Giapreza 2,5 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Giapreza 2,5 mg/ml
Lijek Giapreza indiciran je za liječenje refraktorne hipotenzije u odraslih sa septičkim ili drugim distributivnim šokom koji ostaju hipotenzivni unatoč adekvatnoj restituciji volumena i primjeni katekolamina i drugih dostupnih liječenja vazopresorima (vidjeti dio 5.1).
Lijek Giapreza treba propisati liječnik s iskustvom u liječenju šoka i namijenjen je za primjenu u akutnim i bolničkim uvjetima.
Doziranje
Preporučena početna doza lijeka Giapreza iznosi 20 nanograma (ng)/kg u minuti putem kontinuirane intravenske infuzije.
Na početku terapije važno je pažljivo pratiti promjene krvnog tlaka i u skladu s time prilagoditi doziranje. Potrebno je primjenjivati istodobnu profilaksu venske tromboembolije (VTE), osim ako je kontraindicirana tijekom liječenja lijekom Giapreza (vidjeti dio 4.4).
Nakon što se postavi infuzija, doza se može titrirati s učestalošću od svakih 5 minuta u koracima do 15 ng/kg u minuti, prema potrebi, ovisno o stanju bolesnika i ciljnoj srednjoj vrijednosti arterijskog tlaka. U kliničkim ispitivanjima, otprilike jedan od četiri bolesnika razvio je prolaznu hipertenziju pri
početnoj dozi angiotenzina II od 20 ng/kg u minuti (vidjeti dio 4.8), zbog čega je bila potrebna titracija na nižu dozu. Uobičajena ciljna srednja vrijednost arterijskog tlaka u teško oboljelih bolesnika iznosi 65 – 75 mmHg. Nemojte premašiti dozu od 80 ng/kg u minuti tijekom prva 3 sata liječenja. Doze
održavanja ne smiju premašivati 40 ng/kg u minuti. Mogu se primjenjivati male doze od 1,25 ng/kg u minuti.
Važno je primijeniti lijek Giapreza u najnižoj kompatibilnoj dozi kako bi se postigao ili održao odgovarajući arterijski krvni tlak i perfuzija tkiva (vidjeti dio 4.4). Medijan trajanja liječenja u kliničkim ispitivanjima bio je 48 sati (raspon: od 3,5 do 168 sati).
Kako bi se minimizirao rizik od štetnih događaja nastalih zbog produžene vazokonstrikcije, liječenje lijekom Giapreza treba prekinuti kada se osnovni šok dostatno poboljša. Prema potrebi, postupno smanjujte dozu u koracima do najviše 15 ng/kg u minuti na temelju krvnog tlaka, kako bi se izbjegla hipotenzija zbog naglog prekida primjene (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Starije osobe
Podaci o djelotvornosti i sigurnosti lijeka Giapreza u bolesnika starijih od 75 godina su ograničeni. Nije potrebna posebna prilagodba doze u bolesnika starijih od 75 godina. Kada je riječ o ostalim dobnim skupinama, važno je pažljivo pratiti promjene krvnog tlaka i u skladu s time prilagoditi doziranje.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
U bolesnika s insuficijencijom bubrega ili oštećenjem funkcije jetre nije potrebna posebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2). Kao i u ostalim populacijama bolesnika, važno je pažljivo pratiti promjene krvnog tlaka i u skladu s time prilagoditi doziranje.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Giapreza u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Giapreza se smije primjenjivati samo kontinuiranom intravenskom infuzijom uz pomno praćenje hemodinamike i perfuzije ciljnih organa.
Namijenjeno za intravensku primjenu isključivo nakon razrjeđivanja. Preporučuje se primjenjivati lijek Giapreza putem centralne venske linije.
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Kliničko iskustvo s lijekom Giapreza ograničeno je na septički ili drugi distributivni šok. Primjena lijeka Giapreza ne preporučuje se za druge vrste šoka (npr. kardiogeni šok itd.) jer su bolesnici s nedistributivnim šokom isključeni iz kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 5.1).
