijalizi, ovaj rizik nije mogao procijeniti s dovoljno pouzdanosti naspram placeba, odluka o liječenju tih bolesnika roksadustatom treba se temeljiti na sličnim razmatranjima koja će se primijeniti prije liječenja LSE-om.
Nadalje, identificirano je nekoliko čimbenika koji možda pridonose tom riziku, uključujući izostanak odgovora na liječenje i prelazak stabilnih bolesnika na dijalizi liječenih LSE-om (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1). U slučaju izostanka odgovora, liječenje roksadustatom ne smije se nastaviti nakon 24 tjedna od
početka liječenja (vidjeti dio 4.2). Prelazak bolesnika na dijalizi koji su inače stabilni na liječenju LSE-om treba razmotriti samo kad postoji valjani klinički razlog (vidjeti dio 4.2). Za stabilne bolesnike liječene LSE-om s anemijom povezanom s KBB-om koji nisu na dijalizi, ovaj se rizik nije mogao procijeniti jer ti bolesnici nisu ispitani. Odluka o liječenju tih bolesnika roksadustatom treba se temeljiti na razmatranju koristi i rizika za pojedinog bolesnika.
Trombotski vaskularni događaji
Prijavljen rizik od trombotskih vaskularnih događaja (TVE) uključujući duboku vensku trombozu (DVT), plućnu emboliju (PE) i cerebralni infarkt treba pažljivo odvagnuti u odnosu na korist liječenja roksadustatom posebice u bolesnika s već postojećim faktorima rizika za TVE, uključujući pretilost i prethodnu TVE u anamnezi. Većina DVT, PE događaja i događaja cerebralnog infarkta bila je ozbiljna. Prijavljeni su smrtni slučajevi kao posljedica cerebralnog infarkta.
Zabilježen je nagli porast u vrijednostima Hb-a u nekim slučajevima cerebrovaskularnog inzulta.
Tromboza vaskularnog pristupa prijavljena je kao vrlo česta u kliničkim ispitivanjima među bolesnicima s KBB-om koji su na dijalizi (vidjeti dio 4.8). Kod tih bolesnika, stope tromboze vaskularnog pristupa u bolesnika koji se liječe roksadustatom bile su najviše u prvih 12 tjedana nakon početka liječenja, posebno s vrijednostima hemoglobina većim od 12 g/dl te kod povećanja hemoglobina većih od 2 g/dl tijekom 4 tjedna. Preporučuje se pomno praćenje razina hemoglobina i prilagođavanje doze primjenom pravila prilagođavanja doze (vidjeti tablicu 2) kako bi se izbjegli ti nivoi.
Bolesnike sa znakovima i simptomima TVE-a treba hitno pregledati i primijeniti standardno liječenje. Odluka o privremenom ili trajnom prekidu liječenja treba se temeljiti na razmatranju koristi i rizika za svakog bolesnika pojedinačno.
Napadaji
Napadaji su prijavljeni kao česti u kliničkim ispitivanjima među bolesnicima koji su primali roksadustat (vidjeti dio 4.8). Roksadustat treba oprezno primjenjivati u bolesnika s napadajima u anamnezi (konvulzije ili napadaji), epilepsijom ili medicinskim stanjima povezanim s predispozicijom za aktivnost napadaja kao što su infekcije središnjeg živčanog sustava (SŽS). Odluka o privremenom ili trajnom prekidu liječenja treba se temeljiti na razmatranju koristi i rizika pojedinog bolesnika.
Ozbiljne infekcije
Najčešće prijavljene ozbiljne infekcije bile su upala pluća i infekcije mokraćnog sustava. Bolesnike sa znakovima i simptomima infekcije treba hitno pregledati i primijeniti standardno liječenje.
Sepsa
Sepsa je bila jedna od najčešće prijavljenih ozbiljnih infekcija i uključivala je smrtonosne događaje. Bolesnike sa znakovima i simptomima sepse (npr. infekcija koja se širi tijelom s niskim krvnim tlakom i potencijalnim zatajenjem organa) treba hitno pregledati i primijeniti standardno liječenje.
Sekundarni hipotireoidizam
Pri primjeni roksadustata prijavljeni su slučajevi sekundarnog hipotireoidizma (vidjeti dio 4.8). Ove reakcije bile su reverzibilne nakon ukidanja roksadustata. Preporučuje se motrenje funkcije štitnjače prema kliničkoj indikaciji.
Neodgovarajući odgovor na terapiju
Neodgovarajući odgovor na terapiju roksadustatom treba potaknuti potragu za uzročnim čimbenicima. Treba ispraviti nedostatke hranjivih sastojaka. Interkurentne infekcije, okultni gubitak krvi, hemoliza, teška toksičnost aluminija, podležeće hematološke bolesti ili fibroza koštane srži također mogu ugroziti eritropoetski odgovor. U okviru procjene treba uzeti u obzir broj retikulocita. Ako se izuzmu tipični uzroci izostanka odgovora, a bolesnik ima retikulocitopeniju, treba razmotriti pregled koštane srži. U nedostatku razloga za neadekvatan odgovor na terapiju koji se može adresirati, Evrenzo se ne smije nastaviti nakon 24 tjedana terapije.
Oštećenje funkcije jetre
Preporučuje se oprez prilikom primjene roksadustata bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B). Evrenzo se ne preporučuje za primjenu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 5.2).
Trudnoća i kontracepcija
Primjena roksadustata se ne smije započeti kod žena koje planiraju zatrudnjeti, tijekom trudnoće ili kada se tijekom trudnoće dijagnosticira anemija povezana s KBB-om. U tim slučajevima treba započeti drugu terapiju, ako je prikladno. U slučaju trudnoće tijekom primjene roksadustata, liječenje treba prekinuti i započeti drugo liječenje, ako je primjereno. Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje jedan tjedan nakon posljednje doze lijeka Evrenzo (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).
Zlouporaba
Zlouporaba može dovesti do prekomjernog povećanja hematokrita. To može biti povezano s komplikacijama kardiovaskularnog sustava opasnim po život.
Pomoćne tvari
Laktoza
Evrenzo sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Allura Red AC aluminium lake
Evrenzo sadrži boju Allura Red AC aluminium lake koja može uzrokovati alergijske reakcije.
Sojin lecitin
Evrenzo sadrži sojin lecitin te je kontraindiciran u bolesnika koji su alergični na kikiriki ili soju (vidjeti dio 4.3).
Učinak drugih lijekova na roksadustat
Vezači fosfata i drugi lijekovi koji sadrže multivalentne katione
Istodobna primjena roksadustata s vezačima fosfata sevelamerkarbonatom ili kalcijevim acetatom u zdravih ispitanika smanjuje AUC roksadustata za 67 % odnosno 46 %, a Cmax za 66 % odnosno 52 %. Roksadustat može stvoriti kelate s multivalentnim kationima, poput vezača fosfata ili drugih lijekova koji sadrže kalcij, željezo, magnezij ili aluminij. Vremenski odmak primjene vezača fosfata (u razmaku od najmanje 1 sata) nije imao klinički značajan učinak na izloženost roksadustatu u bolesnika s KBB-om. Roksadustat treba uzeti najmanje 1 sat nakon primjene vezača fosfata ili drugih lijekova ili dodataka prehrani koji sadrže multivalentne katione (vidjeti dio 4.2). Ovo se ograničenje ne odnosi na lantanov karbonat, budući da istodobna primjena roksadustata s lantanovim karbonatom nije rezultirala klinički značajnom promjenom u izloženosti roksadustatu u plazmi.
