Tivdak 40 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Tivdak 40 mg
Lijek Tivdak je kao monoterapija indiciran za liječenje odraslih bolesnica s rekurentnim ili metastatskim rakom vrata maternice s progresijom bolesti tijekom ili nakon primanja sistemske terapije (vidjeti dio 5.1).
Liječenje lijekom Tivdak treba započeti i nadzirati liječnik iskusan u primjeni terapija protiv
raka. Prije prve infuzije i kako je klinički indicirano, oftalmolog treba obaviti oftalmološki pregled, uključujući provjeru oštrine vida i pregled procjepnom svjetiljkom (vidjeti „Njega očiju” na kraju ovog dijela i dio 4.4).
Doziranje
Preporučena doza lijeka Tivdak je 2 mg/kg (do najviše 200 mg za bolesnice tjelesne težine ≥ 100 kg) svaka 3 tjedna do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Prilagodbe doze
Raspored za preporučeno smanjenje doze lijeka Tivdak prikazan je u tablici 1. Potrebno je trajno prekinuti s primjenom lijeka Tivdak u bolesnica koje ne podnose dozu od 0,9 mg/kg.
Tablica 1: Raspored smanjenja doze
| Razina doze | |
| Početna doza | 2 mg/kg (do najviše 200 mg) |
| Prvo smanjenje doze | 1,3 mg/kg (do najviše 130 mg) |
| Drugo smanjenje doze | 0,9 mg/kg (do najviše 90 mg) |
Preporučene prilagodbe doze radi nuspojava prikazane su u tablici 2. Bolesnice treba uputiti oftalmologu što je prije moguće radi procjene novonastalih ili pogoršanja postojećih očnih simptoma (vidjeti dio 4.4).
Tablica 2: Prilagodbe doze
| Nuspojava | Težina* | Pojava | Prilagodba doze |
| Keratitis | 1. stupanj | Bilo koja pojava | Odgoditi primjenu dok bolesnica ne bude klinički stabilna, zatim nastaviti s liječenjem istom dozom. |
| 2. stupanj | Prva pojava | Odgoditi primjenu do postizanja≤ 1. stupnja, zatim nastaviti s liječenjem sljedećom nižomrazinom doze. | |
| Druga pojava | Odgoditi primjenu doze do postizanja ≤ 1. stupnja, zatim nastaviti s liječenjem sljedećom nižom razinom doze. Ako ne dođedo poboljšanja na ≤ 1. stupanj, trajno prekinuti primjenu. | ||
| Treća pojava | Trajno prekinuti primjenu. | ||
| Bilo koja pojava | Trajno prekinuti primjenu. | ||
| Konjunktivalni ulkus | Prva pojava | Odgoditi primjenu dok bolesnica ne bude klinički stabilna, zatim nastaviti s liječenjem sljedećomnižom razinom doze. | |
| Druga pojava ili višepojava | Odgoditi primjenu doze dok bolesnica ne bude klinički stabilna, zatim nastaviti s liječenjem sljedećom nižom razinom doze.Ako ne dođe do stabilizacije ili poboljšanja, trajno prekinutiprimjenu lijeka. | ||
| Bilo koja pojava | Trajno prekinuti primjenu. | ||
| Ožiljak na konjunktivi ili rožnici ili simblefaron | Bilo kojistupanj | Bilo koja pojava | Trajno prekinuti primjenu. |
-
ili
-
stupanj
-
ili
-
stupanj
-
ili
-
stupanj
| Nuspojava | Težina* | Pojava | Prilagodba doze |
| Konjunktivitis i druge očne reakcije | 1. stupanj | Bilo koja pojava | Odgoditi primjenu dok bolesnica ne bude klinički stabilna, zatim nastaviti s liječenjem istom dozom. |
| 2. stupanj | Prva pojava | Odgoditi primjenu do postizanja≤ 1. stupnja, zatim nastaviti s liječenjem istom dozom. | |
| Druga pojava | Odgoditi primjenu do postizanja≤ 1. stupnja, zatim nastaviti s liječenjem sljedećom nižom razinom doze. Ako ne dođe do poboljšanja na ≤ 1. stupanj, trajnoprekinuti primjenu. | ||
| Treća pojava | Trajno prekinuti primjenu. | ||
| Bilo koja pojava | Trajno prekinuti primjenu. | ||
| Perifernaneuropatija | Bilo koja pojava (početna ili pogoršanje postojećeg stanja) | Odgoditi primjenu do postizanja≤ 1. stupnja, zatim nastaviti s liječenjem sljedećom nižom razinom doze. | |
| 4. stupanj | Bilo koja pojava | Trajno prekinuti primjenu. | |
| Teške kožne nuspojave (uključujući Stevens-Johnsonov sindrom [SJS]) | Suspektne (bilo koji stupanj) | Bilo koja pojava | Odmah prekinuti primjenu i obratiti se za savjet specijalistu radi potvrđivanja dijagnoze. |
| Potvrđene3. ili4. stupanj | Bilo koja pojava | Trajno prekinuti primjenu. |
-
ili
-
stupanj
-
ili
-
stupanj
*Toksičnost je stupnjevana prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak, verzija 5.0 (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0, NCI-CTCAE v5.0), prema kojima je 1. stupanj blag,
2. stupanj umjeren, 3. stupanj težak, a 4. stupanj za život opasan Propuštene doze
U slučaju da je planirana doza lijeka Tivdak propuštena, potrebno ju je primijeniti što je prije moguće. Raspored primjene treba prilagoditi radi održavanja odgovarajućeg intervala između doza.
Njega očiju
Bolesnice se trebaju pridržavati sljedećih preporuka kako bi smanjile rizik od očnih nuspojava (vidjeti
dio 4.4).