Tromboembolijski događaji
U kliničkim su ispitivanjima pri primjeni angiotenzina II zabilježeni tromboembolijski događaji. Najveća neravnoteža u usporedbi s placebom bila je u venskoj tromboemboliji (6,1 % naspram 0 %) (vidjeti dio 4.8). Potrebno je primjenjivati istodobnu profilaksu venske tromboembolije (VTE), osim ako je kontraindicirana tijekom liječenja lijekom Giapreza. Može se razmotriti primjena nefarmakološke profilakse VTE-a u slučajevima kada je farmakološka profilaksa kontraindicirana.
Periferna ishemija
Pri primjeni angiotenzina II zabilježena je periferna ishemija (vidjeti dio 4.8). Važno je primijeniti lijek Giapreza u najnižoj kompatibilnoj dozi kako bi se postigla ili održala odgovarajuća srednja vrijednost arterijskog krvnog tlaka i perfuzija tkiva.
Prekid liječenja
Lijek Giapreza treba postupno smanjivati jer bolesnici mogu razviti hipotenziju ili pogoršanje osnovne dijagnoze šoka pri naglom ili preranom prekidu liječenja (vidjeti dio 4.2).
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po 2,5 mg/ml, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija. S lijekom Giapreza nisu provedena in vitro ispitivanja metabolizma.
Bolesnici koji su nedavno primili inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) mogu biti osjetljiviji na djelovanje lijeka Giapreza s povećanim odgovorom. Bolesnici koji su nedavno primili blokatore receptora angiotenzina II (ARB) mogu biti manje osjetljivi na djelovanje lijeka Giapreza sa smanjenim odgovorom.
Istodobna primjena lijeka Giapreza i drugih vazopresora može imati aditivan učinak na srednju vrijednost arterijskog tlaka. Dodavanje lijeka Giapreza može zahtijevati smanjenje doza drugih vazopresora (npr. adrenergici ili dopaminergici).
Trudnoća
Podaci o primjeni angiotenzina II u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za donošenje zaključka o reproduktivnoj toksičnosti. Ako je moguće, treba izbjegavati uporabu tijekom trudnoće, a moguću korist za bolesnicu treba usporediti s mogućim rizikom za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se angiotenzin II ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Giapreza.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o mogućim učincima na plodnost u ljudi.
Sažetak sigurnosnog profila
Nuspojave opisane u ovom dijelu utvrđene su u ključnom kliničkom ispitivanju (N = 163 osobe liječene lijekom Giapreza). Najčešće nuspojave koje su zabilježene u skupini koja je primala lijek Giapreza u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo bile su tromboembolijski događaji (12,9 %
naspram 5,1 %) i prolazna hipertenzija (22,7 % naspram 1,9 %). Tablični popis nuspojava
U tablici 1 navedene su nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u ukupnoj populaciji u kojoj je ispitivana sigurnost primjene lijeka Giapreza, prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Kategorije učestalosti određene su kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).
Tablica 1: Učestalost nuspojava
| Klasifikacija organskih sustava prema MedDRA-i | Vrlo često | Često |
| Srčani poremećaji | Tahikardija | |
| Krvožilni poremećaji | Tromboembolijski događajia Prolazna hipertenzijab | Periferna ishemija |
a Skupni naziv koji obuhvaća arterijske i venske trombotske događaje
b Definirano kao povećanje srednje vrijednosti arterijskog tlaka > 100 mmHg Opis odabranih nuspojava
Prolazna hipertenzija
Ukupno 37 bolesnika (23 %) razvilo je prolaznu hipertenziju uz početnu dozu angiotenzina II od 20 ng/kg/min. Prolazna hipertenzija može se odmah ublažiti smanjenjem doze (vidjeti dio 4.2).
Tromboembolijski događaji
U ispitivanju faze 3 (ATHOS-3) venske i arterijske tromboembolijske događaje imalo je više bolesnika u skupini koja je primala lijek Giapreza (21 [12,9 %]) nego u skupini koja je primala placebo (8 [5,1 %]). Glavna neravnoteža odgovarala je venskoj tromboemboliji (10 [6,1 %] naspram 0 [0 %]). Od toga se u 7 slučajeva radilo o dubokoj venskoj trombozi. U dva (1,2 %) bolesnika u skupini koja je primala lijek Giapreza došlo je do tromboembolijskog događaja sa smrtnim ishodom, dok se to nije dogodilo ni u jednog bolesnika iz skupine koja je primala placebo. Potrebno je primjenjivati istodobnu profilaksu venske tromboembolije, osim ako je kontraindicirana tijekom liječenja lijekom Giapreza (vidjeti dio 4.4).