Modifikatori aktivnosti enzima CYP2C8 ili UGT1A9
Roksadustat je supstrat enzima CYP2C8 i UGT1A9. Istodobna primjena roksadustata s gemfibrozilom (inhibitorom CYP2C8 i OATP1B1) ili probenecidom (inhibitorom UGT i OAT1/OAT3) u zdravih ispitanika povećala je AUC roksadustata za 2,3 puta, a Cmax za 1,4 puta. Potrebno je pratiti razine hemoglobina prilikom započinjanja ili prekida istodobnog liječenja gemfibrozilom, probenecidom, drugim jakim inhibitorima ili induktorima enzima CYP2C8 ili drugim jakim inhibitorima enzima UGT1A9. Potrebno je prilagoditi dozu roksadustata slijedeći pravila prilagodbe doze (vidjeti tablicu 2) na temelju praćenja hemoglobina.
Učinci roksadustata na druge lijekove
Supstrati prijenosnika OATP1B1 ili BCRP
Roksadustat je inhibitor prijenosnika BCRP i OATP1B1. Ti prijenosnici igraju važnu ulogu u unosu i efluksu statina u crijevima i jetri. Istodobna primjena 200 mg roksadustata sa simvastatinom u zdravih ispitanika povećala je AUC i Cmax simvastatina 1,8 odnosno 1,9 puta, a AUC i Cmax simvastatinske
kiseline (aktivni metabolit simvastatina) 1,9 odnosno 2,8 puta. Koncentracije simvastatina i simvastatinske kiseline također su se povećale kada je simvastatin primijenjen 2 sata prije
ili 4 ili 10 sati nakon roksadustata. Istodobna primjena 200 mg roksadustata sa rosuvastatinom povećala je AUC i Cmax rosuvastatina 2,9 odnosno 4,5 puta. Istodobna primjena 200 mg roksadustata sa atorvastatinom povećala je AUC i Cmax atorvastatina 2,0 odnosno 1,3 puta.
Također se očekuju interakcije sa drugim statinima. Kada se primjenjuju istodobno s roksadustatom, potrebno je pratiti nuspojave povezane sa statinima radi potrebe za smanjenjem doze statina.
Pogledajte informacije o propisivanju statina prilikom odlučivanja o odgovarajućoj dozi statina za pojedinačne bolesnike.
Roksadustat može povećati izloženost u plazmi drugih lijekova koji su supstrati prijenosnika BCRP ili OATP1B1. Potrebno je pratiti moguće nuspojave istodobno primijenjenih lijekova i prilagoditi dozu u skladu s tim.
Roksadustat i lijekovi koji stimuliraju eritropoezu (LSE)
Ne preporučuje se kombinirati primjenu roksadustata i LSE jer kombinacija nije ispitana.
Trudnoća, žene u reproduktivnoj dobi i kontracepcija
Nema podataka o primjeni roksadustata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Roksadustat je kontraindiciran u trećem tromjesečju trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Ne preporučuje se koristiti roksadustat u prvom i drugom tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.4). U slučaju trudnoće tijekom primjene lijeka Evrenzo, liječenje treba prekinuti i prijeći na druga liječenja, ako je primjereno (vidjeti dio 4.3).
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se roksadustat/metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni podaci iz ispitivanja na životinjama pokazuju da se roksadustat izlučuje u mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3). Evrenzo je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).
Plodnost
U ispitivanjima na životinjama, nije bilo učinaka roksadustata na plodnost mužjaka i ženki. Međutim, zabilježene su promjene u reproduktivnim organima mužjaka štakora. Potencijalni učinci roksadustata na plodnost muškaraca trenutno nije poznata. U dozi toksičnoj za majku, zabilježen je gubitak embrija (vidjeti dio 5.3). Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje jedan tjedan nakon posljednje doze lijeka Evrenzo.
Roksadustat malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prijavljeni su napadaji tijekom liječenja lijekom Evrenzo (vidjeti dio 4.4). Stoga je potreban oprez prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost lijeka Evrenzo procijenjena je u 3542 bolesnika s anemijom i KBB-om koji nisu ovisni o dijalizi (engl. non-dialysis dependent, NDD) i 3353 bolesnika s anemijom i KBB-om koji su ovisni o dijalizi (engl. dialysis dependent, DD) koji su primili najmanje jednu dozu roksadustata.
Najčešće (≥ 10 %) nuspojave povezane s roksadustatom su hipertenzija (13,9 %), tromboza vaskularnog pristupa (12,8 %), proljev (11,8 %), periferni edem (11,7 %), hiperkalemija (10,9 %) i mučnina (10,2 %).
Najčešće (≥1 %) ozbiljne nuspojave povezane s roksadustatom bile su sepsa (3,4 %), hiperkalemija (2,5 %), hipertenzija (1,4 %) i duboka venska tromboza (1,2 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u ovom dijelu prema kategoriji učestalosti.
Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 3. Nuspojave| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Kategorija učestalosti | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | Često | Sepsa |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Često | Trombocitopenija |
| Endokrini poremećaji | Nepoznato | Sekundarni hipotireoidizam |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Vrlo često | Hiperkalemija |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Nesanica |
| Poremećaji živčanog sustava | Često | Napadaji, glavobolja |
| Manje često | Cerebralni infarkt | |
| Krvožilni poremećaji | Vrlo često | Hipertenzija, tromboza vaskularnog pristupa1 |
| Često | Duboka venska tromboza (DVT) | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | Manje često | Plućna embolija |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | Mučnina, proljev |
| Često | Zatvor, povraćanje | |
| Poremećaji jetre i žuči | Manje često | Hiperbilirubinemija |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Nepoznato | Generalizirani eksfolijativni dermatitis |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | Vrlo često | Periferni edem |
| Pretrage | Nepoznato | Snižen tireostimulirajućihormon (TSH) u krvi, povišena razina bakra u krvi |
1Ova je nuspojava povezana s bolesnicima s KBB-om koji su bili na dijalizi dok su primali roksadustat.
Opis odabranih nuspojava
Trombotski vaskularni događaji
Kod bolesnika s KBB-om koji nisu na dijalizi, DVT događaji bili su manje česti, javljajući se u 1,0 % (0,6 bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina izloženosti) u skupini koja je primala roksadustat i 0,2 % (0,2 bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina izloženosti) u skupini koja je primala placebo. Kod bolesnika s KBB-om koji su na dijalizi, DVT događaji pojavili su se u 1,3 %
(0,8 bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina izloženosti) u skupini koja je primala roksadustat i 0,3 % (0,1 bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina izloženosti) u skupini koja je primala LSE (vidjeti dio 4.4).
Kod bolesnika s KBB-om koji nisu na dijalizi, plućna embolija zabilježena je u 0,4 % (0,2 bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina izloženosti) u skupini koja je primala roksadustat, u usporedbi
s 0,2 % (0,1 bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina izloženosti) u skupini koja je primala placebo. Kod bolesnika s KBB-om koji su na dijalizi, plućna embolija zabilježena je u 0,6 % (0,3 bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina izloženosti) u skupini koja je primala roksadustat, u
usporedbi s 0,5 % (0,3 bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina izloženosti) u skupini koja je primala LSE (vidjeti dio 4.4).