Pregled očiju od strane nadležnog liječnika
Prije svake infuzije, nadležni liječnik treba pregledati bolesnici oči, što uključuje kontrolu normalnih pokreta oka, i raspitati se o postojanju bilo kakvih očnih znakova ili simptoma. Bolesnicu treba uputiti oftalmologu u slučaju postojanja bilo kakvih očnih znakova ili simptoma (vidjeti dio 4.4).
Kortikosteroidne kapi za oko bez konzervansa za topikalnu primjenu (npr. 0,1 %-tni deksametazon
3 puta na dan ili ekvivalent, kako je propisano)
Bolesnice treba uputiti da primijene 1 kap u svako oko 3 puta na dan, počevši 1 dan prije svake infuzije, i da nastave s primjenom kako je propisano još 3 dana nakon svake infuzije.
Vazokonstrikcijske kapi za oko bez konzervansa za topikalnu primjenu (npr. 0,2%-tni brimonidintartarat 3 kapi po oku ili ekvivalent, kako je propisano)
Kapi treba primijeniti u svako oko neposredno prije svake infuzije.
Hladni oblozi
Nakon primjene kapi za oko, treba primijeniti hladne komprese za oči prije početka infuzije i koristiti ih tijekom i još 30 minuta nakon infuzije.
Kapi za ovlaživanje oka bez konzervansa za topikalnu primjenu
Bolesnice treba uputiti da primijene kapi za ovlaživanje oka više puta svaki dan tijekom liječenja i još 30 dana nakon zadnje doze lijeka Tivdak.
Kontaktne leće
Bolesnice treba uputiti da izbjegavaju nositi kontaktne leće tijekom cijelog trajanja terapije, osim ako im je oftalmolog savjetovao drugačije.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnica u dobi ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnica s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [engl. creatinine clearance, CrCL] > 60 – 90 ml/min) i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30 – 60 ml/min). Tisotumab vedotin nije ispitivan u bolesnica s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 15 – < 30 ml/min) ili u završnom stadiju bubrežne bolesti (CrCL < 15 ml/min) (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnica s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin od > 1 do 1,5 × gornje granice normale (GGN) i bilo koja vrijednost aspartat aminotransferaze (AST) ili ukupni bilirubin ≤ GGN i AST > GGN, definirani primjenom kriterija Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute) za oštećenje funkcije jetre). Međutim, budući da se očekuje povećanje izloženosti u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre, potreban je oprez prilikom liječenja bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Tisotumab vedotin nije ispitivan u bolesnica s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Tivdak u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Tivdak je namijenjen za intravensku primjenu. Preporučena doza se mora primijeniti intravenskom infuzijom tijekom 30 minuta. Tisotumab vedotin se ne smije primijeniti kao brza (push) ili bolus intravenska injekcija.
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Očne nuspojave
Očne nuspojave pojavile su se u bolesnica liječenih tisotumab vedotinom u svim kliničkim ispitivanjima provedenim u bolesnica s rakom vrata maternice (vidjeti dio 4.8). Najčešće očne nuspojave bile su konjunktivitis, suho oko, keratitis i blefaritis.
Prije prve infuzije i prema kliničkoj potrebi, bolesnice treba uputiti oftalmologu kako bi obavile kompletan očni pregled (uključujući provjeru oštrine vida i pregled procjepnom svjetiljkom). Prije svake infuzije, nadležni liječnik treba pregledati bolesnici oči, što uključuje kontrolu normalnih pokreta oka, i raspitati se o postojanju bilo kakvih očnih znakova ili simptoma. Bolesnice treba pratiti radi moguće pojave novih ili pogoršanja postojećih očnih znakova i simptoma te ih što prije uputiti oftalmologu, ako je to opravdano. Bolesnice treba uputiti da što prije prijave pojavu bilo kakvih novih ili pogoršanje postojećih očnih znakova ili simptoma. Treba odgoditi primjenu lijeka Tivdak, smanjiti njegovu dozu ili trajno prekinuti njegovu primjenu, ovisno o težini nuspojave (vidjeti dio 4.2).
Bolesnice se trebaju pridržavati preporuka u odjeljku „Njega očiju“ u dijelu 4.2 kako bi smanjile rizik od očnih nuspojava (vidjeti dio 4.2).
Periferna neuropatija
Tijekom primjene tisotumab vedotina pojavila se periferna neuropatija, uključujući događaje 3. stupnja
(vidjeti dio 4.8).
Bolesnice treba pratiti radi moguće pojave općih simptoma neuropatije, kao što su parestezija, trnci ili osjećaj žarenja, neuropatska bol, slabost u mišićima ili disestezija. U bolesnica u kojih se pojavi nova ili se pogorša postojeća periferna neuropatija može biti potrebno privremeno prekinuti primjenu doze, smanjiti dozu ili trajno prekinuti primjenu lijeka Tivdak (vidjeti dio 4.2).
Teške kožne nuspojave
U bolesnica liječenih tisotumab vedotinom mogu se pojaviti teške kožne nuspojave, uključujući događaje smrtonosnog ili za život opasnog Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS). Bolesnice treba pratiti radi moguće pojave znakova ili simptoma teških kožnih nuspojava, koje uključuju lezije u obliku mete, pogoršanje kožnih reakcija, stvaranje mjehurića na koži ili ljuštenje kože, bolne rane u ustima, nosu, grlu ili na genitalnom području, vrućicu ili simptome nalik gripi i otečene limfne čvorove. Ako se pojave znakovi ili simptomi teških kožnih nuspojava, potrebno je odmah odgoditi primjenu lijeka Tivdak dok se ne utvrdi etiologija reakcije. Preporučuje se rano savjetovanje sa specijalistom kako bi se osigurala veća dijagnostička točnost i odgovarajuće liječenje. Potrebno je trajno prekinuti primjenu lijeka Tivdak kod potvrđenog 3. ili 4. stupnja teških kožnih nuspojava, uključujući SJS (vidjeti dio 4.2).
