Prilen-Am je indiciran za liječenje hipertenzije kao zamjenska terapija u odraslih bolesnika u kojih je postignuta kontrola bolesti istodobnom primjenom pojedinih pripravaka, sa istim dozama kao u kombinaciji, ali u zasebnim tabletama.

Doziranje

Preporučena dnevna doza je jedna kapsula odgovarajuće jačine. Prilen-Am kapsulu treba uzeti svaki dan jedanput dnevno u isto vrijeme.

Kombinacija u fiksnoj dozi nije prikladna za inicijalnu terapiju.

Ako je potrebno prilagoditi doziranje, to se mora provesti sa monokomponentim lijekovima, a nakon utvrđivanja odgovarajućih doza moguć je prijelaz na novu kombinaciju u fiksnoj dozi.

Posebne populacije

Bolesnici koji se liječe diureticima

Preporučuje se oprez u bolesnika koji uzimaju diuretike jer se u ovih bolesnika može javiti manjak tekućine i/ili soli. Potrebno je pratiti funkciju bubrega i razinu kalija u serumu.

Bolesnici s poremećenom funkcijom jetre

Upute za doziranje nisu utvrđene u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre; stoga pri odabiru doze treba biti oprezan i započeti s manjom dozom (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2).

Farmakokinetička svojstva amlodipina nisu ispitana u teškim oštećenjima funkcije jetre; stoga se lijek mora primjenjivati s posebnim oprezom u tih bolesnika. Doziranje amlodipina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre treba započeti s najmanjom dozom i polako prilagođavati.

U bolesnika s poremećenom funkcijom jetre, liječenje ramiprilom treba započeti samo pod pažljivim liječničkim nadzorom, a maksimalna dnevna doza je 2,5 mg ramiprila.

Doze ramiprila od 2,5 mg nisu moguće s ovim lijekom.

Bolesnici s poremećenom funkcijom bubrega

Kako bi se ustanovila optimalna početna doza i doza održavanja u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega, doze se moraju podešavati individualno pojedinačnom titracijom doza ramiprila i amlodipina (za detalje vidjeti sažetke opisa svojstava lijeka zasebnih pripravaka).

Dnevna doza ramiprila u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega mora se temeljiti na vrijednostima klirensa kreatinina:

-ako je klirens kreatinina ≥ 60 ml/min, nije potrebno podešavati početnu dozu (2.5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je 10 mg

- ako je klirens kreatinina <60 ml/min, te u bolesnika s povišenim krvnim tlakom koji su na hemodijalizi, Prilen-Am se preporučuje samo bolesnicima kojima je doza promijenjena na 2,5 mg ili 5 mg ramiprila kao optimalna doza održavanja tijekom titracije ramiprila.

-ako je klirens kreatinina između 30-60 ml/min nije potrebno podešavati početnu dozu (2.5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je 5 mg

-ako je klirens kreatinina između 10-30 ml/min početna doza je 1.25 mg/dan; maksimalna dnevna doza je 5 mg

-bolesnici s hipertenzijom koji su na dijalizi; ramipril se slabo dijalizira; početna doza je 1.25 mg/dan; maksimalna dnevna doza je 5 mg; lijek se smije primijeniti par sati nakon završetka hemodijalize.

U bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavati doziranje amlodipina. Amlodipin se ne odstranjuje dijalizom. Amlodipin se mora posebno pažljivo primjenjivati u bolesnika koji su na dijalizi (vidjeti dio 4.4.).

Tijekom liječenja Prilen-Am kapsulama potrebno je pratiti funkciju bubrega i kalij u serumu. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega, mora se prekinuti primjenu Prilen-Am kapsula , a pojedinačne komponente treba dati u odgovarajuće prilagođenim dozama.

Starije osobe

Početne doze ramiprila moraju biti manje, a titracija doze nakon toga mora biti sporija zbog veće mogućnosti pojave neželjenih učinaka. Primjena Prilen-Am kapsula ne preporučuje se u vrlo starih i slabih bolesnika.

U starijih osoba mogu se primjenjivati uobičajene doze amlodipina, ipak, preporučuje se oprez kod povećanja doze (vidjeti dio 5.2.).