Kod bolesnika s KBB-om koji su na dijalizi, tromboza vaskularnog pristupa zabilježena je u 12,8 % (7,6 bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina izloženosti) u skupini koja je primala roksadustat, u usporedbi s 10,2 % (5,4 bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina izloženosti) u skupini koja je primala LSE (vidjeti dio 4.4).
Kod bolesnika s KBB-om koji nisu na dijalizi, ukupna incidencija događaja ishemijskih vaskularnih stanja središnjeg živčanog sustava bila je viša u skupini koja je primala roksadustat (3,9 %) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (2,4 %), a prilagođena stopa incidencije bila je viša u skupini koja je primala roksadustat (2,3) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (1,8).
Cerebralni infarkt pokazao je 0,2 % veću pojavnost u skupini koja je primala roksadustat u odnosu na skupinu koja je primala placebo (0,6 % prema 0,4 %).
Kod bolesnika s KBB-om koji su na dijalizi, ukupna incidencija događaja ishemijskih vaskularnih stanja središnjeg živčanog sustava bila je slična u skupini koja je primala roksadustat (4,8 %) u usporedbi s aktivnom kontrolnom skupinom (4,2 %). Stopa incidencije na 100 bolesnik-godina izloženosti bila je 2,8 u skupini koja je primala roksadustat u usporedbi sa 2,2 u aktivnoj kontrolnoj skupini. Ishemijski moždani udar pokazao je 0,2 % veću pojavnost u skupini koja je primala roksadustat u odnosu na skupinu koja je primala aktivni komparator (0,8 % prema 0,6 %).
Napadaji
Kod bolesnika s KBB-om koji nisu na dijalizi, napadaji su se pojavili u 1,1 % (0,6 bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina izloženosti) u skupini koja je primala roksadustat i 0,2 %
(0,2 bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina izloženosti) u skupini koja je primala placebo (vidjeti dio 4.4).
Kod bolesnika s KBB-om koji su na dijalizi, napadaji su se pojavili u 2,0 % (1,2 bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina izloženosti) u skupini koja je primala roksadustat i 1,6 %
(0,8 bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina izloženosti) u skupini koja je primala LSE (vidjeti dio 4.4).
Sepsa
Kod bolesnika s KBB-om koji nisu na dijalizi, sepsa je zabilježena u 2,1 % (1,3 bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina izloženosti) u skupini koja je primala roksadustat, u usporedbi s 0,4 % (0,3 bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina izloženosti) u skupini koja je primala placebo. Kod bolesnika koji su na dijalizi, sepsa je zabilježena u 3,4 % (2,0 bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina izloženosti) u skupini koja je primala roksadustat, u usporedbi s 3,4 %
(1,8 bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina izloženosti) u skupini koja je primala LSE (vidjeti dio 4.4).
Kožne reakcije
Tijekom postmarketinškog praćenja, zabilježen je generalizirani eksfolijativni dermatitis koji je jedna od teških kožnih nuspojava (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR) te je uočena povezanost s liječenjem roksadustatom (nepoznata učestalost).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Jednokratne supraterapijske doze roksadustata od 5 mg/kg (do 510 mg) u zdravih ispitanika bile su povezane s prolaznim povećanjem broja otkucaja srca, povećanom učestalošću blagog do umjerenog muskuloskeletalnog bola, glavobolja, sinusne tahikardije i, manje često, niskim krvnim tlakom, svi ovi nalazi nisu bili ozbiljni. Predoziranje roksadustatom može povećati razine hemoglobina iznad željenih razina (10 - 12 g/dl), što treba liječiti prekidom ili smanjenjem doze roksadustata (vidjeti dio 4.2) te pažljivim praćenjem i liječenjem ako je klinički indicirano. Roksadustat i njegovi metaboliti ne uklanjaju se značajno hemodijalizom (vidjeti dio 5.2).
Farmakološka svojstva - Evrenzo 100 mg
Farmakoterapijska skupina: pripravci protiv anemije, ostali pripravci protiv anemije, ATK oznaka: B03XA05.
Mehanizam djelovanja
Roksadustat je inhibitor prolil-hidroksilaze hipoksijom induciranog faktora, (engl. hypoxia inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor, HIF-PHI). Aktivnost HIF-PH enzima kontrolira unutarstanične razine HIF-a, faktora transkripcije koji regulira ekspresiju gena koji sudjeluju u eritropoezi. Aktivacija HIF puta važna je u adaptivnom odgovoru na hipoksiju kako bi se povećalo stvaranje crvenih krvnih stanica. Kroz reverzibilnu inhibiciju HIF-PH-a, roksadustat stimulira koordinirani eritropoetski odgovor koji uključuje povećanje razine endogenog eritropoetina u plazmi, regulaciju proteina prijenosnika željeza i smanjenje hepcidina (protein regulator željeza koji se povećava tijekom upale u KBB-u). To rezultira poboljšanom bioraspoloživošću željeza, povećanim stvaranjem hemoglobina i povećanom masom crvenih krvnih stanica.
Farmakodinamički učinci
Učinci na QTc i srčanu frekvenciju
Temeljito ispitivanje QT (TQT) intervala u zdravih ispitanika s roksadustatom u jednokratnoj terapijskoj dozi od 2,75 mg/kg i jednokratnoj supraterapijskoj dozi od 5 mg/kg (do 510 mg) nije pokazalo produljenje QTc intervala. Isto temeljito QT ispitivanje pokazalo je povećanje placebom korigirane srčane frekvencije od 9 do 10 otkucaja u minuti 8 do 12 sati nakon doze od 2,75 mg/kg i 15 do 18 otkucaja u minuti 6 do 12 sati nakon doze od 5 mg/kg.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Razvojni program kod anemije s KBB-om
Djelotvornost i sigurnost roksadustata procjenjivane su najmanje 52 tjedna u globalno vođenom programu faze 3 koji je obuhvaćao 8 multicentričnih i randomiziranih ispitivanja u bolesnika s KBB-om s anemijom koji nisu ovisni o dijalizi (NDD) i bolesnika s KBB-om s anemijom koji su ovisni o dijalizi (DD) (vidjeti tablicu 4).
Tri NDD ispitivanja na bolesnicima s KBB-om stadija 3-5 bila su dvostruko slijepa i placebom kontrolirana ispitivanja (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060; OLYMPUS,
D5740C00001), a jedno ispitivanje bilo je otvoreno, kontrolirano LSE-om
(DOLOMITES, 1517-CL-0610) koje je koristilo darbepoetin alfa kao komparator. Sva NDD ispitivanja procijenila su djelotvornost i sigurnost bolesnika koji nisu liječeni LSE-om korigirajući te zatim održavajući hemoglobin u ciljnom rasponu od 10 do 12 g/dl (korekcija hemoglobina).
U četiri otvorena DD ispitivanja, kontrolirana LSE-om (kontrola: epoetin alfa i/ili darbepoetin alfa) u bolesnika na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi, procijenjena je djelotvornost i sigurnost u različitim aspektima:
-
kod korekcije hemoglobina (HIMALAYAS, FGCL-4592-063).
-
kod prelaska bolesnika s LSE s ciljem održavanja hemoglobina u ciljnom rasponu (PYRENEES, 1517-CL-0613; SIERRAS, FGCL-4592-064).
-
ili kombinirajući pristupe korekcije hemoglobina i prelaska s LSE (ROCKIES, D5740C00002).