Embriofetalna toksičnost
Na temelju njegovog mehanizma djelovanja i nalaza dobivenih iz ispitivanja na životinjama, tisotumab vedotin može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje u trudnica, uključujući embriofetalnu toksičnost i strukturne malformacije (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Potrebno je potvrditi status trudnoće u žena reproduktivne dobi prije početka liječenja lijekom Tivdak. Potrebno je savjetovati žene reproduktivne dobi da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Tivdak i još
2 mjeseca nakon zadnje doze (vidjeti dio 4.6). Bolesnice koje su isključene iz kliničkih ispitivanja
Bolesnice sa sljedećim stanjima su bile isključene iz kliničkih ispitivanja: klinički značajnom aktivnom bolešću površine oka, bilo kojom prethodnom epizodom cikatricijalnog konjunktivitisa ili očnog SJS-a, perifernom neuropatijom ≥ 2. stupnja, klinički značajnim problemima krvarenja odnosno rizicima od krvarenja ili kardiovaskularnim rizicima (vidjeti dio 5.1). Zbog nedostatka podataka, u navedenim populacijama tisotumab vedotin treba primjenjivati uz oprez nakon pažljivog razmatranja moguće koristi / rizika za svaki pojedini slučaj.
Nisu provedena formalna ispitivanja interakcije lijek-lijek s tisotumab vedotinom. Inhibitori, supstrati i induktori enzima CYP3A4
Ispitivanja interakcija lijeka Klinička ispitivanja
Snažni inhibitori enzima CYP3A4: Kod istodobne primjene s drugim konjugatom protutijela i lijeka (engl. antibody-drug conjugate, ADC) koji sadrži MMAE, ketokonazol (snažan inhibitor enzima CYP3A4) povećao je izloženost MMAE-u, bez promjene u izloženosti ADC-u. Istodobna primjena snažnih inhibitora enzima CYP3A4 s tisotumab vedotinom bi vjerojatno dovela do sličnih učinaka na nekonjugirani MMAE i ADC. Nužan je oprez u slučaju liječenja sa snažnim inhibitorima enzima CYP3A4. Potrebno je pomno nadzirati bolesnika radi mogućih nuspojava kada se tisotumab vedotin daje istodobno sa snažnim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol).
Snažni induktori enzima CYP3A4: Kod istodobne primjene s drugim ADC-om koji sadrži MMAE, rifampicin (snažan induktor enzima CYP3A4) smanjio je izloženost MMAE-u, bez promjene u izloženosti ADC-u. Istodobna primjena snažnih induktora enzima CYP3A4 s tisotumab vedotinom bi vjerojatno dovela do sličnih učinaka na nekonjugirani MMAE i ADC.
Supstrati osjetljivi na enzim CYP3A4: Kod istodobne primjene s midazolamom (supstrat osjetljiv na enzim CYP3A4), drugi ADC koji sadrži MMAE nije utjecao na izloženost midazolamu. Slično tomu, ne očekuje se da će tisotumab vedotin promijeniti izloženost lijekovima koji se metaboliziraju putem enzima CYP3A4.
In vitro ispitivanja
Sustavi prijenosnika: MMAE je supstrat P-glikoproteina (P-gp), ali nije inhibitor P-gp-a.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena i muškaraca
Potrebno je potvrditi status trudnoće u žena reproduktivne dobi prije početka liječenja lijekom Tivdak. Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 2 mjeseca nakon prekida liječenja.
Muškarcima čije su partnerice reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 4 mjeseca nakon zadnje doze lijeka Tivdak.
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni tisotumab vedotina u trudnica.
Na temelju njegovog mehanizma djelovanja i nalaza dobivenih iz ispitivanja na životinjama, tisotumab vedotin bi mogao uzrokovati embriofetalno oštećenje kada se primjenjuje u trudnica, uključujući embriofetalnu toksičnost i strukturne malformacije (vidjeti dio 5.3).
Tivdak se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim u slučaju da kliničko stanje žene zahtijeva liječenje tisotumab vedotinom.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se tisotumab vedotin u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za
dojenčad. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Tivdak i još najmanje 3 tjedna nakon
primjene zadnje doze.
Plodnost
Na temelju nalaza dobivenih iz ispitivanja na životinjama, tisotumab vedotin može smanjiti plodnost muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3).
Tisotumab vedotin umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog mogućih nuspojava, kao što su očne nuspojave i periferna neuropatija (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8), bolesnice je potrebno savjetovati da budu oprezne prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima dok ne budu sigurne da lijek Tivdak nema nepovoljan utjecaj na njih. Potrebno je uzeti u obzir klinički status bolesnice prilikom procjene sposobnosti bolesnice da obavlja zadatke koji zahtijevaju prosuđivanje, motoričke ili kognitivne vještine.
Sažetak sigurnosnog profila
Osim ako je drugačije navedeno, učestalosti nuspojava temelje se na učestalostima štetnih događaja nastalih zbog bilo kojeg razloga, utvrđenim u 425 bolesnica izloženih najmanje jednoj dozi tisotumab vedotina od 2 mg/kg primijenjenoj intravenski tijekom medijana trajanja od 3,7 mjeseci u kliničkim ispitivanjima.
Najčešće nuspojave (≥ 25 %) bile su periferna neuropatija (39 %), mučnina (37 %), epistaksa (33 %), konjunktivitis (32 %), alopecija (31 %), anemija (27 %) i proljev (25 %).