Pedijatrijska populacija

Primjena Prilen-Am kapsula ne preporučuje se u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti.

Način primjene

Lijek se primjenjuje kroz usta. Ovaj lijek se uzima sa ili bez hrane.

Kapsula se ne smije žvakati ili lomiti. Ne smije se uzimati sa sokom od grejpa.

Kapsulu treba progutati s dovoljnom količinom tekućine (npr. s običnom vodom).

Vezano uz kombinaciju ramipril/amlodipin

• preosjetljivost na amlodipin, derivate dihidropiridina, ramipril, na bilo koje druge ACE inhibitore ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

  Vezano uz ramipril

  • angioedem u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili tijekom prijašnjeg liječenja ACE inhibitorima ili antagonistima angiotenzina II)

  • ekstrakorporalna liječenja gdje je krv u kontaktu s površinama negativnog naboja (vidjeti dio 4.5.)

  • signifikantna obostrana stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije solitarnog bubrega

  • drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dio 4.4. i 4.6.)

  • ramipril se ne smije primjenjivati u hipotenzivnih ili hemodinamski nestabilnih bolesnika.

• istodobna primjena lijeka Prilen-Am s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

• Istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.4 i 4.5).

  Vezano uz amlodipin

• teška hipotenzija

• šok (uključujući kardiogeni šok)

• opstrukcija izlaznog trakta lijeve klijetke (npr. stenoza aorte visokog stupnja)

• hemodinamski nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Vezano uz ramipril Posebne populacije Trudnoća

Tijekom trudnoće ne smije se započinjati liječenje ACE inhibitorima, kao što je ramipril, ili antagonistima angiotenzina II. Ukoliko se nastavak liječenja ACE inhibitorom/antagonistom angiotenzina II ne smatra presudnim, bolesnicama koje planiraju trudnoću mora se uvesti zamjensko antihipertenzivno liječenje za koje je dokazana sigurna primjena u trudnoći. Ukoliko je utvrđena trudnoća, liječenje ACE inhibitorima/antagonistima angiotenzina II mora se odmah prekinuti i, ako je potrebno, započeti sa zamjenskim liječenjem (vidjeti dio 4.3. i 4.6.).

Bolesnici s posebnim rizikom za pojavu hipotenzije

• Bolesnici sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sustavom

  Bolesnici sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sustavom izloženi su riziku akutnog izrazitog pada krvnog tlaka i pogoršanja funkcije bubrega zbog djelovanja ACE inhibitora, posebice prilikom prve primjene ACE inhibitora ili prve istovremene primjene diuretika ili kod prvog povećanja doze.

  Snažno aktiviranje renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava treba imati na umu, a medicinski nadzor uključujući praćenje krvnog tlaka potreban je npr. u:

• bolesnika s teškom hipertenzijom

• bolesnika s dekompenziranim kongestivnim zatajenjem srca

• bolesnika s hemodinamski značajnom opstrukcijom ulaznog ili izlaznoga dijela lijeve klijetke (npr. stenoza aortnog ili mitralnog zaliska)

• bolesnika sa unilateralnom stenozom renalne arterije i urednom funkcijom drugog bubrega

• bolesnika s postojećim manjkom ili mogućom pojavom manjka tekućine i soli (uključujući bolesnike koji uzimaju diuretike)

• bolesnika s cirozom jetre i/ili ascitesom

• bolesnika koji su podvrgnuti većim kirurškim zahvatima ili koji su tijekom anestezije izloženi tvarima koje uzrokuju hipotenziju

  Općenito, prije početka liječenja preporučuje se korigirati dehidraciju, hipovolemiju ili manjak soli (u bolesnika sa zatajenjem srca takvu korekciju mora se pažljivo procijeniti prema riziku volumnog preopterećenja).

• bolesnika s prolaznim ili trajnim zatajenjem srca nakon infarkta miokarda

• bolesnika s rizikom pojave ishemijske bolesti srca ili mozga u slučaju akutne hipotenzije. Početna faza liječenja zahtijeva poseban medicinski nadzor.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se provoditi samo pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Starije osobe Vidjeti dio 4.2. Kirurški zahvat

Preporučuje se prekinuti liječenje ACE inhibitorima kao što je ramipril, ako je moguće, jedan dan prije kirurškog zahvata.