Bolesnici u NDD ispitivanjima imali su KBB stadija 3 do 5 i nisu primali dijalizu. Svi su bolesnici imali prosječan Hb ≤10,0 g/dl osim bolesnika u ispitivanju DOLOMITES (1517-CL-0610), koje je dopuštalo prosječan Hb ≤10,5 g/dl. Razine feritina trebale su biti ≥30 ng/ml (ALPS, 1517-CL-0608;
ANDES, FGCL-4592-060), ≥50 ng/ml (OLYMPUS, D5740C00001) ili ≥100 ng/ml
(DOLOMITES, 1517-CL-0610). Osim za bolesnike u ispitivanju (OLYMPUS, D5740C00001), koje je dopuštalo liječenje LSE-om do 6 tjedana prije randomizacije, bolesnici nisu smjeli primati liječenje LSE-om unutar 12 tjedana od randomizacije.
Bolesnici u DD ispitivanjima morali su biti na dijalizi: stabilan DD za bolesnike u ispitivanju PYRENEES (1517-CL-0613), definirano dijalizom duljom od 4 mjeseca; ili incidentni (ID) DD za bolesnike u ispitivanju HIMALAYAS (FGCL-4592-063), definirano kao dijaliza ≥2 tjedna,
ali ≤4 mjeseca. Bolesnici u ispitivanjima SIERRAS (FGCL-4592-064) i ROCKIES (D5740C00002) uključivali su stabilne (oko 80 % do 90 %) i ID (oko 10 % do 20 %) DD bolesnike. Feritin je trebao biti ≥100 ng/ml kod svih bolesnika. Svim bolesnicima bio je potreban intravenski ili supkutani LSE najmanje 8 tjedana prije randomizacije, osim kod bolesnika u ispitivanju HIMALAYAS
(FGCL-4592-063) koje je isključivalo bolesnike koji su primili liječenje LSE-om unutar 12 tjedana prije randomizacije.
Liječenje roksadustatom slijedilo je principe uputa za doziranje kako je opisano u dijelu 4.2. Demografski podaci bolesnika i sve početne značajke u pojedinačnim ispitivanjima bili su usporedivi između skupina koje su primale roksadustat i kontrolnih skupina. Medijan dobi kod randomizacije bio je 55 do 69 godina, sa 16,6 % do 31,1 % bolesnika u dobnom rasponu od 65 do 74 godine, te 6,8 % do 35 % bolesnika u dobi od ≥ 75 godina. Postotak bolesnica kretao se između 40,5 % do 60,7 %. U ispitivanjima su najčešće zastupljene rase bijela, crna ili afroamerička i azijska. Najčešće etiologije KBB-a bile su dijabetes i hipertenzivna nefropatija. Medijan razina hemoglobina bio je u rasponu od 8,60 do 10,78 g/dl. Približno 50-60 % NDD bolesnika i 80-90 % DD bolesnika imali su zadovoljavajuće zalihe željeza na početku ispitivanja.
Podaci iz sedam ispitivanja faze 3 objedinjeni su u dvije odvojene populacije (tri NDD i četiri DD) (vidjeti tablicu 4).
Tri placebom kontrolirana NDD ispitivanja (2386 bolesnika na roksadustatu; 1884 bolesnika na placebu) bila su uključena u NDD skupinu. Podaci iz ispitivanja faze 3 kontroliranog LSE-om NDD DOLOMITES (1517-CL-0610; 323 bolesnika na roksadustatu i 293 bolesnika na darbepoetinu alfa) nisu uključeni u NDD objedinjenu analizu jer je ovo ispitivanje jedino otvoreno, aktivno kontrolirano ispitivanje u NDD populaciji.
Četiri DD ispitivanja kontrolirana LSE-om (2354 bolesnika na roksadustatu; 2360 bolesnika na LSE [epoetin alfa i/ili darbepoetin alfa]) bila su uključena u DD skupinu. Unutar DD skupine, utvrđene su dvije podskupine kako bi se odrazile dva različita aspekta liječenja:
-
Bolesnici u DD populaciji koji su bili na dijalizi duže od 2 tjedna, a manje od 4 mjeseca dobili su naziv incidentni (ID) DD bolesnici (ID DD skupina) odražavajući aspekt korekcije hemoglobina.
-
Bolesnici u DD populaciji koji su bili na dijalizi nakon ovog praga od 4 mjeseca dobili su naziv stabilni DD bolesnici (stabilna DD skupina) odražavajući aspekt prelaska s LSE.
| Ispitivanja na NDD bolesnicima | ||||
| Placebom kontrolirana ispitivanja (NDD skupina) | Ispitivanje kontrolirano LSE-om(darbepoetin alfa) | |||
| Aspekt liječenja | Korekcija Hb-a | |||
| Ispitivanje | ALPS (1517-CL-0608) | ANDES (FGCL-4592-060) | OLYMPUS (D5740C00001) | DOLOMITES (1517-CL-0610) |
| Randomizirano (roksadustat/komparator) | 594 (391/203) | 916 (611/305) | 2760 (1384/1376) | 616 (323/293) |
| Ispitivanja na DD bolesnicima | ||||
| Ispitivanja kontrolirana LSE-om (DD skupina) (epoetin alfa ili darbepoetin alfa) | ||||
| Aspekt liječenja | Prelazak s LSE | Korekcija Hb-a | Prelazak s LSE i korekcija Hb-a | |
| Ispitivanje | PYRENEES (1517-CL-0613) | SIERRAS (FGCL-4592-064) | HIMALAYAS (FGCL-4592-063) | ROCKIES (D5740C00002) |
| Randomizirano (roksadustat/komparator) | 834 (414/420) | 740 (370/370) | 1039 (522/517) | 2101 (1048/1053) |
DD: ovisni o dijalizi; LSE: lijek za stimulaciju eritropoeze; Hb: hemoglobin; NDD: nisu ovisni o dijalizi.
NDD KBB bolesnici Rezultati djelotvornosti
Tijek hemoglobina tijekom liječenja
U kliničkim ispitivanjima, roksadustat je bio djelotvoran u postizanju i održavanju ciljnih razina hemoglobina (10-12 g/dl) u bolesnika s KBB anemijom koji nisu na dijalizi (vidjeti sliku 1).
Slika 1. Srednja vrijednost (SE) Hb (g/dl) tijekom vremena do 52. tjedna (FAS); NDD skupina (korekcija Hb-a)FAS (engl. full analysis set): potpuni skup podataka za analizu; Hb: hemoglobin; NDD: nisu ovisni o dijalizi; SE (engl. standard error): standardna pogreška.
Glavne mjere ishoda djelotvornosti za Hb u NDD KBB bolesnika
U NDD bolesnika koji su trebali liječenje anemije radi korekcije Hb-a, udio bolesnika koji su postigli odgovor Hb-a tijekom prva 24 tjedna bio je viši u skupini koja je primala roksadustat (80,2 %) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (8,7 %). Došlo je do statistički značajnog povećanja Hb-a od početne vrijednosti do vrijednosti od 28. do 36. tjedna u skupini koja je primala roksadustat (1,91 g/dl) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (0,14 g/dl), a donja granica 95-postotnog intervala pouzdanosti je iznad 1. U NDD ispitivanjima, povećanje Hb-a od najmanje 1 g/dl postignuto je s medijanom vremena od 4,1 tjedana (vidjeti tablicu 5).