Teške (≥ 3. stupnja) nuspojave pojavile su se u 56 % bolesnica. Najčešće teške nuspojave (≥ 2 %) bile su anemija (10 %), periferna neuropatija (6 %), umor (5 %), bol u abdomenu (3 %), neutropenija
(3 %), povraćanje (2 %), astenija (2 %) i proljev (2 %).
Ozbiljne nuspojave pojavile se u 37 % bolesnica. Najčešće ozbiljne nuspojave (≥ 2 %) bile su bol u abdomenu (2 %), konstipacija (2 %), pireksija (2 %), periferna neuropatija (2 %) i povraćanje (2 %). Nuspojave sa smrtnim ishodom su se pojavile u 2% bolesnika.
Nuspojave koje su dovele do prekida liječenja pojavile su se u 15 % bolesnica koje su primale tisotumab vedotin; najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja (≥ 2 %) bile su periferna neuropatija (7 %), konjunktivitis (2 %) i keratitis (2 %).
Nuspojave koje su dovele do privremenog prekida primjene doze pojavile su se u 37 % bolesnica; najčešće nuspojave koje su dovele do privremenog prekida primjene doze (≥ 2 %) bile su konjunktivitis (6 %), periferna neuropatija (6 %) i keratitis (3 %).
Nuspojave koje su dovele do smanjenja doze pojavile su se u 25 % bolesnica; najčešće nuspojave koje su dovele do smanjenja doze (≥ 2 %) bile su periferna neuropatija (6 %), konjunktivitis (5 %) i keratitis (3 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja za tisotumab vedotin navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i preporučenim pojmovima (vidjeti tablicu 3). Unutar svake klasifikacije organskih sustava nuspojave su navedene prema kategorijama učestalosti: vrlo često
(≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj učestalosti.
Tablica 3: Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Kategorija učestalosti | Nuspojava |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Vrlo često | anemija |
| Često | neutropenija | |
| Manje često | febrilna neutropenija | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Vrlo često | smanjen apetit |
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | periferna neuropatija1 |
| Poremećaji oka | Vrlo često | konjunktivitis, suho oko2, keratitis |
| Često | iritacija oka3, blefaritis, točkasti keratitis, ulcerozni keratitis, svrbež oka, očna hiperemija, konjunktivalni ulkus, entropij, konjunktivalna hiperemija, episkleritis, upala Meibomovih žlijezda | |
| Manje često | erozija rožnice, trihijaza, prisutnost vitalne boje u rožnici, ožiljak na konjunktivi, keratopatija, konjunktivalni poremećaj, konjunktivalna erozija, edem vjeđe, madaroza, disfunkcija Meibomovih žlijezda, periorbitalni edem, simblefaron, halacion, konjunktivalna abrazija, konjunktivalni edem, degeneracija rožnice, iritacija rožnice, opacitet rožnice, ožiljak na rožnici, stanjivanje rožnice, eritem vjeđe, stvaranje kraste na rubuvjeđe, neinfektivni konjunktivitis, oticanje vjeđe | |
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | Vrlo često | epistaksa |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | mučnina4, proljev5, konstipacija, bol u abdomenu6, povraćanje |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Vrlo često | alopecija, osip7, svrbež |
| Manje često | multiformni eritem, bulozni dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrlo često | umor, pireksija, astenija |
1Periferna neuropatija uključuje perifernu senzornu neuropatiju, perifernu neuropatiju, paresteziju, perifernu senzomotornu neuropatiju, slabost u mišićima, perifernu motornu neuropatiju, hipoesteziju, poremećaj hoda, neuralgiju, osjećaj žarenja, demijelinizirajuću polineuropatiju, neurotoksičnost, polineuropatiju, gubitak osjeta i osjećaj žarenja na koži.
2Suho oko uključuje suho oko i pojačano suzenje.
3Iritacija oka uključuje iscjedak iz oka, bol u oku, iritaciju oka i edem oka.
4Mučnina uključuje mučninu i nagon na povraćanje.
5Proljev uključuje proljev i gastroenteritis.
6Bol u abdomenu uključuje bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, nelagodu u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena i osjetljivost abdomena.
7Osip uključuje osip, makulopapularni osip, eritem, ekcem, makularni osip, akneiformni dermatitis, pustularni osip, urtikariju, dermatitis, alergijski dermatitis, eritematozni osip, iritaciju kože i kožnu toksičnost.
Opis odabranih nuspojava
Očne nuspojave
Očne nuspojave pojavile su se u 55 % od 425 bolesnica s rakom vrata maternice liječenih tisotumab vedotinom u svim kliničkim ispitivanjima. Najčešće očne nuspojave bile su konjunktivitis (32 %),
suho oko (17 %), keratitis (12 %) i blefaritis (5 %). Očne nuspojave 3. stupnja pojavile se u
3 % bolesnica. Slučajevi ulceroznog keratitisa 3. stupnja prijavljeni su u 1,2 % bolesnica. Očne nuspojave 4. stupnja, uključujući ulcerozni keratitis, pojavile se u 0,2 % bolesnica.
Medijan vremena do pojave prvog događaja očne nuspojave bilo kojeg stupnja iznosio je 1,2 mjeseca (raspon: od 0 do 17,1). Očne nuspojave dovele su do prekida liječenja u 6 %, privremenog prekida primjene doze u 13 % i smanjenja doze u 12 % bolesnica. U razdoblju zadnjeg praćenja do potpunog povlačenja došlo je u 59 % od ukupnog broja bolesnica u kojih su se pojavile očne nuspojave, dok je u 31 % njih došlo do djelomičnog poboljšanja. U razdoblju zadnjeg praćenja je 28 % od ukupnog broja bolesnica s aktivnim očnim nuspojavama imalo očne nuspojave najviše 1. stupnja, 10 % najviše
2. stupnja, a 3 % najviše 3. stupnja. Kod bolesnica u kojih su se događaji povukli, medijan vremena do povlačenja iznosio je 0,59 mjeseci (raspon: od 0 do 12,6) (vidjeti dio 4.4).