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega mora se procijeniti prije i tijekom liječenja, a doziranje prilagoditi, osobito u prvim tjednima liječenja. Posebno pažljivo praćenje potrebno je u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2.). Rizik od poremećaja funkcije bubrega prisutan je naročito u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca ili nakon transplantacije bubrega.

Angioedem

Angioedem je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8.). Taj rizik može biti povećan kod bolesnika koji se istodobno liječe s mTOR inhibitorima (inhibitori aktivacije ciljnog mjesta rapamicina u sisavaca; npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptinom ili racekadotrilom.

U slučaju pojave angioedema, mora se prekinuti primjena ramiprila i smjesta primijeniti hitno liječenje. Bolesnik mora biti pod nadzorom najmanje 12 do 24 sata i tek nakon potpunog nestanka svih simptoma bolesnika se može poslati na kućnu njegu.

Intestinalni angioedem zabilježen je u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8.). Ovi su bolesnici imali abdominalnu bol (s ili bez mučnine ili povraćanja).

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze ramiprila. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Istodobna primjena mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mogu biti izloženi povećanom riziku od angioedema (npr. oticanje dišnih putova ili jezika, s ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5).

Anafilaktičke reakcije tijekom desenzibilizacije

Vjerojatnost i težina anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i drugih alergena povećana je zbog ACE inhibicije. Prije desenzibilizacije potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene ramiprila.

Kalij u serumu

ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. Međutim, u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom i/ili bolesnika koji uzimaju nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede kalij, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora, može doći do hiperkalijemije.

Diuretike koji štede kalij i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalija u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5).

Praćenje elektrolita: Hiponatrijemija

Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) i kasnija hiponatremija opaženi su u nekih bolesnika liječenih ramiprilom. Preporučuje se redovito praćenje razine natrija u serumu u starijih osoba i ostalih bolesnika s rizikom od hiponatremije.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija, agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemije rijetko su primijećene, a također je zabilježena depresija koštane srži. Preporučuje se praćenje bijele krvne slike radi otkrivanja moguće leukopenije. Savjetuje se češće praćenje u početnoj fazi liječenja i u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega, bolesnika s kolagenom bolešću (npr. eritematozni lupus ili sklerodermija) i u svih onih bolesnika liječenih drugim lijekovima koji mogu promijeniti krvnu sliku (vidjeti dio 4.5. i 4.8.).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem u pripadnika crne rase nego u pripadnika drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može biti manje djelotvoran u snižavanju krvnog tlaka u osoba crne rase nego kod drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije hipertenzije s niskom razinom renina, u populaciji crne rase s hipertenzijom.

Kašalj

Tijekom liječenja ACE inhibitorima zabilježen je kašalj. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, tvrdokoran i nestaje nakon prekida liječenja. U diferencijalnoj dijagnostici kašlja treba razmotriti kašalj uzrokovan ACE inhibitorima.

Bolesnici koji se liječe diureticima

Preporučuje se oprez u bolesnika koji se liječe diureticima jer se u ovih bolesnika može javiti manjak tekućine i/ili soli. Potrebno je pratiti funkciju bubrega i razinu kalija u serumu.

Vezano uz amlodipin

Sigurnost i djelotvornost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije utvrđena.

Bolesnici sa zatajenjem srca

Bolesnike sa zatajenjem srca treba oprezno liječiti. U dugotrajnom, placebo kontroliranom ispitivanju u bolesnika s teškim zatajenjem srca (NYHA stupanj III i IV), zabilježena je veća incidencija plućnog edema u skupini bolesnika liječenih amlodipinom u odnosu na skupinu koja je dobivala placebo.

Blokatore kalcijevih kanala, uključujući i amlodipin, treba koristiti s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, jer oni mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih bolesti i smrtnost.