U otvorenom ispitivanju kontroliranom LSE-om NDD DOLOMITES (1517-CL-0610), udio bolesnika koji su postigli odgovor Hb-a tijekom prva 24 tjedna bio je neinferioran u skupini koja je primala roksadustat (89,5 %) u usporedbi sa skupinom koja je primala darbepoetin alfa (78 %) (vidjeti tablicu 5).
Tablica 5. Glavne mjere ishoda djelotvornosti za Hb (NDD)| Populacija | NDD KBB bolesnici | |||
| Aspekt liječenja | Korekcija Hb-a | Korekcija Hb-a | ||
| Mjera ishoda/Parametar | NDD skupina (FAS) | DOLOMITES (PPS)1517-CL-0610 | ||
| Roksadustat n= 2 368 | Placebo n= 1 865 | Roksadustat n= 286 | Darbepoetin alfan= 273 | |
| Udio bolesnika koji su postigli odgovor Hb-a1 | ||||
| Ispitanici s odgovorom, n (%) [95 % IP] | 1899 (80,2)[78,5; 81,8] | 163 (8,7)[7,5; 10,1] | 256 (89,5)[85,4; 92,8] | 213 (78,0)[72,6; 82,8] |
| Razlika u omjerima [95 % CI] | 71,5 [69,40; 73,51] | 11,51 [5,66; 17,36] | ||
| Omjer izgleda [95 % CI] | 40,49 [33,01; 49,67] | 2,48 [1,53; 4,04] | ||
| P vrijednost | < 0,0001 | NO | ||
| Promjena od početne vrijednosti Hb-a (g/dl)2 | ||||
| Srednja vrijednost (SD) na početku | 9,10 (0,74) | 9,10 (0,73) | 9,55 (0,76) | 9,54 (0,69) |
| Srednja vrijednost (SD) CFB | 1,85 (1,07) | 0,17 (1,08) | 1,85 (1,08) | 1,84 (0,97) |
| LS srednja vrijednost | 1,91 | 0,14 | 1,85 | 1,84 |
| Razlika LS srednje vrijednosti [95 % CI] | 1,77 [1,69; 1,84] | 0,02 [-0,13; 0,16] | ||
| P vrijednost | < 0,0001 | 0,844 | ||
CFB (engl. change from baseline): promjena od početne vrijednosti; CI (engl. confidence interval): interval pouzdanosti; KBB: kronična bolest bubrega; FAS: potpuni skup podataka za analizu; Hb: hemoglobin; LS (engl. least squares): metoda najmanjih kvadrata; NO: nije obavljeno; NDD: nisu ovisni o dijalizi; PPS (engl. per protocol set): skup prema planu ispitivanja; SD: standardna devijacija. 1Odgovor Hb-a u prva 24 tjedana
2Promjena od početne vrijednosti Hb-a do vrijednosti od 28. do 36. tjedna
DD KBB bolesnici
Tijek hemoglobina tijekom liječenja
U kliničkim ispitivanjima, roksadustat je bio djelotvoran u postizanju i održavanju ciljnih razina hemoglobina (10-12 g/dl) u bolesnika s KBB-om na dijalizi bez obzira na prethodno liječenje LSE-om (vidjeti slike 2 i 3).
Slika 2. Srednja vrijednost (SE) Hb do 52. tjedna (FAS); ID DD podskupina (korekcija Hb-a)DD: ovisni o dijalizi; FAS: potpuni skup podataka za analizu; Hb: hemoglobin; ID: incidentni; SE: standardna pogreška.
Slika 3. Srednja vrijednost (SE) Hb (g/dl) tijekom vremena do 52. tjedna (FAS); stabilna DD podskupina (prelazak s LSE)DD: ovisan o dijalizi; LSE: lijek za stimulaciju eritropoeze; FAS: potpuni skup podataka za analizu; Hb: hemoglobin; SE: standardna pogreška.
Glavne mjere ishoda djelotvornosti za Hb u DD KBB bolesnika
Kod DD bolesnika koji su trebali liječenje anemije radi korekcije Hb-a i onih koji su prešli s liječenja LSE-om, došlo je do povećanja Hb-a od početne vrijednosti do vrijednosti od 28. do 36. tjedna u skupini koja je primala roksadustat; ovo je povećanje bilo usporedivo s onim zabilježenim u skupini liječenoj LSE-om i bilo je iznad unaprijed određene margine neinferiornosti od -0,75 g/dl. Udio bolesnika koji su postigli odgovor Hb-a tijekom prva 24 tjedna bio je sličan u skupinama koje su primale roksadustat i LSE (vidjeti tablicu 6).
Tablica 6. Glavne mjere ishoda djelotvornosti za Hb (DD)| Populacija | DD bolesnici | |||
| Aspekt liječenja | Korekcija Hb-a | Prelazak s LSE | ||
| Mjera ishoda/Parametar | ID DD skupina (FAS/PPS) | Stabilna DD skupina (PPS) | ||
| Roksadustat n = 756 | LSE n = 759 | Roksadustat n = 1379 | LSEn = 1417 | |
| Promjena od početne vrijednosti Hb-a (g/dl) | ||||
| Srednja vrijednost (SD) na početku | 8,77 (1,20) | 8,82 (1,20) | 10,32 (0,99) | 10,37 (0,99) |
| Srednja vrijednost (SD) CFB | 2,37 (1,57) | 2,12 (1,46) | 0,65 (1,15) | 0,36 (1,23) |
| LS srednja vrijednost | 2,17 | 1,89 | 0,58 | 0,28 |
| Razlika LS srednje vrijednosti [95 % CI] | 0,28 [0,110; 0,451] | 0,30 [0,228; 0,373] | ||
| P vrijednost | 0,0013 | < 0,0001 | ||
| Udio bolesnika koji su postigli odgovor Hb-a 1, 2 | ||||
| Ispitanici s odgovorom, n (%) [95 % CI] | 453 (59,9)[56,3; 63,4] | 452 (59,6)[56,0; 63,1] | 978 (70,9)[68,4; 73,3] | 959 (67,7)[65,2; 70,1] |
| Razlika u omjerima [95 % CI] | 0,3 [-4,5; 5,1] | 2,7 [-0,7; 6,0] | ||
| Omjer izgleda [95 % CI] | NO | NO | ||
| P vrijednost | NO | NO | ||
CFB: promjena od početne vrijednosti; CI: interval pouzdanosti; KBB: kronična bolest bubrega; DD: ovisni o dijalizi; LSE: lijek za stimulaciju eritropoeze; FAS: potpuni skup podataka za analizu; Hb: hemoglobin; ID: incidentni; LS: metoda najmanjih kvadrata; NO: nije obavljeno; PPS: skup prema planu ispitivanja; SD: standardna devijacija.
1Hb unutar ciljnog raspona od 10,0 do 12,0 g/dl tijekom 28. do 36. tjedna bez primanja terapije za hitno rješavanje simptoma unutar 6 tjedana prije i tijekom 8-tjednog razdoblja procjene.
2Podaci u ID DD skupini analizirani su samo za tjedne od 28. do 52.
Terapija za hitno ublažavanje simptoma (engl. rescue therapy), transfuzija crvenih krvnih stanica i intravensko željezo
Učinci liječenja roksadustatom na primjenu terapije za hitno ublažavanje simptoma, transfuziju crvenih krvnih stanica i intravensko željezo predstavljeni su u tablici 7 (NDD) i tablici 8 (DD). U kliničkim ispitivanjima, roksadustat je smanjio hepcidin (regulator metabolizma željeza), smanjio feritin, povećao željezo u serumu dok je zasićenost transferina bila stabilna, što su sve pokazatelji statusa željeza koji su bili procijenjeni kroz vrijeme.