Periferna neuropatija
Periferna neuropatija pojavila se u 39 % od 425 bolesnica s rakom vrata maternice liječenih tisotumab vedotinom u svim kliničkim ispitivanjima; 6 % slučajeva bilo je 3. stupnja. Najčešći događaji periferne neuropatije svih stupnjeva bili su periferna senzorna neuropatija (23 %), periferna neuropatija (5 %), parestezija (4 %), periferna senzomotorna neuropatija (3 %) i slabost u mišićima
(3 %).
Medijan vremena do pojave prvog događaja periferne neuropatije bilo kojeg stupnja iznosio
je 2,4 mjeseca (raspon: od 0 do 11,3). U razdoblju zadnjeg praćenja do potpunog povlačenja došlo je u 18 % od ukupnog broja bolesnica u kojih se pojavila periferna neuropatija, dok je u 21 % njih došlo do djelomičnog poboljšanja. U razdoblju zadnjeg praćenja je 45 % od ukupnog broja bolesnica s aktivnom perifernom neuropatijom imalo perifernu neuropatiju najviše 1. stupnja, 27 % najviše
2. stupnja, a 10 % najviše 3. stupnja. Kod bolesnica u kojih su se događaji povukli, medijan vremena do povlačenja iznosio je 0,72 mjeseci (raspon: od 0 do 20,7) (vidjeti dio 4.4).
Teške kožne nuspojave
Teške kožne nuspojave pojavile su se u 1,6 % od 425 bolesnica s rakom vrata maternice liječenih tisotumab vedotinom u svim kliničkim ispitivanjima, uključujući multiformni eritem (0,7 %), bulozni dermatitis (0,5 %) i SJS (0,5 %). Teške kožne nuspojave ≥ 3. stupnja pojavile su se u 0,5 % bolesnica, uključujući 1 bolesnicu sa smrtnim ishodom.
Medijan vremena do pojave prvog događaja teških kožnih nuspojava iznosio je 0,2 mjeseca (raspon: od 0,1 do 0,9). U razdoblju zadnjeg praćenja do potpunog povlačenja došlo je u 43 % od ukupnog broja bolesnica u kojih su se pojavile teške kožne nuspojave. Kod bolesnica u kojih su se događaji povukli, medijan vremena do povlačenja iznosio je 0,79 mjeseci (raspon: od 0,5 do 2,3).
Gastrointestinalne nuspojave
Mučnina, proljev, konstipacija, bol u abdomenu i povraćanje bili su najčešći gastrointestinalni poremećaji svih stupnjeva prijavljeni u 425 bolesnica s rakom vrata maternice liječenih tisotumab vedotinom. Mučnina se pojavila u 37 % bolesnica i bila je ≥ 3. stupnja u 1 % bolesnica. Proljev se pojavio u 25 % bolesnica i bio je ≥ 3. stupnja u 2 % bolesnica. Konstipacija se pojavila u
24 % bolesnica i bila je ≥ 3. stupnja u 1 % bolesnica. Bol u abdomenu se pojavila u 22 % bolesnica i bila je ≥ 3. stupnja u 3 % bolesnica. Povraćanje se pojavilo u 20 % bolesnica i bilo je ≥ 3. stupnja u 2 % bolesnica.
Posebne populacije
Starije osobe
Među 425 bolesnica s rakom vrata maternice liječenih tisotumab vedotinom u svim kliničkim ispitivanjima, njih 60 (14 %) bilo je u dobi ≥ 65 godina. Nuspojave ≥ 3. stupnja pojavile su se u
60 % bolesnica u dobi ≥ 65 godina i u 55 % bolesnica u dobi < 65 godina. Ozbiljne nuspojave pojavile su se u 35 % bolesnica u dobi ≥ 65 godina i u 38 % bolesnica u dobi < 65 godina.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Tivdak 40 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, druga monoklonska protutijela i konjugati protutijela i
lijeka, ATK oznaka: L01FX23 Mehanizam djelovanja
Tisotumab vedotin je konjugat protutijela i lijeka (ADC) usmjeren na tkivni faktor (TF), protein na površini stanice koji je eksprimiran u povišenim razinama na raznim vrstama solidnih tumora, u usporedbi s normalnim tkivom. Mala molekula, MMAE, je lijek koji remeti mikrotubule, a vezana je na protutijelo putem poveznice koja se može odcijepiti proteazom. Tisotumab vedotin se veže na tumorske stanice koje eksprimiraju TF, kompleks ADC-TF se internalizira, a lokalno oslobađanje MMAE-a se odvija putem proteolitičkog cijepanja. MMAE remeti mrežu mikrotubula stanica koje se aktivno dijele, što dovodi do zastoja staničnog ciklusa i apoptotske smrti stanica.
Izravna citotoksičnost u stanicama koje eksprimiraju TF, citotoksičnost za susjedne stanice (engl. bystander cytotoxicity), stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima, stanična fagocitoza ovisna o protutijelima i imunogena smrt stanice dokazane su in vitro s tisotumabom i/ili tisotumab vedotinom.
Imunogenost
Protutijela na lijek (engl. anti-drug antibodies, ADA) su bila često otkrivena (5 % u svim kliničkim ispitivanjima). Nisu zabilježeni dokazi o utjecaju ADA-e na farmakokinetiku, djelotvornost ili sigurnost, ali su podaci još uvijek ograničeni.