Primjena u bolesnika s poremećenom funkcijom jetre

U bolesnika s poremećenom funkcijom jetre, poluvrijeme izlučivanja amlodipina je produljeno a vrijednosti AUC povišene; preporuke doziranja nisu utvrđene. Stoga doziranje amlodipina treba započeti s manjom dozom uz potreban oprez kako na početku liječenja tako i pri povećanju doze. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre potrebno je polagano titriranje doze uz pažljivi nadzor bolesnika.

Primjena u starijih bolesnika

U starijih osoba povećavanje doze mora biti pažljivo (vidjeti dio 5.2.).

Primjena u bolesnika sa zatajenjem bubrega

U ovih bolesnika može se primjenjivati uobičajena doza amlodipina. Promjene koncentracija amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stupnjem poremećaja funkcije bubrega. Amlodipin se ne uklanja dijalizom.

Ostalo

Ovojnica kapsula od 5 mg/5 mg i 10 mg/5 mg sadrži bojilo allura red AC-FD&C Red 40 (E129), a ovojnica kapsula od 5 mg/10 mg i 10 mg/10 mg sadrži bojilo azorubine/carmoisine (E122). Ta bojila mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Vezano uz ramipril

Kombinacije koje su kontraindicirane

Izvantjelesni postupci liječenja pri kojima krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama, kao što su dijaliza ili hemofiltracija s određenim visokoprotočnim membranama (npr. poliakrilonitrilne membrane) i LDL afereza s dekstran sulfatom zbog povećanog rizika od teške anafilaktoidne reakcije (vidjeti poglavlje 4.3). Ako je takvo liječenje neophodno, treba razmotriti primjenu drugog tipa dijalizne membrane ili druge skupine antihipertenzivnih lijekova.

Kombinacije koje zahtijevaju oprez kod primjene

Blokatori renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij

Iako vrijednosti kalija u serumu obično ostaju unutar granica normale, u nekih bolesnika liječenih perindoprilom može se javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij mogu značajno povisiti vrijednosti kalija u serumu. Potreban je oprez i kada se ramipril primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji povisuju vrijednosti kalija u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim djeluje poput diuretika koji štedi kalij kao što je amilorid. Stoga se kombinacija perindoprila s navedenim lijekovima ne preporučuje. Ako je istodobna primjena indicirana, treba ih primjenjivati uz oprez i učestalo praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Nadomjesci soli kalija, heparin, diuretici koji čuvaju kalij i druge djelatne tvari koje povećavaju razinu kalija u plazmi (uključujući antagoniste angiotenzina II, trimetoprim, takrolimus, ciklosporin) Potrebno je pažljivo pratiti kalij u serumu zbog moguće pojave hiperkalijemije.

Antihipertenzivni lijekovi (npr. diuretici) i druge tvari koje mogu sniziti krvni tlak (npr. nitrati, triciklički antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulozin, terazosin: Potrebno je paziti na rizik od pojave hipotenzije. (vidjeti dio 4.2. za diuretike).

Vazopresorni simpatomimetici i druge tvari (npr. izoproterenol, dobutamin, dopamin, adrenalin)

mogu smanjiti antihipertenzivni učinak ramiprila. Preporučuje se praćenje krvnog tlaka.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge tvari koje mogu promijeniti krvnu sliku: Povećana je vjerojatnost pojave hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4.).

Soli litija: ACE inhibitori mogu smanjiti izlučivanje litija zbog čega se može pojačati toksičnost litija. Potrebno je redovito praćenje koncentracije litija.

Antidijabetici uključujući inzulin: Može se javiti hipoglikemija. Preporučuje se praćenje glukoze u krvi.

Nesteroidni protuupalni lijekovi i acetilsalicilna kiselina: Potrebno je paziti na smanjenje antihipertenzivnog učinka ramiprila. Osim toga, istodobna primjena ACE inhibitora i nesteroidnih protuupalnih lijekova može povećati rizik pogoršanja funkcije bubrega i povećati razinu kalija.

Lijekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

mTOR inhibitori ili vildagliptin

Povećan rizik od nastanka angioedema moguć je u bolesnika koji se istodobno liječe mTOR inhibitorima (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptinom. Potreban je oprez pri započinjanju liječenja (vidjeti dio 4.4).