LDL kolesterol
Učinci liječenja roksadustatom na LDL kolesterol predstavljeni su u tablicama 7 i 8. Došlo je do smanjenja srednje vrijednosti razina LDL i HDL kolesterola kod bolesnika liječenih roksadustatom u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom ili LSE-om. Učinak na LDL kolesterol bio je izraženiji, što je dovelo do smanjenja omjera LDL/HDL, te je primijećen bez obzira na primjenu statina.
Tablica 7. Druge mjere ishoda djelotvornosti: primjena terapije za hitno ublažavanje simptoma, mjesečna intravenska primjena željeza i promjena LDL kolesterola od početne vrijednosti (NDD)| Populacija | NDD KBB bolesnici | |||
| Intervencija | Korekcija | Korekcija | ||
| Mjera ishoda/Parametar | NDD skupina (FAS) | DOLOMITES (1517-CL-0610) | ||
| Roksadustat n = 2368 | Placebo n = 1865 | Roksadustat n = 322 | Darbepoetin alfan = 292 | |
| Broj bolesnika s terapijom za hitnoublažavanje simptoma, n (%)1 | 211 (8,9) | 580 (31,1) | NO | |
| RBC | 118 (5,0) | 240 (12,9) | ||
| i.v. željezo | 50 (2,1) | 90 (4,8) | ||
| LSE | 48 (2,0) | 257 (13,8) | ||
| IR | 10,4 | 41,0 | ||
| Omjer hazarda | 0,19 | NO | ||
| 95 % CI | 0,16 (0,23) | |||
| P vrijednost | <0,0001 | |||
| Broj bolesnika s i.v. željezom, n (%)2 | NO | 20 (6,2) | 37 (12,7) | |
| IR | 9,9 | 21,2 | ||
| Omjer hazarda | 0,45 | |||
| 95 % CI | 0,26 (0,78) | |||
| P vrijednost | 0,004 | |||
| Promjena od početne vrijednosti LDL kolesterola (mmol/l) do vrijednosti od 12. do 28. tjedna3 | ||||
| Analiza primjenom ANCOVA-e | ||||
| LS srednja vrijednost | -0,446 | 0,066 | -0,356 | 0,047 |
| 95 % CI | -0,484; -0,409 | 0,017; 0,116 | -0,432; -0,280 | -0,033; -0,127 |
| Razlika LS srednje vrijednosti(R-komparator) | -0,513 | -0,403 | ||
| 95 % CI | -0,573; -0,453 | -0,510; -0,296 | ||
| P vrijednost | <0,0001 | <0,001 | ||
P vrijednosti predstavljene za NDD skupinu su nominalne p vrijednosti.
ANCOVA: analiza kovarijance; CI: interval pouzdanosti; LSE: lijek za stimulaciju eritropoeze; FAS: potpuni skup podataka za analizu; IR (engl. incidence rate): stopa incidencije (na 100 bolesnik-godina pod rizikom); i.v.: intravenski; LDL: lipoprotein niske gustoće; LS: metoda najmanjih kvadrata; NO: nije obavljeno; NDD: nisu ovisni o dijalizi; R: roksadustat; RBC (engl. red blood cell): eritrociti;
1Za primjenu terapije za hitno ublažavanje simptoma, NDD skupina je analizirana do 52. tjedna.
2Tijekom 1. - 36. tjedna.
3Promjena od početne vrijednosti LDL kolesterola procijenjena je samo do 24. tjedna za ispitivanje OLYMPUS (D5740C00001).
Tablica 8. Druge mjere ishoda djelotvornosti: primjena terapije za hitno ublažavanje simptoma, mjesečna intravenska primjena željeza i promjena LDL kolesterola od početne vrijednosti (DD)| Populacija | DD KBB bolesnici | |||
| Intervencija | Korekcija | Prelazak | ||
| Mjera ishoda/ Parametar | ID DD skupina (FAS) | Stabilna DD skupina (FAS) | ||
| Roksadustat n = 756 | LSE n = 759 | Roksadustat n = 1586 | LSEn = 1589 | |
| Srednja vrijednost mjesečnog i.v. željeza tijekom 28. - 52. tjedna (mg)1 | ||||
| N | 606 | 621 | 1414 | 1486 |
| Srednja vrijednost (SD) | 53,57(143,097) | 70,22(173,33) | 42,45(229,80) | 61,99(148,02) |
| Promjena od početne vrijednosti LDL kolesterola (mmol/l) do vrijednosti od 12. do 28. tjedna | ||||
| Analiza primjenom ANCOVA-e | ||||
| LS srednja vrijednost | -0,610 | -0,157 | -0,408 | -0,035 |
| 95 % CI | -0,700; -0,520 | -0,245; -0,069 | -0,449; -0,368 | -0,074; -0,003 |
| Razlika LS srednje vrijednosti(R-komparator) | -0,453 | -0,373 | ||
| 95 % CI | -0,575; -0,331 | -0,418; -0,328 | ||
| P vrijednost | <0,0001 | <0,0001 | ||
P vrijednosti predstavljene za ID DD skupinu i stabilnu DD skupinu su nominalne p vrijednosti.
ANCOVA: analiza kovarijance; CI: interval pouzdanosti; DD: ovisni o dijalizi; LSE: lijek za stimulaciju eritropoeze; FAS: potpuni skup podataka za analizu; ID: incidentna dijaliza; i.v.: intravenski; KBB: kronična bolest bubrega; LDL: lipoprotein niske gustoće; LS: metoda najmanjih kvadrata; R: roksadustat.
1Vremensko razdoblje za ispitivanje PYRENEES (1517-CL-0613) bilo je do 36. tjedna, a vremensko razdoblje za ispitivanje ROCKIES (D5740C0002) bilo je od 36. tjedna do završetka ispitivanja.
U ispitivanju bolesnika na dijalizi SIERRAS (FGCL-4592-064), značajno manji udio bolesnika primio je transfuziju crvenih krvnih stanica tijekom liječenja u skupini roksadustat u usporedbi sa skupinom EPO-alfa (12,5 % naspram 21,1 %); brojčano smanjenje nije bilo statistički značajno u ispitivanju ROCKIES (D5740C00002) (9,8 % naspram 13,2 %).
Ishodi prijavljeni od strane bolesnika koji nisu na dijalizi
U ispitivanju DOLOMITES (1517-CL-0610), neinferiornost roksadustata prema darbepoetinu utvrđena je za SF-36 PF i SF-36 VT.
Ishodi prijavljeni od strane bolesnika koji su na dijalizi
U ispitivanju PYRENEES (1517-CL-0613), neinferiornost roksadustata prema LSE utvrđena je za promjene SF-36 PF i SF-36 VT od početne vrijednosti do vrijednosti od 12. do 28. tjedna.
Klinička sigurnost
Metaanaliza objedinjenih, ocijenjenih kardiovaskularnih događaja
Metaanaliza ocijenjenih velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE; sastavljen od smrtnosti od svih uzroka [engl. all-cause mortality, ACM], infarkta miokarda, moždanog udara) i MACE+ (sastavljen od ACM-a, infarkta miokarda, moždanog udara i hospitalizacije zbog nestabilne angine ili kongestivnog zatajenja srca), iz programa ispitivanja faze 3 provedena je na 8984 bolesnika.