Elektrofiziologija srca
Učinak tisotumab vedotina (2 mg/kg svaka 3 tjedna) na QTc interval procijenjen je u 153 bolesnica. Tisotumab vedotin nije imao klinički značajan učinak na produljenje QTc intervala pri dozi od
2 mg/kg primijenjenoj svaka 3 tjedna. Klinička djelotvornost i sigurnost
Rak vrata maternice
SGNTV-003
Djelotvornost tisotumab vedotina procijenjena je u otvorenom, multicentričnom, randomiziranom ispitivanju faze 3 (SGNTV-003) u 502 bolesnice s rekurentnim ili metastatskim rakom vrata maternice koje su prethodno primile jedan ili dva režima sistemske terapije koji su uključivali dvojnu kemoterapiju (dopušteno je sudjelovanje bolesnicama bez prethodne izloženosti platini) s ili bez bevacizumaba i anti-PD-1/PD-L1 lijeka, ako je podoban i dostupan. Bolesnice su bile randomizirane u omjeru 1:1 kako bi primile ili tisotumab vedotin u dozi od 2 mg/kg intravenski svaka 3 tjedna ili
kemoterapiju prema izboru ispitivača (topotekan, vinorelbin, gemcitabin, irinotekan ili pemetreksed) do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Randomizacija je bila stratificirana prema ECOG funkcionalnom statusu (0 naspram 1), prethodnoj primjeni bevacizumaba (da naspram ne), području (SAD, EU, drugo) i prethodnoj primjeni anti-PD-1 ili anti-PD-L1 lijekova (da naspram ne). Procjene tumorskog odgovora obavljane su svakih 6 tjedana za prvih 30 tjedana i nakon toga svakih 12 tjedana.
Bolesnice su bile isključene iz ispitivanja ako su imale primarnu neuroendokrinu, limfoidnu ili sarkomatoidnu histološku sliku, klinički značajnu aktivnu bolest površine oka, bilo kakvu prethodnu epizodu cikatricijalnog konjunktivitisa ili očnog SJS-a, perifernu neuropatiju ≥ 2. stupnja, klinički značajne probleme krvarenja ili rizike od krvarenja, uključujući poznate poremećaje koagulacije, difuzno alveolarno krvarenje zbog vaskulitisa i poznatu dijatezu krvarenja ili značajne kardiovaskularne probleme ili rizike.
Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Ključne sekundarne mjere ishoda bile su preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) i potvrđena stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema procjeni ispitivača, uz primjenu kriterija RECIST v1.1.
Medijan dobi 502 randomizirane bolesnice iznosio je 50 godina (raspon: od 26 do 80); 49 % bolesnica bile su bijele rase, 36 % njih su bile azijske rase, a 2 % crne rase. Sedamnaest posto bolesnica je bilo u dobi ≥ 65 godina. Dvadeset posto bolesnica je bilo hispanskog ili latinoameričkog podrijetla. Šezdeset tri posto bolesnica je imalo karcinom skvamoznih stanica, 32 % je imalo adenokarcinom, a 5 % adenoskvamozni karcinom prema histološkom tipu. ECOG funkcionalni status iznosio je 0 (54 %) ili 1 (46 %). Šezdeset jedan posto bolesnica je prethodno primilo 1 liniju sistemske terapije, dok je
38 % njih prethodno primilo 2 linije sistemske terapije. Šest bolesnica (1,2 %) nije, a 496 bolesnica (99 %) je prethodno primilo liječenje kemoterapijom koja sadrži platinu za rekurentnu ili metastatsku bolest. Šezdeset četiri posto bolesnica je primilo bevacizumab, a 27 % bolesnica je prethodno primilo anti-PD-1 ili anti-PD-L1 lijek kao dio njihove sistemske terapije.
Kod medijana trajanja praćenja od 10,8 mjeseci (95 % CI: od 10,3 do 11,6), tijekom ispitivanja SGNTV-003 dokazano je statistički značajno poboljšanje OS-a, PFS-a i ORR-a u bolesnica liječenih tisotumab vedotinom u usporedbi s kemoterapijom. Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 4 i na slikama 1 i 2.
Tablica 4. Rezultati djelotvornosti u ispitivanju SGNTV-003
| Mjera ishoda | Tisotumab vedotinN = 253 | KemoterapijaN = 249 |
| Ukupno preživljenje | ||
| Broj (%) bolesnica s događajima | 123 (48,6) | 140 (56,2) |
| Medijan u mjesecima (95 %-tni CI) | 11,5 (9,8; 14,9) | 9,5 (7,9; 10,7) |
| Omjer hazarda (95 %-tni CI) | 0,70 (0,54; 0,89) | |
| Dvostrana p-vrijednost | 0,00381 | |
| Preživljenje bez progresije bolesti2 | ||
| Broj (%) bolesnica s događajima | 198 (78,3) | 194 (77,9) |
| Medijan u mjesecima (95 %-tni CI) | 4,2 (4,0; 4,4) | 2,9 (2,6; 3,1) |
| Omjer hazarda (95 %-tni CI) | 0,67 (0,54; 0,82) | |
| Dvostrana p-vrijednost | < 0,00013 | |
| Potvrđena stopa objektivnog odgovora (CR + PR)2 | ||
| ORR (%) (95 %-tni CI) | 17,8 (13,3; 23,1) | 5,2 (2,8; 8,8) |
| Trajanje odgovora4 | ||
| Medijan u mjesecima (95 %-tni CI) | 5,3 (4,2; 8,3) | 5,7 (2,8; ND) |
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; CR (engl. complete response) = potpuni odgovor; ND = nije dostignuto; ORR = stopa objektivnog odgovora; PR (engl. partial response) = djelomičan odgovor.