Racekadotril

Potencijalno povećan rizik za nastanak angioedema prijavljen je kod istodobne primjene ACE inhibitora i NEP inhibitora (inhibitor enkefalinaze, eng. neutral endopeptidase inhibitor) kao što je racekadotril (vidjeti dio 4.4).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

Bolesnici koji istodobno uzimaju kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu biti izloženi povećanom riziku razvoja hiperkalijemije (vidjeti dio 4.4).

Vezano uz amlodipin

Učinci drugih lijekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori:

Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze,

azolni antimikotici, makrolidi poput eritromicina ili klaritromicina, verapamil ili diltiazem) može dovesti do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički odraz tih PK varijacija može biti izraženiji kod starijih bolesnika. Kliničko praćenje i prilagodba doze se mogu pokazati potrebnima.

Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećani rizik od hipotenzije u bolesnika koji primaju klaritromicin s amlodipinom, Preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika kada se amlodipin primjenjuje istodobno s klaritromicinom.

CYP3A4 induktori:

Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

Dantrolen (infuzija): u životinja su nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena zabilježeni ventrikularna fibrilacija sa smrtnim ishodom te kardiovaskularni kolaps, oboje povezani s hiperkalijemijom. Zbog rizika od hiperkalijemije preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu blokatora kalcijevih kanala, poput amlodipina, u bolesnika sklonih malignoj hipertermiji kao i u liječenju maligne hipertermije.

Primjena amlodipina sa grejpom ili sokom od grejpa se ne preporučuje jer se može povećati bioraspoloživost u pojedinih bolesnika što može dovesti do pojačanog djelovanja na snižavanje krvnog tlaka.

Učinci amlodipina na druge lijekove

Učinci amlodipina na smanjenje krvnog tlaka doprinose učincima smanjenja krvnog tlaka drugih antihipertenzivnih lijekova.

Inhibitori ciljne molekule rapamicina u sisavaca (engl. mammalian/mechanistic target of rapamycin, mTOR)

Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istodobnu primjenu inhibitora mTOR-a, amlodipin može povećati izloženost inhibitorima mTOR-a.

Takrolimus: Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje istodobno s amlodipinom. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika liječenih takrolimusom zahtijeva praćenje razine takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je potrebno.

Ciklosporin: Nisu provedena ispitivanja interakcije ciklosporina i amlodipina u zdravih dobrovoljaca ili drugim skupinama osim u bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je opaženo varijabilno povećanje najniže koncentracije (prosječno 0% - 40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje razina ciklosporina u bolesnika s transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin te po potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Simvastatin: Istovremena primjena višekratnih doza od 10 mg amlodipina s 80 mg simvastatina dovela je do 77%-tnog povećanja izloženosti simvastatinu, u odnosu na simvastatin kao monoterapiju. U bolesnika koji uzimaju amlodipin, dozu simvastatina potrebno je ograničiti na 20 mg dnevno.

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije utjecao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, etanola (alkohol), varfarina ili ciklosporina.

Trudnoća

Vezano uz ramipril

Primjena ramiprila se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.), a kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3.).

Epidemiološki podaci vezani uz rizik teratogenog učinka nakon izloženosti ACE inhibitorima u prvom tromjesečju trudnoće nisu konkluzivni; međutim, mali se rizik ne može isključiti. Ukoliko nastavak liječenja ACE inhibitorom nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju koristiti zamjensko antihipertenzivno liječenje čija se primjena u trudnoći pokazala sigurnom. Kad se potvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima mora se odmah prekinuti i ako je potrebno, započeti zamjensko liječenje.

Poznato je da izloženost ACE inhibitoru tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće dovodi do fetotoksičnosti (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lubanje) i neonatalne toksičnosti (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija). (Vidjeti također dio 5.3.). Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitoru nakon drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrega i lubanje. Novorođenčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore, mora se pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalijemije (vidjeti dio 4.3. i 4.4.).

Vezano uz amlodipin

Sigurnost primjene amlodipina u humanoj trudnoći nije utvrđena.