Ishodi MACE, MACE+ i ACM predstavljeni su za tri seta podataka korištenjem objedinjenog omjera hazarda (engl. hazard ratio, HR) i njegovog 95-postotnog intervala pouzdanosti (CI). Tri seta podataka uključuju:
-
objedinjeni placebom kontroliran set podataka za korekciju hemoglobina u NDD bolesnika [uključuje bolesnike iz ispitivanja OLYMPUS (D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) i ALPS (1517-CL-0608); vidjeti tablicu 4]
-
objedinjen set podataka za korekciju hemoglobina kontroliran LSE-om u NDD i ID-DD bolesnika [uključuje bolesnike iz ispitivanja DOLOMITES (1517-CL-0610), HIMALAYAS (FGCL-4592-063) i ID DD bolesnike iz ispitivanja SIERRAS (FGCL-4592-064) i ROCKIES (D5740C00002); vidjeti tablicu 4]
-
objedinjeni set podataka za prelazak s LSE kontroliran LSE-om u stabilnih DD bolesnika [uključujući bolesnike iz ispitivanja PYRENEES (1517-CL-0613) i stabilne DD bolesnike iz ispitivanja ROCKIES (D5740C00002) i SIERRAS (FGCL-4592-064); vidjeti tablicu 4]
MACE, MACE+ i ACM u placebom kontroliranom setu za korekciju hemoglobina u bolesnika s KBB-om koji nisu ovisni o dijalizi
U NDD bolesnika, analiza za MACE, MACE+ i ACM u analizi tijekom liječenja uključivala je sve podatke od početka ispitivanog liječenja sve do 28. dana praćenja nakon završetka liječenja. Analiza tijekom liječenja koristila je Coxov model inverzno ponderiran za vjerojatnost cenzuriranja (metoda IPCW) koji ima za cilj ispravljanje razlika u vremenu praćenja između roksadustata i placeba, uključujući identificirane čimbenike povećanog rizika i ranog prekida liječenja, posebice odrednice procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) i Hb na početku liječenja i tijekom vremena. Ostaje nesigurnost oko moguće prisutnosti rezidualne zbunjenosti kod ovog modela. Omjeri hazarda za analize tijekom liječenja bili su 1,26; 1,17 i 1,16 (vidjeti tablicu 9). ITT analize uključivale su sve podatke od početka ispitivanog liječenja sve do kraja sigurnosnog praćenja nakon liječenja. ITT analiza uključena je za ilustraciju neravnoteže u raspodjeli rizika koja daje prednost placebu u analizi liječenja, međutim, ITT analize općenito pokazuju smanjenje učinka liječenja ispitivanim lijekovima i u tim ITT analizama pristranost se ne može u potpunosti isključiti, pogotovo jer je uvedeno liječenje za hitno ublažavanje simptoma LSE-om nakon prekida liječenja ispitivanim lijekom. Omjeri hazarda su bili 1,10; 1,07 i 1,08, s gornjim granicama 95 % CI od 1,27; 1,21 odnosno 1,26.
Tablica 9. CV sigurnost i mortalitet u placebom kontroliranoj NDD skupini za korekciju hemoglobina| MACE | MACE+ | ACM | ||||
| Roksadustat n = 2386 | Placebo n = 1884 | Roksadustat n = 2386 | Placebo n = 1884 | Roksadustat n = 2386 | Placebo n = 1884 | |
| Tijekom liječenja | ||||||
| Broj bolesnika s događajima (%) | 344 (14,4) | 166 (8,8) | 448 (18,8) | 242 (12,8) | 260 (10,9) | 122 (6,5) |
| FAIR | 8,7 | 6,8 | 11,6 | 10,1 | 6,4 | 5,0 |
| HR (95 % CI) | 1,26 (1,02; 1,55) | 1,17 (0,99; 1,40) | 1,16 (0,90; 1,50) | |||
| ITT | ||||||
| Broj bolesnika s događajima (%) | 480 (20,1) | 350 (18,6) | 578 (24,2) | 432 (22,9) | 400 (16,8) | 301 (16) |
| FAIR | 10,6 | 10,3 | 13,2 | 13,2 | 8,3 | 8,1 |
| HR (95 % CI) | 1,10 (0,96; 1,27) | 1,07 (0,94; 1,21) | 1,08 (0,93; 1,26) | |||
ACM: smrtnost od svih uzroka; ACM je komponenta MACE/MACE+; CI: interval pouzdanosti; FAIR (engl. follow-up adjusted incidence rate): stopa incidencije prilagođena za praćenje (broj bolesnika s događajem/100 bolesnik-godina); HR: omjer hazarda; ITT (engl. intent-to-treat): namjera za liječenje; MACE: veliki štetni kardiovaskularni događaj (smrt, infarkt miokarda i/ili moždani udar bez smrtnog ishoda); MACE+: veliki štetni kardiovaskularni događaj uključujući hospitalizacije zbog nestabilne angine i/ili kongestivnog zatajenja srca.
MACE, MACE+ i ACM u setu kontroliranom LSE-om za korekciju hemoglobina u bolesnika s KBB-om koji nisu ovisni o dijalizi i koji su ovisni o incidentnoj dijalizi
U setu za korekciju hemoglobina u NDD i ID-DD bolesnika, početne značajke i stope prekida liječenja bile su usporedive između objedinjenih bolesnika koji su primali roksadustat i objedinjenih bolesnika koji su primali LSE. Analiza za MACE, MACE+ i ACM zabilježenih u liječenju pokazali su omjere hazarda od 0,79, 0,78 odnosno 0,78 s gornjim granicama od 95 % CI od 1,02, 0,98 odnosno 1,05 (vidjeti tablicu 10). Analize tijekom liječenja upućuju da nema povećanog kardiovaskularnog rizika ili riziku od smrtnosti s roksadustatom u usporedbi s LSE u KBB bolesnika kojima je potrebna korekcija hemoglobina.
Tablica 10. CV sigurnost i mortalitet u LSE-kontroliranoj skupini bolesnika kojima je potrebna korekcija hemoglobina| MACE | MACE+ | ACM | ||||
| Roksadustat n = 1083 | LSEn = 1059 | Roksadustat n = 1083 | LSEn = 1059 | Roksadustat n = 1083 | LSEn = 1059 | |
| Tijekom liječenja | ||||||
| Broj bolesnika s događajima (%) | 105 (9,7) | 136 (12,8) | 134 (12,4) | 171 (16,1) | 74 (6,8) | 99 (9,3) |
| IR | 6,5 | 8,2 | 8,3 | 10,3 | 4,6 | 6,0 |
| HR (95% CI) | 0,79 (0,61; 1,02) | 0,78 (0,62; 0,98) | 0,78 (0,57; 1,05) | |||
ACM: smrtnost svih uzroka; ACM je komponenta MACE/MACE+. CI: interval pouzdanosti; LSE: lijek za stimulaciju eritropoeze; HR: omjer hazarda; IR: stopa incidencije (broj bolesnika s događajem/100 bolesnik-godina); MACE: veliki štetni kardiovaskularni događaj (smrt, infarkt miokarda i/ili moždani udar koji bez smrtnog ishoda MACE+: veliki štetni kardiovaskularni događaj uključujući hospitalizacije zbog nestabilne angine i/ili kroničnog zatajenja srca.