1prag za statističku značajnost je 0,0226 (dvostrani)
2ocijenjen prema procjeni ispitivača, uz primjenu kriterija RECIST v1.1
3prag za statističku značajnost je 0,0453 (dvostrani)
4temeljeno na bolesnicama s najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom (n = 45 za tisotumab vedotin, n = 13 za kemoterapiju)
Slika 1. Kaplan Meierova krivulja ukupnog preživljenja
| 1,0 | ||
| 0,9 | LiječenjeTisotumab vedotin | Događaj/Ukupno Medijan (95 % Cl) HR (95 % Cl)123/253 11,5 (9,8;14,9) 0,70 (0,54; 0,89) |
| Kemoterapija | 140/249 9,5 (7,9;10,7) | |
| 0,8 | Stratificirani log-rang test p-vrijednost:0,0038 + Cenzurirano | |
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Vrijeme (mjeseci) Ispitanici izloženi riziku| Tisotumab vedotin | 253 234 | 191 | 109 | 52 | 29 | 14 | 4 | 1 | 0 |
| Kemoterapija | 249 212 | 150 | 87 | 37 | 19 | 11 | 1 | 0 | 0 |
Slika 2. Kaplan Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti
1.0
Liječenje Događaj/Ukupno Medijan (95 % Cl) HR (95 % Cl) Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti0.9 Tisotumab Vedotin 198/253 4,2 (4,0; 4,4) 0,67 (0,54; 0,82)
Kemoterapija 194/249 2,9 (2,6; 3,1)
0.8 Stratificirani log-rang test p-vrijednost: <,0001 + Cenzurirano
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 |
| Ispitanici izloženi riziku | Vrijeme (mjeseci) | |||||||
| Tisotumab vedotin | 253 148 62 | 25 | 5 | 2 1 | 0 | 0 | ||
| Kemoterapija | 249 96 34 | 11 | 4 | 1 1 | 0 | 0 | ||
Rezultati djelotvornosti za OS i PFS bili su uglavnom dosljedni u svim prethodno određenim podskupinama bolesnica.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Tivdak u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju raka vrata maternice (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Distribucija
Na temelju analize populacijske farmakokinetike procijenjeno je da središnji volumen distribucije za tisotumab vedotin iznosi 3,10 l.
In vitro, vezanje MMAE-a na proteine ljudske plazme kretalo se u rasponu od 68 % do 82 %. Biotransformacija
Katabolizam tisotumab vedotina nije ispitan u ljudi. Međutim, očekuje se da će tisotumab vedotin biti podvrgnut razgradnji katabolizmom na male peptide, aminokiseline, nekonjugirani MMAE i metabolite povezane s nekonjugiranim MMAE-om. Tisotumab vedotin oslobađa MMAE putem proteolitičkog cijepanja, a MMAE se primarno metabolizira putem enzima CYP3A4 in vitro. In vivo podaci za životinje i ljude pokazuju da se metabolizira samo mali dio MMAE-a oslobođen od tisotumab vedotina. Nisu izmjerene razine metabolita MMAE-a u ljudskoj plazmi.
Eliminacija
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, medijan terminalnog poluvijeka tisotumab vedotina iznosi približno 4,04 dana, a terminalni poluvijek MMAE-a iznosi približno 2,56 dana. Procijenjeno je da linearni klirens tisotumab vedotina iznosi 1,42 l/dan i da se nakon primjene doze od 2 mg/kg približno 60 % doze eliminira putem linearnog klirensa (CL). Procijenjeno je da klirens nekonjugiranog MMAE-a iznosi 42,8 l/dan. Čini se da je eliminacija MMAE-a ograničena brzinom oslobađanja od tisotumab vedotina.
Izlučivanje
Izlučivanje tisotumab vedotina nije u potpunosti opisano. Nakon jednokratne doze drugog ADC-a koji sadrži MMAE, 17 % ukupnog primijenjenog MMAE-a nađeno je u stolici, a 6 % u mokraći tijekom razdoblja od 1 tjedna, prvenstveno u obliku nepromijenjenog lijeka. Sličan profil izlučivanja MMAE-a očekuje se nakon primjene tisotumab vedotina.
Posebne populacije
Starije osobe
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, dob (od 21 do 81 godinu) nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku tisotumab vedotina.
Spol
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, spol nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku tisotumab vedotina.
Oštećenje funkcije bubrega
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, nisu zabilježene klinički značajne razlike u izloženosti tisotumab vedotinu i MMAE-u u bolesnica s blagim (klirens kreatinina;
CrCL > 60 – 90 ml/min, n = 142) ili umjerenim (CrCL 30 – 60 ml/min, n = 42) oštećenjem funkcije
bubrega u usporedbi s bolesnicama s normalnom funkcijom bubrega. Nije poznat učinak teškog oštećenja funkcije bubrega ili završnog stadija bubrežne bolesti s ili bez dijalize na farmakokinetiku tisotumab vedotina i nekonjugiranog MMAE-a.
Oštećenje funkcije jetre
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, nisu zabilježene klinički značajne razlike u izloženosti tisotumab vedotinu u bolesnica s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1 do 1,5 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a ili ukupni bilirubin ≤ GGN i AST > GGN, n = 58) u usporedbi s bolesnicama s normalnom funkcijom jetre, dok je izloženost MMAE-u bila 37 % veća kod blagog oštećenja funkcije jetre u usporedbi s normalnom funkcijom jetre. Nije poznat učinak umjerenog ili teškog oštećenja funkcije jetre ili transplantacije jetre na farmakokinetiku tisotumab vedotina ili nekonjugiranog MMAE-a.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi
U analizi izloženosti lijeku i odgovora na izloženost lijeku kod primjene 2 mg/kg svaka 3 tjedna, veća izloženost tisotumab vedotinu bila je povezana s većom incidencijom nekih nuspojava (npr. očne nuspojave ≥ 2. stupnja), a niža izloženost je bila povezana s nižom djelotvornošću.