U ispitivanjima na životinjama primijećena je reproduktivna toksičnost pri korištenju većih doza ( vidjeti dio 5.3)

Primjena amlodipina u trudnoći preporučuje se samo ako nema sigurnijeg zamjenskog lijeka i ako sama bolest predstavlja veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

Vezano uz ramipril

Budući da nema podataka o primjeni ramiprila tijekom dojenja (vidjeti dio 5.2.), ne preporučuje se primjena, te se preporučuje primjeniti zamjensko liječenje koje je sigurno, pogotovo tijekom dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.

Vezano uz amlodipin

Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Procijenjen je udio majčine doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3 – 7 %, uz maksimum od 15 %. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat. Odluku o nastavku dojenja/prekidu dojenja ili nastavku liječenja/prekidu liječenja amlodipinom treba donijeti uzimajući u obzir dobrobit dojenja djeteta te dobrobit liječenja majke amlodipinom.

Plodnost

Vezano uz amlodipin

U nekih bolesnika koji su liječeni antagonistima kalcijevih kanala opisane su reverzibilne biokemijske promjene u glavama spermatozoida. Nedostatni su klinički podaci u pogledu potencijalnog učinka amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju na štakorima opisane su nuspojave koje su utjecale na plodnost u muškaraca (vidjeti dio 5.3)

Uzimanje ovog lijeka može imati manji utjecaj na sposobnost upravljanja vozilom te rada sa strojevima. Ako bolesnik koji uzima amlodipin osjeća vrtoglavicu, glavobolju, umor ili mučninu, to može umanjiti njegovu sposobnost reagiranja.

To se može dogoditi posebno na početku liječenja ili prilikom prelaska s druge terapije. Nakon primjene prve doze ili kod povećanja doze ne savjetuje se upravljati vozilima i raditi sa strojevima tijekom nekoliko sati.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1. navedene su nuspojave zabilježene tijekom liječenja ramiprilom i amlodipinom zasebno. Nuspojave su razvrstane prema sljedećoj učestalosti pojavljivanja:

Vrlo često (≥1/10) Često (≥1/100 i <1/10)

Manje često (≥1/1000 i <1/100) Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) Vrlo rijetko (<1/10 000) Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Vezano uz ramipril

Simptomi vezani za predoziranje ACE inhibitorima mogu uključivati izrazitu perifernu vazodilataciju (s izrazitom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, poremećaje elektrolita i zatajenje bubrega. Bolesnika se mora pažljivo pratiti, a liječenje treba biti simptomatsko i suportivno. Preporučene mjere liječenja uključuju primarno detoksikaciju (ispiranje želuca, primjena adsorbensa) i mjere za uspostavljanje hemodinamske stabilnosti uključujući primjenu alfa1-adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni djelatni metabolit ramiprila slabo se odstranjuje hemodijalizom iz sistemske cirkulacije.

Vezano uz amlodipin

Ograničeno je iskustvo s namjernim predoziranjem u ljudi.

Simptomi

Prema raspoloživim podacima veće predoziranje moglo bi rezultirati prekomjernom vazodilatacijom, a moguće i refleksnom tahikardijom. Prijavljeni su slučajevi izražene i vjerojatno prolongirane sustavne hipotenzije sve do šoka uključujući šok sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestirati s odgođenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Liječenje

Kod klinički značajne hipotenzije uzrokovane predoziranjem amlodipinom potrebno je pristupiti aktivnoj kardiovaskularnoj potpori uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje udova i praćenje cirkulirajućeg volumena i diureze.

Vazokonstriktor može biti od koristi u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog tlaka ukoliko nema kontraindikacije za njegovu primjenu. Intravenski primijenjen kalcijev glukonat može biti koristan u poništavanju učinaka blokade kalcijevih kanala.

U nekim slučajevima ispiranje želuca moglo bi biti korisno. U zdravih dobrovoljaca primjena aktiviranog ugljena do 2 sata nakon primjene 10 mg amlodipina smanjila je apsorpciju amlodipina. Budući da se amlodipin u velikoj mjeri veže na proteine plazme, nije vjerojatno da bi dijaliza bila od koristi.