MACE, MACE+ i ACM u setu kontroliranom LSE-om za prelazak s LSE u stabilnih KBB bolesnika ovisnih o dijalizi
U stabilnih DD bolesnika koji prelaze s LSE, analiza rezultata za MACE, MACE+ i ACM opaženih tijekom liječenja pokazala su omjere hazarda od 1,18; 1,03 odnosno 1,23, s gornjim granicama od
95 % CI za omjere hazarda od 1,38; 1,19 odnosno 1,49 (vidjeti tablicu 11). Rezultate u tablici 11 treba interpretirati s oprezom jer su bolesnici na roksadustatu prešli s LSE na početku ispitivanja, te utjecaj inherentnog rizika prelaska na bilo koje novo liječenje naspram ostanka na liječenju sa stabiliziranim hemoglobinom može zbuniti opažene rezultate i stoga se bilo kakve procjene usporedbe učinka liječenja ne mogu pouzdano utvrditi.
Tablica 11. CV sigurnost i mortalitet u LSE-kontroliranoj skupini stabilnih DD bolesnika za prelazak s LSE| MACE | MACE+ | ACM | ||||
| Roksadustat n = 1594 | LSEn = 1594 | Roksadustat n = 1594 | LSEn = 1594 | Roksadustat n = 1594 | LSEn = 1594 | |
| Tijekom liječenja | ||||||
| Broj bolesnika s događajima (%) | 297 (18,6) | 301 (18,9) | 357 (22,4) | 403 (25,3) | 212 (13,3) | 207(13,0) |
| IR | 10,4 | 9,2 | 12,5 | 12,3 | 7,4 | 6,3 |
| HR (95% CI) | 1,18 (1,00; 1,38) | 1.03 (0,90; 1,19) | 1,23 (1,02, 1,49) | |||
ACM: smrtnost od svih uzroka; ACM je komponenta MACE/MACE+; CI: interval pouzdanosti; LSE: lijek za stimulaciju eritropoeze; HR: omjer hazarda; IR: stopa incidencije (broj bolesnika s događajem/100 bolesnik-godina); MACE: veliki štetni kardiovaskularni događaj (smrt, infarkt miokarda i/ili moždani udar bez smrtnog ishoda); MACE+: veliki štetni kardiovaskularni događaj uključujući hospitalizacije zbog nestabilne angine i/ili kongestivnog zatajenja srca.
Izloženost roksadustatu u plazmi (površina ispod krivulje koncentracije lijeka u plazmi tijekom vremena [AUC] i maksimalna koncentracija u plazmi [Cmax]) proporcionalna je dozi unutar preporučenog terapijskog raspona doze. U režimu doziranja tri puta tjedno, koncentracije roksadustata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postignute su unutar jednog tjedna (3 doze) s minimalnom akumulacijom. Farmakokinetika roksadustata ne mijenja se tijekom vremena.
Apsorpcija
Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) obično se postignu 2 sata nakon doziranja natašte. Primjena roksadustata s hranom smanjila je Cmax za 25 %, ali nije promijenila AUC u usporedbi sa stanjem natašte. Stoga se roksadustat može uzimati sa ili bez hrane (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Roksadustat se u visokoj mjeri veže za proteine ljudske plazme (oko 99 %), pretežno na albumin. Omjer koncentracija roksadustata između krvi i plazme je 0,6. Prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je 24 l.
Biotransformacija
Na temelju in vitro podataka, roksadustat je supstrat za enzime CYP2C8 i UGT1A9, kao i za prijenosnike BCRP, OATP1B1, OAT1 i OAT3. Roksadustat nije supstrat za OATP1B3 ili P-gp. Roksadustat se primarno metabolizira u hidroksi-roksadustat i roksadustat-O-glukuronid.
Nepromijenjeni roksadustat bio je glavna cirkulirajuća komponenta u ljudskoj plazmi; nijedan detektibilni metabolit u ljudskoj plazmi nije sačinjavao više od 10 % ukupne izloženosti materijalu povezanom s lijekom i nisu zabilježeni metaboliti specifični za ljude.
Eliminacija
Srednja vrijednost efektivnog poluvremena eliminacije (t1/2) roksadustata iznosi približno 15 sati u bolesnika s KBB-om.
Prividni ukupni tjelesni klirens (CL/F) roksadustata je 1,1 l/h u bolesnika s KBB-om koji nisu na dijalizi, a 1,4 l/h u bolesnika s KBB-om koji su na dijalizi. Roksadustat i njegovi metaboliti ne uklanjaju se značajno hemodijalizom.
Kada se radioaktivno obilježeni roksadustat primijenio peroralno zdravim ispitanicima, srednja vrijednost izlučene radioaktivnosti bila je 96 % (50 % u stolici, 46 % u urinu). U stolici, 28 % doze izlučeno je kao nepromijenjeni roksadustat. Manje od 2 % doze izlučeno je u urinu kao nepromijenjeni roksadustat.
Posebne populacije
Učinci na dob, spol, tjelesnu težinu i rasu
Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici roksadustata na temelju dobi (≥18), spola, rase, tjelesne težine, bubrežne funkcije (eGFR) ili statusa dijalize u odraslih bolesnika s anemijom zbog KBB-a.
Hemodijaliza
U KBB bolesnika ovisnih o dijalizi, nisu primijećene značajne razlike u vrijednostima farmakokinetičkih parametara kada je roksadustat primijenjen 2 sata prije ili 1 sat nakon hemodijalize. Dijaliza je zanemariv put ukupnog klirensa roksadustata.
Oštećenje funkcije jetre
Nakon jednokratne doze od 100 mg roksadustata, srednja vrijednost AUC-a roksadustata bila je 23 % viša, a srednja vrijednost Cmax bila je 16 % niža u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) i normalnom funkcijom bubrega u usporedbi s ispitanicima s normalnom
funkcijom bubrega i jetre. Ispitanici s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) i normalnom funkcijom bubrega pokazali su porast AUCinf (+70 %) nevezane frakcije roksadustata u usporedbi sa zdravim ispitanicima.
Farmakokinetika roksadustata nije ispitivana u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).
Interakcije među lijekovima
Na temelju in vitro podataka, roksadustat je inhibitor CYP2C8, BCRP, OATP1B1 i OAT3 (vidjeti dio 4.5). Na farmakokinetiku rosiglitazona (umjereno osjetljivi supstrat CYP2C8) nije utjecala istodobna primjena roksadustata. Roksadustat može biti inhibitor intestinalnog, ali ne i jetrenog UGT1A1 i nije pokazao inhibiciju drugih CYP enzima ili transportera, niti indukciju CYP enzima u klinički relevantnim koncentracijama. Nema klinički značajnog učinka oralnog adsorptivnog ugljena
ili omeprazola na farmakokinetiku roksadustata. Klopidogrel nema učinka na izloženost roksadustatu u bolesnika s KBB-om.
Farmaceutski podaci - Evrenzo 100 mg
Jezgra tablete
Laktoza hidrat
Celuloza, mikrokristalična (E460 (i)) Karmelozanatrij, umrežena (E468) Povidon (E1201)
Magnezijev stearat (E470b) Film ovojnica
Poli(vinilni alkohol) (E1203) Talk (E553b)
Makrogol (E1521)
Boja Allura Red AC aluminium lake (E129) Titanijev dioksid (E171)
Lecitin (sojin) (E322)
PVC/aluminijski perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze u kutijama. Veličine pakiranja:
12 x 1 filmom obloženih tableta
36 x 1 filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.