Farmaceutski podaci - Tivdak 40 mg
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Neotvorena bočica
5 godina
Rekonstituirana otopina u bočici
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituirane otopine u primjeni tijekom najviše 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C ili tijekom najviše 8 sati na temperaturi od 9 °C do 25 °C.
S mikrobiološkog stajališta, rekonstituirana otopina se mora odmah primijeniti, osim u slučaju da metoda rekonstituiranja isključuje rizik od mikrobne kontaminacije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika.
Razrijeđena otopina u infuzijskoj vrećici
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine u primjeni u vremenskim trajanjima navedenima u tablici 5.
S mikrobiološkog stajališta, razrijeđena otopina se mora odmah primijeniti, osim u slučaju da metoda razrjeđivanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika.
Tablica 5: Uvjeti čuvanja razrijeđene otopine lijeka Tivdak u hladnjaku
| Otapalo korišteno za pripremu otopine za infuziju | Uvjeti čuvanja razrijeđene otopine lijeka Tivdak (uključujući trajanje infuzije) |
| 9 mg/ml (0,9 %) otopina natrijevog klorida | Do 18 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C |
| 50 mg/ml (5 %) otopina dekstroze | Do 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C |
| Otopina Ringerovog laktata | Do 12 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C |
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica od 10 ml od stakla tipa I sa sivim butilnim gumenim čepom, zatvaračem i vrhom, prstenom od 20 mm s aluminijskom kapicom srebrne boje i granatnim diskom. Jedna kutija sadrži 1 bočicu.
i druga rukovanja lijekom
Rekonstitucija u jednodoznoj bočici
-
Slijedite postupke za pravilno rukovanje i zbrinjavanje citotoksičnih lijekova.
-
Primijenite odgovarajuću aseptičku tehniku za rekonstituciju i pripremu otopina za doziranje.
-
Izračunajte preporučenu dozu na temelju stvarne tjelesne težine bolesnice kako biste odredili broj potrebnih bočica.
-
Rekonstituirajte svaku bočicu od 40 mg s 4 ml sterilne vode za injekciju, čime ćete dobiti 10 mg/ml lijeka Tivdak.
-
Lagano miješajte svaku bočicu kružnim pokretima dok se sadržaj u potpunosti ne otopi. Ostavite rekonstituiranu(e) bočicu(e) da se sadržaj staloži. Ne tresite bočicu. Ne izlažite izravno sunčevoj svjetlosti.
-
Lijekovi koji se primjenjuju parenteralno moraju se prije primjene vizualno provjeriti na prisutnost čestica i promjenu boje, kad god otopina i spremnik to dopuštaju. Rekonstituirana otopina treba biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do smećkasto-žuta i bez vidljivih čestica. Bacite bilo koju bočicu u kojoj su vidljive čestice ili promjena boje.
-
Na temelju izračunate količine doze, rekonstituiranu otopinu iz bočica(a) treba odmah dodati u infuzijsku vrećicu. Ovaj lijek ne sadrži konzervans. Ako se ne iskoriste odmah, rekonstituirane bočice se mogu čuvati tijekom najviše 24 sata u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C ili na sobnoj temperaturi (od 9 °C do 25 °C) tijekom najviše 8 sati prije razrjeđivanja. Ne zamrzavati. Bacite neiskorištene bočice s rekonstituiranom otopinom ako je isteklo preporučeno vrijeme čuvanja.
Razrjeđivanje u infuzijskoj vrećici
-
Izvucite izračunatu količinu doze rekonstituirane otopine iz bočice(a) i prenesite je u infuzijsku vrećicu.
-
Razrijedite lijek Tivdak s jednom od sljedećih otopina: 50 mg/ml (5%) otopinom dekstroze, 9 mg/ml (0,9 %) otopinom natrijevog klorida ili otopinom Ringerovog laktata. Veličina infuzijske vrećice treba omogućiti unošenje dovoljno otapala kako bi se postigla konačna koncentracija od 0,7 mg/ml do 2,4 mg/ml lijeka Tivdak.
-
Promiješajte razrijeđenu otopinu laganim preokretanjem. Ne tresite vrećicu. Ne izlažite izravno sunčevoj svjetlosti.
-
Prije primjene infuzijsku vrećicu treba vizualno pregledati na prisutnost bilo kakvih čestica ili promjenu boje. Rekonstituirana otopina treba biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do smećkasto-žuta i bez vidljivih čestica. Ne koristite infuzijsku vrećicu ako opazite čestice ili promjenu boje.
-
Bacite neiskorišteni dio lijeka koji je ostao u jednodoznim bočicama.
Primjena
-
Provjerite primjenu steroidnih i vazokonstrikcijskih kapi za oko (vidjeti dio 4.2).
-
Stavite hladne obloge tako da potpuno prekriju oči nakon primjene vazokonstrikcijskih kapi za oko, ostavite ih na očima tijekom infuzije i još 30 minuta nakon infuzije. Mijenjajte hladne obloge prema potrebi tijekom čitavog trajanja infuzije kako biste osigurali da će područje oko očiju ostati hladno (vidjeti dio 4.2).
-
Odmah primijenite infuziju u trajanju od 30 minuta pomoću intravenske linije koja sadrži linijski filtar (in-line) veličine pora od 0,2 µm.
-
Ako se infuzija ne primijeni odmah, čuvajte razrijeđenu otopinu lijeka Tivdak u hladnjaku, kako je navedeno u tablici 5 (vidjeti dio 6.3). Bacite ako vrijeme čuvanja premaši navedena ograničenja. Ne zamrzavati. Kada se izvadi iz hladnjaka, potrebno je primijeniti razrijeđenu otopinu lijeka Tivdak za infuziju u roku od 4 sata (uključujući vrijeme infuzije).
Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.