Periferna ishemija
Perifernu ishemiju razvilo je više bolesnika u skupini koja je primala lijek Giapreza (7 [4,3 %]) nego u skupini koja je primala placebo (4 [2,5 %]). Među njima se 5 slučajeva (3,1 %) u skupini koja je primala lijek Giapreza i 3 slučaja (1,9%) u skupini koja je primala placebo smatralo ozbiljnima. Kao rezultat toga, u svakoj je skupini jedan bolesnik prekinuo liječenje. Periferna ishemija može biti posljedica mehanizma djelovanja lijeka Giapreza. Važno je primijeniti lijek Giapreza u najnižoj kompatibilnoj dozi kako bi se postigla ili održala odgovarajuća srednja vrijednost arterijskog krvnog tlaka i perfuzija tkiva. Kako bi se minimizirali štetni događaji nastali zbog produžene vazokonstrikcije, liječenje treba prekinuti čim se osnovni šok dostatno poboljša (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Predoziranje može rezultirati teškom hipertenzijom. Indicirano liječenje predoziranja angiotenzinom II jest postupno smanjivanje doze liječenja, pažljivo promatranje i uvođenje odgovarajućih potpornih mjera. Očekuje se da će hipertenzivni učinci biti kratki jer je poluvijek angiotenzina II kraći od jedne minute.
Farmakološka svojstva - Giapreza 2,5 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na srce, ostali srčani stimulatori, ATK oznaka: C01CX09
Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci
Angiotenzin II povisuje krvni tlak vazokonstrikcijom; povećano oslobađanje aldosterona izravnim djelovanjem angiotenzina II na stijenku krvne žile posredovano je vezanjem na tip 1 receptora za angiotenzin II koji je vezan s G-proteinom na stanicama glatkih mišića krvnih žila, što stimulira fosforilaciju miozina ovisnu o Ca2+/kalmodulinu i izaziva kontrakciju glatkih mišića.
Giapreza se titrira do učinka za svakog pojedinog bolesnika. U ispitivanju ATHOS-3 medijan vremena do povišenja krvnog tlaka bio je približno 5 minuta. Učinak na krvni tlak održi se najmanje prva tri sata kontinuirane intravenske infuzije. Zbog kratkog poluvijeka lijeka angiotenzina II (manje od jedne minute), nagli prekid primjene angiotenzina II može dovesti do ponovne pojave hipotenzije (vidjeti dio 4.4). Stoga, kada se osnovni šok dovoljno poboljša, preporučuje se polako titrirati na nižu dozu postupnim koracima od najviše 15 ng/kg po minuti, prema potrebi, na temelju krvnog tlaka (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Ispitivanje angiotenzina II za liječenje šoka s velikim minutnim volumenom pod nazivom ATHOS-3 (engl. Angiotensin II for the Treatment of High-Output Shock) bilo je randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo, međunarodno multicentrično ispitivanje djelotvornosti i sigurnosti faze 3 u kojem je 321 odrasla osoba sa septičkim ili drugim distributivnim šokom, koje su ostale hipotenzivne unatoč terapiji tekućinom i vazopresorom, randomizirana u omjeru 1:1 na lijek Giapreza ili placebo. Doze lijeka Giapreza ili placeba titrirane su do ciljne srednje vrijednosti arterijskog tlaka (engl. mean arterial pressure, MAP) od ≥ 75 mmHg tijekom prva 3 sata liječenja, dok su doze drugih vazopresora održavane na jednakoj razini. Od 3. do 48. sata, Giapreza ili placebo titrirani su kako bi se srednja vrijednost arterijskog tlaka održala između 65 i 70 mmHg uz istodobno smanjenje doza drugih vazopresora.
Kako bi bili uključeni u ispitivanje, bolesnici su trebali imati kliničke značajke šoka s velikim minutnim volumenom (engl. high-output shock) definiranog kao srčani indeks > 2,3 l/min/m2 ili zbroj zasićenosti centralne venske krvi kisikom > 70 % s centralnim venskim tlakom > 8 mmHg. Također je bilo potrebno da bolesnici imaju katekolaminsku refraktornu hipotenziju definiranu kao hipotenziju koja zahtijeva ukupni zbroj doza vazopresora od > 0,2 µg/kg/min tijekom 6 do 48 sati radi održavanja srednje vrijednosti arterijskog tlaka između 55 i 70 mmHg, da su primili najmanje 25 ml/kg kristaloidnog ili koloidnog ekvivalenta tijekom prethodnog 24-satnog razdoblja i odgovarajuću nadoknadu volumena po mišljenju nadležnog liječnika.
Od 321 bolesnika liječenog u ispitivanju faze 3, 195 bolesnika bili su muškarci (60,7 %), 257 (80 %) bolesnika bili su bijelci, 33 (10 %) crnci, a 31 (10 %) ostali. Medijan dobi bio je 64 godine (raspon: 22-89 godina). Bolesnici kojima su bile potrebne visoke doze steroida, bolesnici s anamnezom astme ili bronhospazma koji nisu bili mehanički ventilirani i bolesnici s Raynaudovim sindromom bili su isključeni. Bolesnici s aktivnim krvarenjem, mezenteričnom ishemijom, zatajenjem jetre i rezultatom
modela za završni stadij bolesti bubrega (engl. Model for End-stage Liver Disease, MELD) ≥ 30, rezultatom bodovnog sustava za procjenu zatajenja organa, kardiovaskularna komponenta
(engl. Sequential Organ Failure Assessment, SOFA) ≤ 3 i bolesnici s opsežnim opeklinama također su bili isključeni. Septički šok imalo je 91 % ispitanika; preostali ispitanici imali su druge oblike distributivnog šoka, kao što je neurogeni šok. Bolesnici s kardiogenim šokom bili su isključeni (vidjeti dio 4.4).
U vrijeme primjene ispitivanog lijeka, 97 % ispitanika primalo je norepinefrin, 67 % vazopresin, 15 % fenilefrin, 13 % epinefrin i 2 % dopamin. Prije primjene ispitivanog lijeka, 83 % ispitanika primilo je dva ili više vazopresora, a 47 % tri ili više vazopresora. Bolesnici nisu nužno primali maksimalne doze drugih vazopresora u vrijeme randomizacije. Od 321 bolesnika, 227 (71 %) primalo je početnu dozu ekvivalentnu norepinefrinu (engl. norepinephrine equivalent dose, NED) od < 0,5 µg/kg/min, 73 bolesnika (23 %) primalo je početnu NED vrijednost od ≥ 0,5 do < 1 µg/kg/min i 21 (6 %) bolesnik primao je visoke doze vazopresora (NED ≥ 1,0 µg/kg/min). Nije poznat učinak lijeka Giapreza kada se doda maksimalnim dozama drugih vazopresora.
Mjera primarnog ishoda bila je postotak ispitanika koji su postigli MAP ≥ 75 mmHg ili povećanje MAP-a od ≥ 10 mmHg bez povećanja osnovne terapije vazopresorom za 3 sata.
Mjera primarnog ishoda postignuta je u 70 % bolesnika randomiziranih za lijek Giapreza u usporedbi s 23 % ispitanika koji su primali placebo; p < 0,0001 (učinak liječenja od 47 %). Učinak liječenja bio je dosljedan u podskupinama bolesnika visokog rizika s niskim početnim MAP-om ili visokim APACHE II rezultatom, što su bile varijable stratifikacije (tablica 2).
Tablica 2: Mjere primarnih ishoda djelotvornosti: MAP odgovor u 3. satu (mITT populacija i podskupine)
| Podskupina | Stopa odgovora na placebo | Stopa odgovorana lijek Giapreza |
| Svi bolesnici | 37/158 bolesnika 23 % | 114/163 bolesnika 70 % |
| Početna vrijednost MAP< 65 mmHg | 10/50 bolesnika 20 % | 28/52 bolesnika 54 % |
| Početna vrijednost APACHE II > 30 | 17/65 bolesnika 26 % | 38/58 bolesnika 66 % |
mITT (engl. modified intent-to-treat population) = modificirana populacija planirana za liječenje
U skupini liječenoj lijekom Giapreza, medijan vremena za postizanje ciljne mjere ishoda za MAP bio je 5 minuta. Učinak na MAP održan je barem prva tri sata liječenja. Medijan doze lijeka Giapreza bio je 10 ng/kg/min u 30 minuta. Od 114 ispitanika s odgovorom u 3. satu, samo (1,8 %) ispitanika primila su više od 80 ng/kg/min.
Smrtnost do 28. dana bila je 46 % pri liječenju lijekom Giapreza i 54 % pri liječenju placebom (omjer hazarda 0,78; 95 %-tni interval pouzdanosti 0,57-1,07).
Učinak lijeka Giapreza na morbiditet i smrtnost nije utvrđen u odgovarajućim ispitivanjima. Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Giapreza u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju hipotenzije u djece koja ostaju hipotenzivna unatoč terapiji tekućinom i vazopresorom.
Giapreza se titrira do učinka za svakog pojedinog bolesnika. Razine angiotenzina II u plazmi
procijenjene su na početku i u 3. satu infuzije u ključnom ispitivanju faze 3. Distribucija
Nisu provedena posebna ispitivanja koja bi istražila distribuciju lijeka Giapreza. Biotransformacija i eliminacija
Nisu provedena posebna ispitivanja koja bi istražila metabolizam i izlučivanje lijeka Giapreza. Poluvijek angiotenzina II u plazmi primijenjenog intravenski kraći je od jedne minute. Metabolizira se cijepanjem na terminalnom kraju (i amino i karboksi terminalnom kraju) u različitim tkivima, uključujući eritrocite, plazmu i mnoge glavne organe (odnosno crijeva, bubrege, jetru i pluća).
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena ispitivanja u svrhu istraživanja farmakokinetike angiotenzina II u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega jer bubrezi nisu glavni organ za metabolizam ili izlučivanje angiotenzina II.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena ispitivanja u svrhu istraživanja farmakokinetike angiotenzina II u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre jer jetra nije glavni organ za metabolizam ili izlučivanje angiotenzina II.
Farmaceutski podaci - Giapreza 2,5 mg/ml
manitol
voda za injekcije
natrijev hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti) kloridna kiselina (za podešavanje pH vrijednosti)
Neotvorena bočica
3 godine Razrijeđena otopina
Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u uporabi utvrđena je tijekom 24 sata na sobnoj temperaturi i pri
2 °C – 8 °C razrijeđenog u 9 mg/ml (0,9 %) otopini natrijevog klorida za injekciju. S mikrobiološkog stajališta, lijek se treba odmah upotrijebiti. Ako se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika i ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri
2 °C – 8 °C ili 25 °C.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica od 1 ml
Bočica od stakla tipa I s 1 ml otopine, zatvorena aluminijskim prstenom, čepom (elastomernim) i plastičnom kapicom. Veličina pakiranja od 1 ili 10 bočica po kutiji.
Bočica od 2 ml
Bočica od stakla tipa I s 2 ml otopine, zatvorena aluminijskim prstenom, čepom (elastomernim) i plastičnom kapicom. Veličina pakiranja od 1 bočice po kutiji.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Samo za jednu dozu.
Upute za pripremu lijeka prije primjene
-
Prije razrjeđivanja provjerite svaku bočicu radi krutih čestica.
-
Razrijedite 1 ili 2 ml lijeka Giapreza u 9 mg/ml (0,9 %) otopini natrijeva klorida za injekciju radi postizanja konačne koncentracije od 5000 ng/ml ili 10 000 ng/ml.
-
Razrijeđena otopina mora biti bistra i bezbojna.
-
Bočicu i sve neiskorištene dijelove lijeka bacite nakon uporabe.
Tablica 3: Priprema razrijeđene otopine
| Tekućina ograničena? | Jačina bočice | Količina za izvlačenje (ml) | Veličina vrećice za infuziju (ml) | Konačna koncentracija (ng/ml) |
| Ne | 2,5 mg/ml | 1 | 500 | 5000 |
| Da | 2,5 mg/ml | 1 | 250 | 10 000 |
| 5 mg/2 ml | 2 | 500 | 10 000 |
Razrijeđena otopina može se čuvati na sobnoj temperaturi ili u hladnjaku. Bacite pripremljenu otopinu nakon 24 sata čuvanja na sobnoj temperaturi ili u hladnjaku.
Giapreza se može primijeniti zajedno s noradrenalinom, adrenalinom, vazopresinom, terlipresinom, dopaminom i/ili fenilefrinom.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.